Модели противоопухолевого иммунитета

Обновлено: 27.04.2024

В 2018 году иммунологи Джеймс Аллисон и Тасуку Хондзе получили Нобелевскую премию за разработку нового метода лечения онкологических заболеваний — иммунотерапии. Она не уничтожает злокачественные клетки, как, например, химиотерапия, — вместо этого помогает нашей иммунной системе «найти» опухоль и бороться с ней дальше.

Как работают иммуноонкологические препараты и в каких ситуациях они могут назначаться? Как проводится иммунотерапия и какие побочные эффекты возникают чаще всего? Нужно ли укреплять иммунитет во время лечения и что наука говорит об иммуномодуляторах?

На эти вопросы подробно отвечает онколог-химиотерапевт Владислав Евсеев — выпускник Высшей школы онкологии, эксперт онлайн-справочной «Просто спросить» для онкологических пациентов и их близких.

Рак — это всегда из-за плохого иммунитета?

Рак — заболевание, у которого сложно определить какую-то одну конкретную причину. Риски развития онкологических заболеваний зависят от огромного количества факторов — образа жизни, наследственности и различных хронических заболеваний. Иммунитет также играет роль в развитии рака и борьбе с ним.

В ряде ситуаций у человека может быть значительное снижение иммунитета — например при ВИЧ-инфекции или после трансплантации органов. При таких состояниях повышается риск развития некоторых злокачественных опухолей — в том числе плоскоклеточного рака кожи, опухолей шейки матки. В связи с этим врач может порекомендовать специальные программы наблюдения для выявления опухоли на ранних стадиях.

Но обычно люди оценивают иммунитет по тому, как часто они болеют простудой (острыми респираторными вирусными инфекциями). К сожалению, провести взаимосвязь между такими показателями работы иммунной системы и риском развития онкологических заболеваний нельзя.

Также никакие «иммунограммы» — то есть анализы, которые обещают отразить состояние иммунной системы — не помогают спрогнозировать развитие опухолей. Одним из немногих исключений может быть оценка уровня CD4 лимфоцитов и соотношения CD4 и CD8 лимфоцитов у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Эти данные могут помочь более точно определить риск развития онкозаболевания у конкретного человека, но все равно не предскажут, будет ли вообще рак и, если да, то когда.

Что такое иммунотерапия онкологических заболеваний и как она действует?

Опухолевые клетки возникают из обычных клеток нашего организма. В норме жизнь клетки «распланирована» молекулами ДНК, но ежедневно в ДНК большого количества клеток возникают мутации. Под воздействием факторов внешней среды, например курения или ультрафиолетового излучения, риск возникновения и количество мутаций увеличиваются. Наследственность тоже может играть в этом роль.

Некоторые мутации не совместимы с жизнью клетки, и при их появлении она погибает. Другая часть мутированных клеток выявляется и уничтожается иммунной системой. К сожалению, постепенно в некоторых клетках может накопиться достаточное количество мутаций, чтобы они потеряли свою инструкцию для жизни и начали вести себя бесконтрольно, то есть, по сути, стали опухолевыми.

Чтобы выжить, злокачественные клетки находят способ скрыться и пропасть из вида иммунной системы. Такие механизмы позволяют опухоли длительное время развиваться, не будучи замеченной организмом.

Один из важнейших таких механизмов — влияние на так называемые «контрольные точки», которые представляют собой рецепторы на поверхности иммунных клеток. Опухолевые клетки воздействуют на эти рецепторы и «успокаивают» иммунную систему. В норме эта система нужна в организме человека для того, чтобы не допустить ситуации, когда наши иммунные клетки атакуют наши же органы, и это приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, при котором повреждаются суставы.

Иммунотерапия онкологических заболеваний оказалась настолько прорывным и важным методом лечения, что в 2018 году американец Джеймс Аллисон и японец Тасуку Хондзе получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за свои исследования в этой области.

Именно эти ученые и нашли «контрольные точки», которые позволили опухоли подавлять клетки иммунной системы. На основании этих фундаментальных работ появился целый класс препаратов ингибиторов контрольных точек, который помог иммунной системе увидеть злокачественные клетки и заново научить организм бороться с опухолью.

Чтобы понять, насколько сильно иммунотерапия повлияла на лечение онкологических заболеваний, можно привести в пример меланому — самый агрессивный вид рака кожи. Еще около 10-15 лет назад единственной возможностью терапии при этой опухоли с метастазами была химиотерапия, которая не помогала, и, к сожалению, большинство пациентов погибали в первый год после постановки диагноза.

Иммунотерапия в корне поменяла ситуацию: исследования показали, что даже на 4 стадии меланомы при использовании двойной иммунотерапии (ниволумаб + ипилимумаб) более 50% пациентов прожили 6 и более лет. То есть сейчас этот метод лечения дает даже таким сложным пациентам шанс на полное излечение.

Вообще идея иммунотерапии совсем не новая. На протяжении последних 100 лет исследователи пытались разными способами помочь организму самому бороться против онкологических заболеваний. Некоторые из этих методов даже вошли в клиническую практику.

Есть очень интересный пример в лечении рака мочевого пузыря: при этом заболевании введение вакцины БЦЖ (против туберкулеза) в мочевой пузырь позволяет снизить вероятность рецидива опухоли — именно за счет активизации иммунной системы. Также при меланоме и раке почки применяются препараты интерферона, которые притягивают в опухоль лимфоциты и другие клетки иммунной системы и повышают их активность.

Однако, когда сейчас говорят об иммунотерапии, в первую очередь имеют в виду именно ингибиторы контрольных точек, за которые была вручена Нобелевская премия.

В каких ситуациях назначают иммунотерапию и кому она не подходит?

Сейчас показания для иммунотерапии постоянно расширяются. Это значит, что врач может назначить такой вариант лечения в большем количестве ситуаций.

Иммуноонкологические препараты очень активно применяются при раке легкого, меланоме, опухоли почки, но и при других заболеваниях могут возникнуть ситуации, когда эти препараты будут полезны. Например, если при раке желудка выявлены метастазы в другие органы, а в клетках опухоли или ее окружения обнаружены молекулы, отвечающие за блокирование иммунной системы, то к химиотерапии может быть добавлено и иммунотерапевтическое лечение.

При этом надо понимать, что иммунотерапия подходит не всем пациентам. В ряде ситуаций, помимо типа опухоли, бывают очень важны и некоторые ее внутренние особенности, которые врач может выяснить, проведя специальные анализы. Например, при любых онкологических заболеваниях определение таких параметров, как микросателлитная нестабильность (MSI) или опухолевая мутационная нагрузка (TMB), может подсказать — будет иммунотерапия эффективна или нет.

В некоторых ситуациях иммунотерапию не назначают из-за высокого риска побочных явлений. Так, этот вид лечения может быть очень опасен для пациентов с аутоиммунными заболеваниями, при которых иммунитет атакует свои же клетки. Известный пример такой болезни — системная красная волчанка.

Иммуноонкологические препараты назначаются на разных стадиях онкологического заболевания. Изначально они использовались только в ситуации, когда опухоль уже дала метастазы в другие органы, но сейчас могут применяться после операции для снижения риска рецидива. Такой подход уже широко зарекомендовал себя при лечении меланомы.

Более того, сейчас все больше изучается вопрос назначения иммунотерапии и до операции — для того, чтобы уменьшить размеры опухоли и облегчить работу хирурга. А недавно были представлены результаты исследования, в котором у небольшой группы пациентов с раком прямой кишки применение иммунотерапии позволило и вовсе избежать операции и сохранить такой важный орган.

Какие иммуноонкологические препараты сегодня существуют?

Сейчас под иммунотерапией понимают в первую очередь ингибиторы контрольных точек, то есть препараты, которые блокируют элементы опухолевых клеток, позволяющие им скрываться от иммунной системы.

Все эти препараты уже можно разделить на несколько групп, в зависимости от того, на какую именно «контрольную точку» они действуют:

ипилимумаб

Это далеко не все представители иммунотерапевтических препаратов, с каждым годом их становится все больше и больше.

В 2020 году появился и российский оригинальный иммуноонкологический препарат пролголимаб (тороговое название — «Фортека»). Он относится к группе PD-1 ингибиторов и сейчас чаще всего назначается при меланоме, но со временем показания к его применению наверняка расширятся.

Как проводится иммунотерапия?

Иммунотерапия проводится посредством внутривенного введения препаратов, то есть по сути это обычные капельницы.

Как и при других вариантах лекарственного лечения, таких как химиотерапия или таргетная терапия, здесь есть определенная цикличность. То есть иммуноонкологические препараты вводятся с определенными интервалами времени. В зависимости от препарата и используемой дозы эти интервалы могут сильно отличаться — от одного раза в 2 недели, до 1 раза в 6 недель.

Важно сказать, что иммунотерапия может применяться и как отдельный вариант лечения, и в комбинации с другими препаратами.

В последнее время растет интерес к сочетанию иммуноонкологических препаратов с таргетными (то есть нацеленными против какой-то конкретной мишени в опухоли). Такие комбинации позволяют воздействовать на опухоль с разных сторон и получить эффект, превосходящий отдельное применение каждого из препаратов.

Какие побочные эффекты могут возникать?

Многие пациенты отмечают, что иммунотерапия переносится значительно лучше, чем классическая «химия», и вообще не видят никаких изменений в самочувствии. Действительно — у большинства нет таких побочных эффектов, как тошнота и рвота, слабость, падение показателей крови. Тем не менее нельзя сказать, что иммунотерапия совершенно безопасна и на ее фоне не могут возникнуть какие-то осложнения. Нет, любые медицинские вмешательства — это всегда баланс между возможными позитивными эффектами и риском осложнений.

Побочные эффекты иммунотерапии очень особенные, это связано с механизмом действия этих препаратов. В отличие от химиотерапии, они не повреждают все быстро делящиеся клетки в организме, вместо этого помогают нашей иммунной системе «найти» опухоль.

К сожалению, иногда под воздействием иммуноонкологических препаратов наша иммунная система дает сбой и начинает атаковать здоровые ткани. Например, если после проведения иммунотерапии организм начнет воспринимать клетки кишечника как чужеродные, то может возникнуть колит — воспаление толстой кишки, которое проявляется диареей, появлением крови в кале, болью в животе.

Чаще всего при иммунотерапии страдают кожа, щитовидная железа и кишечник. При этом фактически любой орган может стать мишенью иммунной системы. Например, если при проведении такого лечения иммунитет начинает воспринимать мышечные клетки сердца как чужеродные, то возникает миокардит, то есть воспаление сердечной мышцы. Это очень опасное состояние, которое без лечения может привести к гибели человека.

Иммунотерапия — это дорого? Можно ли получить такое лечение бесплатно?

В целом иммунотерапия — дорогой вариант лечения. Например, цена за один флакон препарата «Китруда» (международное название — «Пембролизумаб») составляет около 180000 рублей, при этом для проведения каждого цикла лечения необходимо 2 флакона, а циклы повторяются каждые 3 недели.

Но очень важно сказать, что сейчас многие иммуноонкологические препараты в России можно получать бесплатно, по полису ОМС. Год от года они становятся все доступнее в связи с увеличением количества показаний для такой терапии, а также со снижением цены. Отчасти помогает и возможность введения меньших доз некоторых препаратов, при этом эффективность лечения не уменьшается.

С каждым годом появляется все больше аналогичных препаратов от разных фармакологических компаний (речь идет не о дженериках — лекарствах, которые содержат такое же действующее вещество, как и оригинальный препарат, но выпускаются другой фирмой, а именно о новых препаратах). Многие из них могут назначаться в одинаковых клинических ситуациях. Это дополнительно повышает доступность иммунотерапевтического лечения — даже если в клинике нет одного препарата, можно назначить аналог, который зачастую никак не уступает в эффективности.

Иммуномодуляторы тоже могут быть иммунотерапией?

Очень похоже на «иммунотерапию» звучит слово «иммуномодуляторы». К этой группе препаратов относятся различные растительные средства, интерфероны, биологически активные пептиды и многие другие схожие лекарства. В теории они должны улучшать состояние иммунной системы и помогать организму бороться с опухолями. К сожалению, пока это остается только теорией.

Качественных исследований, которые бы подтвердили, что применение таких препаратов приводит к улучшению каких-либо результатов лечения (например, снижает вероятность рецидива заболевания), нет.

Хотя тут легко может возникнуть небольшая путаница. В некоторых случаях действующее вещество в иммуномодуляторах называется так же, как и в настоящих противоопухолевых препаратах. Например, интерферон: он может быть иммуномодулятором, но при этом также существует как противоопухолевый препарат для лечения меланомы и опухолей почек.

Отличие заключается в том, что разные препараты интерферона используются в совершенно разных концентрациях, имеют разный путь введения, разные побочные эффекты, и в конце концов их влияние на организм и опухоль тоже очень разное.

Кроме того, иммунотерапевтические препараты вводятся под контролем врача в онкологических клиниках, а не продаются в аптеках как иммуномодуляторы.

Нужно ли укреплять иммунитет во время лечения?

Во время лечения онкологических заболеваний может повышаться риск инфекционных заболеваний. Например, при проведении химиотерапии нередко снижаются показатели крови, ответственные за борьбу с инфекциями (лейкоциты и нейтрофилы).

Это одно из типичных побочных явлений любой химиотерапии. Чтобы предотвратить присоединение инфекции в такой ситуации, могут быть назначены специальные лекарства, которые поддерживают уровень лейкоцитов и нейтрофилов. Но делать это необходимо не всегда, а только по рекомендации лечащего врача — в зависимости от того, есть ли высокий риск критического падения показателей крови и возникала ли инфекция на фоне низких нейтрофилов в предыдущих циклах лечения.

В интернете можно найти много способов укрепления иммунитета, например применение отвара из чистотела или смеси из чеснока с лимоном. Все подобные способы не имеют под собой хорошей научной основы, поэтому наиболее вероятно, что они никак не влияют на процесс лечения онкологических заболеваний. Поэтому не надо стараться найти любые возможности «улучшить» работу иммунной системы.

Наш иммунитет — сложная и очень тонко налаженная система, попытки вмешаться в нее зачастую не имеют предсказуемого результата, особенно во время лечения онкологических заболеваний.

Кроме того, некоторые способы повышения иммунитета предполагают употребление в том или ином виде различных растительных препаратов или настоек. Такие средства могут влиять на эффективность других лекарств, а также вызывать побочные эффекты, схожие с побочными эффектами противоопухолевых препаратов. Поэтому если возникает желание прибегнуть к такой дополнительной «естественной» терапии, то крайне важно обсудить это с врачом, чтобы он мог проверить совместимость с проводимым лечением, а также понимал дополнительные причины возможных нежелательных явлений.

Реферат

Между состоянием иммунной системы и возникновением и генезом развития злокачественных опухолей существует тесная связь. Об этом свидетельствуют следующие факты:

. повышенная заболеваемость злокачественными новообразованиями среди лиц с первичными и вторичными иммунодефицитами;

. повышенная частота возникновения опухолей в пожилом и старческом возрасте в связи с пониженной активностью иммунной системы;

. наличие у больных с опухолями специфических противовирусных антител и лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных к опухолевым антигенам;

. возможность экспериментального воспроизведения иммунитета к опухолям за счет введения антигенов или противоопухолевых антител, а также возникновения опухоли при искусственной подавлении иммунитета.

Иммунная система, как известно, осуществляет функцию иммунологического надзора. Она постоянно следит за появлением клеток-мутантов или мутирующих молекул, распознает их и уничтожает. В случае снижения активности иммунной системы или повышения частоты мутаций возникает возможность сохранения и размножения клеток-мутантов, т. е. образования опухолей.

Известно, что опухоли индуцируются (вызываются) вирусами, а также химическими и физическими канцерогенами и имеют свои специфические антигены. Антигены опухолей, вызываемых вирусами (саркома Рауса, вирус лейкоза и др.), имеют одинаковую специфичность, но отличаются от антигенов, вызываемых химическими (бензпирен и др.) и физическими (все виды излучений) канцерогенами. В последнем случае опухоли по антигенной специфичности строго индивидуальны, т.е. различаются по антигенности. Имеются также эмбриональные антигены, которые не встречаются в норме в постнатальном периоде, но обнаруживаются в случае возникновения опухолей (гепатомы, саркомы, карциномы).

Поскольку любые опухолевые антигены являются чужеродными для организма, они вызывают гуморальные и клеточные реакции.

Основную роль в противоопухолевом иммунитете играют Т-лимфоциты, особенно естественные киллеры (ЕК), сенсибилизированные к опухолевым антигенам. Они распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток, прикрепляются к поверхности этих клеток, выделяют цитотоксины (видимо, ферменты), которые разрушают стенку клетки, делают ее проницаемой и доступной для действия протеолитических и других ферментов, а также фагоцитов. Клетка лизируется и поглощается фагоцитами.

Противоопухолевые антитела не всегда играют защитную роль, а иногда даже стимулируют развитие опухоли. Это, видимо, связано с тем, что специфические иммуноглобулины связывают антигенные рецепторы опухолевой клетки, тем самым препятствуя контакту Т- лимфоцитов-киллеров с клеткой. Адоптивный перенос иммунных Т-лимфоцитов в интактный организм сообщает противоопухолевый иммунитет. Пассивный перенос противоопухолевых антител иммунитета не сообщает.

Однако противоопухолевый иммунитет, к сожалению, мало влияет на течение уже развившейся опухоли. Это, по-видимому, объясняется несколькими причинами:

. связыванием антигенраспознающих рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов-киллеров опухолевыми антигенами, выбрасываемыми в лимфу и кровь опухолевыми клетками;

. отсутствием защитного эффекта у противоопухолевых антител;

. иммуносупрессивным действием опухоли, выражающимся в снижении показателей клеточного иммунитета;

. интенсивностью роста злокачественных новообразований, опережающего скорость развития иммунитета.

Однако иммунологические методы диагностики и лечения опухолей все чаще находят применение. Иммунодиагностика опухолей основана на определении в крови опухолевых антигенов и антител, а также сенсибилизированных к опухолевым антигенам лимфоцитов. Таким способом уже диагностируют опухоли печени, рак желудка, кишечника и др. Качество диагностики возрастает при использовании моноклональных антител против антигенов опухолей.

Практическое применение для лечения опухолей нашли им-муномодуляторы, стимулирующие деятельность иммунной системы: интерлейкины-2 и 1, интерфероны, разнообразные адъюванты, компоненты бактериальных клеток (БЦЖ, продигиозан, бластолизин, мурамилдипептид и др.).

Модели противоопухолевого иммунитета

В течение долгого времени — до начала XX века все попытки трансплантации опухолевых клеток были неудачными. Пересаженные опухоли некоторое время росли, а затем неизменно отторгались. История современной иммунологии началась с открытия того факта, что опухоли, возникшие в колониях инбредных животных и трансплантированные инбредным животным той же группы, могут расти в организме нового хозяина, а при попытках трансплантации животным посторонних инбредных групп — отторгаются. Это открытие положило начало эре генетики трансплантационных антигенов и получения генетически чистых линий экспериментальных животных.

С получением таких линий оказалось возможным в течение неограниченного времени пересаживать опухолевые клетки от одного животного другому и получать при этом воспроизводимые результаты. Таким образом, первые попытки вызвать противоопухолевый иммунный ответ привели к пониманию того, что в корректной экспериментальной системе исследования противоопухолевого иммунитета трансплантационные антигены на клетках опухоли и реципиента должны совпадать. Несоблюдение этого правила приведет к иммунному ответу преимущественно на трансплантационные антигены, а не на антигены опухоли. Впервые существование противоопухолевого иммунитета было продемонстрировано Гроссом в 1943 г., когда он показал, что саркомы, индуцированные метилхолантреном у мышей СЗН, можно трансплантировать мышам той же линии внутрикожно, а затем удалять хирургически либо простым наложением лигатуры и прекращением кровоснабжения опухоли.

У животных, подвергнутых такой процедуре, вторичная трансплантация той же опу холи приводит к ее отторжению. Полное же и убедительное доказательство существования опухолеспецифического отторжения трансплантированных раков было получено в 1957 г. в экспериментах Р.Т. Прена и Д.М. Мэйна, которые наиболее полно показали, что антигены, вызывающие отторжение опухолей, являются опухолеспецифическими и не присутствуют в нормальных тканях. Они показали также, что иммунизация опухолевыми клетками не вызывает отторжения трансплантатов кожи и других нормальных тканей. Следующее важное доказательство было получено в 1960 г. Георгом Клейном с соавт., который показал, что опухолеспецифическая резистентность к опухолям, индуцированным метилхолантреном, имеется непосредственно у так называемого аутохтонного хозяина — т. е. у животного, у которого эта опухоль была индуцирована.

В последующие годы было показано, что индукция опухолеспецифической трансплантационной резистентности может быть вызвана опухолями, индуцированными другими химическими или физическими (такими, как ультрафиолетовые лучи) канцерогенами, а также спонтанно возникшими опухолями.

Отторжение опухолевых клеток либо его альтернатива — рост опухоли в этой системе, по-видимому, подчиняются закону «все или ничего». За исключением высокоиммуногенных опухолей, как правило, существует пороговая доза опухолевых клеток, превышение которой приводит к опухолевому росту, остановить который иммунная система не в состоянии.

Иммуногенность опухолей в значительной мере зависит от способа их индукции, который, возможно, тесно связан с иммуносупрессивным действием канцерогенного фактора. Хорошо известно, что наименее иммуногенными опухолями являются спонтанные. Далее, в порядке усиления иммуногенности, могут быть названы опухоли, индуцированные метилхолантреном. который вызывает кратковременное состояние иммуносупрессии, и опухоли, индуцированные УФ-излучением — наиболее иммуногенные в этом ряду. Особенностью последних является то, что пересадка таких опухолей обычно возможна только при использовании реципиентов с нарушенным клеточным иммунитетом — например, мышей nude, лишенных тимуса и Т-клеток, тогда как у нормальных реципиентов такие опухоли не растут Особенностью экспериментальной системы, использующей УФ-излучения в качестве канцерогенного фактора, является стойкая и длительная системная супрессия иммунного ответа, связанная с подавлением ко-стимуляторной функции дендритных клеток кожи — клеток Лангерганса. На фоне подавления клеточного иммунитета вполне вероятно возникновение иммуногенных вариантов опухолей, подавить рост которых нарушенная иммунная система не может. Таким образом, иммуногенность опухолей может быть тесно связана с ффективностью иммунологического надзора, в зависимости от которой в организме может происходить селекция тех или иных вариантов опухолевых клеток. Эта концепция подтверждается тем, что опухоли, индуцированные метилхолантреном у мышей, обработанных УФ-излучением. часто являются более иммуногенными, чем опухоли, индуцированные метилхолантреном у нормальных животных.

Поскольку трансплантация опухолевых клеток у человека невозможна, были предприняты попытки создать экспериментальные системы с использованием экспериментальных животных, в которых было бы возможно поддерживать линии опухолевых клеток человека и тестировать ответы на них. В качестве реципиентов для создания таких систем чаше всего используют мышей, несущих мутации beige и nude, лишенных NK- клеток и Т-клеток, либо мышей SCID, лишенных Т- и В-клеток. Иммунная система таких животных неспособна распознать трансплантационные антигены клеток человека, и поэтому трансплантации как опухолевых клеток, так и иммунокомпетентных клеток человека, отвечающих на опухолевые клетки, проходят успешно.

Такие мыши с трансплантированными иммунокомпетентными клетками человека получили название «humanized mice».

В последние годы широкое распространение получили также трансгенные экспериментальные животные и животные-нокауты по иммунологически значимым генам. Трансгенные Т-клеточные рецепторы позволяют получить значительное количество клеток с заранее известной специфичностью и, соответственно, значительно выраженный иммунный ответ к отдельным комбинациям молекула МНС-пептид. Перевод таких трансгенных животных на генетическую основу нокаутов по генам рекомбиназ, осушествляюших реаранжировку Т-клеточных и В-клеточных рецепторов (и поэтому лишенных Т- и В-клеток), позволяет получить трансгенных животных с Т-клетка ми, экспрессирующими только один тип антигенспецифического Т-клеточного рецептора без примеси Т-клеток, экспрессирующих эндогенные рецепторы.

Мыши, экспрессирующие трансгенный зеленый флуоресцентный белок, могут быть с успехом использованы при изучении процессов метастазирования опухолевых клеток и исследования механизмов дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток и клеток памяти при адаптивном переносе нетрансгенным реципиентам. Большой интерес в последнее время представляет использование в исследованиях трансгенных моделей с тканеспецифической и стадиоспеци-фической экспрессией антигенов. Следует ожидать, что в скором времени эти модели будут применены для исследования процессов внутритимусной селекции Т-лимфоцитов, специфичных к опухольассоциированным антигенам. Использование нокаутов по иммунологически значимым генам значительно расширяет аналитические возможности исследователя в изучении механизмов индукции противоопухолевого ответа. В частности, использование нокаутов по генам р2-мигроглобулина и транспортеров, ассоциированных с процес-сингом антигенов, позволяет выявить роль эндогенного процессинга и презентации антигена в организме реципиента и понять, распознается ли он непосредственно на опухолевой клетке или для возникновения иммунного ответа на него необходима кросс-презентация дендритными клетками. Использование нокаутов по генам CD4 и CD8 дает возможность оценить роль кооперации этих типов клеток в иммунном ответе на конкретный антиген и определить его зависимость от соответствующей субпопуляции Т-лимфоцитов.

В последние годы также предпринят ряд попыток генетической модификации опухолевых клеток, нацеленной на усиление иммуногенности опухолевых клеток трансфекцией генов цитокинов и костимулирующих лигандов профессиональных АРС. Наиболее часто для этого используются аденовирусные векторы, позволяющие получить транзитную экспрессию трансгенного белка в опухолевых клетках. Вместе с тем в последние годы все более широкое распространение получают методы трансфекции, основанные на использовании ретровирусных и лентивирусных векторов, позволяющие с высокой эффективностью получать стабильные трансфектанты с фиксированным количеством копий трансгена на геном.

Несмотря на то, что метод обнаружения опухольспецифического иммунитета по отторжению трансплантированных линий опухолевых клеток был разработан еще в середине прошлого века, он до сих пор остается основным редством оценки эффективности противоопухолевого иммунитета в эксперименте. В той или иной модификации он, как правило, присутствует в экспериментальных работах, нацеленных на разработку противоопухолевых терапевтических вакцин, изменение антигенных свойств опухолевых клеток, усиление их иммуногенности трансфекциями генов цитокинов и костимуляторных лигандов, иммунизацию пептидами и др.

Иммунитет человека — это способность организма поддерживать свою целостность и биологическую индивидуальность путём распознавания и удаления чужеродных веществ и клеток.

Классификация иммунитета

Иммунитет классифицируют на врождённый и адаптивный (приобретенный).

Врождённый (неспецифический, наследственный) иммунитет обусловлен способностью распознавать и обезвреживать разнообразные патогенные агенты (вещества) по наиболее консервативным, общим для них признакам, дальности эволюционного родства, до первой встречи с ними.

Адаптивный (приобретённый, специфический) иммунитет имеет способность распознавать и реагировать на индивидуальные антигены:

приобретённый активный иммунитет возникает после перенесённого заболевания или после введения вакцины;
приобретённый пассивный иммунитет развивается при введении в организм готовых антител в виде сыворотки или передаче их новорождённому с молозивом матери или внутриутробным способом.

Так же иммунитет делят на естественный и искусственный:

естественный иммунитет включает врождённый иммунитет и приобретённый активный (после перенесённого заболевания), а также пассивный иммунитет при передаче антител ребёнку от матери;
искусственный иммунитет включает приобретённый активный после прививки (введение вакцины) и приобретённый пассивный (введение сыворотки).

Течение онкологического заболевания и его прогноз напрямую зависит от работы иммунитета конкретного человека. В здоровом организме собственная иммунная система распознает опухолевые клетки и препятствует их делению, заставляет эти клетки погибнуть. Клетки нашего организма постоянно меняются: одни клетки умирают, новые растут. Естественная гибель клеток в нашем организме называется апоптоз клеток. Если в иммунной системе есть нарушения, она не может распознать раковые клетки, и они начинают быстро делиться и расти. Поэтому важно уделять внимание мероприятиям, которые могут повысить иммунитет и значительно улучшить результат лечения и прогноз заболевания.

Общая слабость, усталость, недомогание, снижение работоспособности, нарушение сна — это всё симптомы снижения иммунитета. Соответственно, улучшая свой иммунитет, пациент улучшает своё самочувствие и помогает своему организму бороться с опухолевым процессом и улучшает переносимость проводимого противоопухолевого лечения.

Помимо угнетения иммунитета самой онкологической патологией, этому также способствует неправильный образ жизни современного человека:

неправильное и несбалансированное питание, которое может приводить к недостатку белков, витаминов и микроэлементов;
неправильное сочетание труда и отдыха;
постоянная депрессия и раздражение;
хроническое недосыпание
вредные привычки: алкоголь, наркотики, курение (в том числе электронных сигарет);
и, конечно же, большинство нынешних людей живет в крайне неблагоприятной экологической среде современных городов, которая никоим образом не способствует улучшению иммунной системы человека.

Все перечисленные факторы оказывают негативное, разрушающее воздействие на иммунитет и поэтому каждому человеку, а не только пациентам с онкологической патологией, необходимо знать как можно и нужно улучшить иммунную защиту своего организма.

Для повышения иммунитета можно использовать медикаментозные препараты и не медикаментозные мероприятия.

Не медикаментозные мероприятия

К не медикаментозным мероприятиям относятся наши действия, которые естественным способом восстановят гармоничную работу органов и систем, в том числе иммунную систему.

Полноценный сон

Физическая активность

Достаточная и разумная физическая активность в течение дня: прогулки на свежем воздухе, привычные и приятные для вас оздоровительные упражнения, которые соответствуют вашей физической подготовке. Идеальной для человека и его иммунной системы будет — и это доказано научно — физическая нагрузка среднего уровня. Перегрузка организма физическим трудом, наоборот, понижает защитные способности организма. А вот умеренная нагрузка — повышает. Попробуйте найти для себя приятное спортивное занятие, приносящее вам удовольствие: можно заниматься плаванием, танцами, играть в настольный теннис, заниматься скандинавской ходьбой или аэробикой, выполнять упражнения. Главное, чтобы выбранный вами вид физической активности приносил вам радость, и вам хотелось продолжать заниматься им. Конечно, можно и чередовать различные виды физкультурных занятий. Самое важное для организма — это активный образ жизни.

Проблемой, понижающей тонус организма, в наши дни, является малоподвижный образ жизни. Самый полезный вид активности — это ходьба пешком. Позаботьтесь, чтобы у вас была удобная обувь и комфортная одежда, чтобы вы в ней не потели, но и не переохлаждались. Не загорайте, принимайте воздушные ванны в тени деревьев или под специальным навесом! Также избегайте переохлаждений. Помните, что избыточное тепло и переохлаждение неблагоприятно влияют на иммунную систему.

Правильный рацион питания

Пищу следует принимать небольшими порциями 4-5 раз в день. Не следует принимать пищу за 2-3 часа до сна. Питание должно быть сбалансированным, содержать достаточно белка, витаминов, овощей, фруктов, рыбы. Следует ограничивать количество углеводов и жиров. Продукты, повышающие иммунитет при онкологических заболеваниях: свекла, брокколи, зеленый чай, красный перец и помидоры, орехи, семена тыквы, подсолнечника, оливковое масло, морепродукты, клюква, цитрусовые, черника, куркума, авокадо, яйца, бобовые. А лук и чеснок защищают организм от возможного присоединения микробной инфекции, способствуют остановке роста опухолевых клеток, укрепляют иммунитет. Следует поддерживать кислую среду в организме, или как говорят многие ученые — подкислять организм. Доказано, что раковые клетки погибают в кислой среде. В связи с этим многие ученые рекомендуют ограничивать прием натурального / пастеризованного / питьевого молока, имеющего слабощелочную или нейтральную кислотность, и больше употреблять кисломолочных продуктов. Но, конечно же, во всем нужно соблюдать чувство меры и здравый смысл: стакан молока ещё никогда и никому не приносил вреда. Комплексное здоровое питание является одним из главнейших условий для поддержания иммунитета в хорошем состоянии.

Витамины, как и минералы, поступающие с едой, запускают и активизируют резервные силы организма. Правильное питание улучшает работу кишечника и делает иммунитет сильным. Благотворное действие оказывают на иммунитет разнообразные отвары и настои, например, из хвои, репчатого лука и мёда, листьев грецкого ореха, плодов шиповника, травы зверобоя, хвоща полевого, корня солодки. К сожалению, приготовление средств народной медицины требует определённых знаний, навыков и времени, как на поиск и сбор этих самых ингредиентов, так и на поиск экологически чистого места, где произрастают необходимые для отваров/настоев растения. Народные средства действуют не сразу. Кроме того, некоторые рецепты могут вызвать аллергическую реакцию. И, конечно же, перед использованием средств народной медицины рекомендуется пройти консультацию врача.

Возможно, доступнее и проще использовать продающиеся в аптеках пищевые добавки, ингредиенты которых проходят строгий государственный контроль, как по экологической чистоте составных частей, так и по строго определённому количественному числу действующего вещества, содержащегося в единице продукта. Некоторые из этих препаратов имеют и строго определённое целевое, избирательное, таргетное действие. Например, к числу таких средств относится уже хорошо изученный отечественный препарат растительного происхождения Промисан. Этот препарат был разработан учеными НИИ молекулярной медицины Московской медицинской академии имени И. И. Сеченова и уже свыше 8 лет с успехом применяется как дополнение к основной терапии, при лечении рака молочной железы, эндометрия и яичников. Достоверно доказано, что Промисан улучшает все целевые эффекты проводимого противоракового лечения и облегчает его переносимость. Особенно хочется отметить доказанный профилактический противоопухолевый эффект Промисана и его абсолютную безопасность. Но, как и всегда, перед началом приема любого лекарственного средства (даже растительного происхождения) обязательно необходимо посоветоваться со своим лечащим врачом.

Поддержание водного баланса в организме

Важное значение имеет поддержание адекватного водно-электролитного баланса в организме: следует помнить, что при недостатке воды в организме все другие жизненно необходимые вещества (белки, углеводы, жиры, витамины, ферменты, минералы, микроэлементы и т. д.) усваиваются хуже, ослабевает действие ферментов, а следовательно, страдает и иммунная система. Рекомендуется выпивать около 2-х литров в воды в день, но прежде необходимо посоветоваться со своим доктором, так как большое количество жидкости показано не всем. Важно помнить, что водный баланс в организме в жаркую погоду летом, когда мы теряем дополнительное количество жидкости с потом и при дыхании, существенно отличается от водного баланса в другие времена года.

А не пойти ли вам в баню?

Часто задают вопрос: «Как банные процедуры влияют на иммунитет?» Ответ достаточно прост: «Если вы любите баню и уже давно пристрастились к этому виду спа-процедур, то можете спокойно продолжать принимать банные процедуры, тем более что баня хорошо выводит различные токсины из нашего организма через кожу. Но и здесь важно соблюдать чувство меры и не превышать привычный вам температурный режим в бане, а возможно, и даже несколько уменьшить продолжительность банной процедуры, чтобы избежать «перегрева».

Постарайтесь избегать стрессовых ситуаций

Насколько возможно, постарайтесь избегать или ограничить стрессовые ситуации. Конечно, ни один человек не может полностью исключить стрессы из своей жизни, но вполне может изменить свое отношение к ним. Не каждую ситуацию нужно пускать в свою жизнь, большинство из них, можно пропустить. Положительные эмоции и гармоничные отношения с самим собой и окружающими — это залог крепкого иммунитета и здоровья.

В медицине существует термин «pet» (англ.) — пет-терапия. Это общение с животными, которое приносит положительные эмоции и спокойствие, восстанавливает работу гормональных органов и иммунной системы. Возьмите на заметку и эту рекомендацию.

Окружите себя людьми, общение с которыми доставляет вам радость, энергетика которых вам приятна и исключите из своей жизни людей, которые вас огорчают, причиняют неприятности и стрессы.

Ну, и напоследок: всем известно, что курение и чрезмерное употребление алкогольных напитков не совместимы со здоровьем и надёжной иммунной защитой! А потому: поднятие иммунитета при онкологических заболевания — очень весомый стимул, чтобы выкинуть это зло навсегда из вашей жизни!

Какие же выводы можно сделать из всего перечисленного: иммунная система является важнейшим бастионом в сражении нашего организма с онкологическими заболеваниями и их предотвращении, а соответственно, каждый человек может улучшить свой иммунитет, соблюдая все вышеприведённые рекомендации. Здоровья вам и радости!

Кудинова Елена Геннадьевна, заведующая рентгенологическим отделением госпиталя «MD GROUP» группы компаний «Мать и дитя», врач-онколог, врач-рентгенолог.

Иммунитет против рака: рассказываем об исследованиях НМИЦ в области онкоиммунологии

Отдел онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова был сформирован в 1998 году. Сейчас в штате трудится 15 человек. Они работают над различными проектами, общая цель которых - поиск, апробация, исследования и внедрение в клиническую практику новых видов иммунотерапии рака. Мы расскажем о трех самых актуальных направлениях исследований отдела онкоиммунологии.

Математические модели повысят эффективность лечения рака

За время существования отдел онкоиммунологии cформировал обширную базу данных о пациентах. В реестр более 20 лет вносилась информация о каждом пролеченном пациенте: клинические показатели исследований, схемы противоопухолевого лечения, результаты проведенного лечения. В базу данных вошла информация о пациентах, которые получили как дендритно-клеточную вакцину, иммунотерапию, так и другие виды лечения.

Для анализа имеющегося массива данных группа ученых разных профилей разрабатывает математические модели. Математические модели помогают спрогнозировать течение болезни, позволяют сделать выводы об эффективности применяемых методов лечения, выявить показания для той или иной терапии и оценить чувствительность злокачественных новообразований к лечению.

Чтобы построить математическую модель, ученые проводят скрининг реестра данных и выделяют группу однотипно пролеченных больных.

- Мы можем проанализировать данные о пролеченных пациентах. Например, у нас есть группа пациентов, которые обратились в наш отдел с диагнозом меланома кожи и рак почки 3-4 стадии с исчерпанными возможностями лечения. Эти больные получили противоопухолевую вакцинотерапию на основе генномодифицированных опухолевых клеток. Мы проследили выживаемость среди данных пациентов - она составила 15, а у некоторых и 20 лет. Это говорит об эффективности применяемой нами вакцины. Отследить этот результат было бы невозможно без базы данных, - прокомментировала к.м.н., старший научный сотрудник Татьяна Леонидовна Нехаева.

Другой важный результат работы в этом направлении - обнаружение предиктивных (предугадывающих) маркеров. Это маркеры-предсказания, которые позволяют спрогнозировать клинический эффект, безрецидивный период, выживаемость и токсичность различных видов планируемого лекарственного лечения. Например, ученые обнаружили в сыворотке онкологических пациентов молекулу MICA. Проанализировав массив данных, они установили, что пациенты, чья кровь содержала малое количество молекул MICA в крови, лучше отвечали на противоопухолевое лечение дендритно-клеточными вакцинами. Также среди этих пациентов была отмечена высокая выживаемость. Это открытие позволило исследователям найти один из критериев оценки эффективности проводимой терапии.

Изучить и обезвредить: онкоиммунологи исследуют агрессивные опухоли

Еще одно ведущее направление работы научного отдела онкоиммунологии - это изучение устойчивости агрессивных солидных опухолей к стандартному лечению. К сожалению, опухолевый процесс может быть резистентен к стандартным методам лечения - химиотерапии/таргетной терапии/лучевой терапии. С каждым циклом воздействие на опухоль усложняется, а ее агрессивность растет. В какой-то момент для пациентов с таким типом опухолей исчерпываются все возможности традиционного классического лечения.

Ученые отдела онкоиммунологии сосредоточились на изучении агрессивного течения злокачественного опухолевого процесса. Это позволит найти «слабые места» в механизме развития агрессивного рака и оптимизировать его лекарственное лечение.

Для изучения агрессивных опухолей ученые культивировали их, то есть искусственно вырастили из биологических образцов реальных пациентов. Они создали два типа искусственно выращенных моделей - отдельные культуры опухолевых клеток и культуры, состоящие из опухолевых клеток и их микроокружения (клеток крови, иммунитета и т.д.). Это позволяет понять, как эволюционирует опухоль в организме пациента и вне его, что этому способствует и почему она становится агрессивной.

На моделях агрессивных опухолей ученые могут оценить эффективность противоопухолевых вакцин, химиотерапии и комбинации различных видов лечения.

- Например, в процессе исследований мы искусственно вырастили в присутствии дендритных клеток Т-лимфоциты, то есть клетки-убийцы. Далее мы добавили их к различным агрессивным клеточным культурам опухолей и смотрели на их реакцию, - прокомментировала к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева. - И на моделях опухолей мы можем проследить - как злокачественные клетки уклоняются от иммунного ответа организма, то есть, как именно они защищаются от иммунитета человека.

Таким образом ученые вышли на новый уровень понимания злокачественного опухолевого процесса. Клеточные культуры из биообразцов позволят в будущем создавать персонализированные модели опухолей каждого конкретного пациента и апробировать на ней те или иные методы лечения еще до начала борьбы с болезнью.

Персонализированная медицина: вакцины на основе дендритных клеток

Дендритные клетки - это те клетки, которые помогают лимфоцитам распознавать злокачественные клетки. Именно дендритные клетки определяют сомнительные молекулы, которые указывают на патологию, и передают лимфоцитам сигнал к ее устранению. Если говорить совсем просто - дендритные клетки учат другие клетки иммунной системы распознавать чужеродные и опасные маркеры и уничтожать их.

Уже более 20 лет группа ученых отделения онкоиммунологии занимается производством индивидуальных дендритно-клеточных вакцин. Вакцины разрабатываются на основе биоматериала каждого отдельного пациента. Если говорить совсем просто - вакцина обучает собственную иммунную систему человека бороться с опухолевым процессом.

Разработка и применение вакцин - это большой шаг в сторону персонализированной терапии онкологических заболеваний. Каждому пациенту необходимы свой определенный состав и своя определенная схема введения вакцины, которая зависит от биологии опухолевого роста.

Доступность знаний

Опыт отдела онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова уникален. Специалисты регулярно представляют результаты своей работы на научных мероприятиях. Накопленный опыт стал основой для разработки обучающего курса. С 2018 года в НМИЦ специалисты со всей страны могут пройти цикл повышения квалификации «Дендритноклеточные вакцины в иммунотерапии солидных опухолей».

- Ценность цикла состоит в том, что мы обучаем не только непосредственно изготовлению вакцины, но и клиническим аспектам: как, кому и когда назначать дендритно-клеточную вакцину, - прокомментировала старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.

Взаимодействие - основа эффективной работы отдела

- Сегодня движение мирового прогресса происходит на стыке наук. Специалистам в узких областях необходимо активно взаимодействовать, хотя порой это бывает сложно из-за разных картин мира. Если узко смотреть на вопросы, которые стоят перед учеными, то прийти к глобальным выводам сложно - необходимо понимание картины в целом. Активная и прогрессивная работа нашего отдела возможна как раз благодаря совместной работе многопрофильных специалистов. У нас трудятся ученые разных направлений - математики, врачи-клиницисты, биологи. Каждый из них имеет свой профессиональный взгляд на проблему лечения рака, и на стыке мнений рождаются новые идеи. Мы развиваемся командно, и это позволяет нам находить эффективные решения, - отметила старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.

Научный отдел онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова также активно развивает направления CAR T-клеточной терапии и биобанкирования - эти технологии становятся следующим шагом к самому современному лечению онкологических пациентов.

Читайте также: