Синдром Альпорта (Alport) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 21.09.2024

Синдром Альпорта - мультисистемное заболевание, связанное с мутациями в генах COL4A3, COL4A4, COL4A5. Основным проявлением синдрома Альпорта является прогрессирующая нефропатия, приводящая к развитию почечной недостаточности, в том числе у женщин с Х-сцепленным вариантом наследования. Фенотипическая гетерогенность, неблагоприятный прогноз заболевания обуславливают необходимость его ранней диагностики путем внедрения генетического обследования пациентов с целью раннего назначения нефропротективной терапии, уменьшающей темпы прогрессирования нефропатии. В статье представлены: этиология, патогенез, генотип-фенотипические особенности синдрома Альпорта, экспертные клинические рекомендации по обследованию пациентов с персистирующей гломерулярной гематурией и ведению пациентов с синдромом Альпорта.

Ключевые слова

Об авторе

Отдел наследственных и приобретенных болезней почек имени профессора М.С. Игнатовой, НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия

Аксенова Марина Евгеньевна, канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник

125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2.

Тел.: 8 495 4832183, 89166148139

Список литературы

1. Guthrie LG. Idiopathic or congenital, hereditary and family hematuria. Lancet1992;1:1243-1246. doi: 10.1001/jama.1902.02480220032009

2. Eason J, Smith GLM, Buchanan G. Hereditary and familial nephritis. Lancet1924;2:639-646

3. Hurst AF. Hereditary familial congenital hemorrhagic nephritis occurring in 16 individuals in three operations. Guy Hosp Rep1923;73:368-370

4. Alport AC. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. Br Med J1927;1:504-506. doi: 10.1136/bmj.1.3454.504

5. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M et al. Collagen (COL4A) mutations are the most frequent mutations underlying adult focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2016;31(6):961-970. doi: 10.1093/ndt/gfv325

6. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S et al. Diagnostic Utility of Exome Sequencing for Kidney Disease. N Engl J Med2019;10;380(2):142-151. doi: 10.1056/NEJMoa1806891

7. Neild GH. Primary renal disease in young adults with renal failure. Nephrol Dial Transplant2010;25(4):1025-1032. doi:10.1093/ndt/gfp653

8. Zhai Y, Liu X, Yang Q et al. IPDN-China promotes the development of pediatric dialysis in China. Pediatr Nephrol 2020;35(11):2163-2171. doi: 10.1007/s00467-020-04630-3

9. Abrahamson D, Hudson B, Stroganova L et al. Cellular origins of type IV collagen networks in developing glomeruli. JASN 2009;20:1471-1479. doi: 10.1681/ASN.2008101086

10. Gosgrove D, Liu S. Collagen IV diseases: a focus on the glomerular basement membrane in Alport syndrome. Matrix Biol 2017;57-58:45-54. doi:10.1016/j.matbio.2016.08.005

12. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Feasibility of repairing glomerular basement membrane defects in Alport syndrome. J Am Soc Nephrol2014;25(4):687-692. doi: 10.1681/ASN.2013070798

13. Zeisberg M, Neilson E. Mechanisms of tubulointerstitial fibrosis. JASN2010; 21:1819-1834. doi: 10.1681/ASN.2010080793

14. Wickman L, Hodgin JB, Wang SQ et al. Podocyte depletion in thin GBM and Alport syndrome. PLoS One 2016;11(5):e0155255. doi: 10.1371/journal.pone.0155255

17. Kashtan CE. Long-term management of Alport syndrome in pediatric patients.Pediatric Health Med Ther2013;4:41-45. doi:10.2147/PHMT.S35667

18. Meehan DT, Delimont D, Dufek B et al. Endothelin-1 mediated induction of extracellular matrix genes in strial marginal cells underlies strial pathology in Alport mice.Hear Res2016;341:100-108. doi: 10.1016/j.heares.2016.08.003

19. Choi J, Na K, Bae S, Roh G. Anterior lens capsule abnormalities in Alport syndrome. Korean J Ophthalmol2005;19:84-89. doi: 10.3341/kjo.2005.19.1.84

20. Tan R, Colville D, Wang Y et al. Alport retinopathy results from “severe” COL4A5 mutations and predicts early renal failure. CJASN 2010; 5:34-38. doi: 10.2215/CJN.01030209

21. Citirik M, Batman C, Men G et al. Electron microscopic examination of the anterior lens capsule in a case of Alport’s syndrome.Clin Exp Optom 2007; 90:367-370. doi: 10.1111/j.1444-0938.2007.00134.x

22. Colville D, Savige J. Alport syndrome. A review of the ocular manifestations. Ophthalmic Genet 1997;18:161-173. PMID: 9457747

23. Wilson M, Trivedi R, Biber J, Golub R. Anterior capsule rupture and subsequent cataract formation in Alport syndrome. J AAPOS2006; 10:182-183. doi:10.1016/j.jaapos.2005.09.008

24. Díez-del Hoyo F, Sanz-Ruiz R, Díez-Villanueva P et al. A novel cardiovascular presentation of Alport Syndrome: spontaneous coronary artery dissection. Int J Cardiol2014;177(3):e133-134. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.09.065

25. Kashtan C, Segal Y, Flinter F et al. Aortic abnormalities in males with Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant 2010;25(11):3554-3560. doi: 10.1093/ndt/gfq271

26. Earl T, Khan L, Hagau D, Fernandez A. The spectrum of aortic pathology in Alport syndrome: a case report and review of the literature. Am J Kidney Dis2012;60(5):821-822. doi: 10.1053/j.ajkd.2012.06.024

27. Zhang Y, Ding J, Zhang H et al. Effect of heterozygous pathogenic COL4A3 or COL4A4 variants on patients with X-linked Alport syndrome. Mol Genet Genomic Med 2019;7:e647. doi: 10.1002/mgg3.647

28. Mencarelli MA, Heidet L, Storey H et al. Evidence of digenic inheritance in Alport syndrome. J Med Genet 2015;52(3):163-174. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102822

29. Kashtan CE, Ding J, Garosi G et al. Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345: a position paper of the Alport Syndrome Classification Working Group. Kidney Int2018;93(5):1045-1051. doi: 10.1016/j.kint.2017.12.018

30. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a "European Community Alport Syndrome Concerted Action" study. J Am Soc Nephrol2003;14(10):2603-2610. doi: 10.1097/01.asn.0000090034.71205.74

31. Savige J, Colville D, Rheault M et al. Alport Syndrome in Women and Girls. Clin J Am Soc Nephrol2016 Sep 7;11(9):1713-1720. doi: 10.2215/CJN.00580116.

33. Savige J, Storey H, Il Cheong H et al. X-Linked and Autosomal Recessive Alport Syndrome: Pathogenic Variant Features and Further Genotype-Phenotype Correlations.PLoS One 2016;11(9):e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

34. Kamiyoshi N, Nozu K, Fu XJ et al. Genetic, clinical and pathologic backgrounds of patients with autosomal dominant Alport syndrome.Clin J Am Soc Nephrol2016;11(8):1441-1449. doi: 10.2215/CJN.01000116

35. Fallerini C, Baldassarri M, Trevisson E et al. Alport syndrome: impact of digenic inheritance in patients management. Clin Genet2017;92(1):34-44. doi: 10.1111/cge.12919

36. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC et al. GenotypePhenotype correlation in X-linked Alport Syndrome. J Am Soc Nephrol2010(21):876-883. doi:10.1681/ASN.2009070784

37. Kashtan CE. Alport syndrome and the X chromosome: implications of a diagnosis of Alport syndrome in females. Nephrol Dial Transplant 2007;22(6):1499-1505. doi: 10.1093/ndt/gfm024

39. Gao E, Yang X, Si N et al. Novel COL4A5 Splicing Mutation Causes Skipping of Exon 14 in a Chinese Family with Alport Syndrome. Kidney Dis2020;6(1):43-49. doi:10.1159/000502798

40. Bu L, Chen J, Nelson AC et al. Somatic Mosaicism in a Male Patient With X-linked Alport Syndrome. Kidney Int Rep 2019;4(7):1031-1035. doi: 10.1016/j.ekir.2019.03.005

41. Kamura M, Yamamura T, Omachi K et al. Trimerization and Genotype-Phenotype Correlation of COL4A5 Mutants in Alport Syndrome. Kidney Int Rep 2020;5(5):718-726. doi:10.1016/j.ekir.2020.01.008

43. Mohammad M, Nanra R, Colville D et al. A female with X-linked Alport syndrome and compound heterozygous COL4A5 mutations. Pediatr Nephrol2014;29(3):481-485. doi: 10.1007/s00467-013-2682-6

44. Li Y, Groopman EE, D'Agati V et al. Type IV Collagen Mutations in Familial IgA Nephropathy. Kidney Int Rep2020;5(7):1075-1078. doi:10.1016/j.ekir.2020.04.011

45. Tishler PV, Rosner B. The genetics of Alport syndrome. Birth Defects1974(10):93. PMID: 4470916

46. Flinter FA, Cameron JS, Chantler C et al. Genetics of classic Alport’s syndrome. Lancet1988;2:1005-1007. doi: 10.1016/s0140-6736(88)90753-2

47. Hanson H, Storey H, Pagan J, Flinter F. The Value of Clinical Criteria in Identifying Patients with X-Linked Alport Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol2011;6(1):198-203. doi: 10.2215/CJN.00200110

48. Savige J, Gregory M, Gross O et al. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol2013;24(3):364-375. doi: 10.1681/ASN.2012020148J

49. Ohtsubo H, Morisada N, Kaito H et al. Alport-like glomerular basement membrane changes with renal-coloboma syndrome. Pediatr Nephrol2012;27(7):1189-1192. doi: 10.1007/s00467-012-2125-9

50. Han KH, Lee H, Kang HG et al. Renal manifestations of patients with MYH9-related disorders. Pediatr Nephrol 2011;26(4):549-555. doi: 10.1007/s00467-010-1735-3

51. Gross O, Licht C, Anders HJ et al. Early angiotensinconverting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int2012(5):494-501. doi: 10.1038/ki.2011.407

52. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C et al. Genotype-phenotype correlations influence the response to angiotensin-targeting drugs in Japanese patients with male X-linked Alport syndrome. Kidney Int2020(6):1605-1614. doi: 10.1016/j.kint.2020.06.038

53. Weinstock BA, Feldman DL, Fornoni A et al. Workshop Participants. Clinical trial recommendations for potential Alport syndrome therapies. Kidney Int 2020(6):1109-1116. doi: 10.1016/j.kint.2020.02.029

54. Kashtan CE, Gross O. Clinical practice recommendation for the diagnosis and management of Alport syndrome in children, adolescents, and young adults - an update for 2020.Pediatr Nephrol2021(3):711-719. doi:10.1007/s00467-020-04819-6

56. Gross O, Tönshoff B, Weber LT et al. German Pediatric Nephrology (GPN) Study Group and EARLY PRO-TECT Alport Investigators. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind phase 3 trial with open-arm comparison indicates safety and efficacy of nephroprotective therapy with ramipril in children with Alport's syndrome. Kidney Int2020(6):1275-1286. doi: 10.1016/j.kint.2019.12.015

57. Gross O, Beirowski B, Koepke ML et al. Preemptive ramipril therapy delays renal failure and reduces renal fibrosis in COL4A3-knockout mice with Alport syndrome. Kidney Int2003 Feb;63(2):438-446. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

59. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T et al. Development of an exon skipping therapy for X-linked Alport syndrome with truncating variants in COL4A5. Nat Commun2020;2;11(1):2777. doi: 10.1038/s41467-020-16605-x

60. Guo J, Song W, Boulanger J et al. Dysregulated Expression of microRNA-21 and Disease-Related Genes in Human Patients and in a Mouse Model of Alport Syndrome. Hum Gene Ther 2019;30(7):865-881. doi: 10.1089/hum.2018.205

62. Mabillard H, Sayer JA. SGLT2 inhibitors - a potential treatment for Alport syndrome. Clin Sci (Lond) 2020;28;134(4):379-388. doi: 10.1042/CS20191276

63. Davenport AP, Kuc RE, Southan C, Maguire JJ. New drugs and emerging therapeutic targets in the endothelin signaling pathway and prospects for personalized precision medicine. Physiol Res2018;67(Suppl 1):S37-S54. doi: 10.33549/physiolres.933872

64. Torra R, Furlano M. New therapeutic options for Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant2019;34(8):1272-1279. doi:10.1093/ndt/gfz131

65. Omachi K, Miner JH. Alport Syndrome Therapeutics: Ready for Prime-Time Players. Trends Pharmacol Sci2019; 40(11): 803-806. doi: 10.1016/j.tips.2019.07.012

Синдром Альпорта ( Гематурический нефрит , Наследственный нефрит 1 типа , Семейный гломерулонефрит )

Синдром Альпорта - наследственное заболевание почек, вызванное изменением синтеза коллагена типа IV, образующего базальные мембраны почечных клубочков, структуры внутреннего уха, хрусталика глаза. Мужчины страдают развернутой формой болезни с тяжелой симптоматикой. Женщины часто являются носителями гена, оставаясь здоровыми, или проявления болезни у них выражены слабо. Основные симптомы - микрогематурия, протеинурия, почечная недостаточность, сенсорная тугоухость, деформация и вывих хрусталика, катаракта. Диагноз устанавливается согласно клинико-анамнестическим данным, результатам общего анализа мочи, исследования биоптата почки, аудиометрии и офтальмологического осмотра. Лечение симптоматическое, включает терапию иАПФ и БРА.

МКБ-10

Общие сведения

Семейные случаи гематурической нефропатии впервые привлекли внимание исследователей в 1902 году. Спустя почти 30 лет, в 1927 году американский врач А. Альпорт обнаружил частую сочетаемость гематурии с тугоухостью и уремией у мужчин, в то время как у женщин симптомы отсутствовали или были слабовыраженными. Он предположил наследственный характер болезни, которая впоследствии была названа синдромом Альпорта. Синонимы - наследственный нефрит 1 типа, гематурический нефрит, семейный гломерулонефрит. Распространенность невысока - 1 случай на 5 тысяч человек. На долю патологии приходится 1% больных с почечной недостаточностью, 2,3% пациентов, перенесших трансплантацию почек. Заболевание диагностируется у людей всех рас, но соотношение различных форм неодинаково.

Причины

По своей природе синдром является гетерогенным наследственным заболеванием - его развитие провоцируется дефектом генов, которые кодируют структуру различных цепей IV типа коллагена. Генетические изменения представлены делециями, сплайсинг, миссенс и нонсенс-мутациями. Их локализация определяет тип наследования болезни:

X-сцепленный доминантный. Связан с мутацией в локусе COL4A5, который находится на половой хромосоме X. Ген кодирует а5-цепь коллагена 4 типа. Данный генетический дефект обуславливает 80-85% случаев наследственного нефрита. В полной мере заболевание проявляется у мальчиков и мужчин, у представительниц женского пола оставшийся нормальный ген в X-хромосоме компенсирует производство функционального коллагена.
Аутосомно-рецессивный. Развивается на основе мутаций в генах C0L4A3 и COL4A4. Они локализованы на второй хромосоме, отвечают за структуру а3- и а4-цепи коллагена. Пациенты с этим вариантом синдрома составляют около 15% больных. Выраженность симптомов не зависит от пола.
Аутосомно-доминантный. Нефрит возникает в результате мутаций генов COL4A3-COLA4, находящихся на 2 хромосоме. Как и в случае аутосомно-рецессивной формой болезни, нарушается синтез а4- и а3-цепей коллагена четвертого типа. Распространенность - 1% всех случаев генетического нефрита.

Патогенез

Гломерулярная базальная мембрана имеет сложное строение, ее образует строгая геометрическая последовательность молекул коллагена 4-го типа и полисахаридные компоненты. При синдроме Альпорта имеются мутации, которые задают дефектное строение спиралевидных коллагеновых молекул. На первых этапах болезни базальная мембрана истончается, начинает расщепляться и расслаиваться. Одновременно возникают утолщенные участки с неравномерными просветлениями. Внутри скапливается тонкогранулярное вещество. Прогрессирование болезни сопровождается полным разрушением базальной гломерулярной мембраны клубочковых капилляров, канальцев почек, структур внутреннего уха и глаз. Таким образом, патогенетически синдром Альпорта представлен четырьмя звеньями: мутацией гена, дефектом строения коллагена, деструкцией базальных мембран, патологией почек (иногда - нарушением слуха и зрения).

Симптомы

Самым распространенным проявлением синдрома Альпорта является гематурия. Микроскопически этот симптом определяется у 95% женщин и у 100% мужчин. При рутинном обследовании мальчиков гематурия обнаруживается уже в первые годы жизни. Другой распространенный признак заболевания - протеинурия. Выведение белка с мочой у пациентов мужского пола с X-сцепленным синдромом начинается в раннем детском возрасте, у остальных - позже. У девочек и женщин уровень экскреции белка повышается незначительно, случаи выраженной протеинурии крайне редки. У всех больных отмечается неуклонное прогрессирование симптома.

Артериальная гипертензия характерна для мужчин с классическим типом синдрома и для пациентов обоих полов с аутосомно-рецессивным вариантом наследования. Тяжесть гипертонии увеличивается вместе с нарастанием ХПН. У юношей, мужчин снижение функции почек достигает терминальной стадии к 16-35 годам, при медленном течении болезни - к 45-65 годам. Иногда выявляются диффузные гладкомышечные опухоли пищевода и бронхов, проявляющиеся в позднем детстве дисфагией, рвотой, болями в эпигастрии и за грудиной, одышкой, частыми бронхитами.

Часто у больных формируется нейросенсорная тугоухость. Нарушения слуха дебютируют в детстве, но становятся заметными в подростничестве или молодости. У детей тугоухость распространяется только на звуки высокой частоты, обнаруживается в специально созданных условиях - при аудиометрии. По мере взросления и прогрессирования синдрома нарушается слуховое восприятие средних и низких частот, в том числе человеческой речи. При X-связанном синдроме расстройство слуха к 25 годам имеется у 50% больных мужчин, к 40 годам - у 90%. Тяжесть тугоухости вариабельна, от изменений только в результатах аудиограммы до полной глухоты. Патологии вестибулярного аппарата отсутствуют.

Расстройства зрения включают передний лентиконус - выпячивание центра хрусталика глаза вперед и ретинопатию. Обе патологии проявляются прогрессирующим ухудшением зрительной функции, покраснением, болью в глазах. У некоторых больных имеются стигмы дизэмбриогенеза - анатомические аномалии мочевыделительной системы, глаз, ушных раковин, конечностей. Может наблюдаться высокое расположение неба, укорочение и искривление мизинцев, сращивание пальцев ног, широко расставленные глаза.

Осложнения

Отсутствие лечения больных синдромом Альпорта приводит к быстрому прогрессированию глухоты и слепоты, формированию катаракт. У части пациентов развивается полиневропатия - поражение нервов, сопровождающееся мышечной слабостью, болями, судорогами, тремором, парестезиями, снижением чувствительности. Другим осложнением является тромбоцитопения с высоким риском кровотечений. Наиболее опасным состоянием при наследственном нефрите считается терминальная стадия почечной недостаточности. Больше всего ей подвержены мужчины с типом наследования, сцепленным с половой X-хромосомой. К 60 годам 100% больных этой группы нуждаются в процедурах гемодиализа, перитонеального диализа, трансплантации донорской почки.

Диагностика

В диагностическом процессе принимают участие врачи-нефрологи, урологи, терапевты и генетики. При опросе выясняется возраст дебюта симптомов, наличие у родственников первой линии гематурии, протеинурии или смертельных исходов вследствие ХПН. Для синдрома Альпорта характерно раннее начало и отягощенный семейный анамнез. Дифференциальная диагностика направлена на исключение гематурической формы гломерулонефритов, вторичных нефропатий. Для подтверждения диагноза проводятся следующие процедуры:

Физикальное обследование. Определяется бледность кожных покров и слизистых оболочек, сниженный мышечный тонус, внешние и соматические признаки дизэмбриогенеза - высокое небо, аномалии строения конечностей, увеличенное расстояние между глазами, сосками. На ранних стадиях болезни диагностируется артериальная гипотония, на поздних - артериальная гипертония.
Общий анализ мочи. Обнаруживаются эритроциты и повышенное содержание белка - признаки гематурии и протеинурии. Показатель белка мочи напрямую коррелирует с тяжестью синдрома, по его изменению оценивается прогрессирование патологии, вероятность нефротического синдрома, ХПН. Возможно наличие признаков лейкоцитурии абактериального характера.
Исследование биоптата почек. При микроскопии визуализируется истонченная базальная мембрана, расщепление и разделение ее слоев. На поздней стадии отмечаются утолщенные дистрофичные участки с «сотами» просветления, зоны полной деструкции слоя.
Молекулярно-генетическое исследование. Генетическая диагностика не является обязательной, но позволяет составить более точный прогноз, подобрать оптимальную схему лечения. Изучается строение генов, мутации в которых обуславливают развитие синдрома. У большей части больных выявляются мутации гена COL4A5.
Аудиометрия, офтальмологическое исследование. Дополнительно пациентам могут быть назначены диагностические консультации сурдолога и офтальмолога. При аудиометрии обнаруживается снижение слуха: в детском и подростковом возрасте - билатеральная высокочастотная тугоухость, во взрослом возрасте - низкочастотная и среднечастотная тугоухость. Офтальмолог определяет искажение формы хрусталика, поражение сетчатки, наличие катаракты, снижение зрения.

Лечение синдрома Альпорта

Специфическая терапия отсутствует. С раннего возраста проводится активное симптоматическое лечение, снижающее протеинурию. Оно позволяет предотвратить поражение и атрофию почечных канальцев, развитие интерстициального фиброза. С помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II удается приостановить прогрессирование заболевания, добиться регрессии гломерулосклероза, тубулоинтерстициальных и сосудистых изменений в почках. Пациентам с терминальной стадией ХПН назначается гемодиализ, перитонеальный диализ, решается вопрос о целесообразности трансплантации почек.

Прогноз и профилактика

Синдром прогностически благоприятен в случаях, когда гематурия протекает без протеинурии, нет расстройств зрения и тугоухости. Кроме этого, прогноз хороший у большинства женщин - даже при наличии гематурии болезнь прогрессирует медленно, не ухудшает общего состояния. Ввиду наследственного характера патологии предупредить ее развитие невозможно. В семьях, где установлено наличие X-сцепленной формы синдрома, возможно проведение пренатальной диагностики. Генетический скрининг особенно рекомендован женщинам, вынашивающим мальчиков.

1. Наследственный нефрит (синдром Альпорта) / Сунгатуллина И.Л. // Казанский медицинский журнал - 2002 - Т.83, №1.

2. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению синдрома Альпорта у детей / Длин В.В., Игнатова М.С., Конькова Н.Е. - 2014.

3. Наследственные заболевания почек, протекающие с гематурией / Длин В.В., Игнатова М.С. // Российский вестник перинатологии и педиатрии - 2014 - №3.

Синдром Оллгрова ( Синдром ААА , Тройной синдром )

Синдром Оллгрова - это редкая генетическая болезнь, проявляющаяся алакримией, ахалазией и аддисонизмом. Заболевание вызвано мутацией AAAS, которая локализована 12-й хромосоме, и наследуется аутосомно-рецессивным путем. Патология характеризуется синдромом «сухого глаза», нарушениями глотания и продвижения пищи в желудок, дефицитом глюкокортикоидов и неврологическими симптомами. Для диагностики синдрома Оллгрова назначают генетическое тестирование, гормональные исследования крови и мочи, инструментальную визуализацию надпочечников, пищевода, головного мозга. Лечение симптоматическое с учетом ведущих клинических проявлений.

Характерная триада симптомов была впервые описана в 1978 году английским педиатром и эндокринологом Дж. Оллгровом и позже названа в его честь. Генетические основы заболевания выявлены только спустя 18 лет. Болезнь Оллгрова также называют синдромом «трех А». В практической генетике распространенность заболевания составляет 1 случай на 1 млн. населения. Учитывая полиморфизм симптоматики и низкую настороженность врачей относительно этого синдрома, во многих случаях он диагностируется с запозданием.

Этиологическая структура синдрома Оллгрова была окончательно расшифрована в 1996 году. Заболевание развивается вследствие мутации в гене AAAS. Он расположен на длинном плече 12 хромосомы в локусе 12q13.13. Ген состоит из 16 экзонов и кодирует более 500 аминокислот в составе белка ALADIN, который имеет регуляторные функции. Этот протеин в больших количествах экспрессируется в надпочечниках, желудочно-кишечном тракте и нервной ткани.

Патология имеет аутосомно-рецессивный путь наследования. Синдром наблюдается у новорожденных мужского и женского пола с одинаковой вероятностью, если родители являются носителями мутантного гена. Вероятность повторения болезни при следующей беременности составляет 25%. Семейные случаи патологии в основном прослеживаются у жителей Африки и Азии, тогда как среди европейцев регистрируются единичные случаи.

Механизм развития заболевания досконально не изучен. Хотя ученые связывают мультисистемность поражения с патологиями протеина ALADIN, пока не найдено общего поражающего агента для 3-х типичных органов-мишеней: пищевода, слезных желез и надпочечников. Сложность определения патогенеза обусловлена вариативностью фенотипа у пациентов с синдромом Оллгрова, поскольку при одинаковом характере мутации характер течения варьирует от бессимптомного до крайне тяжелого.

Первым признаком синдрома Оллгрова является алакримия - снижение или полное отсутствие слез, которое обусловлено гипоплазией слезных желез. Она проявляется у детей раннего возраста, в некоторых случаях родители замечают настораживающий симптом у младенцев 5-6 месяцев. Из-за недостаточного увлажнения глаз дети старшего возраста жалуются на жжение, рези, ощущение инородного тела. Зачастую у них снижается зрение, возникают рецидивирующие кератиты.

Второй патогномоничный признак - ахалазия кардии, которая встречается у 75% пациентов в возрастном периоде до 15-16 лет. Дискоординация кардиального сфинктера и нарушение перистальтики пищевода проявляется расстройствами глотания. Пациенты давятся и поперхиваются пищей, могут случайно вдохнуть частички еды. Со временем развивается функциональная обструкция нижней трети пищевода, которая нарушает энтеральное питание.

Хроническая недостаточность надпочечников, которая входит в триаду синдрома Оллгрова, развивается на втором-третьем десятилетии жизни. У некоторых людей клинические проявления гормонального дефицита возникают только в пожилом возрасте. Внешне патология проявляется пигментацией кожи и слизистых, которые приобретают легкий бронзовый оттенок. Наблюдается снижение массы тела, немотивированная слабость, низкое артериальное давление.

Клиническая триада зачастую дополняется неврологическими симптомами. Для синдрома Оллгрова характерны двигательные нарушения, которые вызваны бульбоспинальной амиотрофией, мотосенсорной полинейропатией, нижним спастическим парапарезом. Возникают вегетативные расстройства: ортостатическая гипотония, нарушение зрачковых реакций, снижение потоотделения и выработки слюны.

Надпочечниковая недостаточность при отсутствии лечения манифестирует аддисоническим кризом. Развивается гипогликемия, шок, нарушение сознания. Алакримия осложняется кератопатией и прогрессирующей потерей зрения. Неврологические расстройства становятся причиной умственной отсталости, деменции, паркинсонизма. Ахалазия сопровождается аспирацией пищевых масс и пневмониями с затяжным течением. При вдыхании крупной порции пищи есть риск удушья.

Синдром Оллгрова нередко сопровождается комплексом врожденных аномалий внешности. Дети имеют вытянутое лицо, редкие или отсутствующие ресницы, большое расстояние от ноздрей до края верхней губы. Поражение опорно-двигательного аппарата проявляется сколиозом, остеопорозом, низкорослостью. Серьезную угрозу представляет синдром удлиненного интервала QT, который сопряжен с риском жизнеугрожающих аритмий.

Первичное обследование пациентов проводит врач-педиатр или терапевт, в зависимости от сроков манифестации и характера симптоматики. При физикальном осмотре обращает на себя внимание краснота и сухость глаз, «загорелый» оттенок кожи, типичные аномалии лица. Для постановки диагноза при синдроме Оллгрова требуется комплекс лабораторно-инструментальных исследований, таких как:

Инструментальные методы.УЗИ надпочечников назначается для визуализации признаков атрофии и кальцинации органа, объемных новообразований. Наличие ахалазии подтверждают данные рентгеноскопии пищевода с контрастированием, эзофагеальной манометрии. Исключить первичное поражение нервной системы позволяет нейросонография, КТ или МРТ головного мозга.
Проба Ширмера. Исследование проводится для объективной диагностики нарушений слезоотделения. Интенсивность выработки слезной жидкости оценивают по длине смоченного участка бумаги, помещенной на край нижнего века. Алакримию диагностируют при длине мокрого пятна менее 5 мм.
ДНК-диагностика. Выявление мутации AAAS - единственный метод подтверждения диагноза, который назначается всем больным с подозрением на синдром Оллгрова. Однако около 5% пациентов имеют атипичные мутации, которые пока не удается идентифицировать рутинными методами.
Гормональный профиль. Для недостаточности надпочечников характерно снижение суточного выделения 17-КС и кортизола с мочой, повышение концентрации АКТГ в крови. Дополнительно проводят стимуляционный тест с АКТГ, пробу инсулиновой гипогликемии.
Консультации специалистов. Пациентам требуется осмотр у офтальмолога с проведением биомикроскопии глаза, визометрии, исследования глазного дна. Двигательные и интеллектуальные нарушения - показания к осмотру у невролога. При подтвержденном гормональном дефиците к обследованию привлекают взрослого или детского эндокринолога.

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза исключают болезнь Аддисона, семейный изолированный дефицит глюкокортикоидов (СИДГ), гипоплазию надпочечников. Патологии слезоотделения при болезни Оллгрова необходимо дифференцировать с синдромом Шегрена. Сочетание патогномоничной триады с неврологическими расстройствами требует дифференциальной диагностики с полинейропатиями, адренолейкодистрофией, врожденными патологиями головного и спинного мозга.

Лечение синдрома Оллгрова

Консервативная терапия

Как и при других генетических синдромах, схема этиотропного лечения заболевания пока не разработана. На первый план выходит заместительная гормонотерапия глюкокортикоидами. Пожизненный прием гормонов стабилизирует самочувствие пациента и предупреждает развитие аддисонического криза. При сочетанном дефиците минерало- и глюкокортикоидов лечение проводится комбинированными препаратами. Для коррекции алакримии назначают капли «искусственная слеза».

Возможности медикаментозного лечения неврологических симптомов ограниченны нейропротекторами, витаминами, антиоксидантами и метаболической терапией. В практической педиатрии значимую роль занимает реабилитация пациентов с привлечением логопеда, детского психолога, коррекционного педагога. Учитывая легкую степень интеллектуальных нарушений, при соответствующем лечении возможна социализация и профессиональная реализация пациентов.

Хирургическое лечение

Для коррекции эзофагеальной патологии требуется помощь хирургов. Щадящим методом лечения признана эндоскопическая баллонная эзофагодилатация, которая улучшает проходимость пищи в желудок, однако имеет нестойкий эффект. «Золотым стандартом» при ахалазии считается эзофагокардиомиотомия по Геллеру, которая показывает хорошие отдаленные результаты без рецидивов.

Заболевание отличается медленным прогрессированием, поэтому при своевременной диагностике и коррекции надпочечниковой недостаточности состояние пациентов остается стабильным. Отдаленный прогноз зависит от степени тяжести неврологических нарушений, наличия умственной отсталости. Профилактика болезни предполагает медико-генетическое консультирование семейных пар, имеющих высокий риск рождения ребенка с синдромом Оллгрова.

1. Синдром Оллгрова. Почему важны все симптомы/ И.А. Мацнева, Н.И. Волкова, И.Б. Решетников// Молодой ученый. - 2016. - №15.

2. Редкий генетический синдром в практике педиатра-эндокринолога/ Е.В. Тозлиян// Практика педиатра. - 2014. - №2.

4. Синдром Оллгрова: как заподозрить проблему? Опыт эндокринолога/ Н.И. Волкова, И.Ю. Давиденко, И.Б. Решетников, С.С. Бровкина// Проблемы эндокринологии. - 2020;66(1).

АЛЬПОРТА СИНДРОМ

АЛЬПОРТА СИНДРОМ (А. С. Аlport, английский врач; синоним: семейный гломерулонефрит с глухотой, отоокулоренальный синдром, гематурическая форма наследствеиного нефрита, наследственный семейный геморрагический нефрит) — наследственный нефрит, характеризующийся ранним развитием почечной недостаточности в сочетании с понижением остроты слуха и зрения. Клинически более тяжело протекает у мужчин.

Впервые описали Замельсон и Диккинсон (F. Samelsohn, W. Н. Dickinson) в 1873—1875 годы. Позднее Гатри (L. G. Guthrie, 1902) высказал предположение о существовании особой формы наследственной нефропатии, клинически сходной с хроническим нефритом. Альпорт проследил за судьбой членов нескольких семей, обследовал некоторых из них, наблюдавшихся ранее у Гатри, и у многих обнаружил глухоту. С 1961 года наследственный нефрит, сочетающийся с глухотой, назван А. с. [Уилльямсон (D. A. Williamson)].

Содержание

Этиология

Альпорта синдром наследуется по доминантному типу (см. Доминантность), сцепленному с полом. Мутантный ген связан с X-хромосомой, что может определять более тяжелое течение заболевания у лиц мужского пола. Связана ли комбинация клинических синдромов поражения почек и органов слуха с мутацией одного или нескольких генов, пока не установлено.

Патологическая анатомия

Морфологическая картина почек при Альпорта синдроме зависит от возраста больного и периода болезни. Начальная стадия болезни, по данным пункционной биопсии, характеризуется отсутствием гистологических изменений ткани почки. Ранним патологоанатомическим признаком является обнаружение эритроцитов в просвете почечных канальцев. В дальнейшем появляется инфильтрация интерстициальной ткани (как следствие нарушения обмена и накопления в ткани почки метаболитов, в частности липоидных субстанций), гломерулярные повреждения в виде пролиферации эндотелия, утолщения базальной мембраны, интерстициального фиброза, гиалиноза сосудов.

В некоторых случаях находят так называемые пенистые клетки. В этот период Альпорта синдром трудно дифференцируется с приобретенным гломеруло- или пиелонефритом.

При гистологических исследованиях внутреннего уха выявляется атрофия ганглионарных клеток слухового аппарата.

Клиническая картина

Заболевание развивается медленно. Наиболее ранним признаком Альпорта синдрома служит гематурия, часто отмечается незначительная протеинурия, реже лейкоцитурия. Гематурия может быть на первом году жизни ребенка, но чаще всего ее выявляют в возрасте 7—10 лет случайно, при Диспансерных осмотрах, на фоне интеркуррентных заболеваний. У мальчиков Альпорт синдром неуклонно прогрессирует вплоть до развития почечной недостаточности. Дети отстают в развитии. У девочек и женщин наследственный нефрит имеет относительно более доброкачественное течение, проявляется упорной гематурией, лишь во время беременности возможны явления почечной недостаточности.

Для Альпорта синдрома характерно отсутствие острого начала заболевания и экстраренальных проявлений нефрита. Отечный и гипертензионный синдромы как следствие почечной недостаточности (но не активности процесса) появляются только в подростковом возрасте и у взрослых. Исследования белкового, липидного обмена, неспецифических показателей иммунного процесса не выявляют выраженных изменений. Функции коры надпочечников не меняются. Иммунологические сдвиги характеризуются повышением содержания в крови иммуноглобулинов G не только у пробанда, но и его родственников. Глухота развивается в более поздние сроки заболевания или может вообще отсутствовать. Она отмечается у 16% больных. Реже обнаруживаются поражения глаз (катаракта, сферофакия с вторичной миопией, пигментный ретинит), пороки развития мочевыводящих путей. Рентгенологически у большинства больных выявляется односторонняя или двусторонняя пиелоэктазия.

В связи с повышенной чувствительностью к инфекции заболевание часто осложняется пиелонефритом, возможны гнойные отиты.

Диагноз

Диагноз устанавливается при сопоставлении данных генеалогического анализа (см. Генеалогический метод), акушерского анамнеза и истории развития болезни. Дифференциальный диагноз проводится с гломерулонефритом и доброкачественной семейной гематурией (см. Гематурия, гематурия семейная у детей, Гломерулонефрит, у детей).

Прогноз у большинства мужчин неблагоприятный. Больные погибают в возрасте 16—35 лет при явлениях хронической почечной недостаточности.

Лечение и Профилактика

Лечение в основном симптоматическое. Обязательна санация хронических очагов инфекции. Глюкокортикоидные препараты считаются противопоказанными. Проведение прививок в спокойное от эпидемий время не показано. Развитие почечной недостаточности в 20—30 лет может быть показанием для трансплантации почек.

Профилактика — предупреждение инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрита) и аутоиммунных наслоений, ускоряющих развитие почечной недостаточности.

Библиография: Демин В. Ф. и др. Наследственные нефропатии, Вопр. охр. мат. и дет., т. 13, № 2, с. 30, 1968, библиогр.; Наумова В. И. и др. Характеристика наследственного хронического нефрита, там же, т. 16, № 12, с. 3, 1971; Аlрort A. C. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis, Brit. med. J., v. 1, p. 504, 1927; Schreier K. Konnatale Nephropathien, Pädiat. Grenzgeb., Bd 4, S. 419, 1965, Bibliogr.

Синдром Альпорта

Синдром Альпорта - генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся нефритическим синдромом (т.е. гематурией, протеинурией, гипертонией, в конечном итоге почечной недостаточностью), часто с нейросенсорной глухотой и, реже, офтальмологическими симптомами. В основе заболевания лежит генная мутация, повреждающая коллаген IV типа. Диагностика производится на основании данных анамнеза, включая семейный анамнез, результатов анализа мочи и биопсии (почки или кожи). Лечение такое же, как и при хронической болезни почек, иногда включает пересадку почки Трансплантация почки Трансплантация почек является наиболее распространенным видом трансплантации цельных органов. (См. также Обзор трансплантации (Overview of Transplantation)). Основное показание для трансплантации. Прочитайте дополнительные сведения .

Синдром Альпорта - это нефритический синдром, вызванный мутацией гена COL4A3, COL4A4, COL4A5, (кодирующего альфа-5 цепь коллагена IV типа), что приводит к формированию измененных коллагеновых волокон IV типа. Механизм развития гломерулярной болезни в результате изменений структуры коллагена неизвестен, но предполагают, что в основе лежит нарушение структуры и функции; у членов большинства семей развивается утолщение и истончение гломерулярных и канальцевых базальных мембран с образованием многослойной плотной пластинки с очаговым или местным распределением (пример переплетения "плетенка"). В результате происходит рубцевание гломерулярной ткани и интерстициальный фиброз.

Болезнь обычно наследуется по Х-сцепленному механизму, хотя существуют аутосомно-рецессивные и, редко, аутосомно-доминантные варианты. Случаи наследования по Х-хромосоме могут быть клинически классифицированы как:

Ювенильная форма: почечная недостаточность развивается между 20 и 30 годами

Зрелая (взрослая) форма: почечная недостаточность развивается у людей > 30 лет

Клинические проявления

Классическое Х-хромосомное заболевание у мужчин и аутосомно-рецессивное заболевание клинически сходны. У пациентов развиваются почечные симптомы, характерные для острого нефритического синдрома (например, микрогематурия, гипертензия, а впоследствии макрогематурия с протеинурией), а прогрессирование заболевания до почечной недостаточности происходит в возрасте 20-30 лет (ювенильные формы).

Нейросенсорная тугоухость встречается часто, при этом характерно нарушение восприятия более высоких частот; она может оставаться недиагностированной в раннем детстве.

Реже, чем тугоухость, наблюдаются офтальмологические патологии: катаракта (чаще всего), передний лентиконус (простая протрузия конуса к переднему полюсу хрусталика из-за утолщения капсулы хрусталика), сферофакия (сферическая деформация хрусталика, предрасполагающая к подвывиху хрусталика), нистагм, пигментный ретинит, слепота.

Х-хромосомное заболевание встречается у гетерозиготных женщин, которые, потому что они имеют одну нормальную Х-хромосому, как правило, имеет менее тяжелые, более медленно прогрессирующие симптомы, чем у мужчин.

У некоторых мужчин с Х-хромосомным заболеванием почечная недостаточность развиваются после 30 лет с потерей слуха, которая происходит с опозданием или в легкой форме, а аутосомно-доминантное заболевание, как правило, не приводит к почечной недостаточности до возраста ≥ 45 лет (взрослые формы).

У больных с Х-хромосомным синдромом Альпорта, сенсоневральная потеря слуха, обычно, проявляется в детсве, в то время, как болезнь почек часто не проявляется до взрослого возраста.

Читайте также: