Перечень ЛС, применяемых в эндокринологии

Обновлено: 03.05.2024

Разработка и регистрация лекарственного препарата должны следовать принципам доказательной медицины на всех этапах фармацевтической и клинической разработки. Эти принципы поддерживаются как на научном, так и на регуляторном уровне с целью выведения на рынок препаратов с доказанными эффективностью и безопасностью. С введением в 2010 г. Федерального закона № 61-ФЗ ужесточились требования к представлению доказательной базы лекарственного препарата. Начиная с 6 мая 2017 г. введены единые правила разработки и регистрации препаратов в рамках Евразийского экономического союза, которые представляют собой адаптацию правил Европейского союза. Это, с одной стороны, требует от производителя лекарственных средств придерживаться жестких правил по проведению доклинических и клинических исследований, с другой - существенно увеличивает гарантии выведения качественных препаратов на отечественный рынок.
Существуют разные подходы к проведению клинических исследований оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов. В статье описываются особенности программ исследований оригинальных препаратов для лечения сахарного диабета на основе небольших молекул и биологических препаратов, а также дженериков и биосимиляров.

Ключевые слова: сахарный диабет, дженерики, биосимиляры, клинические исследования, доказательная медицина.

Evidence-based approaches for development and marketing authorization of diabetes drugs
A.Yu. Babenko 1 , R.V. Dry 2 , T.L. Karonova 1 , I.E. Makarenko 2

1 National Medical Research Centre named after V.A. Almazov, St. Petersburg, Russia
2 GC «Geropharm», St. Petersburg, Russia

The development and marketing authorization of a medicinal product must follow the principles of evidence-based medicine at all stages of pharmaceutical and clinical development. These principles are supported both at the scientific and regulatory level in order to bring to the market drugs with proven effectiveness and safety. The introduction of the Federal Law No. 61-FZ in 2010 tightened the requirements for providing the drug evidence base. Since May 6, 2017, the Eurasian Economic Union has introduced the unified rules for the development and marketing authorization of drugs, as an adaptation of the rules of the European Union. This, on the one hand, imposes strict rules on the manufacturer concerning preclinical and clinical trials of medicines, and on the other hand, it substantially increases the guarantees of introducing high-quality drugs to the domestic market.
There are different approaches to conducting clinical trials of original and generic drugs. The article describes the features of research programs of original diabetes drugs based on small molecules and biological preparations, as well as generics and biosimilars.

Key words: diabetes mellitus, generics, biosimilars, clinical trials, evidence-based medicine.
For citation: Babenko A.Yu., Dry R.V., Karonova T.L., Makarenko I.E. Evidence-based approaches for development and marketing authorization of diabetes drugs // RMJ. 2018. № 1 (I). P. 48-54.

В статье описываются особенности программ исследований оригинальных препаратов для лечения сахарного диабета на основе небольших молекул и биологических препаратов, а также дженериков и биосимиляров.

Введение

Клинические исследования оригинальных препаратов

Клинические исследования воспроизведенных препаратов

Воспроизведенный лекарственный препарат (ВЛП) - это лекарственный препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями [5].
Как и в случае с оригинальными препаратами, существуют низкомолекулярные и высокомолекулярные ВЛП. Однако подходы к КИ в данном случае будут абсолютно разными. Основной задачей разработчика ВЛП является доказательство сходства с оригинальным. При этом возможность доказательства сходства small molecules намного проще по сравнению с биологическими препаратами. Рассмотрим отдельно программу КИ для дженериков (низкомолекулярных ВЛП) и биоаналогов (биосимиляров - высокомолекулярных ВЛП).

Клинические исследования низкомолекулярных ВЛП

Подход к разработке дженериков значительно проще, чем оригинальных препаратов. Не требуются прогнозирование эффективности, изучение механизма действия, подбор терапевтических доз, модификации пути доставки в организм и т. д., поскольку это уже было сделано на этапе разработки оригинального (референтного) препарата.
Тем не менее для выпуска препарата производитель должен предоставить доказательства того, что дженерик также эффективен и безопасен, как оригинальный препарат. Для этого нужно последовательно подтвердить идентичность структуры действующего вещества (ДВ) и биоэквивалентность (эквивалентную биодоступность) препаратов [10].
Подтверждение структуры ДВ для сахароснижающих препаратов, например, метформина, как и для остальных малых молекул, полученных химических синтезом, как правило, не вызывает проблем. Во-первых, чаще всего все реакции синтеза препарата после окончания действия патента становятся общедоступными, что позволяет воспроизвести оригинальный препарат [11]. Во-вторых, при современном уровне развития аналитических методик (например, высокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией или аналогичные методики) конечный продукт с высокой степенью точности может быть сравнен с оригиналом, что в результате и служит основой доказательности идентичности ДВ препаратов [12].
На следующем этапе необходимо доказать биоэквивалентность препаратов. Лекарственные средства биоэквивалентны тогда, когда обладают схожей биодоступностью, т. е. одинаковой степенью и кинетикой адсорбции из лекарственного препарата с последующей доступностью в месте своего действия. Если это так, то и действовать они будут одинаково, поскольку эффективность лекарственного препарата в первую очередь определяет содержащееся в нем ДВ [5]. ДВ Глюкофажа - метформин (метформина гидро­хлорид), который, попадая в организм, оказывает терапевтическое действие, в результате чего достигается снижение уровня глюкозы в крови.
Биодоступность препарата в основном определяется качественным и количественным составом вспомогательных веществ [13]. В зависимости от вспомогательных веществ таблетка может раствориться в желудочно-кишечном тракте раньше или позже, чем оригинальный препарат. Кроме того, вспомогательные вещества могут блокировать всасывание ДВ, действуя на стенку желудочно-кишечного тракта. В результате существует высокий риск получения разных концентраций ДВ в крови, сопровождающийся снижением терапевтического эффекта (если концентрации ДВ дженерика ниже оригинального) или токсическим действием (если концентрации ДВ дженерика выше оригинального). Если биодоступность существенно не отличается, то препараты признаются биоэквивалентными. По этой причине все возможности влияния вспомогательных веществ препарата должны быть тщательно проанализированы на этапе разработки.
На основании известных ФК данных выбираются временные точки забора крови для определения ДВ. Точное количество добровольцев (от 18 до 50 и более) рассчитывается на основании вариабельности препаратов [14]. Также определяется, следует провести исследование натощак или после еды. Как правило, проводят в одном состоянии (натощак), этого достаточно с регуляторной точки зрения. Тем не менее пища или ее отсутствие могут по-разному влиять на биодоступность препаратов, что особо важно учитывать для антидиабетических средств [15].
Добровольцы, соответствующие критериям включения/невключения, получают один из препаратов (тестируемый препарат - дженерик или препарат сравнения - оригинальный/референтный), и по определенным временным точкам (15-20 точек) производится забор крови для анализа концентрации ДВ в течение 24-48 или 2 ч. Точки забора крови специально рассчитываются для дальнейшей точной оценки концентраций препарата в крови. Общий объем кровопотери за исследование обычно не превышает 350 мл.
По результатам анализа данных лаборатории строят усредненный график ФК профиля препаратов и рассчитывают основные ФК показатели: AUC (площадь под ФК кривой концентрация - время) и Cmax - максимальная концентрация препарата. Для признания препаратов биоэквивалентными доверительные интервалы отношений AUC и Cmax тестируемого препарата (T) к референтному (Р) препарату должны укладываться в допустимые интервалы (чаще всего от 80 до 125) [10]. Кроме того, следует учитывать и само отношение Т/Р. Оно показывает, насколько близок дженерик к воспроизведенному препарату. При отношении «1» препараты практически идентичны. Правда, стоит отметить, что отношение «1» не всегда наблюдается даже при сравнении разных серий оригинального препарата между собой. На рисунке 2 и в таблице 1 приведены данные исследования биоэквивалентности препарата метформин компании «Герофарм» с препаратом сравнения метформин компании «Мерк Сантэ с.а.с.». Из приведенных данных видно, что ФК профили как графически, так и объективно совпадают с таковыми референтного препарата, что позволяет сделать вывод об их биоэквивалентности.


Клинические исследования высокомолекулярных ВЛП на примере биоаналогов (биосимиляров) инсулина

Воспроизведение биологических препаратов (пептидов, полипептидов, белков) - намного более сложный процесс по сравнению со small molecules 17. Это исходит из сложности как структуры биологической молекулы, так и технологического процесса ее получения. В таблице 2 приведены основные отличия дженериков от биосимиляров.

В соответствии с этим отличаются и программы КИ. Для успешного выведения на рынок биоаналогов, например, линейки инсулинов (генно-инженерные инсулины человека и аналоги инсулина человека), необходимо провести комплекс испытаний, которые доказывают их эффективность и подобие (эквивалентность) оригинальному препарату. При этом изучение и сравнение проводятся поэтапно. Цель таких сравнительных исследований - выявить отличия от оригинальных препаратов. Если на определенном этапе существенно значимых различий не выявляется, то препарат переходит на следующий уровень изучения [21].
На первом этапе необходимо доказать отсутствие различий физико-химических свойств разрабатываемого инсулина и оригинального препарата. Проводится изучение состава, физических свойств, первичной, вторичной и третичной структуры, родственных соединений и примесей, производственных примесей, N- и C-концевых последовательностей, свободных SH-групп и дисульфидных мостиков и т. д. После этого, на втором этапе проводятся in vitro фармакодинамические исследования. Среди них - связывание с инсулиновыми рецепторами (в т. ч. кинетика включения-выключения), биологическая активность: аутофосфорилирование рецептора и метаболическая активность. Для изучения метаболической активности применяются методы образования гликогена, липогенез, ингибирование стимулированного липолиза, транспорт глюкозы и т. д. На третьем этапе проводится изучение биосимиляров инсулина на человеке - КИ.
Цель КИ - доказать эффективность и безопасность применения биосимиляров инсулина у человека. Как правило, проводятся 2 исследования: 1) изучение фармакологии инсулина, результаты которого могут быть экстраполированы на эффективность, 2) изучение иммуногенности и безопасности инсулина.
«Золотым стандартом» изучения фармакологии инсулина является проведение гиперинсулинемических эу­гли­кемических клэмпов [3, 22-25]. Проведение клэмпов обязательно для выведения препаратов инсулина на рынок в Европе, США и других странах с высоким уровнем регуляторных требований. В таком клэмп-исследовании в условиях стационара под присмотром команды врачей-исследователей добровольцам (здоровым или больным СД 1-го типа) вводится поочередно с перерывом в 1-2 нед. тестируемый и референтный инсулин. Задачей такого рода исследований является удержание уровня гликемии в определенном диапазоне независимо от введенного препарата. После начала действия инсулина у добровольца начинает снижаться уровень глюкозы в плазме крови. Для того чтобы не допустить падения до неприемлемого уровня и «зажать» уровень глюкозы крови в определенных рамках, исследователь начинает внутривенное введение глюкозы с определенной скоростью. По мере усиления действия инсулина (вплоть до достижения пика действия) скорость инфузии глюкозы (СИГ) увеличивается. Основная задача клинической команды при этом - поддерживать уровень глюкозы крови в заранее заданных пределах, например, 4,5-5,5 ммоль/л. Когда инсулин прекращает свое действие, исследователь постепенно снижает СИГ до полной отмены.
Изменение СИГ на фоне введенного инсулина отражает выраженность его действия. Основными изучаемыми фармакодинамическими параметрами будут: площадь под ФД-кривой «время - эффект» (СИГ) с момента введения до окончания клэмп-исследования в момент t (СИГ-AUC0-t) для ультракоротких и коротких инсулинов, площадь под кривой СИГ для времени интервала дозирования (СИГ-AUC0-τ) для базальных и средней продолжительности действия инсулинов, а также максимальная СИГ (СИГmax) для ультракоротких, коротких и средней продолжительности действия инсулинов. Другими значимыми конечными ФД показателями являются: время начала действия и время достижения максимальной СИГ (Т СИГmax) для препаратов инсулина и аналогов инсулина человека ультракороткого, короткого и средней продолжительности действия и СИГ-AUC за определенные временные промежутки, имеющие значение для соответствующего препарата инсулина.
Параллельно проводятся заборы крови у добровольцев для определения концентрации инсулина в крови (ФК). Основные конечные ФК показатели в зависимости от типа изучаемого инсулина: AUC0-t - площадь под ФК-кривой «концентрация - время» с момента введения до окончания клэмп-исследования в момент t или AUC0-τ - площадь под ФК-кривой «концентрация - время» для времени интервала дозирования; Cmax - максимальная концентрация инсулина в плазме крови. Дополнительные конечные ФК показатели: AUC0-∞ - площадь под ФК-кривой «концентрация - время», экстраполированная на бесконечное время; частичные AUC (имеющие значение для соответствующего инсулина); Tmax - время достижения максимальной концентрации инсулина в плазме крови; T1/2 - период полувыведения инсулина из плазмы крови.
Таким образом, в одном исследовании на одной популяции в 20-50 человек одновременно изучаются зависимость «концентрация - время» и «эффект - время» тестируемого и референтного инсулинов. Это позволяет с высокой точностью изучить действие инсулина и доказать его аналогичность референтному препарату. При этом полученные ФК и ФД профили инсулина экстраполируются на в/в путь введения, если он предусмотрен для данного препарата инсулина или аналога инсулина человека, проведение дополнительных отдельных фармакологических исследований при его в/в введении не требуется [21, 25].
Клэмпы - технически сложные и наукоемкие исследования, для проведения которых необходимы глубокие знания физико-химических и биологических свойств продукта, клинической фармакологии, регуляторных требований и стандартов проведения КИ. Все клэмпы должны проводиться высококвалифицированными профессионалами в профильных клиниках. Инсулины компании «Герофарм» проходят изучение их фармакологических свойств в ведущих клиниках РФ: ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Мин­здрава России (Москва) и ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (Санкт-Петербург). Компания осуществила значительные инвестиции в обучение и техническое оснащение клинических центров для проведения клэмпов на уровне мировых стандартов.
На данный момент (январь 2018 г.) были успешно окончены клэмпы следующих препаратов: инсулин лизпро, раствор для подкожного введения, инсулин лизпро двухфазный 25, суспензия для подкожного введения, инсулин человеческий генно-инженерный микс 30/70, суспензия для подкожного введения. На рисунках 3, 4 и в таблице 3 представлены сравнительные ФК/ФД данные препарата инсулин лизпро двухфазный 25, суспензия для подкожного введения, 100 МЕ/мл ОАО «Герофарм-Био» (Россия) и «Лилли Франс С.а.С.» (Франция) с использованием метода гиперинсулинемического эугликемического клэмпа на здоровых добровольцах. Из приведенных данных видно, что ФК и ФД профили совпадают с таковыми референтного препарата, что позволяет сделать вывод об их биоэквивалентности. В настоящее время продолжаются клэмп-исследования других форм генно-инженерного инсулина человека и аналогов инсулина.



В соответствии с руководствами изучения биоаналогов проводить отдельные исследования эффективности не требуется, поскольку конечные точки, изучаемые в этих исследованиях (обычно это HbA1с), считаются недостаточно чувствительными для выявления потенциальных клинически значимых различий между двумя инсулинами. В то же время фармакодинамические данные, полученные во время клэмп-исследований, могут быть экстраполированы на эффективность препарата [21, 25].
Изучение безопасности инсулина представляет собой многоцентровые исследования (10-20 центров) с популяцией 150-400 больных СД 1-го или 2-го типа. Больные проходят лечение тестируемым инсулином или соответствующим препаратом сравнения в течение не менее 6 мес. Собирается кровь на изучение титра антител, концентрации инсулина в крови, гликированного гемоглобина. Эти исследования позволяют окончательно убедиться в безопасности и эффективности препарата для выведения на рынок и рекомендации его применения в рутинной практике [23, 24, 26].
Комплекс КИ в совокупности с предварительным изучением физико-химических свойств и биологической активности позволяет с высокой достоверностью подтверждать эффективность и безопасность линейки инсулинов компании и доказать отсутствие отличий продуктов компании от зарубежных аналогов.

Заключение

Таким образом, в условиях современной доказательной медицины и жестких регуляторных требований препараты для лечения СД, так же как и других заболеваний, должны проходить определенные стадии клинической разработки. Для инновационных препаратов это исследования фармакологии (I фаза), поисковые (II фаза) и подтверждающие (III фаза) исследования, за которыми могут следовать и пострегистрационные. В случае воспроизведенных препаратов КИ зависят от типа ВЛП. Это могут быть исследования биоэквивалентности (для низкомолекулярных ВЛП - дженериков) или полноценные исследования фармакологии с последующими подтверждающими исследованиями (для высокомолекулярных ВЛП - биоаналогов). Данный подход позволяет и разработчику, и врачебному сообществу, и пациентам быть уверенными в высоком качестве препарата, которое выражается в его высокой эффективности и безопасности.

Глава 2.3. Гормональные средства, корректирующие работу эндокринной системы

Гормоны - вещества, вырабатываемые железами внутренней секреции и выделяемые в кровь. Эндокринная система - совокупность эндокринных желез, обеспечивающих выработку гормонов. Виды гормональных лекарств и основные принципы их действия. Использование гормональных препаратов при лечении различных заболеваний. Гормоны и предупреждение беременности (контрацепция).

Для нормальной жизнедеятельности человеку нужно множество веществ, которые поступают из внешней среды (пища, воздух, вода) или синтезируются внутри организма. При недостатке этих веществ в организме возникают различные нарушения, которые могут приводить к серьезным заболеваниям. К числу таких веществ, синтезируемых эндокринными железами внутри организма, относятся гормоны.

Прежде всего, следует отметить, что у человека и животных есть два типа желез. Железы одного типа - слезные, слюнные, потовые и другие - выделяют вырабатываемый ими секрет "наружу" и называются экзокринными ("экзо" - наружу, "крино" - выделять). Железы же второго типа выбрасывают синтезируемые в них вещества в омывающую их кровь. Эти железы назвали эндокринными ("эндо" - внутри), а вещества, выбрасываемые в кровь, - гормонами.

Таким образом, гормоны (от греческого hormaino - приводить в движение, побуждать) - биологически активные вещества, вырабатываемые эндокринными железами (смотри рисунок 2.3.1) или специальными клетками в тканях. Такие клетки можно обнаружить в сердце, желудке, кишечнике, слюнных железах, почках, печени и в других органах. Гормоны высвобождаются в кровоток и оказывают действие на клетки органов-мишеней, находящихся на удалении, либо непосредственно на месте их образования (местные гормоны).

На рисунке 2.3.1 изображены железы, которые вырабатывают гормоны: гипоталамус, гипофиз, щитовидная железа, паращитовидные железы, надпочечники, поджелудочная железа, яичники (у женщин) и яички (у мужчин). Все железы и клетки, выделяющие гормоны, объединены в эндокринную систему. Эндокринная система работает под контролем центральной нервной системы и совместно с ней осуществляет регуляцию и координацию функций организма. Общим для нервных и эндокринных клеток является выработка регулирующих факторов. Эндокринные клетки производят гормоны и выделяют их в кровь, а клетки нервной системы (нейроны) вырабатывают биологически активные вещества (нейромедиаторы - норадреналин, ацетилхолин, серотонин и другие), выделяющиеся в синаптические щели (смотри главу 2.2). Связующим звеном между эндокринной и нервной системами служит гипоталамус, являющийся одновременно и нервным образованием, и эндокринной железой. Гипоталамус - высший центр эндокринной системы. Он контролирует и объединяет эндокринные механизмы регуляции с нервными, являясь также мозговым центром вегетативной нервной системы. В гипоталамусе находятся нейроны, способные вырабатывать особые вещества - нейрогормоны, регулирующие выделение гормонов другими эндокринными железами. Центральным органом эндокринной системы является также гипофиз. Остальные эндокринные железы относят к периферическим органам эндокринной системы.

Как видно из рисунка 2.3.2, в ответ на информацию, поступающую от центральной и вегетативной нервной системы, гипоталамус выделяет специальные вещества - нейрогормоны, которые "дают команду" гипофизу выделять (или замедлять выделение) стимулирующих гормонов.

Кроме того, гипоталамус может посылать сигналы непосредственно периферическим эндокринным железам без участия гипофиза.

К основным стимулирующим гормонам гипофиза относятся тиреотропный, адренокортикотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и соматотропный.

Тиреотропный гормон действует на щитовидную и паращитовидные железы. Он активизирует синтез и выделение тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина), а также гормона кальцитонина (который участвует в кальциевом обмене и вызывает снижение содержания кальция в крови) щитовидной железой.

Паращитовидные железы вырабатывают паратгормон, который участвует в регуляции обмена кальция и фосфора.

Адренокортикотропный гормон стимулирует выработку кортикостероидов (глюкокортикоидов и минералокортикоидов) корковым веществом надпочечников. Кроме того, клетки коркового вещества надпочечника вырабатывают андрогены, эстрогены и прогестерон (в небольших количествах), ответственные наряду с аналогичными гормонами половых желез за развитие вторичных половых признаков. Клетки мозгового вещества надпочечника синтезируют адреналин, норадреналин и дофамин.

Фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны стимулируют половые функции и выработку гормонов половыми железами. Яичники женщин продуцируют эстрогены, прогестерон, андрогены, а яички мужчин - андрогены.

Соматотропный гормон (кроме того, что отвечает за рост организма) стимулирует выработку одного из гормонов поджелудочной железы - соматостатина, подавляющего выделение поджелудочной железой инсулина, глюкагона и пищеварительных ферментов. Также в поджелудочной железе имеются 2 вида специализированных клеток, сгруппированных в виде мельчайших островков (островки Ларгенганса смотри рисунок 2.3.1, вид Г). Это альфа-клетки, которые синтезируют гормон глюкагон, и бета-клетки, продуцирующие гормон инсулин. Инсулин и глюкагон регулируют углеводный обмен (в том числе уровень глюкозы в крови).

Стимулирующие гормоны активизируют функции периферических эндокринных желез, побуждая их к выделению гормонов, участвующих в регуляции основных процессов жизнедеятельности организма.

Интересно, что избыток гормонов, вырабатываемых периферическими эндокринными железами, подавляет выделение соответствующего "тропного" гормона гипофиза - яркая иллюстрация универсального регулирующего механизма в живых организмах, обозначаемого как отрицательная обратная связь.

Помимо стимулирующих гормонов, гипофиз вырабатывает также гормоны, непосредственно участвующие в контроле жизненных функций организма. К таким гормонам относятся: соматотропный гормон (о котором мы уже упоминали выше), лютеотропный гормон, антидиуретический гормон, окситоцин и другие.

Соматотропный гормон стимулирует рост организма в целом и его отдельных органов (в том числе рост скелета).

Лютеотропный гормон (пролактин) контролирует выработку молока в молочных железах.

Антидиуретический гормон (вазопрессин) задерживает выведение жидкости из организма и повышает артериальное давление крови.

Окситоцин вызывает сокращение матки и стимулирует выделение молока молочными железами.

Гормоны по строению могут относиться к веществам различных классов - от простых производных аминокислот до сложных белковых структур. Они обеспечивают координацию процессов обмена веществ. Каждая из эндокринных желез, изображенных на рисунках 2.3.1 и 2.3.2, синтезирует определенные виды гормонов. Она вырабатывает их больше или меньше в зависимости от состояния организма и условий окружающей среды.

Гормон связывается рецепторами в клетках-мишенях, при этом активируются внутриклеточные ферменты, что приводит клетку-мишень в состояние функционального возбуждения. Избыточное количество гормона действует на вырабатывающую его железу или через вегетативную нервную систему на гипоталамус, побуждая их к снижению выработки этого гормона (опять отрицательная обратная связь!).

Дружная и слаженная работа всех органов эндокринной системы является залогом нормальной жизнедеятельности нашего организма. Наоборот, любой сбой в синтезе гормонов или нарушение функций эндокринной системы приводит к неприятным для здоровья последствиям.

Например, при недостатке соматотропина, выделяемого гипофизом, ребенок остается карликом.

Недостаток гормонов щитовидной железы у детей приводит к развитию умственной отсталости, а у взрослых - к замедлению обмена веществ, снижению температуры тела, появлению отеков.

Известно, что при стрессе увеличивается выработка кортикостероидов и развивается "синдром недомогания". Возможности организма приспосабливаться (адаптироваться) к стрессу во многом зависят от способности эндокринной системы быстро отвечать снижением выработки кортикостероидов.

При недостатке инсулина, производимого поджелудочной железой, возникает тяжелое заболевание - диабет.

Существуют два вида половых гормонов - мужские (андрогены) и женские (эстрогены). В организме и у мужчин, и у женщин присутствуют оба вида. От их соотношения зависит развитие половых органов и формирование вторичных половых признаков в подростковый период (увеличение грудных желез у девочек, появление волос на лице и огрубение голоса у мальчиков и тому подобное). Вам, наверное, приходилось видеть на улице, в транспорте старушек с грубым голосом, усиками и даже бородкой. Объясняется это достаточно просто. С возрастом у женщин снижается выработка эстрогенов (женских половых гормонов), и может случиться, что мужские половые гормоны (андрогены) станут преобладать над женскими. Отсюда - и огрубение голоса, и избыточное оволосение (гирсутизм).

Как известно, больные алкоголизмом страдают выраженной феминизацией (вплоть до увеличения грудных желез) и импотенцией. Это тоже результат протекания гормональных процессов. Алкоголь - это стресс для организма. Многократный прием алкоголя приводит к подавлению функции яичек и снижению в крови концентрации мужского полового гормона - тестостерона, которому мы обязаны чувством страсти и полового влечения. Одновременно надпочечники увеличивают выработку веществ, близких по строению к тестостерону, но не оказывающих активирующее мужскую половую систему (андрогенное) действие. Это обманывает гипофиз, и он уменьшает свое стимулирующее влияние на надпочечники. В результате выработка тестостерона еще более уменьшается. При этом мало помогает введение тестостерона, так как в организме алкоголика печень превращает его в женский половой гормон (эстрон). Получается, что чем больше лечат, тем хуже результат. Так что приходится выбирать, что для вас - мужчин важнее: секс или алкоголь.

Трудно переоценить роль гормонов. Их работу можно сравнить с игрой оркестра, когда любой сбой или фальшивая нота нарушают гармонию.

Фармакологи изучили свойства этих замечательных веществ. Они создали многофункциональные лекарственные средства, восполняющие или подавляющие выработку гормонов эндокринных желез. Лекарства, одинаковые с гормонами по действию (аналоги), применяются при абсолютной или относительной недостаточности соответствующих желез. Они способны активизировать работу клеток, с которыми обычно связываются гормоны для того, чтобы оказать свое действие. Лекарства, препятствующие действию гормонов (антагонисты) используются, когда необходимо снять или ослабить эффект определенного гормона. Они блокируют высвобождение или синтез гормона, или не дают молекуле гормона связаться с клеткой, оккупировав его рецептор. Представьте себе, что вы пришли на работу, а ваше место уже занято кем-то, кто сам не работает и вам не дает - вот с чем можно сравнить действие лекарства-антагониста.

Наиболее широко в медицинской практике используют гормональные препараты следующих групп:

- гормоны щитовидной железы и их антагонисты (включая антитиреоидные средства);
- кортикостероиды;
- инсулин;
- андрогены, антиандрогены;
- эстрогены, гестагены; их аналоги и антагонисты.

Лекарственная терапия при сахарном диабете 2 типа

Сахарный диабет 2 типа представляет собой заболевание, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину (невосприимчивости клеток к воздействию гормона), так и нарушение его секреции клетками поджелудочной железы. Основой лечения заболевания на первых этапах является соблюдение жесткой диеты и ведение здорового образа жизни с регулярными физическими нагрузками. Однако спустя уже несколько месяцев от дебюта заболевания фармакологическое лечение, как правило, требуется большинству больных. В зависимости от тяжести заболевания для лечения используют сахароснижающие препараты или инсулин. Подбор терапии осуществляют под контролем анализов крови. Лечение сахарного диабета требует скрупулезного выполнения всех рекомендаций врача и ведение здорового образа жизни.

Тактика терапии

Современная терапия сахарного диабета 2 типа преследует собой следующие цели:

  • стимуляция секреции инсулина;
  • снижение инсулинорезистентности тканей;
  • торможение синтеза глюкозы и замедление всасывания ее из кишечника в кровь;
  • коррекция дислипидемии (нарушения соотношения фракций липидов в крови).

Лечение обычно начинают с монотерапии (1 препарат), затем переходят на комбинированное лечение и при неэффективности - на терапию инсулином.

Основные группы лекарственных препаратов

Выбор сахароснижающих препаратов в настоящее время достаточно велик. Терапию подбирают в зависимости от тяжести заболевания и наличия осложнений.

Как правило, врач будет рекомендовать вам регулярные осмотры и контроль лабораторных показателей. Не малую роль играют методы самоконтроля . Перед применением назначенных препаратов следует обязательно уточнить у врача, как часто необходимо измерять сахар в крови.

Разберем основные группы препаратов.

1) Производные сульфонилмочевины ( глибенкламид, глимепирид, толбутамид, хлорпропамид и др.). В клинической практике препараты этой группы используются с середины 50-х годов прошлого столетия и являются наиболее широко применяемыми средствами. Оказывают двоякое действие, с одной стороны стимулируя секрецию инсулина клетками поджелудочной железы, с другой - снижая резистентность к гормону в периферических тканях. Производные сульфонилмочевины имеют хорошую переносимость, однако в некоторых случаях могут вызывать гипогликемию (выраженное снижение концентрации глюкозы в крови).

2) Бигуаниды (метформин). /metformin-5"> Метформин - единственный представитель класса бигуанидов, используемый в настоящее время, оказывает эффект за счет повышения чувствительности периферических тканей (таких как печень, жировая и мышечная ткань) к инсулину. На фоне приема метформина снижается потребность в секреции инсулина, что приводит к снижению веса, улучшению липидного профиля и реологических свойств крови. Однако у некоторых пациентов препарат может вызывать лактацидоз и желудочно-кишечные расстройства, что делает его труднопереносимым.

3) Производные тиазолидинона (троглитазон, росиглитазон). За счет повышения активности инсулиновых рецепторов снижают уровень глюкозы и нормализуют липидный профиль.

4) Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза и миглитол). Действуют путем нарушения всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте, благодаря чему снижают гипергликемию и потребность в инсулине связанную с приемом пищи.

5) Ингибиторы дипептидилпептидиазы 4 (ситаглиптин, вилдаглипти). Препараты вызывают увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина.

6) Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона.

Комбинированное лечение подразумевает использование двух и более сахароснижающих препаратов одновременно.Как правило, данный вид лечения вызывает меньше осложнений, чем монотерапия высокими дозами какого-либо одного препарата, позволяет улучшить контроль гликемии и отсрочить необходимость присоединения инсулинотерапии .

Лечение осложнений сахарного диабета

Сахарный диабет 2 типа часто сопровождается артериальной гипертензией, нарушениями жирового обмена и другими осложнениями, которые тоже требуют обязательной коррекции и внимания врача. Лечение осложнений сахарного диабета назначает врач соответствующей специальности совместно с вашим эндокринологом. Так например, если речь идет о диабетической ретинопатии , вопрос лечения будет решен офтальмологом и эндокринологом.

Препараты МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД, ФГУП

Капли глазные 0.5%: тюбик-капельн. 1.5, 2 или 5 мл 1, 2, 4, 5 или 10 шт., фл.-капельн. 5 или 10 мл 1 или 2 шт., фл. 5 мл 1 шт.

Р-р д/в/в и в/м введения 50 мг/1 мл: амп. 2 мл 5, 10, 20, 50 или 100 шт. или 5 мл 5, 10, 15, 20, 50 или 100 шт.

Капли назальные 0.05%: тюбик-капельн. 1.3, 1.5, 2 или 5 мл 1, 2, 4, 5 или 10 шт., флакон-капельн. 5 или 10 мл 1 или 2 шт., фл. в комплекте с крышкой-капельницей 5 мл 1 или 5 шт.

Капли назальные 0.1%: тюбик-капельн. 1.3, 1.5, 2 или 5 мл 1, 2, 4, 5 или 10 шт., флакон-капельн. 5 или 10 мл 1 или 2 шт., фл. в комплекте с крышкой-капельницей 5 мл 1 или 5 шт.

Упаковка и выпускающий контроль качества: PT SANBE FARMA (Индонезия) или МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД (Россия)

Капли глазные 10 мг+10 мг/1 мл: тюбик-капельн. 1.3 мл, 1.5 мл, 2 мл, 5 мл или 10 мл 5 или10 шт., фл.-капельн. 5 или 10 мл 1 шт., фл. 5 мл 1шт.

Капли глазные 2.5 мг+10 мг/1 мл: тюбик-капельн. 1.3 мл, 1.5 мл, 2 мл или 5 мл 5 шт., фл-капельн. 5 мл или 10 мл 1 шт.

Капли глазные 20%: тюбик-капельн. 1.5 мл, 2 мл или 5 мл тюбик.-капельн. 1, 2, 4, 5 или 10 шт., 5 мл или 10 мл фл.-капельн. 1 или 2 шт.

Упаковка и выпускающий контроль качества: BARD PHARMACEUTICALS (Великобритания) или MUNDIPHARMA (Германия) или МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД (Россия)

Капли глазные 4%: 1.5 мл, 2 мл или 5 мл тюбик-капельн. 1, 2, 4, 5 или 10 шт., 5 мл или 10 мл фл.-капельн. 1 или 2 шт., 5 мл. фл. 1 или 5 шт.

Капли глазные 0.25%: фл. 5 мл., фл.-капельн. 5 мл или 10 мл, тюб.-капельница 1.3 мл, 1.5 мл, 2 мл или 5 мл 5 или 10 шт.

Капли глазные 0.5%: фл 5 мл, фл.-капельн. 5 или 10 мл, тюб.-капельницы 1.3 мл, 1.5 мл, 2 мл или 5 мл 5 или 10 шт.

  • ШТАДА (Россия)
  • ПРОМОМЕД РУС ООО (Россия)
  • ФАРМАСОФТ НПК ООО (Россия)
  • ГЕРОФАРМ ООО (Россия)
  • МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД ФГУП (Россия)
  • МОСХИМФАРМПРЕПАРАТЫ им. Н.А.Семашко ОАО (Россия)

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.


Клинический фармаколог в помощь эндокринологу: выбор пероральной сахароснижающей терапии

Рассмотрены подходы к сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Проведено сравнение препаратов — преимущества, побочные эффекты, противопоказания. Даются рекомендации по выбору терапии с учетом различных факторов.

Approaches to hypoglycemic therapy in patients with 2nd type diabetes mellitus were considered. The preparations were compared in terms of advantages, side effects, contraindications. The recommendations on therapy selection regarding different factors were given.

В настоящее время имеется широкий арсенал стационарных и амбулаторных средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза сахарного диабета (СД) 2-го типа. Существует множество их классификаций, среди которых разделение по основному эффекту, по точкам приложения, по механизму действия, по длительности и т. д.

Выделяют гипогликемические средства и антигипергликемические средства. Целью гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины и меглитиниды) является стимуляция синтеза эндогенного инсулина, в результате чего среди положительных сторон лечения происходят и отрицательные события: прибавка в весе и увеличение риска развития гипогликемических состояний.

Антигипергликемические препараты (ингибиторы α-глюкозидаз, бигуаниды, тиазолидиндионы, инкретиномиметики) улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы. Благодаря этому уровень инсулина в крови не повышается и снижения глюкозы в крови ниже нормы не происходит [1].

Сахароснижающие средства, влияющие на тонкую кишку, препятствуют полному всасыванию углеводов в кишечнике за счет ингибирования ферментов α-глюкозидаз, влияющих на поджелудочную железу (секретогены), — заставляют ее β-клетки выделять эндогенный инсулин, а влияющие на гепатоциты, жировую и другие периферические ткани (сенситайзеры) — увеличивают чувствительность органов-мишеней к инсулину.

Примерами секретогенных сахаро­снижающих лекарственных средств являются препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) и прандиальные регуляторы глюкозы — меглитиниды (натеглинид, репаглинид). Сенситайзеры представлены бигуанидами (метформин) и тиазолидиндионами (пиоглитазон, росиглитазон).

Относительно новым классом сахароснижающих препаратов являются инкретиномиметики (вилдаглиптин, саксаглиптин, эксенатид, лираглутид), инсулинотропное действие которых является глюкозозависимым и реализуется только при повышенном уровне гликемии. При достижении нормогликемии концентрация инсулина возвращается к базальному уровню, что способствует снижению риска развития гипогликемии на фоне приема данных лекарственных средств. Механизм действия этих препаратов является глюкозозависимым и не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию [2]. Основные классы пероральных сахароснижающих препаратов и механизмы их действия представлены в табл. 1 и на рис. 1.

Перед читателем десятки наименований лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам, обладающим своим механизмом действия, доказательной базой и стоимостью. При таком обилии лекарств, в рамках короткого режима общения с пациентом, а также в условиях коморбидности и вынужденной полипрагмазии, выбор нужного медикамента в адекватном режиме дозирования сделать очень нелегко — практически невозможно, что диктует необходимость в обозначении клинико-фармакологических ниш данных препаратов, а также их преимуществ и недостатков (рис. 2-8).

Ингибиторы a-глюкозидазы должны применяться в основном с целью профилактики сахарного диабета 2-го типа у пациентов с начальными проявлениями инсулинорезистентности. Кроме того, они являются препаратами выбора для лиц с предиабетом, сопровождающимся именно постпрандиальной гипергликемией при нормальных тощаковых уровнях (снижение уровня HbA1c на 0,5-0,8%).

Показаниями для назначения глинидов являются сахарный диабет 2-го типа при неэффективности диеты и физических нагрузок. Также они предназначены для преимущественного снижения постпрандиальной гипергликемии (снижение уровня HbA1c на 0,5-1,5%).

Клиническая ниша для назначения глитазонов (тиазолидиндионов) сводится к сахарному диабету 2-го типа, в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом сульфонилмочевины, бигуанидами или инсулином при отсутствии эффекта от диетотерапии, физических упражнений и монотерапии одним из вышеперечисленных средств (снижение уровня HbA1c на 0,5-1,4%).

Бигуаниды являются препаратами выбора как для лиц с предиабетом, сопровождающимся тощаковой гипергликемией и с нормальным уровнем сахара после еды, что косвенно свидетельствует об инсулинорезистентности, так и для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Их назначение возможно в виде монотерапии и в комбинациях прежде всего с секретогенами (когда последние не дают полной коррекции гипергликемии) и с инсулином (при наличии инсулинорезистентности) (снижение уровня HbA1c на 1-2%).

Назначение производных сульфанилмочевины, как правило, ассоциировано с наличием СД 2-го типа в тех случаях, когда диета и физические нагрузки, назначение ингибиторов α-глюкозидаз и бигуанидов оказались неэффективными (снижение уровня HbA1c на 1-2%).

Препараты с инкретиновой активностью (рис. 7), влияющие преимущественно на ГПП1, назначаются при СД 2-го типа в качестве дополнения к терапии бигуанидами, производ­ными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами в случае неадекватного гликемического контроля (снижение уровня HbA1c на 0,8-1,8%).

Другая разновидность инкретиномиметиков — препараты, влияющие на ДПП4 (рис. 8), которые целесообразно назначать при сахарном диабете 2-го типа в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в комбинации с бигуанидами в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений; а также в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с бигуанидами, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами (снижение уровня HbA1c на 0,5-1,0%).

Механизм действия ингибиторов ДПП4 максимально приближен к естественным процессам, происходящим в здоровом человеческом организме. Под их действием происходит уменьшение частоты защитных перекусов, которые пациенты употребляют во избежание гипогликемий, уменьшение всасывания жира из кишечника, повышение расхода энергии, а также повышение окисления липидов во время приема пищи [3]. Кроме того, при СД в результате повышенного апоптоза β-клетки теряют свою массу, что выражается в значительных нарушениях их функций, основной из которых является синтез инсулина. Физиологичное действие данной группы препаратов поддерживает жизнеспособность β-клеток поджелудочной железы, увеличивает их массу на 75% и на 65% уменьшает апоптоз [4]. Сравнение основных представителей ингибиторов ДПП4 представлено в табл. 2.

Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП4 сводятся к уменьшению ремоделирования миокарда, улучшению функции эндотелия, снижению атерогенных фракций липопротеидов, снижению артериального давления (АД), уменьшению симптомов недостаточности кровообращения, защите миокарда от ишемии, а также к функциональному восстановлению миокарда после ишемии и увеличению числа рецепторов к инсулину в кардиомиоцитах [5]. Кардиометаболизм ингибиторов ДПП4 представлен в табл. 3.

Сводные данные, отражающие преимущества и недостатки основных классов сахароснижающих препаратов, представлены в табл. 4.

Как видно из представленной таблицы:

  • при сердечно-сосудистых заболеваниях пациентам следует избегать препаратов с высокой вероятностью развития гипогликемии, которая может оказаться весьма опасной для них;
  • больным с избыточной массой тела необходимо назначать сахароснижающие препараты, не способствующие дальнейшей прибавке веса;
  • при лечении женщин детородного возраста следует принимать во внимание возможность беременности, при которой таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны;
  • все таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны лицам с диабетическим кетоацидозом;
  • у больных алкогольной висцеропатией и циррозом печени выбор сахароснижающей терапии должен основываться на особенностях метаболизма препарата, а также длительности его действия;
  • у пациентов с ХБП (в т. ч. в результате диабетической нефропатии) коррекцию гликемии следует осуществлять под контролем скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Невозможность поддержания компенсации углеводного обмена у пациентов на монотерапии, а также высокий риск развития острых и хронических осложнений сахарного диабета у коморбидных больных являются достаточными основаниями для проведения комбинированного лечения. В случае комбинированной сахаро­снижающей терапии улучшение эффективности лечения является следствием сложения механизмов действия препаратов (например, секретогенов и сенситайзеров) [6]. Комбинированная терапия сопровождается улучшением качества жизни больных и хорошо переносится ими, что связано с параллельным воздействием на разные звенья патогенеза СД и с уменьшением количества одномоментного приема таблетированных препаратов при одновременном улучшении компенсации углеводного обмена (рис. 9).

Однако эволюция пероральных сахароснижающих средств продолжается — еще в ноябре 2012 г. в Европе был одобрен первый представитель новейшего класса пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — дапаглифлозин, а в марте 2013 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) одобрило канаглифлозин для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В американские, европейские и азиатские регуляторные органы также поданы заявки на регистрацию эмпаглифлозина, ипраглифлозина и лузеоглифлозина, масштабные исследования которых продолжаются в настоящее время.

Механизм их действия заключается в следующем. Из-за активной системы реабсорбции эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце нефрона. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к увеличению ее фильтрации в клубочках. При увеличении скорости поступления глюкозы в проксимальный каналец выше 260-350 мг/мин/1,73 м 2 , например у пациентов с СД, избыток глюкозы превышает реабсорбтивный потенциал, и она начинает выделяться с мочой. У здорового взрослого человека это соответствует концентрации глюкозы в крови около 10-11 ммоль/л (180-200 мг/дл). Поскольку глюкоза не способна свободно проникать через клеточную мембрану, то во всасывании ее в кишечнике и реабсорбции в почках участвуют натрийзависимые переносчики глюкозы (SGLT1 и 2) [7]. Соответственно, ингибиторы SGLT снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой.

Клинико-фармакологические ниши данного класса препаратов расставит время, а ответы на многие вопросы должны развеять результаты клинических исследований этих лекарств, однако уже сегодня не вызывает сомнений постулат, гласящий о том, что, выбирая сахароснижающий препарат, врачу необходимо помнить, что в каждом конкретном случае адекватная терапия СД возможна только при учете возраста, пола, гендерных особенностей, массы тела пациента, а также этиологических и патогенетических механизмов развития заболевания.

Литература

А. С. Скотников* , 1 , кандидат медицинских наук
М. Г. Селезнёва**

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 5 ДЗМ, Москва

Читайте также: