Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Цитомегаловирусная инфекция нервной системы.

Обновлено: 17.05.2024

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это тяжелое демиелинизирующее заболевание ЦНС. Возбудитель — вирус JC из группы ДНК-содержащих полиомавирусов. Свое название вирус получил по инициалам больного, у которого был впервые выделен в 1971 г. (Major, 1992). Вопреки распространенному заблуждению вирус JC никак не связан с синдромом Крейтцфельдта-Якоба. Доля серопозитивных среди населения достигает 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Реактивация вируса и клинически выраженное заболевание развиваются только при нарушении клеточного иммунитета. Полагают, что вирус достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества. Нередко наблюдается тяжелый иммунодефицит, однако для развития ПМЛ он не обязателен. В отличие от ЦМВ-инфекции и инфекции, вызванной атипичными микобактериями, ПМЛ не всегда указывает на терминальную стадию ВИЧ-инфекции. Хотя обычно ПМЛ развивается при числе лимфоцитов менее 100 мкл -1 , она возможна и при числе лимфоцитов более 200 мкл 1. Снижение заболеваемости ПМЛ не столь заметно, как заболеваемости другими ОИ. После церебрального токсоплазмоза ПМЛ сегодня занимает второе место среди ОИ по частоте поражения нервной системы (Antinori, 2001).

Пока не было ВААРТ прогноз при ПМЛ был плохим. После появления симптомов продолжительность жизни обычно составляла 3 6 мес. Обычно смерть наступала от вторичных осложнений, типичных для лежачих больных. У больных с числом лимфоцитов более 200 мкл -1 прогноз немного лучше (Berger, 1998). На фоне ВААРТ болезнь прогрессирует гораздо медленнее, иногда даже наступает полная ремиссия (Albrecht, 1998). Однако положительное влияние ВААРТ не столь значительно как при других ОИ: в испанском исследовании, в которое вошли 118 больных с ПМЛ, получающих ВААРТ, 64% больных были живы спустя 2,2 года после постановки диагноза (Berenguer, 2003). Даже при эффективной ВААРТ полная ремиссия достигается не всегда. Большинство случаев полной ремиссии достигается при воспалительной ПМЛ, развивающейся на фоне синдрома восстановления иммунитета (Du Pasquier, 2003; Hoffmann, 2003).

Клиническая картина

Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения. Мы наблюдали нескольких больных, у которых ПМЛ привела к слепоте. Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки. Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко и более характерны для церебрального токсоплазмоза.

Диагностика

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что КТ головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. МРТ намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. При МРТ обычно выявляются очаги повышенной интенсивности сигнала на T2-взвешенных изображениях и последовательности FLAIR; эти очаги имеют сниженную интенсивность на T1-взвешенных изображениях, как правило без усиления гадолинием и эффекта объемного образования. Восстановление иммунитета на фоне ВААРТ может привести к выраженному воспалительному компоненту с существенным усилением контрастирования (см. «Синдром восстановления иммунитета»). Поражения серого вещества не типичны. Следует отметить также, что очаги почти всегда асимметричны.

Во многих случаях МРТ позволяет дифференцировать ПМЛ с токсоплазмозом и лимфомой. Однако классические поражения, которые обычно приводятся в учебниках, — обширные, затрагивающие все полушарие — обнаруживаются не всегда. ПМЛ всегда начинается с маленького очага, поэтому маленькие и единичные очаги не исключают диагноза. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок. Важно, чтобы заключение по результатам МРТ давал специалист по лучевой диагностике или врач, имеющий опыт по ПМЛ. Но даже в этом случае ПМЛ бывает трудно отличить от инфекции, вызванной вирусом герпеса человека типа 6 (Caserta, 2004) и ВИЧ- лейкоэнцефалопатии (Langford, 2002).

При характерных клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительным результатом ПЦР на вирус JC диагноз ПМЛ можно поставить с достаточной степенью вероятности. В этих случаях выполнять биопсию головного мозга сегодня не рекомендуется. Тем не менее отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений (Eggers, 1999; Garcia, 2002). К сожалению, после появления ВААРТ ПЦР на вирус JC стала менее информативной, так как на фоне ВААРТ его концентрация в крови зачастую падает (Di Giambenedetto, 2003). У некоторых больных может потребоваться стереотаксическая биопсия головного мозга.

Лечение

Специфического лечения ПМЛ не существует. Фоскарнет, интерферон, иммуностимуляторы и глюкокортикоиды дают лишь небольшой эффект и не применяются. Цитарабин в рандомизированном испытании показал плохие результаты и больше не рекомендуется (Hall, 1998). Сегодня надежды возлагаются на два новых препарата — цидофовир и камптотецин. Однако есть опасения, что этих препаратов постигнет та же судьба. Камптотецин - алкалоидный цитостатик, который ингибирует топоизомеразу I — ядерный фермент, который необходим для синтеза ДНК и, следовательно, для репликации вируса JC (O’Reilly, 1997). Пока данных о применении этого препарата недостаточно (Vollmer-Haase, 1997; Royal, 2003). В небольших, в основном неконтролируемых испытаниях, имеющихся на сегодня, в ряде случаев цидофовир оказывал положительный эффект (De Luca, 2001; Gasnault, 2001; Herrero-Romero, 2001; Marra, 2002; Wyen, 2004). Наш собственный опыт применения этого препарата в целом был неудачным, при ретроспективном анализе 35 случаев при лечении цидофовиром прогноз оказался даже хуже. Однако это может объясняется тем, что цидофовир применялся у более тяжелых больных (Wyen, 2004). В целом, цидофовир следует применять только в крайнем случае — когда оптимизация ВААРТ не возможна или когда состояние больного ухудшается несмотря на эффективную ВААРТ.

Мы считаем, что абсолютный приоритет в лечении ПМЛ имеет оптимизация АРТ. В 1998 г. нами было показано, что ВААРТ значительно улучшает прогноз (Albrecht, 1998). Данные других исследователей подтвердили это наблюдение (Clifford, 1999; Dworkin, 1999; Gasnault, 1999; Tantisiriwat, 1999). In vitro продемонстрирован синергизм между ВИЧ и вирусом JC, поэтому нужно добиваться максимального подавления вирусной нагрузки. Хотя описаны случаи прогрессирования ПМЛ на фоне правильной антиретровирусной терапии, сегодня ВААРТ нередко остается единственным шансом для больных.

Профилактика

Профилактики не существует. Предотвратить заражение вирусом также не возможно.

Таблица 13. Лечение и профилактика прогрессирующей мультифокальнойлейкоэнцефалопатии

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Цитомегаловирусная инфекция нервной системы.

Научный центр неврологии РАМН, Москва

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(9‑2): 29‑33

Захарова М.Н. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (обзор литературы). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012;112(9‑2):29‑33.
Zakharova MN. Progressive multifocal leukoencephalopathy (review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(9‑2):29‑33. (In Russ.).

Статья посвящена проблеме прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая является в большинстве случаев фатальным прогрессирующим демиелинизирующим заболеванием ЦНС. ПМЛ представляет собой оппортунистическую инфекцию, которая развивается в условиях иммуносупрессии, вызываемой как хроническими заболеваниями, так и агрессивной терапией. Рассматриваются возможные механизмы развития ПМЛ, диагностика заболевания и современные подходы к лечению.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) - это редкое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), вызванное реактивацией существующего в латентном состоянии папова вируса (JC-вируса) при иммунодефицитных состояниях [8].

Первое описание двух случаев, похожих на ПМЛ, было сделано в 1930 г. J. Halervorden. Термин ПМЛ был введен в 1958 г. K. Astrom и соавт. [2], которые выделили ПМЛ в самостоятельное заболевание. Первые случаи ПМЛ были описаны ими при лимфопролиферативных заболеваниях - хроническом лимфолейкозе, ходжкинской лимфоме. Предположение о вирусной этиологии заболевания впервые было высказано в работах [23] после идентификации внутриядерных включений в олигодендроглиоцитах.

Вирусная этиология ПМЛ была установлена в 1971 г., когда из мозга больного J. Cunningham был выделен вирус, получивший название по имени этого исследователя - JC-вирус [21]. В 1984 г. было установлено, что JC-вирус является ДНК-содержащим вирусом семейства папова вирусов [10].

В развитии эпидемиологических исследований при ПМЛ можно выделить 4 этапа. До 80-х годов ПМЛ являлась редким заболеванием; заболеваемость составляла 1:1 000 000 человек. С 1958 по 1984 г. всего описано 230 случаев ПМЛ. До эпидемии СПИДа 80% случаев ПМЛ было связано с лимфопролиферативными заболеваниями, ходжкинской лимфомой, тяжелыми формами туберкулеза. С начала 90-х годов (1990-1996), в связи с ростом ВИЧ-инфекции, заболеваемость ПМЛ выросла в 5 раз и в настоящее время составляет 1:200 000 человек в популяции [22]. При этом среди ВИЧ-инфицированных встречаемость ПМЛ до применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) составляет 3,3:1000. С внедрением ВААРТ заболеваемость ПМЛ снизилась в 2,5 раза и составила 1,3 на 1000 ВИЧ-инфицированных [9]. С 2005 г. все чаще стали регистрировать случаи ПМЛ у не ВИЧ-инфицированных больных с аутоиммунными заболеваниями, после трансплантации органов, с рассеянным склерозом в результате применения новых методов агрессивной иммуносупрессии (глюкокортикостероиды, пуриновые аналоги - флударибин, кладрибин, азатиоприн, алкилирующие соединения - циклофосфамид, кармустин, декарбазин, моноклональные антитела). Заболеваемость ПМЛ у этих пациентов колеблется от 1:1000 до 1:10 000 [11, 15, 16].

Согласно современным эпидемиологическим данным, к основным состояниям, вызывающим ПМЛ, относятся: ВИЧ/СПИД в 80% случаев, лимфомиелопролиферативные заболевания и злокачественные опухоли в 13% случаев, трансплантация органов и тканей в 5% случаев и аутоиммунные воспалительные заболевания, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, дерматомиозит, которые составляют 2% случаев.

До настоящего времени механизм заражения JC-вирусом неизвестен. Предполагают как воздушно-капельный, так и фекально-оральный пути заражения. Асимптомное инфицирование происходит в ранний период жизни, при этом персистенция вируса наблюдается в CD34 стволовых клетках костного мозга, лимфоидных органах и эпителиальных клетках почек, куда JC-вирус попадает из лимфоцитов периферической крови и миндалин.

В то же время у детей старше 11 лет в крови выявляются специфические антитела к JC-вирусу в 50% случаев, у лиц старше 30 лет - в 80%. У здоровых лиц JC-вирус не вызывает развития ПМЛ, хотя периодически он выделяется методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 30% - в моче и у 39% - в ткани миндалин [4].

При иммунодефицитном состоянии происходит реактивация JC-вируса с попаданием его в кровь и далее в ЦНС.

В настоящее время доказано, что существуют различные изоформы JC-вируса в гемопоэтической и мочевыделительной системах. При ПМЛ в мозге идентифицирована изоформа JC-вируса, гомологичная вирусу, выделенному из костного мозга, но не из мочи и почечного эпителия.

Генетические исследования позволили идентифицировать ряд изменений регуляторного участка вирусного генома и точковые мутации VPI белка JC-вируса, выделенного из мозга больных ПМЛ в отличие от здоровых лиц [27, 29].

Геном JC-вируса содержит некодируемый контролирующий участок (noncoding control region NCCR). У пациентов ПМЛ этот участок реорганизуется в специфическую форму «Mad», которая идентифицирована только в их мозге и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Предполагают, что в условиях иммуносупрессии JC-вирус реактивируется на периферии, а затем происходит его генетическая перестройка из NCCR_Arch (классическая форма) в NCCR_Mad-генотип, что делает эту форму инвазивной для ЦНС. Именно NCCR_Mad JC-вирус способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), инфицировать олигодендроглиоцит и реактивироваться в этой клетке, вызывая в дальнейшем ее гибель.

Генетические модификации усиливают аффинность и специфичность JC-вируса к клеточным рецепторам, повышая его вирулентность и трансмиссивность.

Ключевым звеном в предотвращении реактивации вируса и развития ПМЛ является состояние Т-клеточного иммунитета, содержание CD4+ Т-клеток и цитотоксичных CD8+ Т-клеток [18].

Это подтверждается развитием ПМЛ только при иммунодефицитных состояниях, а также прямой связью между содержанием CD4+ и CD8+ Т-клеток и прогнозом у ВИЧ-инфицированных больных ПМЛ. Известно, что глубокая иммуносупрессия (не менее 6 мес) предшествует реактивации JC-вируса.

Основными факторами риска развития ПМЛ являются длительная иммуносупрессия и угнетение Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая, что большинство больных ПМЛ (85%) являются

ВИЧ-инфицированными, у этих больных основным предрасполагающим фактором является значительное снижение числа CD4+ Т-клеток (менее 200 клеток/мкл).

При других состояниях количество CD4+ Т-клеток может быть различно, при этом уровень их определяет темп развития ПМЛ. Так, при ПМЛ, вызванной применением ритуксимаба, установлено, что уровень CD4+ Т-клеток определяет интервал между последней дозой препарата и манифестацией клинических проявлений ПМЛ. При содержании CD4+ Т-клеток менее 500 клеток/мкл и выраженном снижении иммуноглобулинов IgG ПМЛ у больных, получающих ритуксимаб, развивается менее чем через 3 мес после последнего введения препарата. При уровне CD4+ Т-клеток более 500 клеток/мкл этот период несколько продолжительнее (в среднем 17 мес).

Уровень CD4+ Т-клеток и снижение индекса CD4+ Т-клеток/CD8+ Т-клеток влияет не только на темп развития ПМЛ, но и на выживаемость. Смертность от ПМЛ у больных с низким уровнем CD4 +Т-клеток (менее 500/мкл) на фоне лечения ритуксимабом составляет 100%, тогда как у остальных больных - 84%.

In vitro JC-вирус способен инфицировать олигодендроциты, астроциты, моноциты, В-лимфоциты, Т-лимфоциты, клетки предшественники гемопоэтических клеток в костном мозге. В настоящее время превалирует мнение о реактивации вируса на периферии и проникновении его через ГЭБ в ткани мозга.

В ЦНС основной мишенью для JC-вируса являются олигодендроциты, с которыми он связывается через серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А рецептор на поверхности глиальных клеток. Эти же рецепторы экспрессируются астроцитами, В-клетками, почечным эпителием. JC-вирус вызывает лизис миелинобразующей клетки и, как следствие, массивную демиелинизацию мозговой ткани.

Основными патоморфологическими признаками ПМЛ являются множественные очаги демиелинизации, вызванные гибелью олигодендроцитов, наибольшее число их встречается в полушариях большого мозга, мозговом стволе и мозжечке. Воспалительные изменения в головном мозге практически отсутствуют.

Гистологически при ПМЛ выявляются следующие изменения: измененные олигодендроциты с увеличенными ядрами и внутриядерными вирусными включениями; пролиферация астроцитов с образованием гигантских причудливой формы клеток с гиперхроматическими ядрами; множественные очаги демиелинизации с образованием полостей в них; иногда наблюдаются также изменения в нервных клетках мозжечка с вирусными внутриядерными включениями.

Заболевание характеризуется подострым (несколько дней) или постепенным (несколько недель) развитием неврологической и психопатологической симптоматики. Характерно отсутствие общеинфекционных, общемозговых и менингеальных симптомов. Наиболее часто при дебюте заболевания появляются двигательные нарушения (гемипарезы, мозжечковая атаксия), нарушения зрения (гемианопсии), нарушения высших корковых функций (афазия), психические расстройства.

В конечной стадии заболевания наблюдаются глубокая деменция, кома и гибель больного. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение 6-12 мес.

Клиническая картина заболевания, появление и прогрессирование неврологической и психической симптоматики у иммунодефицитного больного заставляют заподозрить ПМЛ. Наибольшие диагностические трудности возникают при СПИДе, когда клиника и МРТ-признаки сходны при ПМЛ и ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии [17].

МРТ головного мозга является необходимым методом диагностики при подозрении на ПМЛ. МРТ-картина при подозрении на ПМЛ характеризуется мультифокальными очагами высокой интенсивности сигнала с нечеткими границами на Т2-взвешенных изображениях в подкорковом белом веществе. Чаще поражается белое вещество теменных и затылочных долей, однако очаги могут наблюдаться в любых отдела мозга, включая мозжечок и ствол [1].

В начале заболевания выявляется несколько очагов, по мере прогрессирования процесса отмечается нарастание количества сливных очагов. Очень редко наблюдается незначительный масс-эффект, и в этих случаях их трудно отличить от глиомы. Контрастное усиление отсутствует в результате малой выраженности воспаления. Однако у 5-15% больных отмечается контрастирование по периферии очагов. У 50% больных поражается также и серое вещество [6]. Задняя черепная ямка поражается у 48% больных. Спинной мозг вовлекается крайне редко. Поражение зрительных нервов при ПМЛ не наблюдается.

JC-вирус не вызывает общевоспалительной реакции, в связи с чем изменения в крови и ЦСЖ неспецифичны и не коррелируют с наличием в ЦСЖ JC-вируса. Состав ЦСЖ при ПМЛ у 71% больных не отличается от нормы. У 29% имеется легкое повышение белка (40-80 мг/мл), у 6% - небольшой плейоцитоз (до 16 клеток в 1 мл).

Диагностика ПМЛ в настоящее время основывается на клинических проявлениях заболевания, данных МРТ и результатах исследования ЦСЖ и мозга больных на наличие JC-вируса. Согласно современной классификации, вероятный диагноз может быть выставлен при наличии характерных клинических и нейровизуализационных проявлений при отсутствии JC-вируса в ЦСЖ и мозговой ткани. Лабораторно подтвержденный диагноз устанавливается при наличии ДНК JC-вируса в ЦСЖ больного по данным ПЦР. Гистологически подтвержденный диагноз ПМЛ устанавливается в случае определения JC-вируса методом ПЦР в биопсийном материале мозга больного.

Дифференциальный диагноз ПМЛ должен проводиться со СПИД-деменцией или ВИЧ-энцефалопатией, с оппортунистическими инфекциями ЦНС (энцефалиты цитомегаловирусной, токсоплазменной и грибковой этиологии), а также лимфомой головного мозга. Наибольшие трудности вызывает дифференциальная диагностика с ВИЧ-энцефалопатией, которая может не отличаться ни по клиническим, ни по нейровизуализационным признакам от ПМЛ. В данных случаях только выявление JC-вируса в ЦСЖ и биоптатах головного мозга позволяет установить диагноз [18].

Развитие ПМЛ у больных с аутоиммунными заболеваниями и рассеянным склерозом, получавших терапию моноклональными антителами (ритуксимаб, натализумаб), делает необходимым учитывать возможность развития ПМЛ у этих больных.

Появление нехарактерных клинических симптомов (когнитивные нарушения, афазия, гемианопсия, психические расстройства), прогрессирующее течение ранее ремиттирующего заболевания, появление новых очагов на МРТ, не накапливающих контрастное вещество, являются основаниями предположить наличие ПМЛ у этих пациентов. Основным подтверждением является наличие JC-вируса в ЦСЖ. При отрицательном результате необходимо повторять исследование ЦСЖ каждые 4 нед. Биопсия головного мозга проводится в редких случаях при отсутствии JC-вируса в ЦСЖ при повторных исследованиях.

Дифференциальный диагноз должен проводиться также с токсической лейкоэнцефалопатией, вызванной действием цитостатиков, и различными инфекциями ЦНС (herpes simplex, вирус CMV, varicella zoster, criptocoсcus, aspergillus). В отличие от вышеназванных инфекций, при ПМЛ не встречается общеинфекционных и менингеальных симптомов в связи с отсутствием воспалительной реакции как в ЦНС, так и на периферии.

Исследования последних лет показали, что использование специфических моноклональных антител при рассеянном склерозе, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях повышает риск развития ПМЛ среди пациентов, которые получают эти препараты. К моноклональным антителам относятся такие препараты, как ритуксимаб, натализумаб, инфликсимаб, этанерцепт и др. Ритуксимаб является препаратом моноклональных антител против CD20 предшественников В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. Разрешен к применению при клеточной неходжкинской лимфоме, резистентном ревматоидном артрите. В 2006 г. одобрен FDA для лечения системной краской волчанки. В настоящее время для контроля за действием ритуксимаба и выявления побочных эффектов препарата действует специальный проект (RADAR Research on Advers Drag Events and Report) при участии вирусологов, онкологов, неврологов и других специалистов [3]. Риск развития ПМЛ у больных, получающих ритуксимаб, составляет 1:8000 [16].

На сегодняшний день отмечено 270 случаев развития ПМЛ при применении ритуксимаба; смертность среди этих больных составляет 90%.

Натализумаб - препарат моноклональных антител к α-4 субъединице α-4β1 и α-4β7 интегринов, экспрессирующихся лейкоцитами и являющихся молекулами адгезии; используется в клинической практике с 1999 г. при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, болезни Крона. В связи с развитием 3 случаев ПМЛ у 2 больных рассеянным склерозом и 1 больного болезнью Крона с 28 февраля 2005 г. было приостановлено его применение.

Предполагают несколько механизмов развития ПМЛ при лечении натализумабом: снижение иммунного лейкоцитарного ответа и реактивация JC-вируса; стимуляция высвобождения JC-вируса из костного мозга и незрелых лейкоцитов [14, 26]. Была разработана и утверждена специальная программа для уменьшения риска развития ПМЛ у больных, получающих натализумаб (Risk Minimization Action Plan - Risk MAP). В связи с этим в США действует программа Tysabri Outreach Unified Committee to Health - TOUCH [15, 28].

К февралю 2012 г. умерли 44 (21%) пациента. Большинство смертельных исходов отмечено через 2-3 мес после выявления ПМЛ.

В апреле 2012 г. был описан 1 случай ПМЛ у больного РС, получающего финголимод и в анамнезе терапию натализумабом [9].

Предшествующее назначение иммуносупрессивной терапии, наличие повышенного титра антител к JC-вирусу повышают риск развития ПМЛ у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию длительностью более 24 мес.

В настоящее время разработаны критерии включения и исключения при применении натализумаба у больных с РС [5, 12]. Индивидуальных критериев назначения моноклональных антител после той или иной терапии не разработано [13].

На сегодняшний день эффективного лечения ПМЛ не существует [8]. Используют различные классы лекарственных препаратов: противовирусные средства, цитостатики, антагонисты серотониновых рецепторов, а также трансплантацию стволовых клеток костного мозга [19, 25].

ВААРТ у ВИЧ-инфицированных больных - это мультикомплексная терапия, состоящая из нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (тимозид, зидовудин), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (делавердин, рескриптор и др.), ингибитора протеаз (санвиновир, инвираза и др.). Лечение ВИЧ и ПМЛ с использованием ВААРТ увеличило выживаемость больных с 3-6 мес до 19,6 мес, снизило заболеваемость ПМЛ и другими оппортунистическими инфекциями ВИЧ-инфицированных больных. В то же время у некоторых больных ВААРТ приводит к манифестации ПМЛ или ухудшению течения ПМЛ, что обусловлено развитием так называемого иммунного реконструктивного воспалительного синдрома (IRIS - immune reconstrictution inflammatory syndrome). Предполагают, что активация инфекции связана с изменением баланса CD8+/CD4+ Т-клеток [20].

Наиболее часто при ПМЛ у не ВИЧ-инфицированных больных используют противовирусные препараты цидофир (вистид), интерферон-альфа, интерлейкин-2.

Стабилизация процесса отмечалась у нескольких больных ПМЛ при лечении цитарабином (известном также как цитозар - ингибитор ДНК полимеразы и репликации вируса).

Современным направлением в лечении ПМЛ является использование препаратов блокаторов 5-гидрокситриптамина-2а серотониновых рецепторов, необходимых для проникновения JC-вируса в клетку.

Оказались способны блокировать JC-вирусную репликацию в олигодендроцитах в ЦНС атипичные антипсихотические средста (рисперидон, оланзапин, зипразидон), которые не только могут приводить к регрессу когнитивных нарушений, но и повышать выживаемость больных.

Наиболее эффективным терапевтическим подходом является восстановление клеточного иммунитета у больных в результате либо снижения дозы иммуносупрессоров, либо их отмены (за исключением состояний после трансплантации органов). Подтверждением этому являются единичные случаи регресса симптоматики и выздоровления больных после отмены цитостатиков [7, 24].

Использование плазмафереза у больных РС, получающих натализумаб, позволило снизить смертность до 21%. По существующим рекомендациям, проведение 5 процедур плазмафереза в течение

10 дней приводит к быстрому восстановлению иммунокомпетентности в головном мозге и способствует своевременной стабилизации состояния пациентов с ПМЛ [28].

НейроСПИД

Неврологические проявления ВИЧ-инфекции (нейроСПИД) — обобщенное клиническое понятие, включающее многообразные первичные и вторичные синдромы и заболевания нервной системы, обусловленные ВИЧ. Проявлениями нейроСПИДа могут выступать менингоэнцефалит, полиневропатия, энцефало- и миелопатия, оппортунистические нейроинфекции, опухоли ЦНС, церебральные сосудистые нарушения и т. п. Диагностируется нейроСПИД при сопоставлении результатов анализов на ВИЧ, данных неврологического осмотра, нейропсихологического тестирования, ликворологических и томографических исследований, ЭФИ нервно-мышечного аппарата. Лечение нейроСПИДа осуществляется в рамках терапии ВИЧ-инфекции с назначением специфической и симптоматической терапии имеющихся неврологических проявлений.

Общие сведения

Общеизвестно, что при развитии СПИДа патологические изменения в той или иной степени затрагивают практически все жизненно важные органы и системы. В связи с этим СПИД признан мультидисциплинарной патологией. Однако основной «удар» приходится на иммунную и нервную системы. Клинические неврологические проявления ВИЧ-инфекции наблюдаются у 30-40% пациентов со СПИДом, а на аутопсии те или иные изменения в нервной системе выявляются в 90-100% случаев. По различным данным, от 20% до 30% случаев СПИДа манифестируют различными неврологическими симптомами. При этом нейроСПИД имеет весьма вариабельные клинические проявления, что существенно затрудняет его диагностику специалистами в области неврологии, особенно в случаях, когда неврологические расстройства являются первым проявлением заболевания. Если нейроСПИД возникает при установленном диагнозе ВИЧ-инфекции, его диагностика зачастую осложняется тем, что пациенты предпочитают скрывать свой ВИЧ-статус.

Причины возникновения нейроСПИДа

Несмотря на общепризнанность нейротропности ВИЧ, конкретные патогенетические механизмы его воздействия на нервную систему (НС) до конца не ясны. Предполагается, что нейроСПИД обусловлен как прямым, так опосредованным воздействием вируса на НС. Прямое влияние связывают с тропностью ВИЧ к CD4-рецепторам, которые имеются не только в мембране лимфоцитов, но и в глиальных клетках мозговой ткани.

Проникновение вируса через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) объясняют повышением проницаемости последнего на фоне вирусной инфекции и наличием в клетках эндотелия ГЭБ тех же CD4-рецепторов. Согласно другой гипотезе, вирус может переноситься в мозговые ткани вместе с макрофагами, которые беспрепятственно проходят ГЭБ. Известно, что при нейроСПИДе поражаются только глиальные клетки; нейроны, не имеющие CD4-рецепторов, остаются интактны. Однако, поскольку клетки глии выполняют роль «обслуживания» нейронов, при их поражении нормальное функционирование последних также нарушается.

Опосредованное воздействие ВИЧ реализуется несколькими путями. Во-первых, это развитие оппортунистических инфекций и опухолевых процессов за счет резкого снижения иммунного статуса организма. Во-вторых, предполагают наличие аутоиммунных механизмов (например, в развитии асептического менингита и полиневропатии при нейроСПИДе), связанных с синтезом антител к нервным клеткам, имеющим встроенный ВИЧ-антиген. Существует также гипотеза о нейротоксическом действии продуцируемых ВИЧ химических веществ. Кроме того, развитие нейроСПИДа возможно вследствие повреждения эндотелия мозговых сосудов провоспалительными цитокинами, приводящего к расстройству микроциркуляции и гипоксии, обуславливающей гибель нейронов.

Следует отметить, что отсутствие полной ясности в этиопатогенезе ВИЧ-инфекции и нейроСПИДа в частности, наличие существенного количества ложноположительных реакций на ВИЧ при его лабораторной диагностике, а также сложности с выделением вируса привели к появлению среди медиков и специалистов в области иммунологии лиц, считающих неправомочным само понятие ВИЧ-инфекция. При этом сторонники ВИЧ-отрицания признают существование синдрома иммунодефицита как такового, но опасаются, что с введением понятий ВИЧ-инфекция и нейроСПИД под эти диагнозы массово попадают пациенты с различными другими заболеваниями.

Классификация

В соответствии с прямым или опосредованным воздействием ВИЧ на нервную систему принято различать первичный и вторичный нейроСПИД. К базовым клиническим формам, которые включает первичный нейроСПИД, относят: острый асептический менингит, ВИЧ-энцефалопатию (СПИД-деменцию), ВИЧ-миелопатию (вакуолярную миелопатию), васкулярный нейроСПИД, поражения периферической НС (дистальная симметричная невропатия, синдром Гийена-Барре, множественная мононевропатия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, синдром конского хвоста), поражение мышц (миопатии).

Вторичный нейроСПИД включает оппортунистические нейроинфекции и опухоли. Первые отличаются большим многообразием: церебральный токсоплазмоз, криптококковый менингит, герпесвирусная нейроинфекция (опоясывающий герпес, цитомегаловирусный и герпесвирусный энцефалиты, цитомегаловирусная полирадикулопатия, герпесвирусный миелит и ганглионевриты), прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, туберкулезные поражения НС, нейросифилис. Наиболее часто встречающимися опухолями центральной НС при нейроСПИДе являются: первичная лимфома головного мозга, лимфома Беркитта, глионейробластома, диссеминированная саркома Капоши.

Симптомы нейроСПИДа

Первичный нейроСПИД зачастую имеет бессимптомное субклиническое течение. В 10-20% случаев неврологические симптомы дебютируют в первые 2-6 недель от заражения ВИЧ (период сероконверсии). В этот период на фоне фебрилитета, лимфаденопатии и кожных высыпаний у части пациентов манифестируют признаки асептического менингита и острой радикулоневропатии. Другие клинические формы первичного нейроСПИДа (ВИЧ-энцефалопатия, ВИЧ-миелопатия) возникают преимущественно в развернутой стадии ВИЧ-инфекции на фоне системных проявлений и выраженной иммуносупрессии. Вторичный нейроСПИД развивается в фазе симптомной хронической ВИЧ-инфекции (стадия вторичных заболеваний), которая наступает в период от 2 до 15 лет с момента первых клинических проявлений. Отдельные неврологические симптомы (головная боль, полиневропатия, нарушения сна, астения, депрессия, миопатия) могут быть вызваны токсичной антиретровирусной терапией.

Острая радикулоневропатия связана с острой воспалительной демиелинизацией корешков спинномозговых и черепных нервов. Характерны вялый тетрапарез, полиневритический тип нарушений чувствительности, корешковый синдром, поражение лицевого (реже глазодвигательного) нервов, бульбарные расстройства. Фаза нарастания симптомов может длиться от нескольких дней до месяца, затем после 2-4 недель стабильного состояния начинается регресс симптоматики. У 70% пациентов с этой формой нейроСПИДа отмечается полное восстановление, у 15% - выраженные остаточные парезы.

ВИЧ-энцефалопатия является самым частым проявлением первичного нейроСПИДа. Включает когнитивные, поведенческие и двигательные расстройства. Последние бывают представлены мозжечковой атаксией, тремором, пирамидной недостаточностью, вторичным паркинсонизмом, гиперкинезами. Отдельные симптомы и умеренный когнитивный дефицит отмечаются примерно у 75% пациентов со СПИДом. У 3-5% больных энцефалопатия выступает начальным синдромом нейроСПИДа. Морфологическим субстратом является мультифокальный гигантоклеточный энцефалит с поражением преимущественно лобных и височных долей, подкорковых структур, моста и мозжечка.

ВИЧ-миелопатия проявляется нижним спастическим парапарезом и тазовыми расстройствами. Отличается медленным течением и вариативностью тяжести клинических симптомов от легкого пареза до грубой плегии с недержанием мочи и кала. Это проявление нейроСПИДа отмечается у 20% пациентов с ВИЧ. Морфологически выявляется вакуолизация белого спинномозгового вещества, наиболее выраженная в грудных сегментах. Однако на МРТ позвоночника изменения зачастую не фиксируются.

Васкулярный нейроСПИД обусловлен васкулитом церебральных сосудов и зачастую приводит к развитию ишемического инсульта, отличительной чертой которого является волнообразное течение и частая трансформация в геморрагический инсульт. Характерны предшествующие инсульту ТИА, а также повторные инсульты, вследствие мультифокального поражения сосудов.

Диагностика нейроСПИДа

Учитывая частую встречаемость нейроСПИДа, консультация невролога рекомендована всем больным ВИЧ-инфекцией. В связи с тем, что первыми симптомами ВИЧ-энцефалопатии зачастую выступают когнитивные нарушения, исследование неврологического статуса целесообразно дополнять нейропсихологическим обследованием. Среди практических неврологов должна существовать определенная настороженность в отношении впервые обратившихся пациентов из групп риска, поскольку неврологические проявления у них могут являться симптомами первичного нейроСПИДа. В таких случаях следует обращать внимание на наличие у больного признаков иммуносупрессии и системных симптомов (снижения массы тела, лимфаденопатии, выпадения волос и т. п.).

Наряду с обязательными в диагностике ВИЧ-инфекции исследованиями крови путем ИФА, иммуноблоттинга и определения вирусной нагрузки при помощи ПЦР, в диагностике нейроСПИДа широко используются электрофизиологические, томографические и ликворологические методы. При необходимости проводятся консультации психиатра, нейрохирурга и др. специалистов. Диагностика и анализ результатов лечения поражений периферической НС при нейроСПИДе осуществляются преимущественно с помощью ЭФИ нервно-мышечной системы (ЭМГ, ЭНМГ, исследование ВП).

С целью диагностики поражений центральной НС при нейроСПИДе, для анализа их течения и эффективности проводимой терапии широко используются методы компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии. КТ головного мозга особенно информативна в диагностике вторичных объемных процессов церебральной локализации. МРТ головного мозга более эффективно визуализирует диффузные и мелкоочаговые изменения (участки атрофии и демиелинизации), расположенные в глубинных отделах мозга патологические очаги. Однако результаты аутопсии показывают, что современные методы нейровизуализации способны отображать не все морфологические изменения, происходящие в мозговой ткани при нейроСПИДе.

Немаловажное значение в диагностике нейроСПИДа имеет исследование цереброспинальной жидкости, полученной при люмбальной пункции. У серопозитивных пациентов даже при отсутствии неврологической симптоматики в ликворе зачастую наблюдается умеренный лимфоцитоз, повышение уровня белка и снижение концентрации глюкозы. При наличии неврологических проявлении эти изменения, наряду со снижением уровня CD4-лимфоцитов, говорят о возможном развитии нейроСПИДа. Иммунологические исследования ликвора, как правило, выявляют повышенное содержание IgG.

Лечение нейроСПИДа

Основу терапии и профилактики развития нейроСПИДа составляет лечение ВИЧ-инфекции. Эффективная антиретровирусная терапия (АРТ) фармпрепаратами, способными проходить через ГЭБ, позволяет блокировать репликацию ВИЧ, остановить нарастание иммунодефицита и таким образом уменьшить тяжесть клинических проявлений нейроСПИДа, снизить риск возникновения оппортунистических нейроинфекций и повысить эффективность их терапии. К наиболее апробированным средствам, применяемым при нейроСПИДе, относятся зидовудин, ставудин, абакавир. Учитывая токсичность большинства антиретровирусных препаратов, АРТ назначается по индивидуально подобранной схеме только при наличии показаний и с согласия пациента.

Параллельно с АРТ осуществляется специфическая и симптоматическая терапия возникшей клинической формы нейроСПИДа. Так, при ВИЧ-энцефалопатии применяют холина альфосцерат и мягкие ноотропы (мебикар, цитиколин, пирацетам, фенибут), при инсульте — антикоагулянты и пентоксифиллин, при полиневропатии — цитиколин, комбинированные препараты витаминов группы В, при острых психических нарушениях — антипсихотические средства (клозапин). При поражениях периферической НС отмечена эффективность плазмафереза. В лечении миопатий используют плазмаферез и кортикостероидную терапию.

При оппортунистических нейроинфекциях применяют этиотропные препараты: при криптококовых менингитах — фторцитозин с амфотерицином, токсоплазменных энцефалитах — кларитромицин, азитромицин, спирамицин, при герпетических поражениях — ацикловир, валацикловир, ганцикловир, абакавир, саквинавир. Лечение опухолей, возникающих как проявление вторичного нейроСПИДа, может потребовать хирургического вмешательства. Вопрос о необходимости операции рассматривается совместно с нейрохирургом.

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПМЛ — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция

Одним из самых тяжелых вторичных заболеваний, возникающих при ВИЧ-инфекции, является прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Эту инфекцию вызывает полиомавирус JC. Возбудитель широко распространен: антитела к нему обнаруживаются у 80% людей, однако реактивация вируса и клинические проявления возникают только при выраженном снижении клеточного иммунитета. Как правило, симптомы ПМЛ появляются у больных с уровнем лимфоцитов CD4 менее 100 В 1 мкл, но отмечены случаи развития заболевания и при количестве CD4, превышающем 200 В 1 мкл. ПМЛ диагностируется примерно у 2—5% больных инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1].

Вирус JC инфицирует и разрушает олигодендроциты головного мозга, продуцирующие миелин. Это приводит к множественной демиелинизации в полушариях головного мозга, мозжечке и стволе мозга. Для клинической картины ПМЛ характерны когнитивные расстройства, снижение остроты зрения, афазия, атаксия, моно- и гемипарезы, эпилептиформные припадки, а также другие признаки очаговых поражений головного мозга. Болезнь медленно прогрессирует в течение нескольких недель и даже месяцев и, как правило, приводит к летальному исходу [1, 2].

Прижизненная диагностика ПМЛ затруднена. Для заболевания не характерны изменения показателей периферической крови. При исследовании спинномозговой жидкости признаки воспаления отсутствуют, может отмечаться небольшое повышение уровня белка и двузначный цитоз. Возможно обнаружение JC-вируса в ликворе методом полимеразной цепной реакции. Однако чувствительность метода составляет около 80%, специфичность 90—99% [3]. Для установления диагноза наибольшее значение имеют лучевые методы исследования головного мозга, предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии (МРТ), так как при компьютерной томографии (КТ) очаги пониженной плотности плохо визуализируются. Изменения на магнитно-резонансной томограмме при ПМЛ всегда начинаются с небольшого, единичного очага демиелинизации, постепенно приобретая картину многоочагового поражения мозга. Очаги могут располагаться в любой части головного мозга, как правило, они асимметричны [4].

Специфическое лечение ПМЛ с доказанной эффективностью в настоящее время отсутствует. Пока антиретровирусная терапия (АРВТ) является основным методом лечения ПМЛ при ВИЧ-инфекции. Но даже на фоне АРВТ прогноз у пациентов с развившейся клинической симптоматикой ПМЛ неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни составляет 1—6 мес, крайне редко отмечаются случаи стабилизации и улучшения состояния больных на протяжении более 2 лет [5].

В виду трудности диагностики и лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с ПМЛ, высокой летальности, наличия реальной возможности стабилизации их состояния представляем наш положительный опыт лечения ВИЧ-инфицированной пациентки с установленным диагнозом ПМЛ.

Пациентка Д., 33 года, поступила 20.06.14 в ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ (ИКБ № 2) в профильное отделение для больных ВИЧ-инфекцией переводом из Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В. Склифосовского (НИИ им. Н.В. Склифосовского) в тяжелом состоянии с направительным диагнозом: очаговые поражения головного мозга. ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний. При поступлении уровень сознания — оглушение, выраженные нарушения когнитивных функций, выраженная дизартрия, тетрапарез.

Со слов мужа, диагноз ВИЧ-инфекции установлен в 2006 г., нигде не наблюдалась, АРВТ не получала. Путь заражения половой. Ухудшение состояния с 24.05.14, когда отметила сильную слабость, в последующие дни — нарушение речи (речь стала невнятной, замедленной), шаткость походки. По «03» госпитализирована в НИИ им. Н.В. Склифосовского с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения. При обследовании в общем анализе крови, мочи, биохимическом анализе крови существенных отклонений от нормы не обнаружено, в ликворе — незначительное повышение белка (до 0,43 г/л). Пациентке дважды проведена КТ головного мозга — патологических изменений не обнаружено. Однако при МРТ выявлено очаговое поражение мозжечка, моста, правой ножки мозга, правой теменной доли, единичные мелкие очаги в правом таламусе. После получения положительного анализа на ВИЧ-инфекцию больная переведена в профильное отделение ИКБ № 2.

23.06 состояние пациентки ухудшилось: в речевой контакт практически не вступала, стала заторможена, пассивно лежала в кровати, уровень сознания — оглушение. Больная переведена в отделение интенсивной терапии (ОИТ) для больных ВИЧ-инфекцией. Количество лимфоцитов CD4 339 в 1 мкл (20%), нагрузка ВИЧ в крови 160 761 копий/мл. В крови методом полимеразной цепной реакции обнаружена ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) — 93 копий/мл. В ликворе зафиксирован подъем уровня белка до 0,69 г/л, цитоз до 5 лейкоцитов в 1 мкл, в мазке из 10 клеток все лимфоциты. В анализе ликвора на оппортунистические инфекции методом ПЦР обнаружена ДНК JC-вируса. Другие инфекции (ДНК ЦМВ, ДНК вируса Эпштейна—Барр, ДНК вируса герпеса VI типа, ДНК вируса простого герпеса I и II типа, ДНК Candida albicans, glabrata, krusei, parapsilosis, tropiccalis, ДНК Varicellae zoster virus, ДНК Toxoplasma gondii, ДНК Cryptococcus neoformans, Mycobacterium tuberculosis complex) не обнаружены. РНК ВИЧ в ликворе 341 копия в 1 мл.

Пациентка находилась в ОИТ с 23.06 по 10.09.14, где проводилась внутривенная дезинтоксикационная, антибактериальная, противоотечная, фунгицидная, седативная терапия, бисептол, цимевен, с последующим переходом на вальцит. Начата АРВТ по схеме: лопинавир/ритонавир, зидовудин и ламивудин в стандартных дозировках. Затем в связи с развитием цитопении (анемия, лейкопения) зидовудин заменен абакавиром.

У пациентки восстановилось сознание, она стала контактна, адекватна, ориентирована, критична. Дизартрия незначительная. По остальным органам и системам без динамики. К моменту выписки клинически значимых изменений в общем и биохимическом анализах крови не отмечалось. На фоне АРВТ нагрузка ВИЧ в крови снизилась до 709 копий в 1 мл, однако уровень лимфоцитов CD4 составлял 163 в 1 мкл (19%). После курса лечения цимевеном ДНК ЦМВ в клетках крови не обнаружена. В ликворе положительная динамика в виде снижения цитоза до 1 клетки в 1 мкл, снижения уровня белка с 0,69 до 0,55 г/л, РНК ВИЧ 20 копий в 1 мл. При последующих исследованиях ликвора ДНК JC-вируса обнаружить не удавалось. На повторном снимке МРТ головного мозга отмечалась отрицательная динамика в виде увеличения зоны патологических изменений с распространением диффузного билатерального симметричного поражения средних ножек мозжечка, определения патологической зоны в правой ножке мозга.

По настоятельной просьбе родственников пациентка выписана на амбулаторное лечение с диагнозом: ВИЧ-инфекция, стадия 4 В, фаза прогрессирования вне АРВТ: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, клинически проявляющаяся цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) с поражением центральной и периферической нервной системы. Снижение массы тела более 10%. Осложнения: анемия.

Пациентка встала на учет в Клинико-диагностический центр СПИД в составе ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора (КДО СПИД), продолжала получать АРВТ по прежней схеме.

За период наблюдения пациентка дважды госпитализирована в ИКБ № 2 с 17.09 по 23.10 и с 05.05.15 по 25.07 в связи с различными нарушениями сознания (переставала вступать в контакт, появлялись словесные эмболы, страх смерти, эпизоды возбуждения, агрессии, инверсия сна, дизартрия). При обследовании в период госпитализаций данные, подтверждающих присоединение вторичных заболеваний, не выявлялись. В отделении проводилась инфузионная, противоотечная, противогрибковая, антибактериальная, противосудорожная, ноотропная терапия, по назначению психиатра получала галоперидол и циклодол. АРВТ по прежней схеме беспрерывно.

При МРТ головного мозга (от 05.07.15) картина очаговых и диффузных изменений вещества (в лобных долях интрасубкортикально очаги повышенного МР-сигнала без признаков перифокального отека до 0,4×0,3 см, в гемисферах мозжечка — диффузные зоны повышенного МР-сигнала без признаков перифокального отека).

В настоящее время пациентка наблюдается амбулаторно в КДО СПИД с диагнозом: ВИЧ-инфекция, стадия 4 В, фаза ремиссии на фоне АРВТ: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. В анамнезе клинически проявляющаяся ЦМВИ с поражением нервной системы. Сопутствующий диагноз: энцефалопатия сложного генеза. Психоорганический синдром в связи с ВИЧ-инфекцией.

Продолжает получать АРВТ по прежней схеме (лопинавир/ритонавир, абакавир и ламивудин), карбамазепин (финлепсин). Состояние стабильное, без ухудшений, выраженные когнитивные расстройства не наблюдаются, ограниченно себя обслуживает. Сохраняется вялый парапарез нижних конечностей. В показателях общего и биохимического анализов крови значительных отклонений нет. От 07.06.16: количество лимфоцитов СD4 1115 кл/мкл (26%), РНК ВИЧ в крови не определяется.

Данное клиническое наблюдение подтверждает сложность диагностики ПМЛ, в связи с отсутствием специфической симптоматики и необходимостью подтверждения диагноза дополнительными инструментальными и лабораторными методами, не всегда доступными в повседневной практике.

В связи с отсутствием специфической профилактики и этиотропного лечения ПМЛ, ВИЧ-инфицированным пациентам необходимо своевременное начало АРВТ. Несмотря на неблагоприятный прогноз заболевания, у пациентов, приверженных АРВТ, при иммунологической и вирусологической эффективности лечения возможно замедление развития ПМЛ, стабилизация состояния и сохранение качества жизни пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — редкое демиелинизирующее заболевание, обусловленное реактивацией находящегося в организме большинства людей вируса JC. Патология возникает на фоне угнетения иммунитета у больных СПИДом, гемобластозами, наследственными иммунодефицитами, у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Диагностика базируется на клинических данных, результатах томографии головного мозга, ПЦР-исследования ликвора на вирусную ДНК, гистологии церебральных биоптатов. Специфическая терапия не разработана.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) ассоциирована с JC-вирусом (JCV), возникает у иммунокомпрометированных пациентов, 85% из которых составляют ВИЧ-инфицированные. Заболевание относится к оппортунистическим инфекциям, носителями вируса являются 90% человечества. До 90-х годов ХХ века заболеваемость ПМЛ не превышала 1 случая на 100 тыс. населения. С ростом числа больных СПИДом этот показатель увеличился до 1 на 20 тыс. человек. Сегодня прогрессирующая лейкоэнцефалопатия наблюдается у 5% больных СПИДом. Некоторые авторы сообщают о снижении заболеваемости за последнее десятилетие в связи с успешным применением антиретровирусной терапии. Одновременно отмечается увеличение распространённости ПМЛ среди лиц с аутоиммунными заболеваниями, что обусловлено использованием в их лечении агрессивной иммунотерапии.

Причины ПМЛ

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развивается в результате реактивации полиомавируса JC. Вирус распространён повсеместно. Источником инфекции является человек, заражение происходит воздушно-капельным, алиментарным путём. Подавляющее большинство людей заражаются в детстве, являются здоровыми носителями. В течение жизни вирус находится в латентном состоянии, персистирует в почках, селезёнке, костном мозге. Реактивация возбудителя происходит на фоне резко сниженного иммунитета. В группу риска развития заболевания входят следующие состояния:

ВИЧ-инфецирование. Протекающая в виде СПИДа ВИЧ-инфекция сопровождается угнетением клеточного иммунитета. Выступает самой частой причиной ПМЛ.
Гемобластозы. Миелопролиферативные (лейкемия) и лимфопролиферативные (лимфомы) процессы приводят к развитию иммунодефицита.
Аутоиммунная патология: системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит. Иммунодефицит формируется на фоне активного иммуносупрессивного лечения, особенно препаратами моноклональных антител.
Наследственные заболевания с иммунодефицитом: синдром Ди Джорджи, Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия.
Иммуносупрессия на фоне трансплантации органов.
Вторичный иммунодефицит в результате цитостатической терапии при онкологических заболеваниях.

Патогенез

Расстройство клеточного иммунитета провоцирует перестройку последовательности ДНК JC-вируса, приводит к его активации. Вирус обладает тропностью к клеточным элементам нейроглии (олигодендроцитам, астроцитам), поражение которых сопровождается разрушением миелина. В результате в веществе головного мозга происходит мультифокальная прогрессирующая демиелинизация с ростом и слиянием очагов поражения. Микроскопически обнаруживается увеличение астроцитов, деформация их ядер, окрашивание олигодендроцитов выявляет ядерные включения — скопления частиц JCV. Первостепенную роль в иммунной антивирусной реакции играют цитотоксические Т-лимфоциты, убивающие инфицированные активным вирусом клетки. Снижение выработки специфических Т-лимфоцитов вследствие иммунодефицита обуславливает развитие ПМЛ.

Симптомы ПМЛ

Дебют заболевания носит подострый (2-3 дня) или постепенный (1-3 недели) характер. На первый план выходит патопсихологическая симптоматика и очаговый неврологический дефицит. В типичном варианте прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает без свойственных нейроинфекциям общемозговых симптомов, менингеального синдрома. Отмечается изменение поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, подозрительность, прогрессирующее ослабление когнитивной сферы (памяти, мышления, внимания). Очаговый дефицит представлен мышечной слабостью конечностей одной половины тела (гемипарезом), афазией, гемианопсией, атаксией, парестезиями в паретичных конечностях. Вначале гемипарез может отсутствовать, в дальнейшем наблюдается у 75% больных. 20% случаев протекают с пароксизмами эпилепсии. Психические расстройства отмечаются у 38% пациентов. Прогрессирование когнитивного дефицита приводит к деменции.

В редких случаях мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает в атипичной форме. К атипичным вариантам относятся JC-менингоэнцефалит, JC-энцефалопатия, гранулярно-клеточная невропатия. Менингоэнцефалитическая форма характеризуется наличием менингеальных симптомов. При JC-энцефалопатии отсутствует очаговый неврологический дефицит. Клиника гранулярно-клеточного варианта представлена изолированным мозжечковым синдромом.

Диагностика

Прогрессирующая лейкоэнцефалопатия диагностируется специалистами в области неврологии на основании клинических данных, результатов нейровизуализирующего исследования, обнаружения специфической ДНК. Диагностический алгоритм включает:

Осмотр невролога. В классическом варианте в неврологическом статусе определяется гемипарез, гемигипестезия, шаткость, неустойчивость в позе Ромберга, дискоординация, сенсомоторная афазия, когнитивные нарушения. Наблюдается лабильность психики, психопатологические симптомы, возможно неадекватное поведение.
Осмотр офтальмолога. У большинства пациентов диагностируют снижение зрения, периметрия выявляет гомонимную гемианопсию.
МРТ головного мозга. Обнаруживается диффузная мультифокальная демиелинизация, очаги имеют различный размер, асимметрично располагаются в белом веществе, таламусе, базальных ядрах.
ПЦР-исследование. Направлено на выявление ДНК вируса JC в цереброспинальной жидкости, полученной путём люмбальной пункции. Специфичность анализа 90-100%, чувствительность — 70-90%. Проведение антиретровирусной терапии больным СПИДом понижает чувствительность исследования до 58%, отрицательный результат не исключает наличие заболевания.
Биопсию мозговых тканей. Инвазивная методика, проводится в диагностически затруднительных случаях. Гистологическое исследование образцов церебральных тканей позволяет подтвердить специфические для лейкоэнцефалопатии морфологические изменения.

Точный диагноз «прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» правомочен, когда классические клинические проявления, изменения МРТ сочетаются с положительным результатом ПЦР или имеют подтверждение по данным гистологии. Наличие только клинических и МРТ признаков позволяет трактовать диагноз как вероятный. Дифференциальная диагностика проводится с первичным нейроСПИДом, нейроревматизмом, вирусными энцефалитами.

Лечение ПМЛ

В настоящее время не существует препаратов для лечения прогрессирующей лейкоэнцефалопатии с доказанной эффективностью. Специфическая терапия находится в стадии разработки. Попытки лечения интерфероном, иммуностимуляторами, цитарабином, их комбинациями оказались безрезультатными. Окончились неудачей клинические испытания препарата цидофовир, показывающего анти-JC эффективность на опытах с мышами. Недавно был предложен кардинально новый метод лечения антидепрессантом миртазапином, блокирующим распространение JCV благодаря связыванию рецепторов, через которые вирус инфицирует клетки нейроглии. Способ требует клинических испытаний.

Прогноз и профилактика

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия отличается неуклонно усугубляющимся течением с исходом в кому. Продолжительность жизни варьирует от 1 мес. (острая форма) до 10-12 мес. с момента заболевания. Профилактика подразумевает меры предупреждения инфицирования ВИЧ, осторожное проведение терапии аутоиммунных заболеваний, мониторинг неврологической симптоматики у больных, получающих лечение моноклональными препаратами.

Читайте также: