Методика переливания тромбоцитов у новорожденных детей

Обновлено: 28.04.2024

X. Правила трансфузии (переливания) тромбоцитного концентрата (тромбоцитов)

X. Правила трансфузии (переливания) тромбоцитного
концентрата (тромбоцитов)

52. Расчет терапевтической дозы тромбоцитов проводится по следующим правилам:

50 - 70 x 53. Конкретные показания к трансфузии (переливанию) тромбоцитов определяет лечащий врач на основании анализа клинической картины и причин тромбоцитопении, степени ее выраженности и локализации кровотечения, объема и тяжести предстоящей операции.

54. Переливание тромбоцитов не проводится при тромбоцитопении иммунного генеза, за исключением случаев наличия жизненных показаний при развившемся кровотечении.

55. При тромбоцитопатиях трансфузия (переливание) тромбоцитов осуществляется в ургентных ситуациях - при массивных кровотечениях, операциях, родах.

56. Клиническими критериями эффективности трансфузии (переливания) тромбоцитов являются прекращение спонтанной кровоточивости, отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых. Лабораторными признаками эффективности переливания тромбоцитов являются увеличение количества циркулирующих тромбоцитов через 1 час после окончания трансфузии (переливания) и превышение их исходного числа через 18 - 24 часа.

57. При спленомегалии количество переливаемых тромбоцитов должно быть увеличено по сравнению с обычным на 40 - 60%, при инфекционных осложнениях - в среднем на 20%, при выраженном ДВС-синдроме, массивной кровопотере, явлениях аллоиммунизации - на 60 - 80%. Необходимую терапевтическую дозу тромбоцитов переливают в два приема с интервалом в 10 - 12 часов.

58. Профилактические переливания тромбоцитов обязательны при наличии у реципиентов агранулоцитоза и ДВС-синдрома, осложненных сепсисом.

59. В экстренных случаях при отсутствии одногруппных тромбоцитов допускается переливание тромбоцитов O(I) группы реципиентам других групп крови.

60. Для профилактики реакции "трансплантат против хозяина" тромбоциты перед переливанием облучаются в дозе от 25 до 50 Грей.

61. Для повышения безопасности трансфузий тромбоцитов переливаются тромбоциты, обедненные лейкоцитами вирус (патоген) инактивированные.

Методика переливания тромбоцитов у новорожденных детей

Показания к переливанию тромбоцитов детям и подросткам с количественными и качественными нарушениями тромбоцитов аналогичны таковым для взрослых, у которых риск угрожающих спонтанных кровотечений или кровотечений при повреждениях непосредственно связан с тяжестью тромбоцитопении. Переливание тромбоцитов назначается пациентам с количеством тромбоцитов менее 50x109/л, если у них имеется кровотечение или предстоит плановая инвазивная процедура.

Обследование пациентов с тромбоцитопенией, обусловленной подавлением костного мозга, показывает, что вероятность спонтанных кровотечений значительно возрастает при уровне тромбоцитов ниже 20x109/л и наличии серьезных осложнений (например, инфекция, подавление функции органов, аномальное тромбообразование или анемия). В этих случаях показаны профилактические переливания тромбоцитов для поддержания их количества на уровне выше 20х109/л.

Этот пороговый уровень изучался у взрослых пациентов, и было установлено, что при стабильном клиническом состоянии пациента показанием к переливанию является более низкие значения — (5-10)х109/л. Однако на практике тяжелая тромбоцитопения обычно связана с осложнениями лихорадки, антимикробной терапией, активным кровотечением, ДВС, а также с предстоящими инвазивными процедурами, в этих случаях переливания необходимы для поддерживания относительно высокого уровня тромбоцитов.

Качественные нарушения тромбоцитов могут быть наследственными или приобретенными (например, при далеко зашедшей печеночной или почечной недостаточности или после сердечно-легочного шунтирования). Переливания тромбоцитов таким пациентам проводятся только по показаниям серьезных кровотечений. Поскольку наследственная дисфункция тромбоцитов является длительно существующим состоянием, а многократные переливания тромбоцитов могут привести к аллоиммунизации и рефрактерности, профилактические переливания проводятся редко, обычно в тех случаях, когда больному предстоят инвазивные процедуры. В этих случаях диагностическим признаком дисфункции тромбоцитов является время кровотечения, вдвое превышающее верхний предел лабораторной нормы, тем не менее на время кровотечения не следует ориентироваться для прогноза риска кровотечения или принятия решения о переливании тромбоцитов. Альтернативой переливанию тромбоцитов является назначение некоторых препаратов, в частности десмопрессина ацетата.

Гемостаз у новорожденных качественно и количественно отличается от гемостаза у детей более старшего возраста, в связи с этим у них существует вероятность развития как серьезных кровотечений, так и тромбоза. У 25 % новорожденных, помещенных в отделение интенсивной терапии, в какой-то момент пребывания в отделении количество тромбоцитов в крови падает ниже 150х109/л. У таких больных детей действуют многочисленные патогенетические механизмы, среди которых преобладает ускоренное разрушение тромбоцитов на фоне их сниженной продукции, о чем свидетельствует уменьшение количества предшественников (мегакариоцитов) и относительно низкий уровень ТПО у младенцев с тромбоцитопенией по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми пациентами с этой патологией.

Снижение уровня тромбоцитов ниже 100х109/л связано с большим клиническим риском для недоношенных новорожденных детей. В одном исследовании проводилось сравнение младенцев с массой тела при рождении менее 1,5 кг и числом тромбоцитов в крови менее 100х109/л и младенцев с такой же массой тела без тромбоцитопении. При уровне тромбоцитов менее 100х109/л время кровотечения было более продолжительным, вывод о дисфункции тромбоцитов базировался на факте, что кровотечение было диспропорционально длительным для данной степени тромбоцитопении, а кровопотеря у пациентов с тромбоцитопенией была более высокой. Особое значение имеет факт, что частота внутримозговых кровотечений у детей с тромбоцитопенией с массой тела при рождении 1,5 кг составила 78 % против 48 % у детей без тромбоцитопении с такой же массой тела.

Более того, у детей с тромбоцитопенией выше степень кровотечения и неврологическая заболеваемость. Однако рандомизированное исследование показало, что профилактическое переливание тромбоцитов во всех случаях, когда их количество падает ниже 150х109/л, с целью поднятия их до уровня 200x109/л против переливания только в тех случаях, когда их количество падает до менее 50x109/л, с целью поднятия их до 100х109/л не снижает частоты внутричерепных кровотечений (28 % против 26 %). Таким образом, нет документально подтвержденных данных о пользе переливания тромбоцитов при легкой степени тромбоцитопении (т. е. при количестве тромбоцитов менее 150, но более 100х109/л). Хотя еще остается много неясного по поводу относительных рисков, связанных с различной степенью тромбоцитопении при разных клинических состояниях, тем не менее в боксе 564.1 даются показания к переливанию, принятые многими неонатологами.

Идеальная цель большей части переливаний тромбоцитов заключается в достижении уровня тромбоцитов более 50x109/л, а у новорожденных — более 100х109/л. Это достигается переливанием детям с массой тела менее 30 кг стандартных (немодифицированных) концентратов тромбоцитов, полученных из цельной крови или методом тромбоцитофереза, в количестве 10 мл/кг.

Для более старшего возраста доза составляет 4-6 ЕД тромбоцитов, полученных из цельной крови, или 1 ЕД, полученную методом афереза. Концентраты тромбоцитов следует переливать так быстро, как позволяет общее состояние пациента, и, естественно, не дольше, чем в течение 2 ч. Пациенты, которые нуждаются в периодических переливаниях тромбоцитов, должны получать продукты крови, в том числе концентраты тромбоцитов, со сниженным содержанием лейкоцитов, чтобы уменьшить аллоиммунизацию и рефрактерность тромбоцитов и снизить риск трансфузионной передачи ЦМВ-инфекции.

Рутинное снижение объема концентрата тромбоцитов, переливаемых младенцам и детям младшего возраста, с помощью дополнительных этапов центрифугирования, является ненужным и неблагоразумным. Достаточно перелить 10 мл/кг немодифицированного концентрата тромбоцитов, чтобы их количество увеличилось на 10x109 в 70 мл крови (объем крови у новорожденного с массой тела 1 кг), что повышает число тромбоцитов в кровотоке до 100х109/л.

Существуют надежные методы снижения объема тромбоцитов концентрата, которые применяются в тех случаях, когда это действительно оправдано (например, если предстоят многократные переливания или когда введение 10 мл/кг немодифицированного концентрата тромбоцитов не повышает количество тромбоцитов); при этом все дополнительные манипуляции должны выполняться с большой осторожностью, чтобы не допустить потери тромбоцитов, а также их слипания и других дефектов, которые обычно являются следствием избыточного манипулирования и приводят к уменьшению эффективности и увеличению токсичности переливания тромбоцитов.

Гемостаз новорожденных

Резюме. В периоде новорожденности система гемостаза претерпевает ряд изменений, обусловливающих ее меньшую устойчивость. Особенно это проявляется у недоношенных и детей с малой массой тела к сроку гестации. Одним из повреждающих факторов, действующих на систему гемостаза, является инфекционно-воспалительный процесс. Современные интегральные методы оценки гемостаза, такие как тромбоэластография и тромбодинамика, наиболее полно отражают состояние свертывающей системы.

Ключевые слова: гемостаз, новорожденные, тромбодинамика, тромбоэластография

Summary. In the neonatal period, the hemostatic system undergoes a number of changes, causing its less stability. This is especially evident in premature and low-weight children by the time of gestation. One of the damaging factors affecting the hemostatic system is the infectious-inflammatory process. Modern integral methods of hemostasis assessment, such as thromboelastography and thrombodynamics, most fully reflect the state of the coagulation system.

Key words: hemostasis, newborns, thrombodynamics, thromboelastography

Новорожденные составляют группу высокого риска тромботических и геморрагических осложнений. Механизмы, лежащие в основе их возникновения, до конца не поняты. Гемостатический баланс у новорожденных отличается от такового у взрослых и представляет собой развивающийся процесс. Концентрация белков плазмы также отличается у новорожденных по сравнению с детьми старшей возрастной группы и взрослыми и подвергается быстрому созреванию в течение первых шести месяцев жизни. Факторы свертывания крови материнского происхождения не способны пересечь плацентарный барьер. В периоде новорожденности система гемостаза претерпевает ряд изменений, обусловливающих ее меньшую устойчивость. Особенно это проявляется у недоношенных и детей с малой массой тела к сроку гестации. Тем не менее, несмотря на наличие количественных и качественных отличий практически всех параметров системы гемостаза от параметров у взрослых, здоровые новорожденные в целом имеют клинически нормальный функциональный гемостаз без тенденции к коагулопатии или тромбозу. По-видимому, система гемостаза у новорожденных находится в некотором альтернативном балансе, который отличается от баланса гемостаза у взрослых. Вопрос об устойчивости этого баланса по-прежнему остается открытым. Из-за особенностей гемостаза у новорожденного лабораторная диагностика нарушений этой системы затруднена, и лечащий врач вынужден ориентироваться исключительно на клиническую картину, которая в большинстве случаев проясняется после того, как тромбогеморрагическое осложнение уже развилось и прогрессирует.

Поддержание крови в жидком состоянии в рамках сосудистого русла осуществляется взаимодействием пяти компонентов. К ним относятся коагуляционный каскад, тромбоциты, сосудистая стенка, противосвертывающие компоненты и система фибринолиза. Начало свертывания связано с взаимодействием тканевого фактора с активированным VII фактором. Этот комплекс активирует Х фактор, что и запускает весь коагуляционный каскад. Исследования, посвященные выявлению свободно циркулирующего тканевого фактора (в виде микровезикул, несущих тканевой фактор на поверхности), показали, что его концентрация в крови новорожденного превышает концентрации, обнаруживаемые в периферической крови взрослых, примерно в 1,5 раза. Неясно, является ли этот тканевой фактор следствием травматичности самих родов и последующего перерезания пуповины или это некий механизм, возникающий у плода еще до момента родов и призванный защитить ребенка от травм во время прохождения родовых путей. Оценку состояния плазменного звена гемостаза проводят путем измерения отдельно прокоагулянтных и антикоагулянтных компонентов с помощью тестов времени свертывания при добавлении различных активаторов. Основные тесты - протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время (ТВ) [1, 2]. Становление гемостаза у плода представлено в таблице.

Таблица. Неонатальный гемостатический баланс

Повышенная концентрация в плазме и раннее развитие факторов	Недостаточная концентрация в плазме и замедленное развитие факторов	Фетальные молекулярные формы с приобретением функции свертывания	Фетальные молекулярные формы с утратой функции свертывания
Прокоагулянтные факторы - V, VIII, XIII	Витамин-К-зависимые факторы II, VII, IX, X, протеин С, протеин S	Фактор Виллебранда	Фибриноген, плазминоген/плазмин
Фактор Виллебранда, уровень тромбоцитов	Антитромбин, ингибитор тканевого фактора	-	-
Тканевой фактор	Активируемый тромбином фибринолитический ингибитор	-	-
Тромбомодулин	-	-	-

Тромбоциты - клетки крови, участвующие во множестве процессов, на их поверхности находится многообразный рецепторный аппарат, в цитоплазме - гранулы, содержащие разнообразные биологически активные вещества. Основная задача тромбоцитов - осуществление сосудисто-тромбоцитарного гемостаза за счет образования тромбоцитарной пробки и ретракции тромба. Морфологическую основу тромба составляют тромбоциты и нити фибрина, именно они обеспечивают конечный этап остановки кровотечения. Таким образом, без их минимально необходимого содержания в крови полноценная остановка кровотечения невозможна. Различия между новорожденными и взрослыми наблюдаются уже на этапе производства тромбоцитов. Несмотря на то что основные этапы тромбоцитопоэза (продукция тромбопоэтина, пролиферация предшественников мегакариоцитов, дифференциация и созревание мегакариоцитов путем эндомитоза и цитоплазматических изменений, продукция и выход тромбоцитов в кровоток) представлены в равной мере и у новорожденных, и у взрослых, существуют качественные различия на каждом этапе [1, 3]. Концентрация тромбопоэтина (основного стимулирующего агента тромбоцитопоэза) в крови повышена у здоровых новорожденных по сравнению со здоровыми взрослыми. Мегакариоциты, генерируемые фетальными и неонатальными предшественниками, значительно меньше и обладают более низкой плоидностью, чем взрослые мегакариоциты. У мегакариоцитов новорожденных также значительно снижена скорость производства тромбоцитов в расчете на отдельный мегакариоцит, что, вероятнее всего, является следствием их малого размера. Концентрация тромбоцитов в периферической крови новорожденных обычно находится в пределах 100-450х10 9 /л, что несколько шире нормального диапазона у взрослых. Традиционно уровень концентрации тромбоцитов менее 150х10 9 /л у новорожденных определяется как тромбоцитопения, однако показатели от 100 до 150х10 9 /л достаточно часто встречаются у относительно здоровых детей (в большинстве случаев у недоношенных новорожденных) и редко приводят к каким-либо клиническим осложнениям. Встречаемость тромбоцитопении обратно пропорциональна гестационному возрасту новорожденного и варьирует в широких пределах - от 1 до 80% в зависимости от изучаемой популяции (доношенные здоровые новорожденные, все новорожденные, новорожденные с осложнениями). Подсчет количества тромбоцитов в периферической крови - пока единственный объективный лабораторный критерий принятия решения о профилактике кровотечения, несмотря на то что во многих исследованиях корреляции между концентрацией тромбоцитов у новорожденных и частотой кровотечений не обнаружено Наличие пациентов с кровотечениями при значениях концентрации тромбоцитов в пределах 50-100х10 9 /л при нормальной коагулограмме и, наоборот, с тромбоцитопенией менее 50х10 9 /л, протекающей без клинических проявлений, говорит о том, что, возможно, имеет значение не только количество тромбоцитов, но и их качество. Выявление функциональной активности тромбоцитов с помощью проточной цитометрии напрямую дает полную информацию о функциональном состоянии тромбоцитов и их способности к активации в присутствии агонистов. Тест основан на цитофлуориметрической детекции специфических антител и иных маркеров, меченых флуорофорами и связывающихся с поверхностными антигенами, и позволяет оценить состояние тромбоцитов в покое и при активации, выявить нарушения различных их функций: адгезии агрегации, секреции разных типов гранул, прокоагулянтной активности. Существуют противоречивые данные относительно вопроса о том, является ли поверхностное количество гликопротеина Ib (ГП Ib, рецептор фактора Виллебранда - vWF, который обеспечивает адгезию тромбоцитов на поврежденный субэндотелий) и общего (неактивированного) гликопротеина IIb-IIIa (ГП Ilb-IIIa, рецептор фибриногена и vWF, обеспечивает формирование тромбоцитарного агрегата) у новорожденных более низким, равным или увеличенным по сравнению со взрослыми [1, 3, 4]. Основное значение имеет не общее количество ГП IIb-IIIa, а его способность переходить в состояние с высокой аффинностью (активированную форму), что является критическим этапом в образовании агрегата тромбоцитов и позволяет образовывать фибриногеновые «мостики» между соседними тромбоцитами. Агрегометрия наряду с подсчетом тромбоцитов в периферической крови -наиболее распространенный тест, оценивающий состояние тромбоцитарного звена гемостаза. Обычно активатор тромбоцитов (АДФ, коллаген, ристацитин и др.) добавляют в богатую тромбоцитами плазму, при этом степень агрегации определяют по степени увеличения светопропускания в процессе агрегации тромбоцитов. Кроме того, существуют приборы, позволяющие определять агрегацию тромбоцитов в цельной крови по изменению электрического импеданса. Применение агрегометрии в неонатологии сильно ограничено в первую очередь чисто техническими проблемами, связанными с маленьким объемом циркулирующей крови и, как следствие, невозможностью забора нужного объема образца из периферической вены. Исследования, проведенные на пуповинной крови, показывают, что агрегация тромбоцитов с широким спектром агонистов (АДФ, коллаген, эпинефрин) снижена у новорожденных по сравнению со взрослыми.

После восстановления целостности сосудистой стенки наличие тромботических масс в просвете сосуда становится ненужным и опасным. Их удаление - задача системы фибринолиза. Биохимический результат фибринолиза - появление так называемых продуктов деградации фибрина. Выделяют два их основных вида: растворимые фибринмономерные комплексы и Д-димер. Несмотря на низкую концентрацию фетального плазминогена в плазме и его сниженную активацию, фибринолиз новорожденных энергичный. Постнатальная утрата фибринолитической активности недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом коррелирует с тяжестью заболевания. Концентрация Д-димеров в крови новорожденных существенно повышена сразу после рождения и имеет тенденцию к снижению в течение первого месяца жизни, однако может оставаться повышенной на протяжении всего периода детства. Повышенное содержание продуктов деградации фибрина и высокая концентрация Д-димеров наблюдаются у 65% здоровых младенцев с нормальными сроками гестации, предположительно в ответ на родовой стресс или перерезание пуповины. Таким образом, ориентация на показатели концентрации Д-димеров при прогнозировании или диагностике тромбогеморрагических осложнений у новорожденных ненадежна [1].

Локальные и скрининговые тесты фиксируют изменения активности/концентрации отдельных компонентов системы гемостаза, но не показывают, насколько эти локальные изменения повлияли на итоговую способность плазмы к образованию сгустка.

Современные интегральные методы оценки гемостаза, такие как тромбоэластография (рис. 1) и тромбодинамика (рис. 3), наиболее полно отражают состояние свертывающей системы.

Рис. 1. Тромбоэластография

Фаза инициации, интервал R, усиление К, фаза распространения характеризуются углом, а показатель МА характеризует состояние фибриногена и тромбоцитов, выведение средней кривой. На рисунке 2 представлен гиперфибринолиз.

Рис. 2. Гиперфибринолиз

R
min
5,6
9-27

K
min
1,8
2-9

Angle
deg
65,6
22-58

MA
mm
33,1
44-64

PMA
*0*

G
d/sc
2,5
3,6-8,5

EPL
%
57,9
0-15

A
mm
3,3

Рис. 3. Тромбодинамика

Тромбодинамика с помощью видеомикроскопии позволяет регистрировать образование фибринового сгустка, инициированного иммобилизованным на поверхности тканевым фактором. При этом сгусток первоначально формируется на активирующей поверхности, а затем распространяется в плазме.

Такой подход позволяет учитывать пространственную гетерогенность свертывания крови in vivo, т.е. тот факт, что начало и распространение свертывания происходят в пространственно разделенных областях [2]. Этот тест показал высокую чувствительность к гипо- и гиперкоагулянтным нарушениям, а также к терапии антикоагулянтами.

Внедрение глобальных тестов в рутинную клиническую практику в неонатологии требует проведения большего количества клинических исследований, но для новорожденных, баланс гемостаза которых отличается от такового у взрослых даже в норме, применение глобальных тестов может решить проблему неинформативности стандартных тестов в области предикции тромбогеморрагических осложнений, а также контроля антикоагулянтной и прокоагулянтной терапии.

Являются ли новорожденные более склонными к кровотечению или тромбозу? При ненарушенном балансе в системе гемостаза доношенного новорожденного кровотечения и тромбозы возникают редко. У больных детей часто возникают нерегулируемая генерация тромбина, коагулопатия потребления и повышенная скорость образования тромба. Наличие септического процесса - самые частые факторы, коррелирующие с тромбозом в отделениях интенсивной терапии, так как инфекция способствует активации свертывания, а катетер создает очаг распространения тромба [1]. Протромботическая тенденция возникает в случае гипоксии, ацидоза при респираторном дистресс-синдроме у недоношенных новорожденных. Активация свертывания ассоциирована также с гемолитической анемией, синдромом повышенной вязкости и сахарным диабетом у матери, в редких случаях при резком повышении уровня лейкоцитов и тромбоцитов. Кровотечение у новорожденных детей обычно связано с коагулопатией потребления.

Теоретические и клинические аспекты тромбоцитопении новорожденных

Рассмотрены причины и механизмы развития тромбоцитопений у новорожденных, описан алгоритм диагностического поиска в случае выявления тромбоцитопении, приведен пример клинического наблюдения новорожденного с диагнозом «изоиммунная тромбоцитопеническая пурп

Causes and mechanims of newborns' thrombocytopenia development have been analysed, algprithm of diagnostic process in case of thrombocytopenia revealing has been described, case of clinical observation of newborn with diagnosis thrombocytopenic isoimmune purpura has been reviewed.

К тромбоцитопениям относят состояния, при котором количество тромбоцитов периферической крови составляет менее 150 × 10 9 /л. Это довольно частый гематологический синдром в неонатальном периоде. У 1-5% детей тромбоцитопения регистрируется при рождении, но только у 0,1-0,5% новорожденных она является тяжелой (количество тромбоцитов менее 50,0 × 10 9 /л) [1, 2]. Примерно в половине случаев тромбоцитопения проявляется геморрагическим синдромом.

Причины тромбоцитопений у новорожденных весьма вариабельны [3]. Это могут быть первичные тромбоцитопении, в основе которых, как правило, лежат иммунопатологические процессы. Вторичные (симптоматические) тромбоцитопении возникают на фоне различных состояний, среди которых чаще вирусные или бактериальные инфекции, тяжелые гипоксические проявления, иммунодефицитные состояния, синдром внутрисосудистого свертывания крови и др. Все формы тромбоцитопенической пурпуры по механизму возникновения являются приобретенными, даже в случаях рождения ребенка с клинической картиной тромбоцитопенической пурпуры.

Механизмы развития тромбоцитопений в неонатальном периоде различны. Среди них выделяют:

1. Повышенное разрушение тромбоцитов — в результате иммунных процессов:

а) изоиммунная (аллоиммунная) тромбоцитопеническая пурпура. Развитие данного заболевания схоже с гемолитической болезнью, однако иммунологический конфликт обусловлен несовместимостью плода и матери по тромбоцитарным антигенам (чаще всего по PLA1-антигену, который отсутствует у матери). В сенсибилизированном материнском организме появляются антитромбоцитарные антитела, которые, проникая через плаценту, вызывают разрушение тромбоцитов у плода. Изосенсибилизация может быть как при повторной, так и при первой беременности. Встречается с частотой 1 случай на 1000 новорожденных [4];
б) трансиммунная тромбоцитопеническая пурпура развивается у детей, родившихся от матерей, страдающих аутоиммунной тромбоцитопенией. Это бывает при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, системной красной волчанке, аутоиммунном тиреоидите, синдроме Эванса и др. Аутоантитела матери проникают через плаценту и вызывают разрушение тромбоцитов у плода. Поскольку после рождения ребенка проникновение антител от матери к ребенку прекращается, то данная форма заболевания имеет благоприятный прогноз.

Механическое разрушение тромбоцитов в результате повышенного их потребления в кавернозных сосудистых образованиях встречается при синдроме Казабаха-Мерритта.

2. Повышенное потребление тромбоцитов при синдроме внутрисосудистого свертывания крови, искусственной вентиляции легких, гемолитико-уремическом синдроме.

3. Недостаточная продукция тромбоцитов — а-, гипомегакариоцитозы. Выделяют исключительно амегакариоцитарные тромбоцитопении, которые не сочетаются с какими-либо другими видами патологии. Гипомегакариоцитозы — сочетаются или с синдромом отсутствия лучевой кости (ТАР-синдром), или с другими костными и органными дефектами и дисплазиями. Панцитопении — когда а-, гипомегакариоцитоз сочетается с аплазией других ростков кроветворения, с различными нарушениями пигментации, врожденными аномалиями скелета, глаз, ушей, сердца.

Помимо вышеперечисленных механизмов и форм заболевания выделяют гетероиммунные тромбоцитопении, при которых антитела вырабатываются против чужого антигена, расположенного на поверхности тромбоцитов. Примером чужеродного антигена являются лекарства, вирусы. Также возможно развитие тромбоцитопении в результате изменения антигенной структуры тромбоцитов, под влиянием вирусного воздействия. После выведения лекарства из организма или выздоровления от вирусной инфекции признаки болезни исчезают и больной выздоравливает.

Развитию тромбоцитопении новорожденных способствует и ряд токсических и лекарственных форм, употребляемых беременными женщинами. В их числе — алкоголь, тиазидные препараты, гидралазин, сульфаниламиды, фуразолидон, фенилбутазон, эстрогены, гепаринотерапия и др.

Механизм развития тромбоцитопений при внутриутробных инфекциях довольно сложен и связан с недостаточной продукцией тромбоцитов костным мозгом, угнетением мегакариоцитарного ростка токсинами возбудителя, гиперспленизмом, ДВС-синдромом.

Алгоритм диагностического поиска в случае выявления тромбоцитопении у новорожденного предусматривает:

1) сбор анамнестических данных: у матери — наличие аутоиммунной тромбоцитопении (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, синдром Эванса и др.); аномалий плаценты (хориоангиоматоз, отслойка, тромбоз), применения лекарственных препаратов. У новорожденного — преморбидный фон (гипоксические состояния, недоношенность, задержка внутриутробного развития (ЗВУР), переношенность и т. д.); наличие основного заболевания (внутриутробная инфекция, иммунодефицитные состояния, гигантская гемангиома и т. д.);

2) определение характера тромбоцитопении — первичности или вторичности;

3) изучение клинических данных: геморрагический синдром в первые дни жизни ребенка в виде кожных проявлений (петехии, экхимозы), кровотечений из микроциркуляторного русла (носовые, десневые и пр.), кровотечения из пуповинного остатка, мелена. Для геморрагического синдрома при тромбоцитопениях характерны спонтанность, несимметричность, полиморфность и полихромность. Локализацию кровоизлияний в склерах и конъюнктиве следует расценивать как прогностически неблагоприятный признак в плане возникновения кровоизлияний в головной мозг. При трансиммунной форме геморрагический синдром постепенно идет на спад, поскольку поступление антитромбоцитарных антител к ребенку от матери прекращается и разрушения тромбоцитов не происходит [5]. В случае вторичных тромбоцитопений геморрагии развиваются на фоне основного заболевания, характерным симптомом является гепатосленомегалия. Выраженность геморрагического синдрома у новорожденных при ТОRCH-инфекциях зависит не только от возбудителя, но и от гестационного возраста, в котором плод подвергся действию инфекционного агента. Для синдрома Казабаха-Меррита характерно развитие мелены новорожденных;

4) оценку лабораторных показателей. О наличии тромбоцитопении свидетельствует:

число тромбоцитов в периферической крови менее 150 × 10 9 /л на фоне нормальных других ее показателей;
увеличение продолжительности кровотечения по Дуке более 4 мин;
снижение ретракции кровяного сгустка менее 60%;
гиперплазия мегакриоцитарного ростка (более 54-114 в 1 мкл) в миелограмме;
отсутствие отклонений в лабораторных тестах, характеризующих коагуляционное звено гемостаза.

Обнаружение антитромбоцитарных антител подтверждает иммунный характер заболевания. Выявление диагностически значимого повышения титра антител к какому-либо возбудителю (цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусу Эпштейна-Барр, вирусу краснухи, простого герпеса и др.) подтверждает вторичность тромбоцитопении (гетероиммунные формы заболевания).

Только последовательное и тщательное проведение всех этапов диагностического поиска позволяет врачу получить четкое представление о происходящих в организме ребенка процессах и выработать правильную тактику лечения.

Наличие геморрагического синдрома независимо от характера тромбоцитопений (первичный или вторичный) ставит в основу лечебных мероприятий купирование геморрагических проявлений.

При иммунных тромбоцитопениях в случае легкого течения заболевания, сопровождающегося только кожным синдромом. В качестве препаратов выбора служат ангиопротекторы — этамзилат 12,5% раствор по 0,1 мл/кг в/в или в/м 2-4 раза в сутки или по 500 мг 4-6 раз в сутки внутрь. Фармакологическое действие препарата связано с повышением устойчивости капилляров, уменьшением их проницаемости, улучшением микроциркуляции, а также стимуляцией образования фактора свертывания крови III, нормализации адгезии тромбоцитов [6]. Ингибиторы фибринолиза — эпсилон-аминокапроновая кислота в дозе 50 мг/кг в/в капельно один раз в сутки. Ее действие базируется на торможении активирующего влияния стрептокиназы, урокиназы и тканевых киназ на фибринолиз, нейтрализации эффектов калликреина, трипсина и гиалуронидазы, уменьшении проницаемости капилляров [6]. Подавление иммунопатологического процесса достигается путем применения глюкокортикоидов — преднизолон в дозе не менее 2 мг/кг в сутки в два приема. Возможно проведение альтернативной терапии — иммуноглобулины человека нормальные (Иммуновенин, Пентаглобин, Октагам) в дозе 0,4 г/кг в сутки в/в в течение 5 дней. Положительный эффект иммуноглобулинов обусловлен блокадой Fc-рецепторов макрофагов, что уменьшает опсонизацию тромбоцитов и предотвращает их разрушение в кровеносном русле. Применение иммуноглобулинов позволяет получить более быстрый (через 24-48 часов), но менее стойкий эффект, чем при применении глюкокортикоидов. Поэтому довольно часто прибегают к комбинированному использованию этих препаратов. Однако по данным зарубежных авторов использование преднизолона и иммуноглобулинов при аллоиммунной форме заболевания остается дискутабельным [7, 8].

В случае развития жизнеугрожающих кровотечений показано применение тромбоцитарного концентрата. К его применению необходим тщательный и взвешенный подход, поскольку при иммунных формах переливание тромбоконцентрата противопоказано, т. к. его использование может еще больше усугубить процесс в связи с избыточным образованием антител. Показанием к трансфузии тромбоцитов является число тромбоцитов менее 20/нл без признаков кровотечения и менее 30/нл при признаках кровотечения [7]. Расчетной дозой для переливания тромбоконцентрата является 10 мл/кг, однако оптимальная доза может быть получена при проведении индивидуального математического расчета в пересчете на один из параметров (массу тела, объем циркулирующей крови, площадь тела). После трансфузии необходим контроль уровня тромбоцитов. Клиническим критерием эффективности трансфузий тромбоконцентрата служит купирование геморрагического синдрома, увеличение количества тромбоцитов у больного через 1 час после трансфузии не менее чем на 50-60 × 109/л и удержание результата через 24 часа.

При вторичных тромбоцитопениях необходимо проводить терапию основного заболевания, поскольку прогноз определяется именно его течением.

Таким образом, диагностика тромбоцитопений новорожденных является весьма сложным процессом, грамотное проведение которого во многом предопределяет успех терапевтических мероприятий, а следовательно — прогноз и качество жизни пациента.

Приводим собственное клиническое наблюдение новорожденного с диагнозом «изоиммунная тромбоцитопеническая пурпура», которая была диагностирована у ребенка с сопутствующим заболеванием — врожденным пороком сердца.

Анамнез жизни. От первой беременности, протекала на фоне кандидозного кольпита. Обследование на пренатальные инфекции, обнаруживались антитела класса IgG к вирусу простого герпеса 1-го типа. Роды в срок, масса при рождении 3060 г, длина 53 см. К груди приложен сразу, сосал активно. При рождении на коже отмечались множественные элементы от петехий до экхимозов, местами сливные. В раннем неонатальном периоде желтуха физиологическая появилась на третьи сутки жизни, уровень общего билирубина 170 мкмоль/л, глюкоза — 4,3 ммоль/л, C-реактивный белок (СРБ) менее 5 нг/мл. Максимальная убыль первоначальной массы тела составила 8,5%, пупочный остаток отпал на четвертые сутки жизни. Отмечалась легкая неврологическая симптоматика в виде снижения рефлекторной активности, мышечной гипотонии. Гемограмма в первые сутки жизни: гемоглобин 150 г/л, эритроциты — 4,6 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,9, лейкоциты — 9,4 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 3%, сегментоядерные — 65%, лимфоциты — 27%, моноциты — 4%, эозинофилы — 1%. СОЭ 3 мм/час. В течение раннего неонатального периода кожно-геморрагический синдром сохранялся и имел тенденцию к усилению в виде появления новых элементов. Проведено лечение: этамзилат, менадиона натрия бисульфит (Викасол), фототерапия. В связи с отсутствием положительной динамики ребенок переведен на второй этап лечения.

При поступлении. Состояние тяжелое. Кожа бледно-розовая, акроцианоз, периорбитальный цианоз в покое, геморрагии по всему туловищу от мелкоточечных до экхимозов 3-4 см в диаметре, полихромные. Слизистые оболочки неба, глотки, конъюнктивы, склеры чистые. Со стороны внутренних органов: дыхание через нос свободное, при аускультации над всей поверхностью легких проводится пуэрильное дыхание, хрипов нет, перкуторно — коробочный оттенок перкуторного звука, частота дыхания 45 в минуту. Область сердца визуально не изменена, при аускультации сердечные тоны приглушены, ритм сохранен, частота сердечных сокращений 123 в минуту. Живот при пальпации мягкий, печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Пупочная область без особенностей. Стул, диурез не нарушены. В течение последующих трех дней сохранялось прежнее состояние, на туловище множественные геморрагии, в т. ч. и «свежие», аппетит снижен. Со стороны сердца при аускультации во втором межреберье слева грудины выслушивался систолический шум средней интенсивности. Печень +3,5 см из-под края реберной дуги, селезенка +1,0 см. Масса тела 2850 г.

Обследование. Динамика результатов гемограммы представлена в таблице.

СОЭ на протяжении всей госпитализации не превышала 6 мм/час. Анализ мочи без отклонений от нормы (пятикратно). В биохимическом анализе крови уровень СРБ менее 10 нг/мл, печеночные пробы в норме, умеренная гипопротеинемия. Иммуноферментный анализ (ИФА) на специфические антитела к антигенам ЦМВ — отрицательные, ИФА на специфические антитела к антигенам вируса Эбштейна-Барр — отрицательные, ИФА с герпесвирусами 1-го, 2-го типа — IgМ — отрицательные, IgG — положительный, индекс авидности 72%. ИФА на специфические антитела к хламидийному антигену — отрицательные, ИФА с микоплазменным антигеном — отрицательные, ИФА к токсоплазменному антигену — отрицательные. В коагулограмме: протромбиновый тест — международное нормализованное отношение (МНО) — 1,0, протромбиновый индекс (ПТИ) — 100%, протромбиновое время — 15,3 сек; фибриноген — 1,62 г/л, тромбиновое время — 16 сек. Миелограмма на 14-е сутки жизни (5-й день госпитализации): бластные клетки 0,5%, индекс созревания нейтрофилов — 1,0, индекс созревания эритрокариоцитов — 0,8, лейкоэритробластические соотношения — 1,3:1,0 (норма 2,1:4,5). Заключение: тип кроветворения нормобластический. Отшнуровка тромбоцитов слабо выражена, имеется много мегакариоцитов разной степени зрелости.

Исследование крови у матери отклонений в гемограмме не выявило.

На электрокардиограмме признаки гипертрофии правого желудочка и межжелудочковой перегородки. ЭХО-КГ-исследование: выявлены дополнительная трабекула левого желудочка, дефект межпредсердной перегородки 6 мм, сброс крови слева направо. Сократительная способность миокарда желудочков удовлетворительная, фракция выброса 68%. УЗИ органов брюшной полости: печень 53 мм, структура однородная. Селезенка размер 44 × 26 мм, структура однородная. Почки: слева — лоханка 7 мм, размер 46 × 21 мм, справа — размер 45 × 22 мм. Нейросонография: гипоксические изменения и признаки незрелости структур головного мозга.

Таким образом, данный клинический пример демонстрирует сложность интерпретации клинико-лабораторных показателей у детей периода новорожденности. Лабораторная диагностика иммунных тромбоцитопений во многих лечебных учреждениях нашей страны еще недостаточно развита. Только четкий алгоритм диагностического поиска позволит врачу достаточно быстро и четко оценить все многообразие причин, приводящих к развитию тромбоцитопений новорожденных и оперативно и правильно назначить адекватную терапию. Поэтому распространение информации о патогенезе и существующих методах исследования различных форм иммунных тромбоцитопений и внедрение этих методов в клиническую практику является необходимым условием улучшения диагностики и повышения эффективности лечения этих заболеваний.

Литература

Масчан А. А., Румянцев А. Г. Иммунно-опосредованные тромбоцитопении новорожденных: дифференциальный диагноз и принципы терапии // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2010, т. 9, № 3, с. 13-18.
Пшеничная К. И. Врожденные тромбоцитопатии у детей: особенности диагностики, симптоматики и лечения: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. СПб, 2002. 28 с.
Шабалов Н. П. Неонатология: Учебн. пособие. Т. 2. М.: МЕДпресс-информ. 2004. 640 с.
Durand-Zaleski I., Schlegel N., Blum-Boisgard C. et al. Screening primiparous women and newborns for fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia: a prospective comparison of effectiveness and costs. Immune Thrombocytopenia Working Group // Am J Рerinatol. 1996; 13 (7): 423-431.
Головко О. К., Линчевский Г. Л., Воробьева О. В. Клинические аспекты иммунных тромбоцитопений в неонатологии // Здоровье ребенка. 2006. № 2. С. 115-122.
Регистр лекарственных средств. М.: РЛС-2005. 1440 с.
Рооз Р. Неонатология. Практические рекомендации: пер. с нем. М.: Мед. лит. 2011. 592 с.
Berkowitz R. L., Kolb E. A., McFarland J. G. et al. Parralel randomized trials of risk-based therapy for fetal alloimmune thrombocytopenia // Am. J. Obstet Gynecol. 2006; 107 (1): 91-96.

Н. М. Судакова*, доктор медицинских наук, профессор
Н. И. Гревцева**
О. М. Зубов**
О. В. Лазарева**

* Белгородский государственный университет, **МУЗ «Городская детская больница», Белгород

Трансфузии тромбоцитарной массы и пороги подсчёта тромбоцитов у глубоко недоношенных новорождённых.

Трансфузии тромбоцитарной массы обычно используются для предотвращения кровотечений у недоношенных детей с тромбоцитопенией. Однако нет единого мнения при каком пороге тромбоцитопении необходимо проводить эту небезопасную процедуру.

В многоцентровом рандомизированном исследовании, проведённом в Великобритании, Нидерландах, Ирландии и опубликованном в New England Journal of Medicine, около 660 глубоко недоношенных новорожденных (средний вес при рождении 740 г при среднем гестационном возрасте 26,6 недель) были рандомизированы в две группы: 1-я группа - с порогом тромбоцитопении 50 000/мм3 и 2-я группа - с порогом тромбоцитопении 25 000/мм3. Первичной точкой исследования была смерть или повторное кровотечение в течение 28 дней после рандомизации. В 1-ой группе 90% новорожденных (296 из 328) получили по меньшей мере одну трансфузию тромбоцитарной массы в дозе 15 мл/кг; во 2-ой - данное вмешательство было проведено у 53% новорожденных (177 из 331).

В ходе исследования выяснилось, что факт повторного кровотечения или летальный исход были зафиксированы у 26% младенцев (85 из 324) из 1-ой группы и у 19% (61 из 329) - из 2-ой. При этом не наблюдалось значительного различия между группами по частоте других серьезных других осложнений: 25% и 22% соответственно.

Данное исследование продемонстрировало достоверно меньшую вероятность наступления неблагоприятных исходов в течение 28 дней после переливания тромбоцитов в группе, где нижний порог тромбоцитопении был определен как 25,0000 /мм3.

Randomized Trial of Platelet-Transfusion Thresholds in Neonates

Abstract

Background: Platelet transfusions are commonly used to prevent bleeding in preterm infants with thrombocytopenia. Data are lacking to provide guidance regarding thresholds for prophylactic platelet transfusions in preterm neonates with severe thrombocytopenia.

Methods: In this multicenter trial, we randomly assigned infants born at less than 34 weeks of gestation in whom severe thrombocytopenia developed to receive a platelet transfusion at platelet-count thresholds of 50,000 per cubic millimeter (high-threshold group) or 25,000 per cubic millimeter (low-threshold group). Bleeding was documented prospectively with the use of a validated bleeding-assessment tool. The primary outcome was death or new major bleeding within 28 days after randomization.

Results: A total of 660 infants (median birth weight, 740 g; and median gestational age, 26.6 weeks) underwent randomization. In the high-threshold group, 90% of the infants (296 of 328 infants) received at least one platelet transfusion, as compared with 53% (177 of 331 infants) in the low-threshold group. A new major bleeding episode or death occurred in 26% of the infants (85 of 324) in the high-threshold group and in 19% (61 of 329) in the low-threshold group (odds ratio, 1.57; 95% confidence interval [CI], 1.06 to 2.32; P=0.02). There was no significant difference between the groups with respect to rates of serious adverse events (25% in the high-threshold group and 22% in the low-threshold group; odds ratio, 1.14; 95% CI, 0.78 to 1.67).

Conclusions: Among preterm infants with severe thrombocytopenia, those randomly assigned to receive platelet transfusions at a platelet-count threshold of 50,000 per cubic millimeter had a significantly higher rate of death or major bleeding within 28 days after randomization than those who received platelet transfusions at a platelet-count threshold of 25,000 per cubic millimeter. (Funded by the National Health Service Blood and Transplant Research and Development Committee and others; Current Controlled Trials number, ISRCTN87736839 .

Читайте также: