Механизмы формирования лекарственной устойчивости у бактерий. Ферментативная инактивация лекарственных средств ( лс ). Лактамазы. Ацетилтрансферазы, фосфорилазы, нуклеотидазы бактерий.

Обновлено: 14.05.2024

1. Лысенко В.А., Орлова Е.В., Литвинова Т.И., Бабич М.В. - Практическое значение исследования антибиотикорезистентности // Бюллетень. - 2014. №18. - С. 17-20.

2. Косинец А.Н., Фролова А.В., Булавкин В.П., Окулич В.К. -Антибиотикорезистентность. Новые возможности антибактериального воздействия // Пути торможения антибиотикорезистентности вестник ВГМУ. -2011. - Т. 13, №2. - С. 70-77.

4. Овчинников Р. С. - Этиопатогенез современных инфекций. Часть 2. Резистентность возбудителей к антибиотикам. Госпитальные инфекции. Перспективные средства терапии //VetPharma. -2015, №.3. С. 40-45.

5. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Никулина Е.А., Ожгибесов Г.П. - Изучение микробного пейзажа толстого кишечника при кандидозном носительстве // Научно-практический журнал Медицинский вестник МВД - 2016. № 1, (т. LXXX) - С. 41-43.

6. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Никулина Е.А., Ожгибесов Г.П. - Candida spp. в грибково-бактериальных ассоциациях при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей // Научно-практический журнал «Проблемы медицинской микологии» - 2009. Том 11, № 2 - С.65.

7. Б.Т. Токаева, Х.Х. Кималякова, Д.Х. Угушева, Т.С. Шихова - Анализ чувствительности золотистого стафилококка к антибиотикам // Наука и здравоохранение №2 2014 - С. 92-94.

8. Покудина И.О., Шкурат М.А., Батталов Д.В.- Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам // Электронное периодическое издание ЮФУ «Живые и биокосные системы» - 2014 г №10 С.

На протяжении последних лет во всем мире отмечается значительный рост устойчивости возбудителей внутрибольничных инфекций к антимикробным препаратам (АМП). Возникновение антимикробной резистентности является естественным биологическим ответом на использование АМП, которые создают селективное давление. [1].

Европейская сеть по эпиднадзору за устойчивостью к антимикробным препаратам («EARS-Net») ежегодно регистрирует до 400000 случаев развития полирезистентных инфекций. [2]

Резистентность - устойчивость микроорганизмов, их невосприимчивость к каким-либо факторам внешнего воздействия.

У бактерий резистентность бывает природной, когда у микроорганизма отсутствует или недоступна мишень для действия антибактериального средства, и приобретенной, которая развивается вследствие мутаций либо при передаче генов, кодирующих антибиотикорезистеность. Примером природной резистентности к антибиотикам может служить непроницаемость клеточной стенки для макролидов, вследствие чего эти микроорганизмы не чувствительны к данным антибиотикам. Другой пример: микоплазмы лишены рецепторов, связывающих пенициллин, поэтому обладают природной устойчивостью к β-лактамам. [3].

Кроме того, в последние годы растет число мультирезистентных штаммов микроорганизмов, которые проявляют резистентность одновременно к нескольким антибиотикам разных классов. [4]

Так, например, при изучении микробного пейзажа толстого кишечника при кандидозном носительстве были выявлены сложные взаимоотношения бактерий семейства Enterobacteriaceae с грибками рода Candida, тесные симбиотические связи между Candida sp. и грамположительными кокками.

  1. aureus адгезируется к гифам C. albicans, формируя смешанные биопленки, которые обладают повышенной антибиотикоустойчивостью по сравнению с пленкамиобразованными монокультурами. Энтерококки адгезируются на клетках Candida sp., что обеспечивает энтерококкам большие способности к выживанию. [5]

В работе Годовалова, Быковой, Ожгибесова при изучении Candida spp. в грибково-бактериальных ассоциациях при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей было выявлено, что сопутствовавшей Candida spp. бактериобиотой чаще всего были грамположительные кокки (85,7% проб) с преобладанием среди них стрептококков (83,3% проб). Ассоциации Candida spp. и грамотрицательных бактерий выявили в 14,3% случаев (только представителей рода Klebsiella). Candida spp. в ассоциациях со стафилококком были чувствительны к 3 антимикотикам в 100% случаев, в ассоциации со стрептококками к 3 антимикотикам — в 50% случаев, к 2 антимикотикам — в 25% и к одному препарату — в 25%. Все Candida spp., выделенные в ассоциации с клебсиеллами, были чувствительны к 3 препаратам. В результате проведенных исследований показано, что устойчивость грибов в микробных ассоциациях к антимикотическим препаратам не одинакова. [6]

Важным признаком нозокомиальных инфекций является природная устойчивость ко многим антибиотикам. Это связано как с тем, что среди почвенных микроорганизмов известно большое количество штаммов — продуцентов антибиотиков, так и с тем, что эти микроорганизмы в большинстве своем имеют плазмиды, способные передавать ген устойчивости к антибактериальным препаратам и детергентам, в связи с чем часто выделяются с рук медицинского персонала. Контаминируя медицинские приборы, эти микроорганизмы образуют микропленки, устойчивые к дезинфектантам. [3]

Наибольшую клиническую значимость сегодня представляют следующие типы лекарственной резистентности:

  • у грамм-отрицательных бактерий - β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемазы (KP)
  • у стафилококков - метициллин-резистентность (MRS), которая является индикатором устойчивости ко всем β-лактамным антибиотикам. Также начинают распространяться ванкомицин резистентные штаммы стафилококков (VRS);
  • у энтерококков также наблюдается резистентность к гликопептидному антибиотику ванкомицину (VRE);
  • патогенные грибы также проявляют резистентность к противогрибковым препаратам. Штамм дрожжевого гриба Candida krusei, резистентный к флуконазолу и итраконазолу - наиболее распространенным в практике противогрибковым препаратам. [4]

В исследовании Б.Т. Токаевой, Х.Х. Кималяковой, Д.Х. Угушевой, Т.С. Шиховой за 2009-2013 год из 105 выделенных штаммов S. aureus высокий процент устойчивости отмечен по отношению к эритромицину и карбенициллину и составляет 66,6%, чувствительны 6,6% и 12,3% соответственно. Окса-циллинрезистентность выявлена у 51% штаммов, чув-ствительны 27%. К ванкомицину устойчивость в 46,6%, чувствительны 14%. По отношению к гентамицину и цефазолину процент устойчивых штаммов составил 45% к каждому, но чувствительных в сравнении с другими антибиотиками выше и составляет 32% и 38% соответственно. [7]

По количеству применяемых в клинике препаратов β-лактамные антибиотики наиболее многочисленная группа. Семейство β-лактамных антибиотиков включает четыре основные группы антимикробных препаратов: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы. Эффективность β-лактамных антибиотиков может снижаться вследствие возникновения к ним устойчивости, наиболее частым механизмом развития которой является продукция бактериями β-лактамаз.

Разработка новых β-лактамных антибиотиков и их внедрение в практику для лечения инфекционных заболеваний, вызванных штаммами, резистентными к известным антибиотикам приводит к тому, промежуток между использованием нового препарата и появлением к нему устойчивости все более сокращается. [8]

Наиболее эффективные мероприятия по сдерживанию распространения антибиотикорезистентности должны быть направлены на микробные популяции в целом. В настоящее время в результате селективного прессинга антибиотиков, применяемых в медицинской практике, распространение антибиотикорезистентности приняло глобальный характер.

Резистентность коррелирует с клинической неэффективностью, которая создается самим человеком, и только человек может решить эту проблему:

  • разработка локальных и региональных стандартов профилактики и терапии госпитальных и внебольничных инфекций;
  • обоснование мероприятий по ограничению распространения антибиотикорезистентности в госпитальных условиях;
  • выявление начальных признаков формирования новых механизмов устойчивости;
  • выявление закономерностей глобального распространения отдельных детерминант резистентности и разработка мероприятий по его ограничению;
  • осуществление долговременного прогноза распространения отдельных механизмов устойчивости и обоснование направлений разработки новых антибактериальных препаратов;
  • создание образовательных программ для врачей и фармацевтов, назначающих АМП. [1]

Интенсивно растущая антибиотикорезистентность микроорганизмов, способствующая увеличению числа гнойно-воспалительных заболеваний и осложнений различной локализации и требующая значительных финансовых затрат антибактериальная терапия диктуют необходимость поиска новых эффективных способов и средств воздействия[2], направленных на выявление и ограничение начальных признаков формирований новых механизмов резистентности и проведение мероприятий по ограничению распространения антибиотикорезистентности в госпитальных условиях. [3]

Механизм формирования лекарственной устойчивости.

Ферментативная инактивация лекарствен­ных препаратов. Реализуется на вне- и внутриклеточном уровне. Изменение активности ферментов связано с мутациями генов, регулирующих их синтез либо с увеличением образования числа копий генов, кодирующих его (амплификация).

грамположительные бактерии секретируют ферменты, гидро-лизующие В-лактамовое кольцо в окружающую среду, что приво­дит к снижению концентрации препарата. Для них характерна по-пуляционная резистентность — большая доза инфекционного агента определяет более интенсивное развитие устойчивости. Ферменты кодируют индуцибельные гены, т. е. ферменты более интенсивно синтезируются в присутствии препарата; гамотрицательные бактерии благодаря особенностям их стро­ения проникают внутрь клетки, где они взаимодействуют с фер­ментами в периплазматическом пространстве. Проявляют более выраженную резистентность (по сравнению с грамположительными бактериями), не зависящую от дозы инфекционного агента. По специфичности р-лактамазы грамотрицательные бактерии разде­ляют на пять групп (одни взаимодействуют только с пенициллинами, другие — только с цефалоспоринами, а некоторые — с обо­ими типами антибиотиков). Синтез ферментов происходит перма­нентно, вне зависимости от наличия лекарственного средства; ко­дирующие гены могут располагаться в плазмидах или бактериальной хромосоме.

2. Ацетилтрансферразы, фосфорилазы и нуклеотидазы модифицируют аминогликозиды, препятствуя их связыванию с рибосомами (механизм действия хлорамфениколацетилтрансферазы аналогичен действию ацетилтрансфераз аминогликозидов). Ферменты расположены на поверхности цитоплазматической мембраны и инактивируют лишь часть препарата, проникшую в клетку, так то концентрация препарата в биологических жидкостях снижается незначительно (не более чем на 0,5 %).

Изменения проницаемости клеточной стенки. Способность к проникновению лекарственных препа­ратов детерминирована самой природой клеточной стенки. На­пример, большинство антибиотиков легко попадает внутрь грам-положительных бактерий, в то время как оболочка грамотрица­тельных служит барьером для многих из них, в особенности для тех, чьи мишени расположены в цитоплазме, и препараты прояв­ляют выраженную гидрофильность (тетрациклины, аминоглико­зиды, макролиды и др.).

Порины — протеины мембраны грамотрицательных бакте­рий, опосредующие проникновение многих гидрофильных анти­биотиков с Mr около 650 кД; различные факторы (например, му­тации) изменяют их структуру и тем самым снижают проницае­мость клеточной стенки.

Липополисахариды ингибируют проникновение через кле­точную стенку гидрофобных (липофильных) антибактериальных агентов. R-формы, лишенные полисахаридной капсулы и содер­жащие незначительные количества ЛПС, обычно чувствительны к большинству антибиотиков.

3. Изменения электронного транспорта: проникновение аминогликозидов прямо зависит от переноса электрона к атому кислорода. Такие препараты неэффективны против анаэробов и факультативных бактерий, пребывающих в анаэробных условиях (например, при образовании абсцессов). Ферментирующие бактерии (например, стрептококки) также резистентны к их действию.

Прочие факторы. Отмечена способность некоторых бактерий отвечать на фармакологическое воздействие повышени­ем синтеза транспортных белков, выводящих препараты (напри­мер, тетрациклины) из клетки. Некоторые микроорганизмы (на­пример, Streptococcus pneumoniae) способны трансформировать бактерицидную активность антибиотиков в бактериостатическую; эффект обусловлен снижением проницаемости клеточной стенки и связыванием препарата муреингидралазами (аутолитический фермент).

71. Лекарственная устойчивость микроорганизмов и механизм ее возникновения. Понятие о госпитальных штаммах микроорганизмов. Пути преодоления лекарственной устойчивости.

Антибиотикорезистентность — это устойчи­вость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистент­ными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость. Некоторые виды микробов природно ус­тойчивы к определенным семействам антиби­отиков или в результате отсутствия соответс­твующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувстви­тельны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (на­пример, грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соеди­нений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет «маленькие» поры).

Приобретенная устойчивость. Приобретение резистентности — это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Она, хотя и в разной степени, справедлива для всех бактерий и всех анти­биотиков. К химиопрепаратам адаптируются не только бактерии, но и остальные микро­бы — от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистен­тности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множес­твенная устойчивость к антибиотикам (так называемая полирезистентность).

Генетические основы приобретенной резис­тентности. Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в попу­ляции бактерий в результате:

• мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией (т. е. отбором) му­тантов. Особенно легко селекция происходит в присутствии антибиотиков, так как в этих условиях мутанты получают преимущество перед остальными клетками популяции, ко­торые чувствительны к препарату. Мутации возникают независимо от применения анти­биотика, т. е. сам препарат не влияет на час­тоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя ре­зистентные штаммы. Мутации могут быть: 1) единичные (если мутация произошла в одной клетке, в результате чего в ней синтезируются измененные белки) и 2) множественные (се­рия мутаций, в результате чего изменяется не один, а целый набор белков, например пени-циллинсвязывающих белков у пенициллин-резистентного пневмококка);

• переноса трансмиссивных плазмид резис­тентности (R-плазмид). Плазмиды резистен­тности (трансмиссивные) обычно кодируют перекрестную устойчивость к нескольким семействам антибиотиков. Впервые такая множественная резистентность была описа­на японскими исследователями в отношении кишечных бактерий. Сейчас показано, что она встречается и у других групп бактерий. Некоторые плазмиды могут передаваться меж­ду бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга. Например, бета-лактамаза, кодируемая плазмидой ТЕМ-1, широко распространена у грамотрицательных бактерий и встречается у кишечной палочки и других кишечных бак­терий, а также у гонококка, резистентного к пенициллину, и гемофильной палочки, резис­тентной к ампициллину;

• переноса транспозонов, несущих r-гены (или мигрирующих генетических последова­тельностей). Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом гены резистентности могут передаваться да­лее дочерним клеткам или при рекомбинации другим бактериям-реципиентам.

Реализация приобретенной устойчивости. Изменения в геноме бактерий приводят к тому, что меняются и некоторые свойства бактериальной клетки, в результате чего она становится устойчивой к антибактериальным препаратам. Обычно антимикробный эффект препарата осуществляется таким образом: агент должен связаться с бактерией и прой­ти сквозь ее оболочку, затем он должен быть доставлен к месту действия, после чего пре­парат взаимодействует с внутриклеточными мишенями. Реализация приобретенной ле­карственной устойчивости возможна на каж­дом из следующих этапов:

• модификация мишени. Фермент-мишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко сни­жается или может быть включен «обходной путь» метаболизма, т. е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен дейс­твию данного препарата.

• «недоступность» мишени за счет сниже­ния проницаемости клеточной стенки и кле­точных мембран или «эффлюко-механизма, когда клетка как бы «выталкивает» из себя антибиотик.

• инактивация препарата бактериальными ферментами. Некоторые бактерии способны продуцировать особые ферменты, которые де­лают препараты неактивными (например, бета-лактамазы, аминогликозид-модифицирующие ферменты, хлорамфениколацетилтрансфераза). Бета-лактамазы — это ферменты, разруша­ющие бета-лактамное кольцо с образованием неактивных соединений. Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий и могут быть как в составе хромосо­мы, так и в составе плазмиды.

Для борьбы с инактивирующим действием бета-лактамаз используют вещества — ин­гибиторы (например, клавулановую кисло­ту, сульбактам, тазобактам). Эти вещества содержат в своем составе бета-лактамное кольцо и способны связываться с бета-лактамазами, предотвращая их разрушитель­ное действие на бета-лактамы. При этом собственная антибактериальная активность таких ингибиторов низкая. Клавулановая кислота ингибирует большинство известныхбета-лактамаз. Ее комбинируют с пеницил-линами: амоксициллином, тикарциллином, пиперациллином.

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически не­возможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы не способствовать развитию и рас­пространению устойчивости (в частности, применять антибиотики строго по показа­ниям, избегать их использования с профи­лактической целью, через 10—15 дней ан-тибиотикотерапии менять препарат, по воз­можности использовать препараты узкого спектра действия, ограниченно применять антибиотики в ветеринарии и не использо­вать их как фактор роста).

Механизмы формирования лекарственной устойчивости у бактерий. Ферментативная инактивация лекарственных средств ( лс ). Лактамазы. Ацетилтрансферазы, фосфорилазы, нуклеотидазы бактерий.

Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии

(Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова)

© 2000-2007 НИИАХ СГМА

Об авторах и издателях

Введение (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н.)

Основные термины и понятия (Страчунский Л.С., Стецюк О.У.)

Механизмы резистентности микроорганизмов (Сидоренко С.В.)

Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России (Страчунский Л.С., Богданович Т.М.)

Фармакоэпидемиология антибактериальных химиопрепаратов (Козлов С.Н., Рачина С.А., Андреева И.В., Страчунский Л.С.)

Клинико-фармакологическая характеристика антиинфекционных химиопрепаратов.

Общие особенности антиинфекционных химиопрепаратов (Страчунский Л.С.)

Группа пенициллинов (Сидоренко С.В., Козлов С.Н.)

Группа цефалоспоринов (Сидоренко С.В., Козлов С.Н.)

Группа карбапенемов (Козлов С.Н.)

Группа монобактамов (Козлов С.Н.)

Группа аминогликозидов (Решедько Г.К.)

Группа хинолонов/фторхинолонов (Падейская Е.Н.)

Группа макролидов (Судиловская Н.Н.)

Группа тетрациклинов (Козлов С.Н.)

Группа линкозамидов (Белоусов Ю.Б.)

Группа гликопептидов (Яковлев С.В.)

Группа оксазолидинонов (Дехнич А.В.)

Группа полимиксинов (Козлов С.Н.)

Группа сульфаниламидов и ко-тримоксазол (Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н.)

Группа нитроимидазолов (Падейская Е.Н.)

Группа нитрофуранов (Падейская Е.Н.)

Препараты других групп

Диоксидин (Падейская Е.Н.)

Нитроксолин (Рафальский В.В.)

Спектиномицин (Белоусов Ю.Б.)

Фосфомицин (Козлов С.Н.)

Фузидиевая кислота (Фомина И.П.)

Хлорамфеникол (Жаркова Л.П.)

Мупироцин (Богданович Т.М.)

Противотуберкулезные химиопрепараты (Стрелис А.К., Фомина И.П., Дехнич А.В.)

Противогрибковые химиопрепараты (Климко Н.Н.)

Противогерпетические химиопрепараты (Страчунский Л.С.)

Противоцитомегаловирусные химиопрепараты (Страчунский Л.С.)

Противогриппозные химиопрепараты (Козлов С.Н.)

Противовирусные химиопрепараты расширенного спектра (Рафальский В.В.)

Антиретровирусные химиопрепараты (Кравченко А.В., Рафальский В.В.)

Противопротозойные химиопрепараты (Токмалаев А.К., Малеев В.В.)

Противогельминтные химиопрепараты (Токмалаев А.К., Малеев В.В.)

Выбор антиинфекционных химиопрепаратов при различных заболеваниях

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов (Зубков М.Н., Беденков А.В.)

Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (Каманин Е.И., Стецюк О.У.)

Инфекции нижних дыхательных путей (Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С.)

Инфекции глаз (Майчук Е.Ф., Козлов Р.С.)

Инфекции полости рта и челюстно-лицевой области (Зузова А.П., Забелин А.С.)

Инфекции желудочно-кишечного тракта (Сидоренко С.В.)

Интраабдоминальные инфекции (Гельфанд Б.Р.)

Инфекции мочевыводящих путей (Лоран О.Б., Рафальский В.В.)

Инфекции репродуктивной системы у мужчин (Лоран О.Б., Рафальский В.В.)

Инфекции, передающиеся половым путем (Аковбян В.А., Кубанова А.А.)

Инфекции в акушерстве и гинекологии (Никонов А.П., Сехин С.В., Анкирская А.С.)

Инфекции центральной нервной системы (Белобородов В.Б., Лобзин Ю.В.)

Инфекции сердечно-сосудистой системы (Белоусов Ю.Б., Демин А.А.)

Сепсис (Белобородов В.Б., Руднов В.А.)

Нейтропеническая лихорадка (Белобородов В.Б., Руднов В.А.)

Риккетсиозы и бактериальные зоонозы (Лобзин Ю.В., Казанцев А.П.)

Нозокомиальные инфекции (Козлов Р.С.)

Антибиотикопрофилактика в хирургии (Страчунский Л.С., Розенсон О.Л.)

Выбор антимикробных химиопрепаратов при туберкулезе (Стрелис А.К.)

Выбор антимикробных химиопрепаратов при грибковых инфекциях (Климко Н.Н.)

Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях

Герпетические инфекции (Аковбян В.А., Масюкова С.А., Сехин С.В.)

Цитомегаловирусные инфекции (Шахгильдян В.И., Богданович Т.М.)

Грипп (Лобзин Ю.В., Львов Н.И.)

Гепатиты (Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Рафальский В.В.)

Выбор антимикробных химиопрепаратов при ВИЧ-инфекции (Кравченко А.В., Рафальский В.В.)

Выбор противопротозойных химиопрепаратов (Малеев В.В., Токмалев А.К.)

Выбор противогельминтных химиопрепаратов (Малеев В.В., Токмалев А.К.)

Особенности применения антиинфекционных химиопрепаратов у разных групп пациентов

Применение антиинфекционных химиопрепаратов у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью (Карпов О.И., Зайцев А.А.)

Применение антиинфекционных химиопрепаратов у детей (Белоусов Ю.Б., Володин Н.Н., Андреева И.В.)

Применение антиинфекционных химиопрепаратов у людей пожилого возраста (Дворецкий Л.И.)

Применение антиинфекционных химиопрепаратов при беременности и кормлении грудью (Карпов О.И., Зайцев А.А., Ушкалова Е.А.)

Лекарственные взаимодействия (Фисенко В.П., Андреева И.В.)

Приложение 1. Синонимы лекарственных средств (Шашкова Г.В.)

Приложение 2. Предметный указатель

Настоящее руководство является вторым, значительно расширенным и дополненным, изданием выпущенной в 2000 г. и завоевавшей большую популярность у врачей России книги «Антибактериальная терапия. Практическое руководство».

Новое издание, сохранив в целом прежнюю структуру, существенно увеличено по содержанию. В него вошли новые разделы, посвященные как описанию противогрибковых, противовирусных, противопротозойных и противогельминтных препаратов, так и их применению при соответствующих инфекциях, включая СПИД. Раздел антибактериальных препаратов дополнен новым классом оксазолидинонов. Рассматриваются лекарственные формы не только для системного (как было в первом издании), но и для местного применения. Дополнительно введены главы по лечению глазных инфекций, а также по фармакоэпидемиологии антибактериальных препаратов.

Аковбян Ваган Армаисович,

Андреева Ирина Вениаминовна,

Анкирская Алла Семеновна,

Беденков Александр Вячеславович,

Белобородов Владимир Борисович,

Белоусов Юрий Борисович,

Богданович Татьяна Михайловна,

Володин Николай Николаевич,

Гельфанд Борис Романович,

Дворецкий Леонид Иванович,

Демин Александр Аристархович,

Дехнич Андрей Владимирович,

Жаркова Людмила Павловна,

Забелин Александр Сергеевич,

Зайцев Александр Афанасьевич,

Зубков Михаил Николаевич,

Зузова Антонина Петровна,

Ивашкин Владимир Трофимович,

Казанцев Александр Павлович,

Каманин Евгений Иванович,

Карпов Олег Ильич,

Климко Николай Николаевич,

Козлов Роман Сергеевич,

Козлов Сергей Николаевич,

Кравченко Алексей Викторович,

Кубанова Анна Алексеевна,

Лобзин Юрий Владимирович,

Лоран Олег Борисович,

Львов Николай Иванович,

Маевская Марина Викторовна,

Майчук Юрий Федорович,

Малеев Виктор Васильевич,

Масюкова Светлана Андреевна,

Никонов Андрей Павлович,

Падейская Елена Николаевна,

Рафальский Владимир Витальевич,

Рачина Светлана Александровна,

Решедько Галина Константиновна,

Розенсон Олег Леонидович,

Руднов Владимир Александрович,

Сехин Сергей Владимирович,

Сидоренко Сергей Владимирович,

Синопальников Александр Игоревич,

Стецюк Ольга Ульяновна,

Страчунский Леонид Соломонович,

Стрелис Айвар Карлович,

Судиловская Надежда Николаевна,

Токмалаев Анатолий Карпович,

Ушкалова Елена Андреевна,

Фисенко Владимир Петрович,

Фомина Инесса Петровна,

Чучалин Александр Григорьевич,

Шахгильдян Василий Иосифович,

Шашкова Галина Владимировна,

Яковлев Сергей Владимирович

В подготовке издания принимали участие

Кондрашов Н.В., Надеждина Т.В.

Данное издание выпущено в свет при поддержке Агентства США по международному развитию и Программы Фармакопеи США «Лекарственные средства: качество и информация» в соответствии с условиями кооперативного соглашения HRN-A-00-00-00017-00.

Выраженные в издании мнения принадлежат авторам публикации и не обязательно отражают точку зрения Агентства США по международному развитию и Фармакопеи США.

«Автоматизированная система данных Правительства Соединенных Штатов Америки, раздел 308.5.15i, относящийся к публикациям и выпускам средств массовой информации в грантах и кооперативных соглашениях, ссылается на «Стандартное положение 1994 года о публикациях и выпусках средств массовой информации», которое гласит: «Автор или получатель гранта может оформить авторское право на любые книги, публикации или другие материалы, разработанные по настоящему гранту или в процессе его выполнения; за исключением тех случаев, когда условия и положения гранта предусматривают иное; при этом Агентство США по международному развитию сохраняет за собой неисключительное и безотзывное право воспроизводить, публиковать или использовать их другим образом, а также разрешать их использовать третьим лицам в интересах правительства США без получения авторского гонорара».

Антиинфекционная химиотерапия представляет собой особую разновидность фармакотерапии, поскольку подразумевает использование антиинфекционных химиопрепаратов - уникальной группы ЛС, которые, наряду с вакцинацией, больше, чем какие-либо другие достижения науки, повлияли на продолжительность жизни человека. Причем это одна из наиболее динамичных групп лекарств, так как в связи с ростом резистентности микрофлоры, их арсенал постоянно расширяется и обновляется. В то же время, антиинфекционные химиопрепараты почти в половине случаев, по мнению ведущих мировых экспертов, применяются необоснованно. Нередко это связано с недостаточной информированностью клиницистов, поэтому очень важно предоставить врачам источник современной и объективной информации по антиинфекционным химиопрепаратам, которым, как мы надеемся, явится "Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии".

Настоящее руководство является вторым, значительно расширенным и дополненным, изданием выпущенной в 2000 г. и завоевавшей большую популярность у врачей России книги "Антибактериальная терапия. Практическое руководство".

В последующих частях излагаются клинико-фармакологические свойства основных групп и классов антиинфекционных химиопрепаратов. В основном представлены ЛС, разрешенные к медицинскому применению в России. Исключение сделано для некоторых противопротозойных и противогельминтных средств, которые могут представлять интерес для врачей, выезжающих на работу в зарубежные страны.

Кроме традиционной структуры описания антиинфекционных препаратов ("Механизм действия", "Спектр активности", "Фармакокинетика", "Нежелательные реакции", "Показания", "Противопоказания", "Лекарственные взаимодействия"), в каждую главу включены такие характеристики, как "Предупреждения" и "Информация для пациентов". В рубрике "Предупреждения" указываются категории пациентов, на которые врач должен обращать особое внимание при назначении соответствующих препаратов. Следует подчеркнуть, что рубрика "Информация для пациентов" не адресована непосредственно пациенту, а рассчитана на лечащего врача, который должен довести эту информацию до пациента. Особенности отдельных препаратов каждой группы отражены в таблицах.

Специальные главы руководства посвящены использованию химиопрепаратов при различных инфекциях. Каждая из глав включает основы классификации инфекций, перечень наиболее вероятных возбудителей, выбор ЛС для эмпирического и этиотропного лечения. При этом выделяются препараты выбора, то есть те, которые необходимо назначать в первую очередь, а также альтернативные ЛС, к которым следует прибегать при невозможности назначения, неэффективности или плохой переносимости препаратов выбора. Рассматриваются особенности лечения инфекций у детей, беременных и кормящих грудью женщин и людей пожилого возраста. В отдельный раздел выделены особенности назначения антиинфекционных химиопрепаратов у пациентов при почечной и печеночной недостаточности, применение у детей, людей пожилого возраста, при беременности и кормлении грудью.

Лекарственные средства описываются под международными непатентованными (генерическими) наименованиями. Исключение сделано только для многокомпонентных препаратов отечественного производства группы пенициллинов - бициллина-3 и бициллина-5, не имеющих аналогов в зарубежных странах и известных врачам и провизорам под данными названиями.

В приложении приводятся синонимы антиинфекционных химиопрепаратов, представленных в данном издании, а также алфавитный указатель лекарственных средств.

При подготовке руководства были использованы авторитетные российские и зарубежные издания: "Медицинская микробиология", 1999 (под ред. Покровского В.И., Поздеева О.К.), Principles and practice of infectious diseases, 2000 (под редакцией Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R.), Pediatric Infectious Diseases. Principles and Practices, 2002 (под редакцией Jenson H.B., Baltimore R.S.) и др. При описании клинико-фармакологических свойств химиопрепаратов основным источником информации являлся первый том USP DI (Drug Information for the Health Care Professional, 2001).

Авторы и редакторы ставили своей целью предложить врачам, преподавателям и студентам объективную и современную информацию о наиболее важных антиинфекционных химиопрепаратах и их применении при различных инфекциях.

Мы стремились к тому, чтобы представленные в руководстве рекомендации максимально исходили из доказательных данных, полученных при метаанализе, в многоцентровых контролируемых клинических исследованиях, и отражали признанные в мире концепции и стандарты лечения инфекций.

Авторы отдают себе отчет в том, что руководство - это не истина в последней инстанции. Прежде всего, антиинфекционная химиотерапия не является панацеей, так как во многих случаях успешное лечение инфекций предполагает своевременное проведение оперативного вмешательства, использование симптоматической терапии, вакцинации, пассивной иммунотерапии и т.д. Кроме этого, следует осознавать, что в борьбе с микроорганизмами, имеющими чрезвычайно высокие адаптационные свойства, человек никогда не будет абсолютным победителем. Поэтому необходимо стремиться к осмысленному и мудрому применению имеющегося арсенала антиинфекционных лекарственных средств, особенно тщательно сопоставляя факторы "за" и "против" при решении вопроса об их назначении.

Книга рассчитана на широкий круг пользователей. В первую очередь, она адресована практикующим врачам, и редакторы надеются, что она окажет существенную помощь в их повседневной работе. Руководство, надеемся, будет также интересно для организаторов здравоохранения, провизоров, преподавателей и студентов медицинских вузов, интернов, ординаторов и аспирантов.

В написании руководства приняли участие авторы из Екатеринбурга, Москвы, Новосибирска, Санкт-Петербурга, Смоленска, Томска. Мы искренне их благодарим, как и сотрудников различных организаций, оказавших техническую и организационную помощь при подготовке книги к печати. Успех предыдущего издания во многом был обусловлен эффективной работой РЦ "Фармединфо" (руководитель - г.В. Шашкова). Этот опыт оказался очень полезным при подготовке данного руководства.

Особую благодарность выражаем организаторам Российско-американского проекта USPD QI (Лекарственные средства: качество и информация) и Агентству США по международному развитию за помощь в издании настоящей книги.

Практическое руководство предназначено для бесплатного распространения среди специалистов здравоохранения.

Редакторы рассчитывают получить замечания, предложения и комментарии читателей, которые будут рассмотрены и учтены в последующих изданиях.

Замечания и предложения по книге просим направлять по адресу:

XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕХАНИЗМОВ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ.

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет"

4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет»

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Известно, что многие грамотрицательные бактерииявляются условно-патогенными микроорганизмами, вызывающими серьезные заболевания человека. Грамотрицательные бактерии считаются метаболически разнообразными организмами, благодаря чему они легко приспосабливаются к различным условиям среды. Инфекции, возбудителями которых являются данные микроорганизмы, трудно поддаются лечению из-за значительной множественной лекарственной устойчивости. Резистентность к антибиотикам приводит к снижению эффективности лекарственной терапии. Изучение устойчивости грамотрицательных бактерий к лекарственным средствам способствует пониманию механизмов возникновения резистентности к антибиотикам и позволяет разрабатывать новые лекарственные средства, которые будут обладать свойствами, нарушающими данные механизмы устойчивости или обходить их.

Механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий.

Как известно, резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть достигнута с помощью разнообразных внутренних и приобретенных механизмов. Сохранение детерминант устойчивости в геноме на протяжении сотен поколений возможно благодаря пластичности генетического аппарата и способности бактерий обмениваться генами [1].

Внутренняя резистентность грамотрицательных бактерий контролируется естественными генами, расположенными в бактериальной хромосоме, и вызывается физико-химическими свойствами клеток микроорганизма. Устойчивость к антибиотикам возникает вследствие непроницаемости клеточной оболочки лекарственными средствами благодаря входящим в состав внешней мембраны клетки липополисахаридных и пориновых компонентов. Низкая проницаемость мембраны приводит к недоступности или ограничению мишени действия антибиотика у микроорганизмов, что и вызывает резистентность к действию препаратов. [1].

Приобретенная резистентность грамотрицательных бактерий вызывается при возникновении в генах, кодирующих мишень действия антибиотиков, определенных мутаций, способствующих приобретению ранее отсутствовавшего признака устойчивости. Особенностью данного механизма резистентности является возможность переноса подвижных детерминант устойчивости через мобильные генетические элементы. В результате произошедших в геноме мутаций отдельные штаммы грамотрицательных бактерий приобретают свойства сохранять жизнеспособность при воздействии определенных антибиотиков. Важно, что часто появление у микроорганизмов приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика, так как формирование устойчивости обусловлено генетически [1].

Механизм устойчивости, основанный на модификации мишени действия

Мишенями действия у грамотрицательных бактерий к β-лактамам являются ферменты, представляющие собой пенициллин связывающие белки, которые также участвуют в синтезе клеточной стенки. Модификация мишени действия происходит при возникновении в генах, кодирующих структуру мишеней действия, спонтанных мутаций, которые в первую очередь ведут к нарушению строения ферментов. В результате у пенициллин связывающих белков уменьшается сродство к β-лактамам, что ведет к снижению клинической эффективности лекарственных препаратов. [2].

Механизм устойчивости, связанный с нарушением клеточной оболочки

Механизм нарушения проницаемости оболочки микробной клетки распространен в основном среди грамотрицательных бактерий. Низкий транспорт β-лактамов внутрь клетки через внешнюю мембрану происходит вследствие не прохождении молекул лекарственных препаратов через липополисахаридный слой. Распространенной модификацией липополисахаридного слоя, приводящей к устойчивости к антибиотику полимиксину B у грамотрицательных бактерий, является модификация липида A, входящего в структуру мембраны, с помощью положительно заряженного фрагмента 4-амино-4-дезоксиарабинозы (Ara4N. Присутствие Ara4N эффективно снижает чистый отрицательный заряд клеточной оболочки, тем самым уменьшая проникновение катионных антимикробных средств, таких как полимиксины [3].

Как известно в состав внешней мембраны грамотрицательных бактерий также входят белки-порины, представляющие собой воронкообразные транспортные структуры. Главная их задача состоит в осуществлении транспорта антибиотиков к мишеням действия клетки. К снижению чувствительности организмов к β-лактамным антибиотикам приводит в частности полная или частичная утрата поринов, возникающая в результате происходящих в геноме мутаций. Белки-порины теряют свои транспортные свойства и перенос молекул лекарственного препарата к мишеням действия не осуществляется, что и приводит к возникновению резистентности у бактерий [4].

Механизм устойчивости, основанный на системе выведения веществ из клетки

Еще одним эффективным механизмом устойчивости бактерий является активное выведение антибиотиков, в частности β-лактамов, из клетки с помощью систем эффлюкса. Существует шесть разновидностей эффлюкс систем, которые кодируются бактериальным геномом. Многие бактерии кодируют в своем геноме сразу несколько семейств систем эффлюкса, среди которых насосы t he resistance nodulation cell division (RND) family имеют особое значение. Способность данного семейства насосов охватывать всю клеточную оболочку приводит к повышенному уровню устойчивости за счет возникновения общего механизма защиты между барьером проницаемости внешней мембраны клетки и транспортом веществ во внеклеточную среду. Данный механизм обеспечивает в первую очередь природную устойчивость микроорганизмов к лекарственным средствам [4].

Ферментативная инактивация антибиотиков

Ферментативная инактивация антибиотика бактериальными ферментами один из наиболее распространенных и эффективных механизмов устойчивости грамотрицательных бактерий к β-лактамным антибиотикам. Инактивация происходит в результате гидролиза ферментами микроорганизмов β-лактамазами одной из связей β-лактамного кольца препарата. Данный механизм резистентности к антибиотикам возможен только среди грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, которые способные гидролизовать пенициллины, цефалоспорины и другие антибиотики [5].

Появление устойчивости к антибиотикам и другим лекарственным препаратам у грамотрицательных бактерий создает ряд проблем в лечении инфекционных заболеваний, вызванных этими организмами, и в дальнейшем может привести к серьезным последствиям, например, переходу инфекций в хроническое состояние. Понимание механизмов возникновения резистентности у бактерий поможет в разработке новых лекарственных препаратов, способных подавлять патологическое действие данных организмов, и повысит качество лечения заболеваний.

Списоклитературы :

1. Rhodes K. A., Schweizer H. P. Antibiotic Resistance in Burkholderia Species. Drug Resist Updates. 2016. Vol. 28, № 9. P. 82 - 90.

2. Blair J.M., Webber M.A., Baylay A.J., Ogbolu D.O., Piddock L.J. Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nature reviews microbiology. 2015. Vol 13, № 1. P. 42.

3. Loutet S. A., Valvano M. A. Extreme antimicrobial peptide and polymyxin B resistance in the genus Burkholderia. Front Microbiol. 2011. Vol 2.

4. Fernandez L., Hancock R. E. Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistance. Clin Microbiol Rev . 2012. № 25. P. 661 - 681.

5. Бисекенова А. Л., Рамазанова Б. А., Адамбеков Д. А., Бекболатова К. А. Молекулярные механизмы резистентности грамотрицательных микроогранизмов - возбудителей инфекций к бета-лактамным антибиотикам. Вестник КазНМУ. 2015. №3. С. 223 - 227.

Читайте также: