Роль холестерола в организме. Пластические функции фосфолипидов и холестерола

Обновлено: 17.05.2024

Липиды плазмы крови представлены в основном холестерином (ХС) и триглицеридами (ТГ). ХС имеет сложное гетероциклическое стероидное ядро (рис. 1) и выполняет следующие физиологические функции. Во-первых, он является пластическим материалом, так как представляет собой обязательный структурный компонент любых клеточных мембран, обеспечивающий их стабильность. Во-вторых, из ХС в печени синтезируются желчные кислоты, которые необходимы для эмульгации и абсорбции жиров в тонком кишечнике. В-третьих, ХС является предшественником стероидных гормонов коры надпочечников (гидрокортизона и альдостерона), а также половых гормонов (эстрогенов и андрогенов). Источником экзогенного (поступающего в организм с пищей) ХС служат продукты животного происхождения. При обычной европейской диете потребляется от 300 до 500 мг ХС в день. Однако экзогенный ХС не имеет жизненно важного значения, поскольку даже при исключительно вегетарианской диете ХС синтезируется в количествах, вполне достаточных для обеспечения потребности в нем организма.

Триглицериды -

Холестерин -

Рис. 1. Структура триглицеридов и холестерина

Главным источником эндогенного ХС является печень. Основные этапы синтеза ХС представлены на схеме 1. На первом этапе этого процесса из трех молекул ацетата и коэнзима А синтезируется 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ-КоА). Далее в результате воздействия фермента ГМГ-КоА-редуктазы образуется мевалоновая кислота, которая примерно через 20 последующих этапов превращается в ХС. Несмотря на всю сложность и многоэтапность этих процессов, ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза ХС, является именно ГМГ-КоА-редуктаза. Выбор этого фермента в качестве мишени для воздействия статинов позволяет решающим образом вмешиваться в синтез ХС и контролировать тем самым его уровень в плазме крови.

Схема 1. Основные этапы синтеза холестерина

Ацетат -> ГМГ-КоА + ГМГ-КоА-редуктаза -> Мевалоновая кислота -> -> ~ 20 этапов -> -> Холестерин

Синтезируемый в печени ХС обеспечивает потребность в нем ряда органов и тканей и прежде всего - самой печени, которая является не только его основным "производителем", но и "потребителем". Известно, что средний период полужизни гепатоцита составляет не более 100 дней, в связи с чем печени требуется много ХС для построения собственных клеточных мембран. Относительно небольшое количество синтезируемого ХС поступает в кровь, а основная его часть трансформируется в желчные кислоты и попадает с желчью в просвет тонкого кишечника. Из нижних отделов кишечника около 97% желчных кислот абсорбируется и возвращается в печень. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. Абсорбция желчных кислот в просвете кишечника является основным механизмом действия секвестрантов желчных кислот (анионообменных смол) - холестирамина и колестипола. Небольшие количества ХС и желчных кислот могут также связываться богатыми растительной клетчаткой пищевыми продуктами.

Потребность печени в ХС удовлетворяется не только за счет его синтеза гепатоцитами, но и за счет поступления из крови. В условиях "холестеринового голода", в частности, вызванного приемом статинов, гепатоциты стимулируют специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране, которые осуществляют распознавание и захват липопротеидов низкой плотности, являющихся основным холестеринсодержащим классом липопротеидов. Это рецепторы к апопротеидам В и Е (В/Е рецепторы). Активация этих рецепторов является основным условием понижения уровня ХС плазмы крови.

ТГ представляют собой эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот. В зависимости от количества двойных связей жирные кислоты могут быть насыщенными (нет двойных связей), мононенасыщенными (одна связь) и полиненасыщенными (две и более связи). ТГ являются важнейшим источником энергии как для скелетной муслулатуры, так и для миокарда. По своей энергетической ценности жирные кислоты вдвое превосходят глюкозу и другие моносахариды. Функция ТГ (и жирных кислот) как пластического материала заключается в их способности аккумулироваться в жировых депо. Насыщенные жирные кислоты являются атерогенными и содержатся в животных жирах, а также в кокосовом масле. Неатерогенные мононенасыщенные жирные кислоты содержатся в оливковом масле, а полиненасыщенные - в масле подсолнечника и некоторых других растительных маслах.

ХС и ТГ являются гидрофобными соединениями, нерастворимыми в воде и плазме крови. Они могут переноситься с током крови только в составе белково-липидных комплексов - липопротеидов (ЛП), которые представляют собой сферические частицы, имеющие электрический заряд. Наружный слой ЛП образуют белки - апопротеиды, или просто "апо", а ядро ЛП составляют липиды - ХС и ТГ. Выделяют четыре основных класса ЛП, отличающихся по размеру, удельному весу (плотности), подвижности при электрофорезе, содержанию ХС и ТГ и составу апопротеидов: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) (рис. 2).

Рис. 2. Классы липопротеидов

Идентификация ЛП возможна с помощью двух основных методов - ультрацентрифугирования, при котором используются их различия по плотности, и электрофореза в агаровом геле, при котором разделение ЛП основывается на различии их подвижности в электрическом поле. Эти методы, являющиеся достаточно сложными и дорогостоящими, применяются преимущественно в научно-исследовательских целях, а также в сложных диагностических случаях. На практике типирование гиперлипопротеидемий (ГЛП) осуществляют с помощью более приблизительной оценки по уровню общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП (см. ниже).

При расположении классов ЛП в той последовательности, в которой они представлены на рис. 2 (от ХМ до ЛПВП), легко прослеживаются следующие закономерности: постепенное увеличение их плотности (наиболее "легкими" являются частицы ХМ, а наиболее "тяжелыми" - ЛПВП), усиление подвижности при электрофорезе (ХМ остаются на старте, а ЛПВП составляют наиболее мобильный класс ЛП), уменьшение размера частиц (диаметр ХМ равен примерно 800-5000 А, а ЛПВП - всего лишь 50-80 А), а также увеличение содержания ХС и уменьшение содержания ТГ.

ХМ образуются в стенке тонкого кишечника из экзогенных (поступающих с пищей) жиров. Они представлены крупными частицами, богатыми ТГ и бедными ХС, и содержат 10 различных апопротеидов. Основное назначение ХМ состоит в обеспечении скелетных мышц и миокарда энергией, заключенной в ТГ (вернее, во входящих в их состав жирных кислотах). ХМ переносятся с током крови в мышцы, где фиксируются на соответствующих клеточных рецепторах и подвергаются воздействию фермента липопротеинлипазы, которая расщепляет ТГ, в результате чего жирные кислоты поступают в клетки. После этой операции из ХМ образуется так называемая ремнантная (остаточная) частица. Хиломикроновые ремнанты поступают в печень (принося с собой ХС, потребляемый с пищей), где происходит их полное разрушение. Атерогенность ХМ не доказана, однако хиломикроновые ремнанты являются атерогенными.

ЛПОНП, как и ХМ, представлены крупными частицами, богатыми ТГ и бедными ХС, и содержат 5 апопротеидов. Они выполняют ту же функцию обеспечения мышц энергией, что и ХМ, однако синтезируются в печени не из экзогенных, а из эндогенных источников. Далее они поступают в кровь и доставляются к мышцам. После извлечения миоцитами из ЛПОНП большей части ТГ они, как и ХМ, трансформируются в ремнантные частицы (их также называют липопротеидами промежуточной плотности - ЛППП), которые затем попадают в печень. Концентрация ЛППП в плазме крови примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ЛПОНП. В отличие от хиломикроновых ремнантных частиц ЛППП не катаболизируются, а трансформируются в ЛПНП, являясь, таким образом, их предшественниками. Повышение уровня ЛПОНП связано с определенным риском развития атеросклероза. Ускорение катаболизма и/или уменьшение синтеза ЛПОНП лежит в основе холестеринпонижающего эффекта двух групп гиполипидемических препаратов - никотиновой кислоты и фибратов (табл. 1).

Таблица 1. Основные характеристики липопротеидов плазмы крови

Класс ЛП	Липиды	Аполипопротеиды	Плотность, г/мл	Диаметр, А
ХМ	ТГ>>ХС	A-I, A-II, A-IV, B-48 С-I, С-II, С-III, Е		800-5000
ЛПОНП	ТГ>>ХС	В-100, С-I, С-II, С-III, E		300-800
ЛППП	ТГ=ХС	В-100, Е	1,006-1,019	250-350
ЛПНП	ХС>ТГ	В-100	1,019-1,063	180-280
ЛПВП	ХС>>ТГ	А-I, А-II, С-I, С-II, С-III, e	1,125-1,210	50-90

ЛПНП синтезируются в печени и являются основным холестеринсодержащим классом ЛП, на долю которого приходится около 70% общего ХС плазмы крови. Физиологическая роль ЛПНП заключается в транспорте ХС к его "потребителям", в основном к надпочечникам, другим эндокринным органам и к самой печени . Окисленные формы ЛПНП, образующиеся в процессе их так называемой модификации эндотелием, проникают в интиму артерий и инициируют формирование атеросклеротической бляшки. В состав ЛПНП входит единственный апопротеид - апо-В100. Распознавание ЛПНП и их фиксация на поверхности клеток осуществляются с помощью В/Е рецепторов, вступающих во взаимодействие с этим апопротеидом. В настоящее время ЛПНП рассматриваются в качестве основного атерогенного класса ЛП, на чем основывается вся стратегия гиполипидемической терапии. Выделяют несколько фракций ЛПНП, характеризующихся различной атерогенностью.

ЛПВП представлены самыми маленькими частицами, весьма богатыми фосфолипидами и белком. Они синтезируются преимущественно в печени. Основная роль ЛПВП заключается в эвакуации избытка ХС из сосудистой стенки и других тканей. При этом относительно бедная ХС фракция ЛПВП3 трансформируется в богатые ХС ЛПВП2, которые возвращаются в печень и затем выводятся с желчью. Предполагается, что ЛПВП обладают протекторным эффектом за счет благоприятного влияния на функции эндотелия и предупреждения образования окисленных форм ЛПНП. В настоящее время ЛПВП считаются единственным антиатерогенным классом ЛП. Снижение уровня ХС ЛПВП менее 35 мг/дл (0,9 ммоль/л) является самостоятельным фактором риска ИБС, а повышение более 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) - так называемым отрицательным фактором риска (можно сказать, фактором антириска).

Помимо описанных 5 классов ЛП выделяют ЛП (а). В структурном отношении они идентичны ЛПНП, но содержат дополнительный апо-протеид - апо (а), связанный дисульфидным мостиком с апо В-100. Показано, что ЛП (а) является независимым фактором риска ИБС. Атерогенные окисленные формы ЛП (а) образуются значительно легче, чем окисленные формы ЛПНП. В связи со структурным сходством с плазминогеном ЛП (а) рассматриваются как конкурентные антагонисты плазминогена, ассоциирующиеся с повышенным риском возникновения тромбоза коронарных артерий.

Таким образом, атерогенность ЛП зависит не только от количества содержащегося в них ХС, но и от некоторых качественных параметров. Известно, что существует несколько фракций ЛПНП, обладающих различной атерогенностью. В частности, выделяют "мелкие плотные" ЛПНП, являющиеся весьма атерогенными, и "крупные флотирующие" ЛПНП, наличие которых ассоциируется со значительно меньшим риском возникновения ИБС. Примерно у 20% взрослого населения США и Европы имеет место атерогенный вариант дислипопротеидемии, характеризующийся наличием избыточного количества "мелких плотных" ЛПНП, повышенным уровнем ТГ и пониженным - ХС ЛПВП на фоне нормального содержания общего ХС.

В связи с тем, что определение уровня ЛП (а), а также "мелких плотных" ЛПНП далеко не относится к числу рутинных биохимических методов, оценка так называемого коронарного риска на практике неизбежно оказывается приблизительной. Принятая в настоящее время ориентация на уровень ХС ЛПНП является тем разумным компромиссом, который позволяет оценивать риск возникновения ИБС и ее осложнений с проведением доступных и относительно недорогих лабораторных тестов.

Холестерин. Молекула XX века

Холестерин был и остается главным героем обсуждений, изучений и анализа риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. С каждым днем увеличивается количество научных трудов, содержащих информацию о принципах комплексного воздействия факторов питания на такие заболевания, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, заболевания сосудистой системы и т. д. И все чаще и чаще возникают вопросы: что вредного в этом веществе — холестерине, как с ним бороться, да и надо ли вообще это делать?

История возникновения данных вопросов уходит своими корнями в XVIII в., когда впервые благодаря работам Д. Фуркруа (1789 г.) холестерин стали рассматривать как компонент желчных камней. Именно поэтому название этого вещества происходит от греческих слов chole — «желчь» и stereos — «жесткий, твердый». Холестерин содержится не только в продуктах животного происхождения, но и в некоторых растениях в виде фитостеринов. Благодаря сходству с холестерином фитостерин тормозит его всасывание в кишечнике и может использоваться как гиполипидемическое средство.

Борьба с пандемией

До 1960-х гг. практически отсутствовала информация, основанная на принципах доказательной медицины, о патофизиологии липидного обмена и научно-обоснованной системе профилактики атеросклероза. В результате к 1968 г. развитые страны оказались перед лицом пандемии атеросклероза. Ежегодно из-за этого заболевания в СССР и США умирало около 1 100 000 человек.

Ситуация коренным образом изменилась благодаря проведению масштабных мультицентровых исследований и практическому внедрению в практику профилактической и лечебной медицины новых сведений о механизмах нарушений липидного метаболизма. И как результат работы в этом направлении к концу 1980-х гг. в Северной Америке было получено (по сравнению с пиковым уровнем) практически 60%-ное понижение показателя смертности от ишемической болезни сердца и уменьшение на треть частоты инфарктов миокарда. Был достигнут самый впечатляющий за всю историю успех профилактической медицины в борьбе с неинфекционной патологией. Достаточно большую роль в реализации данного направления работы сыграла рациональная, научно обоснованная диетотерапия.

Холестерин — это не яд

Современная классификация липидов включает в себя простые и сложные липиды, и в группу простых липидов — липоспиртов — входит холестерин вместе с ретинолом и кальциферолом. Разнообразие липидов, особенности их метаболизма определили их основные функции в организме человека:

резервно-энергетическую;
мембранообразующую;
рецепторно-посредниковую;
регуляторно-сигнальную.

Биологические функции липидов определяются прежде всего тем, что они являются источниками энергии. Эту функцию выполняют жирные кислоты, освобождающиеся после распада жиров. Фосфолипиды, гликолипиды и холестерин участвуют в образовании клеточных мембран. Производные некоторых полиненасыщенных жирных кислот (простагландины) выполняют регуляторную функцию, эти жирные кислоты представляют собой незаменимые пищевые факторы.

Холестерин является структурным компонентом мембран, а также предшественником желчных кислот и стероидных гормонов. Уже данный факт доказывает, что холестерин — не яд и не враг рода человеческого, как порой утверждают в упрощенной популярной литературе, а очень нужный организму человека и в меру безвредный метаболит. Кроме того, вместе с жирами при всасывании в организм поступают жирорастворимые витамины (А, Е, D, К).

Овощи и трава

Томат (Lycopersion esculentum). Плоды содержат 94 % воды, 1 % белков, 0,1 % жиров, 4 % углеводов, 0,6 % клетчатки, органические кислоты, пектиновые вещества, витамины А, С, РР, К и др. По уровню железа и магния занимают первое место среди пищевых продуктов, превосходя куриное мясо и молоко. Биологически активные вещества томатов — фитостерины — снижают уровень холестерина, способствуют образованию гемоглобина.

Баклажан (Solanum melongena). Зрелые плоды содержат 3-4 % углеводов, 1 % белков, витамины группы В, РP, каротин, С, дубильные и пектиновые вещества. Очень богаты минеральными солями, особенно много калия, меди. В плодах баклажана обнаружены вещества, снижающие уровень холестерина в крови, улучшающие состояние больных атеросклерозом.

Кольраби, или капуста стеблеплодная (Brassica oleracea var. gongylodes). Содержит минеральные элементы: калий, кальций, магний, фосфор, железо. Нормализует работу сердечной мышцы, помогает удалению холестерина из организма.

Брокколи (Brassica oleracea convar. Botrytis var. cymosa). Накапливает соли калия, фосфора, кальция, магния, витамины В1, В2, С, Е, РР, каротин. Витамина С в брокколи в три раза больше, чем в цветной капусте. Содержит высокий уровень фитостеринов, используется как гипохолестеринемическое средство.

Редис (Raphanus sativus var. radicula). Корнеплоды содержат 3,2 % сахаров и крахмала, белок, витамины С, В1, В2, В3, каротин, микроэлементы (калий, кальций, фосфор, магний), органические кислоты, ферменты. По наличию кремния редис превосходит большинство овощных культур. Этот элемент придает прочность кровеносным сосудам, препятствует отложению холестерина, образованию бляшек. Редис способен связывать холестерин и токсические продукты обмена, помогает выведению их из организма.

Редька (Raphanus sativus var. sativus), дайкон (Raphanus sativus ssp. Acanthiformis). Энергетическая ценность этих корнеплодов составляет 34 ккал на 100 г продукта. Они богаты биологически активными веществами, фитонцидами, витамином С (11-39 мг%), солями калия, железа, магния. Обладают хорошо выраженными желчегонным и мочегонным свойствами. Выводят холестерин из организма, нормализуя функции печени и кишечника, и способствуют их очищению.

Щавель (Remex acetosa L.). Молодые листья богаты белками, углеводами, витамином С, рутином, макро- и микроэлементами, содержат каротин и витамины В1, В2,

РР, Е, К. Приятный вкус обусловлен органическими кислотами. Весной листья щавеля содержат больше лимонной, яблочной и щавелевой кислоты. Щавель активизирует обмен веществ, действует на организм как стимулирующее средство, нормализует функцию печени и желчного пузыря, стимулирует отток желчи и уменьшает образование холестерина.

Пищеварение и холестерин

Расщепление липидов совершается в 12-перстной кишке, куда поступают липаза с соком поджелудочной железы и конъюгированные желчные кислоты в составе желчи. Происходят следующие процессы:

Эмульгирование жира — обязательное условие для переваривания, т. к. оно делает гидрофобный субстрат более доступным для действия гидролитических ферментов — липаз. Эмульгирование происходит при участии желчных кислот.
Гидролиз жира осуществляется при участии панкреатической липазы, которая, сорбируясь на поверхности капель жира, расщепляет эфирные связи в триацилглицеринах.
Всасывание жира происходит при участии желчных кислот, которые образуют вместе с моноацилглицеринами, холестерином и жирными кислотами смешанные мицеллы — растворимые комплексы, обеспечивающие переход продуктов гидролиза в клетки слизистой кишечника. Желчные кислоты с током крови доставляются в печень, затем снова секретируются желчью в кишечник, т. е. повторно используются, циркулируя по кругу: печень — кишечник — печень. В течение суток примерно 0,3 г желчных кислот не всасываются, а выводятся с калом. Потери восполняются за счет синтеза в печени из холестерина.
Транспорт ресинтезированного жира через лимфатическую систему и кровоток возможен только после включения его в состав липопротеинов. В кишечнике образуются два типа липопротеинов: хиломикроны и в небольшом количестве липопротеины очень низкой плотности. В составе хиломикронов экзогенные жиры доставляются в органы и ткани.

Функции холестерина

Холестерин является предшественником в синтезе других стероидов: желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D3. Он входит как структурный компонент в состав мембран всех клеток. Существует два пути поступления холестерина:

из пищи животного происхождения (экзогенный холестерин);
синтез в печени (эндогенный холестерин).

Холестерин может синтезироваться не только в печени, но в небольшом количестве и в клетках кишечника и кожи.

В организме человека это вещество играет достаточно большую роль, выполняя многие физиологические функции:

Является пластическим материалом — входит в состав мембран клеток организма, обеспечивая их стабильность.
Участвует в синтезе желчных кислот, необходимых для эмульгирования и всасывания жиров в тонком кишечнике.
Служит предшественником стероидных гормонов коры надпочечников, участвует в синтезе половых гормонов (эстрадиола, тестостерона и др.), без холестерина производство этих гормонов невозможно.

В организме человека содержится около 150 г холестерина (2 мг на 1 кг). Условно его можно разделить на три пула:

Пул А: быстро обменивающийся (около 30 г), содержит холестерин, содержащийся в печени и в других паренхиматозных органах, кишечной стенке и плазме крови. Обновление этого пула происходит ежедневно со скоростью около 1 г в сутки, полное обновление происходит за 30 суток.

Пул Б: медленно обменивающийся пул (около 50 г), содержит холестерин всех других органов и тканей, кроме нервной системы и соединительной ткани.

Пул В: очень медленно обновляющийся пул (около 60 г), содержит холестерин головного мозга, нервов и соединительной ткани. Скорость обновления этого пула очень мала и может исчисляться месяцами и годами.

Ценный фермент

Липопротеинлипаза — фермент, обеспечивающий потребление экзогенных жиров тканями, располагается в эндотелии сосудов, где в результате гидролиза из жиров образуется глицерин и жирные кислоты, которые и поступают в клетку. Потребность в жирах составляет 50-100 г в сутки — в зависимости от характера питания и энергетических затрат.

Расход холестерина

Ежедневно организм человека расходует 1200-1300 мг холестерина. Часть идет на образование желчных кислот, стероидных гормонов, другая часть выводится с калом, теряется со слущивающимся эпителием кожи, с секретом сальных желез. При этом используются запасы пула А. Для его восполнения организм ежедневно синтезирует 800-1000 мг холестерина, дополнительно получая около 500 мг с пищей.

Революционное открытие

В 1984 г. М. С. Браун и Дж. Гольдштейн были удостоены Нобелевской премии по медицине за раскрытие механизмов рецепторного эндоцитоза липопротеинов клетками последующих событий, адаптирующих клетки к нагрузке холестерином.

Транспорт холестерина

Жиры и холестерин, поступающие в организм с пищей или синтезированные в печени, должны транспортироваться в другие органы, где они используются. Это возможно при образовании транспортных частиц — липопротеинов, в которых триацилглицерины и эфиры холестерина взаимодействуют с амфифильными фосфолипидами и белками, обеспечивающими их растворимость и перенос пищевых жиров в печень, присоединение ЛПВП к клеткам, удаление ЛПНП, ЛПОНП из циркуляции, что способствует переносу холестерина из печени в ткани.

При проведении исследований нарушения липидного обмена в практическом здравоохранении сталкиваются в основном с показателями плотности липопротеинов:

липопротеины очень низкой плотности — ЛПОНП;
липопротеины низкой плотности — ЛПНП;
липопротеины высокой плотности — ЛПВП;
липопротеины промежуточной плотности — ЛППП.

В клетках слизистой кишечника экзогенный (пищевой) холестерин встраивается в хиломикроны и далее транспортируются кровью. В печени пул холестерина составляется из синтезированного холестерина самими клетками и поступившего из остаточных хиломикронов. Этот пул холестерина существует не только для собственных нужд печени, но и для снабжения других тканей.

Что такое гиперхолестеринемия

Как правило, пациент узнаёт о повышении уровня холестерина при общем обследовании в связи с заболеваниями или по подсказке знакомых и родственников. Получив анализ, он делает вывод о наличии угрозы для своего здоровья и переходит на различные диеты, применяет лекарственные препараты, чаще всего достигая временного эффекта.

В клетках — потребителях холестерина существуют рецепторы для липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Взаимодействие рецепторов с ЛНП происходит с помощью аполипопротеинов, после чего ЛНП путем эндоцитоза поглощаются клеткой. Потребление холестерина клеткой регулируется путем изменения количества рецепторов на поверхности клетки. При снижении потребности клетки в холестерине уменьшается количество рецепторов. Регулятором является сам холестерин, который репрессирует транскрипцию генов, соответствующих этим белкам. Липопротеины, циркулирующие в крови, обмениваются холестерином. Особенно активно это происходит между ЛНП и липопротеинами высокой плотности (ЛВП), причем поток холестерина направлен в сторону ЛВП. Двусторонняя диффузия холестерина происходит и при контакте ЛВП с клетками, при этом ЛВП извлекают холестерин из мембран клеток. ЛВП, нагруженные холестерином, поглощаются в основном печенью путем эндоцитоза и там освобождают холестерин.

Хотите больше информации по вопросам диетологии?
Приобретите информационно-практический журнал «Практическая диетология» в электронном или печатном формате!

Мнения экспертов - обсуждение вопросов диагностики, лечения и профилактики гиперхолестеринемии

А. В. Погожева ведущий научный сотрудник, д. м. н., профессор ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», г. Москва

Ю. В. Абакумова, д. м. н., профессор, председатель Саратовского регионального отделения Академии медико-технических наук РФ.

Эксперт А. В. Погожева, д. м. н., профессор ФГБУ «НИИ питания» РАМН, г. Москва:

Считается доказанной прогрессивная и непрерывная связь между смертностью от ишемической болезни сердца и концентрацией холестерина (ХС) в сыворотке крови. По данным ВОЗ, повышенный уровень (более 5,0 ммоль/л) в сыворотке крови холестерина — гиперхолестеринемия (ГХС) — является фактором риска преждевременной смертности в 23 % случаев и обусловливает 12,4 % потерянных лет здоровой жизни у жителей России.

ГХС подразделяется на первичную и вторичную. Первичная ГХС связана с генетическим нарушением синтеза холестерина в печени и передается по наследству (гомо- или гетерозиготный тип). Вторичная ГХС связана с заболеваниями других органов и систем (например, с заболеваниями желчевыводящей системы).

Установлена положительная корреляция между уровнем холестерина в сыворотке крови и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), с одной стороны, и избыточным (более 40 % от общей калорийности) потреблением животного жира, содержащего насыщенные и трансизомеры жирные кислоты и ХС, с другой стороны.

Считают, что увеличение потребления холестерина в количестве 100 мг на 1000 ккал/сутки способствует повышению ХС крови на 12 %. В то же время снижение общего холестерина в сыворотке крови на 1 % сопряжено со снижением риска от ИБС на 2 %. По рекомендациям Национальной образовательной программы по холестерину при умеренной степени гиперхолестеринемии количество ХС в диете не должно превышать 300 мг/ сутки, а при выраженной — 200 мг/ сутки. В связи с этим очевидна необходимость диетической и медикаментозной коррекции ГХС.

Диагностика нарушений липидного обмена

Для диагностики нарушений липидного обмена и контроля эффективности коррекции используют критерии Всероссийского научного общества кардиологов и определяют содержание в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП и ЛПНП), на основании чего рассчитывают коэффициент атерогенности (см. табл. 1).

У пациентов с сопутствующими ишемической болезни сердца атеросклерозом периферических и сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, а также сахарным диабетом 2-го типа уровни ОХС и ХС ЛПНП должны быть ниже 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) соответственно.

Наряду с этим при вторичной гиперхолестеринемии проводится оценка функционального состояния различных органов и систем: регистрация ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, рентгеноскопия грудной клетки и др.

В ФГБУ «НИИ питания» РАМН обследование пациентов с ГХС по алгоритму «Нутритест-ИП» проводится в рамках системы оказания высокотехнологичной диетологической и медицинской помощи больным с нарушением обмена липопротеидов — гиперлипидемией (ГЛП-МКБ 10 Е 78, 78.0, 78.1) — в соответствии с отечественными и международными стандартами медицинской помощи.

Третий модуль («Нутритест- ИП 3») включает в себя комплекс клинических, физиологических, инструментальных, биохимических, иммунохимических и генетических исследований, в том числе:

Таблица 1. Критерии диагностики нарушений липидного обмена

Липидные параметры	Значения в ммоль/л	Значения в мг/дл
OXC	< 5,0	< 200
ХС ЛПНП	< 3,0	< 115
ХС ЛПВП	> 1,0 (у муж.), 1,2 (у жен.)	> 40 (у муж.), 46 (у жен.)
ТГ	< 1,77	< 155
(ОХС — ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП	< 4

С примером консультации больного с гиперхолестеринемией, проведенной д. м. н., профессором ФГБУ «НИИ питания» РАМН (г. Москва) А. В. Погожевой, вы можете ознакомиться в статье «Клиническое наблюдение», рубрики «Ситуация».

Эксперт Ю. В. Абакумова, д. м. н., профессор, врач-терапевт высшей категории, председатель Саратовского регионального отделения Академии медико-технических наук РФ:

Без сомнения, самым известным соединением является холестерин. Наверное, ни одна другая молекула не внесла больший вклад в медицину (и в кардиологию, и в диетологию, и в общую патологию, и в биохимию, и т. д.). Холестерин с полным правом можно назвать молекулой XX в. Всё XX столетие исследователи изучали его, то обвиняя почти во всех грехах, то полностью оправдывая. К настоящему времени дело закончилось оправдательным вердиктом: высокое потребление холестерина не вызывает атеросклероза и ишемической болезни сердца. Возникновение этих заболеваний зависит от иных факторов.

Данные, полученные учеными Саратовского регионального отделения Академии медико-технических наук РФ в одном из исследований, также подтверждают «невиновность» холестерина. Мы сравнивали количество пищевого холестерина в рационе больных активным атеросклерозом (1-я группа) и здоровых лиц (2-я группа). Оказалось, что и больные, и здоровые получали с пищей практически одинаковое количество холестерина, а именно около 0,4 г/сутки. Также у них не отличались и уровни общего холестерина в крови, что подтверждали и другие исследователи. Таким образом, ни у пациентов с активным атеросклерозом, ни у здоровых лиц (т. е. до развития болезни) не отмечается избыток пищевого холестерина.

С пищей человек получает около 400 мг холестерина в день. В самом организме синтезируется еще около 1200 мг/день. Среднее общее количество — около 1600 мг/день. В настоящее время является доказанным тот факт, что пищевой холестерин не влияет на развитие гиперлипидемии и атеросклероза!

В современных рекомендациях ВОЗ по правильному питанию нет пункта, ограничивающего потребление холестерина! Это совершенно справедливо, т. к. гиперлипидемия формируется как результат повышенного образования (синтеза) липидов в различных тканях, прежде всего в печени. Практически все клетки и ткани организма имеют системы синтеза холестерина. Почему? Потому что холестерин — жизненно необходимое вещество, без которого клетка гибнет. Каждая клетка имеет свои собственные системы синтеза холестерина. Это свойство своего рода страховка на случай, если вдруг образуется дефицит поступления этого вещества с пищей или почему-либо прекратится его печеночный синтез.

Роль холестерина

Существует три пути использования холестерина в организме:

Синтез стероидных гормонов (около 10 % всего пула холестерина).
Синтез желчных кислот, без которых пищеварение невозможно, и синтез витаминоподобных веществ.
Построение клеточной стенки и всех внутриклеточных мембран. Без этого (структурного) холестерина клетка погибает.

Холестерин играет роль структурного стабилизатора мембран. Мембрана представляет собой достаточно «текучее», неустойчивое образование, в котором легко образуются поры, разрывы, так называемые явления пробоя. Через них идет неуправляемое поступление внутрь клетки различных веществ, может вытекать содержимое цитоплазмы. Встраивание в мембрану молекул холестерина укрепляет ее, придает жесткость всей конструкции, прекращая явления пробоя, обеспечивая управляемую работу пор и рецепторов.

При дефиците холестерина возрастает риск ракового перерождения клетки. Следовательно, при лечении больного не следует уменьшать уровень холестерина в крови ниже нормальных пределов.

Холестерином богаты продукты животного происхождения: мясо, сало, цельное молоко, сливочное масло, морепродукты (мидии, устрицы и т. д.). Однако, как следует из вышесказанного, особой необходимости в строгом нормировании рациона в отношении холестерина нет.

Таким образом, причиной гиперлипидемии является либо повышенный синтез холестерина в организме (прежде всего в печени), либо снижение его использования. Снижение расхода на синтез гормонов закономерно происходит в пожилом возрасте, с чем связывают и прогрессирование атеросклероза в этом возрасте.

Источник: «Руководство программы СИНДИ по питанию» (EUR/00/5018028, E70041R).

Таблица 2. Некоторые целевые показатели для формирования здорового образа жизни

Хороший, плохой, злой холестерин

Обзор

Нарушение жирового обмена является основным фактором развития атеросклероза и связанных с ним осложнений (ишемическая болезнь сердца, инфаркт, инсульт, облитерация сосудов нижних конечностей и пр.). При этом наиболее важным фактором повышенного риска атеросклероза является повышение содержания в крови атерогенных липопротеинов.

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Вряд ли сейчас найдется человек, который не слышал, что высокий холестерин — это плохо. Однако столь же мала вероятность встретить человека, который знает, ПОЧЕМУ высокий холестерин — это плохо. И чем определяется высокий холестерин. И что такое высокий холестерин. И что такое холестерин вообще, зачем он нужен и откуда берется.

Конкурс «био/мол/текст»-2012

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2012 в номинации «Лучший обзор».

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific.

Итак, история вопроса такова. Давным-давно, в одна тысяча девятьсот тринадцатом году, петербуржский физиолог Аничков Николай Александрович показал: не что иное, как холестерин, вызывает атеросклероз у экспериментальных кроликов, содержащихся на пище животного происхождения [1]. Вообще же, холестерин необходим для нормального функционирования животных клеток и является основной составляющей клеточных мембран , а также служит субстратом для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот.

Довольно подробно о роли холестерина в работе биомембран рассказывается в статье «Липидный фундамент жизни» [12]. — Ред.

Главный липидный компонент пищевого жира и жировых отложений — это триглицериды, которые представляют собой эфиры глицерина и жирных кислот. Холестерин и триглицериды, будучи неполярными липидными веществами, транспортируются в плазме крови в составе липопротеиновых частиц. Частицы эти подразделяют по размеру, плотности, относительному содержанию холестерина, триглицеридов и белков на пять больших классов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [2]. Традиционно ЛПНП считается «плохим» холестерином, а ЛПВП — «хорошим» (рис. 1).

Рисунок 1. «Плохой» и «хороший» холестерины. Участие различных липопротеиновых частиц в транспорте липидов и холестерина.

Схематично структура липопротеина включает неполярное ядро, состоящее по большей части из холестерина и триглицеридов, и оболочку из фосфолипидов и апопротеинов (рис. 2). Ядро — функциональный груз, который доставляется до места назначения. Оболочка же участвует в распознавании клеточными рецепторами липопротеиновых частиц, а также в обмене липидными частями между различными липопротеинами [3].

Рисунок 2. Схематическое строение липопротеиновой частицы

Баланс уровня холестерина в организме достигается следующими процессами: внутриклеточный синтез, захват из плазмы (главным образом из ЛПНП), выход из клетки в плазму (главным образом в составе ЛПВП). Предшественник синтеза стероидов — ацетил коэнзим А (CoA). Процесс синтеза включает, по крайней мере, 21 шаг, начиная с последовательного преобразования ацетоацетил CoA. Лимитирующая стадия синтеза холестерина в большой степени определяется количеством холестерина, абсорбируемого в кишечнике и транспортируемого в печень [4]. При недостатке холестерина происходит компенсаторное усиление его захвата и синтеза.

Транспорт холестерина

Систему транспорта липидов можно разделить на две большие части: внешнюю и внутреннюю.

Внешний путь начинается с всасывания в кишечнике холестерина и триглицеридов. Его конечный результат — доставка триглицеридов в жировую ткань и мышцы, а холестерина — в печень. В кишечнике пищевой холестерин и триглицериды связываются с апопротеинами и фосфолипидами, формируя хиломикроны, которые через лимфоток попадают в плазму, мышечную и жировую ткани. Здесь хиломикроны взаимодействуют с липопротеинлипазой — ферментом, который освобождает жирные кислоты. Эти жирные кислоты поступают в жировую и мышечную ткани для накопления и окисления соответственно. После изъятия триглицеридного ядра остаточные хиломикроны содержат большое количество холестерина и апопротеина Е. Апопротеин Е специфически связывается со своим рецептором в клетках печени, после чего остаточный хиломикрон захватывается и катаболизируется в лизосомах. В результате этого процесса освобождается холестерин, который затем преобразуется в желчные кислоты и выводится или участвует в формировании новых липопротеинов, образующихся в печени (ЛПОНП). При нормальных условиях хиломикроны находятся в плазме в течение 1-5 ч. после приема пищи [2], [3].

Внутренний путь. Печень постоянно синтезирует триглицериды, утилизируя свободные жирные кислоты и углеводы. В составе липидного ядра ЛПОНП они выходят в кровь. Внутриклеточный процесс формирования этих частиц схож с таковым для хиломикронов, за исключением различия в апопротеинах. Последующее взаимодействие ЛПОНП с липопротеинлипазой в тканевых капиллярах приводит к формированию остаточных ЛПОНП, богатых холестерином (ЛППП). Примерно половина этих частиц выводится из кровотока клетками печени в течение 2-6 ч. Остальные претерпевают модификацию с замещением оставшихся триглицеридов эфирами холестерина и освобождением от всех апопротеинов, за исключением апопротеина В. В результате формируются ЛПНП, которые содержат ¾ всего плазменного холестерина. Их главная функция — доставка холестерина в клетки надпочечников, скелетных мышц, лимфоцитов, гонад и почек [3]. Модифицированные ЛПНП (окисленные продукты, количество которых возрастает при повышенном содержании в организме активных форм кислорода, так называемом окислительном стрессе) могут распознаваться иммунной системой как нежелательные элементы. Тогда макрофаги их захватывают и выводят из организма в виде ЛПВП. При чрезмерно высоком уровне ЛПНП макрофаги становятся перегруженными липидными частицами и оседают в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки.

Основные транспортные функции липопротеинов приведены в таблице.

Таблица. Функции липопротеинов [5].

Класс	Размеры	Функция
ЛПВП	4-14 нм	Транспорт холестерина от периферийных тканей к печени
ЛПНП	20-22,5 нм	Транспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
ЛППП	25-35 нм	Транспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
ЛПОНП	30-80 нм	Транспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
Хиломикроны	75-1200 нм	Транспорт холестерина и жирных кислот, поступающих с пищей, из кишечника в периферические ткани и печень

Регуляция уровня холестерина

Уровень холестерина в крови в большой степени определяется диетой. Пищевые волокна снижают уровень холестерина, а пища животного происхождения повышает его содержание в крови.

Один из основных регуляторов метаболизма холестерина — рецептор LXR (рис. 3). LXR α и β принадлежат к семейству ядерных рецепторов, которые образуют гетеродимеры с ретиноидным Х рецептором и активируют гены-мишени. Их естественные лиганды — оксистерины (окисленные производные холестерина). Обе изоформы идентичны на 80% по аминокислотной последовательности. LXR-α обнаружен в печени, кишечнике, почках, селезенке, жировой ткани; LXR-β в небольшом количестве обнаруживается повсеместно [6]. Метаболический путь оксистеринов быстрее, чем у холестерина, и поэтому их концентрация лучше отражает краткосрочный баланс холестерина в организме. Существует всего три источника оксистеринов: ферментативные реакции, неферментативное окисление холестерина и поступление с пищей. Неферментативные источники оксистеринов как правило минорные, но в патологических состояниях их вклад возрастает (окислительный стресс, атеросклероз), и оксистерины могут действовать наряду с другими продуктами перекисного окисления липидов [6]. Основное влияние LXR на метаболизм холестерина: обратный захват и транспорт в печень, вывод с желчью, снижение кишечного всасывания. Уровень продукции LXR различается на протяжении аорты; в дуге, зоне турбулентности, LXR в 5 раз меньше, чем в участках со стабильным течением. В здоровых артериях повышение экспрессии LXR в зоне сильного потока оказывает антиатерогенное действие [7].

Рисунок 3. Участие рецептора LXR в метаболизме холестерина в печени

Важную роль в метаболизме холестерина и стероидов играет рецептор-«мусорщик» SR-BI (рис. 4). Он был обнаружен в 1996 году как рецептор для ЛПВП [8]. В печени SR-BI отвечает за избирательный захват холестерина из ЛПВП. В надпочечниках SR-BI опосредует избирательный захват этерифицированного холестерина из ЛПВП, который необходим для синтеза глюкокортикоидов. В макрофагах SR-BI связывает холестерин, что является первым этапом в обратном транспорте холестерина. SR-BI также захватывает холестерин из плазмы и опосредует его прямой выход в кишечник [9].

Рисунок 4. Участие рецептора SR-BI в метаболизме холестерина

Выведение холестерина из организма

Классический путь выведения холестерина: транспорт холестерина с периферии в печень (ЛПВП), захват клетками печени (SR-BI), экскреция в желчь и выведение через кишечник, где большая часть холестерина возвращается в кровь [10].

Основная функция ЛПВП — обратный транспорт холестерина в печень. Плазменные ЛПВП являются результатом комплекса различных метаболических событий. Состав ЛПВП очень различается по плотности, физико-химическим свойствам и биологической активности. Это сферические или дисковидные образования. Дисковидные ЛПВП в основном состоят из апопротеина A-I с вложенным слоем фосфолипидов и свободного холестерина. Сферические ЛПВП больше и дополнительно содержат гидрофобное ядро из эфиров холестерина и небольшого количества триглицеридов.

При метаболическом синдроме активируется обмен триглицеридов и эфиров холестерина между ЛПВП и триглицерид-богатыми липопротеинами. В результате содержание триглицеридов в ЛПВП повышается, а холестерина снижается (т.е. холестерин не выводится из организма) [11]. Отсутствие ЛПВП у людей встречается при болезни Tangier, главные клинические проявления которой — увеличенные оранжевые миндалины, роговичная дуга, инфильтрация костного мозга и мукозного слоя кишечника [3].

Если коротко обобщить, то страшен не сам холестерин, который является необходимым компонентом, обеспечивающим нормальную структуру клеточных мембран и транспорт липидов в крови, а кроме того он является сырьем для производства стероидных гормонов. Метаболические расстройства же проявляются при нарушении баланса ЛПНП и ЛПВП , что отражает нарушение системы транспорта липопротеинов, включающей работу печени, образование желчи и участие макрофагов. Поэтому любые заболевания печени, а также аутоиммунные процессы могут вызвать развитие атеросклероза даже при вегетарианской диете. Если мы вернемся к изначальным опытам Н.А. Аничкова по кормлению кроликов пищей, богатой холестерином, то увидим, что холестерин не встречается в естественном рационе кроликов и поэтому, как яд, нарушает работу печени, вызывает сильное воспаление сосудов и, как следствие, образование бляшек.

Восстановление этого баланса искусственным путем (например, на молекулярном уровне с использованием наночастиц) когда-нибудь станет основным способом лечения атеросклероза (см. «Наночастицами — по „плохому“ холестерину!» [13]). — Ред.

Польза или вред? Как холестерол влияет на структуру рецепторов в нервных клетках

Новость

Холестерол (оранжевый) внутри холинергического рецептора (часть белка показана прозрачной). На картинке также дана молекула мембранного фосфолипида (бирюзовый), взаимодействующего с рецептором.

Многие наслышаны о вреде холестерина, содержащегося в продуктах, которые мы потребляем. Так ли уж вредна эта молекула для нашего организма? Холестерол (он же холестерин) и его производные являются важными компонентами клеточных мембран, особенно если речь заходит о нервной ткани. Недавно было опубликовано исследование, в котором обнаружена необычная функция холестерола. Оказывается, он способен связываться с холинергическими рецепторами, влияя при этом на их пространственную структуру. Кроме того, были обнаружены специфические сайты связывания холестерола. Это позволяет по-новому взглянуть на его роль в функционировании нервной ткани.

Никотиновый ацетилхолиновый (холинергический) рецептор (nAChR) представляет собой неспецифический ионный канал (Na + /K + ), активация которого происходит в результате связывания различных молекул-лигандов. Этот белок играет центральную роль во многих нервных и мышечных процессах. Свое название он получил благодаря способности селективно связывать молекулу никотина. Нарушение работы данного рецептора связано с развитием многих неврологических заболеваний (эпилепсия, шизофрения, болезни Паркинсона и Альцгемера и др.), а также алкогольной, никотиновой и кокаиновой зависимостей. Кроме того, с nAChR связано действие общих анестетиков. Неудивительно, что пространственная организация рецептора вызывает повышенный интерес. На данный момент в распоряжении исследователей имеется структура nAChR из «батареи» электрического ската (Torpedo), полученная с помощью метода электронной микроскопии высокого разрешения (ЭМ, см. также [1]). Согласно этим данным, канал представляет собой гетеропентамер, образованный несколькими различными субъединицами (α_β, β, δ, α_δ и γ). Интересно, что в областях контакта между субъединицами, формирующими рецептор, наблюдаются многочисленные полости, роль которых до сих пор не была установлена.

Исследователи из Центра молекулярного моделирования Университета Пенсильвании, проанализировав многочисленные экспериментальные данные, пришли к выводу, что холестерол должен играть важную роль в пространственной организации nAChR [2]. Причем, если раньше такую роль видели в создании специфического липидного окружения канала в мембране («холестероловой шубы»), то в данном случае была выдвинута гипотеза, что холестерол может непосредственно встраиваться между субъединицами nAChR.

Для проверки это гипотезы было привлечено сразу несколько современных методов молекулярного моделирования: недостающие петлевые фрагменты в ЭМ-структуре белка были достроены с помощью моделирования по гомологии (см. также [3]), нахождения сайтов связывания холестерола было произведено алгоритмами докинга (см. также [4]), оптимизация полученной структуры комплекса nAChR со встроенными молекулами холестерола, помещенного в липидный бислой (модель клеточной мембраны), была выполнена в ходе расчетов молекулярной динамики (МД, см. также [5]). Данная система насчитывала более 200 тыс. атомов, поэтому ресурсоемкие расчеты МД были выполнены с использованием суперкомпьютерного кластера.

В результате было показано, что данный рецептор способен связывать 15 молекул холестерола, которые заполняют специфические полости между его субъединицами. При этом размер и геометрия таких полостей обеспечивают специфическое связывание именно холестерола, а не других компонентов мембран (например, фосфолипидов). Интересно, что специфическое встраивание холестерола внутрь nAChR стабилизирует структуру рецептора: в отсутствии холестерола структура быстро коллапсирует в процессе МД и утрачивает характерную укладку, необходимую для формирования проводящей поры канала. В то же время в комплексе с холестеролом структура рецептора остается близкой к экспериментальной в течение всего модельного эксперимента.

Таким образом, в канальной функции nAChR (а в общем — проведении нервного импульса) холестерол может играть неожиданно важную роль. Эта особенность, по мнению авторов, должна быть свойственна и другим родственным nAChR рецепторам, среди которых такие важные молекулы, как рецепторы серотонина и ГАМК. Пока в подтверждении своей гипотезы исследователи располагают только косвенными экспериментальными данными, а также результатами моделирования. Окончательный вердикт, видимо, можно будет вынести, когда удастся получить кристаллографическую структуру комплекса холинергического рецептора с холестеролом.

Читайте также: