Легкие с точки зрения иммунологии. Терминология иммунологии
Обновлено: 09.05.2024
В статье описаны структура и функции иммуноглобулина A, клинические проявления избирательного дефицита иммуноглобулина А, описана возможная генетическая природа, ассоциативные связи со множеством заболеваний и возможные предпосылки для этого.
IV Всероссийская научно-практическая школа-конференция «Аллергология и клиническая иммунология»
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность у детей
Первичный иммунодефицит у детей
Болезнь Кастлемана у детей
В г. Суздаль состоялась XIV-ая Международная научная конференция «Иммунология гемопоэза»
С 4 по 6 июня 2017 года в г. Суздаль прошла XIV-ая Международная конференция «Иммунология гемопоэза», организованная ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Минздрава России…
Биофизические аспекты механизма действия света Биоптрон
Биофизические аспекты механизма действия света Биоптрон
Шурыгина Е.П., Ермолаева В.Л., Кононенко Е.В.
Уральская Государственная Медицинская Академия, г. Екатеринбург, Россия, 2000 г.
Целью настоящего исследования явилось изучение действия поляризованного некогерентного света на модельные биосистемы с помощью биофизических методов.
Исследовали оптический отклик модельных биосистем: L-a-лецитин-вода моделирует липидный матрикс мембраны) и L-a-лецитин-альбумин-физиологический раствор хлористого натрия (модель сыворотки крови) на действие некогерентного поляризованного света. В основу…
Применение растительного иммунокорригирующего средства при респираторных инфекциях у детей
Клиническая эффективность препаратов циклоферона
Изучение эффективности и безопасности иммунокоррегирующей терапии Изопринозином у детей с осложненным течением аллергических заболеваний
Этиологическая характеристика внебольничных пневмоний и их специфическая иммунопрофилактика
Пневмо 23 Полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина
Акт-Хиб Конъюгированная вакцина для профилактики инфекции, вызываемой гемофилюс инфлюенца тип b Внебольничные пневмонии
№5 (29) сентябрь/октябрь 2003 г.
Этиологическая характеристика внебольничных пневмоний и их специфическая иммунопрофилактика
П.И. Огарков, С.Д. Жоголев Военно-медицинская академия, г. Санкт-Петербург
Для определения этиологии и особенностей развития эпидемического процесса внебольничных пневмоний в организованных коллективах взрослых в современный период, установления связи пневмоний с…
Опыт применения вакцин Акт-Хиб и Пневмо 23 при иммунодефицитных состояниях
Пневмо 23 Полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина
Акт-Хиб Конъюгированная вакцина для профилактики инфекции, вызываемой гемофилюс инфлюенца тип b Иммунодефициты
№6 (30) ноябрь/декабрь 2003 г. М.П. Костинов, И.В. Лукачев, А.А. Рыжов, С.В. Карпочева
ГУ НИИВС им. Мечникова РАМН А.А. Тарасова, М.А. Квасова, Т.И. Коровкина, Т.В. Скочилова
Нижегородская областная детская клиническая больница
Н.Ю. Юшкова Тюменская областная инфекционная больница
Необходимость вакцинации детей с нарушениями состояния здоровья была обоснована ранее в зарубежных и единичных…
Послеоперационная иммунотерапия с применением Циклоферона при меланоме кожи с метастазами в лимфоузлы
Оценка эффективности применения иммуномодулятора комбинированного действия инозин пранобекса для профилактики респираторных инфекций у детей с аллергией
Иммуномодулирующая терапия у пациентов с неспецифическими инфекционно-воспалительными процессами в легких
Действие поляризованного света на выделение факторов роста линией макрофагообразных клеток u-937
Питер Болтон, Мэри Дайсон и Стив Янг
Отделение Исследования Восстановления Тканей, Подразделение Анатомии и Клеточной Биологии, Объединенные Медицинские и Зубоврачебные Школы Guy's и St.Thomas's Больница Guy's/London SEl 9RT. UK
Макрофаги являются источником многих важных медиаторов, участвующих в заживлении ран. Макрофагообразные клетки клеточной линии были подвергнуты in vitro облучению одним или двумя источниками света с разными уровнями поляризации (95% и 14%). Время облучения, 60 и 120 с, было подобрано так, что плотность энергии излучения составляла 1,44 и 2,88 Дж/см 2 у каждого…
Принципы иммунопрофилактики у лиц с иммунодефицитными состояниями
Пневмо 23 Полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина
Акт-Хиб Конъюгированная вакцина для профилактики инфекции, вызываемой гемофилюс инфлюенца тип b Иммунодефициты
№6 (30) ноябрь/декабрь 2003 г. В.К. Таточенко Научный Центр здоровья детей РАМН, Москва
Во второй половине ХХ века расшифрована природа ряда заболеваний, в основе которых лежит врожденное недоразвитие того или иного элемента иммунной системы, обусловливающее стойкое нарушение защитных реакций и проявляющееся необычно тяжелыми инфекциями. Естественно, это поставило и ряд острых вопросов перед…
Флуимуцил: иммуномодулирующие свойства и эффективность в профилактике вирусных респираторных инфекций
Применение иммуномодулятора Галавита в терапии папилломавирусной инфекции
Полиоксидоний: новые аспекты применения
Вторичные иммунодефициты. Возможности использования отечественного иммуномодулятора галавит
Иммунотерапия папилломавирусной инфекции
Современные возможности эффективного лечения ротавирусной инфекции у детей раннего возраста (результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования лечебной эффективности анаферона детского)
Вакцинация лиц с иммунодефицитом - вопросы и ответы
Пневмо 23 Полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина
Акт-Хиб Конъюгированная вакцина для профилактики инфекции, вызываемой гемофилюс инфлюенца тип b Иммунодефициты
№6 (30) ноябрь/декабрь 2003 г. В.К. Таточенко НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, г. Москва
Какие состояния относят к иммунодефицитным?
Согласно современной классификации различают первичные (наследственные) иммунодефициты, лекарственную и радиационную иммуносупрессию, иммунодефициты, ассоциированные с тяжелыми заболеваниями (в основном, лимфопролиферативными и онкологическими), и приобретенный…
Модуляция пролиферации лимфоцитов периферической крови после облучения добровольцев полихроматическим видимым и инфракрасным светом
Н. А. Жеваго, К. А. Самойлова Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург
Цитология Т.46 (2004), № 6, c.567-577 В настоящей работе небольшой участок поверхности тела добровольцев облучали полихроматическим видимым + ИК-поляризованным светом, близким по спектральному диапазону к естественному (400-3400 нм, 12 Дж/см2), и в лимфоцитах (Лфц) периферической крови радиометрическим методом исследовали спонтанный и фитогемагглютинин (ФГА)-индуцированный синтез ДНК (2 и 4 мкг ФГА на 105 клеток). Облучение стимулировало спонтанный и ФГА-индуцированный синтез ДНК в Лфц только у лиц с исходно сниженными…
Однократное воздействие видимым поляризованным светом вызывает быстрые изменения во всей циркулирующей крови. Улучшение реологических и иммунологических параметров
К.А. Самойлова, К.Д.Оболенская, А.М.Вологдина, С.А.Снопов, Е.В.Шевченко
Институт цитологии Российской Академии Наук, Санкт-Петербург, Россия.
EUROPTO Conference on Effects of Low-Power Light on Biological Systems, Stockholm, Sweden, September 1998.
При бесконтактном воздействии поляризованного света (ПС) прибора "Биоптрон" на поясничный треугольник добровольцев обоего пола и разного возраста наблюдалось восстановление микроциркуляции и положительный фотомодифицирующий эффект на элементы крови: менялось содержание продуктов переокисления липидов (ПОЛ) в оболочках эритроцитов, их вязкость и…
Научная электронная библиотека
Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) - это особый класс гликопротеинов (т.е. белков с присоединенных к ним углеводными остатками), присутствующих в сыворотке крови, тканевой жидкости или на клеточной мембране, которые распознают и связывают антигены. Иммуноглобулины синтезируются В-лимфоцитами (плазматическими клетками) в ответ на вещества определенной структуры - антигены. Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных и нежелательных эндогенных объектов - например, бактерий и вирусов, опухолевых клеток и др. Они являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую и эффекторную (вызывают тот или иной иммунный ответ, например, запускают классическую схему активации комплемента).
Антитела синтезируются плазматическими клетками, которыми становятся В-лимфоциты в ответ на присутствие антигенов. Для каждого антигена формируются соответствующие ему специализировавшиеся плазматические клетки, вырабатывающие специфичные для этого антигена антитела. Антитела распознают антигены, связываясь с определённым эпитопом - характерным фрагментом антигена.
Антитела являются относительно крупными (~150 кДа для IgG) гликопротеинами, имеющими сложное строение. Антитела состоят из двух идентичных тяжелых цепей и из двух идентичных лёгких цепей, т.е.
фрагментов с меньшим и большим молекулярным весом (рис. 3). К тяжелым цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи протеазы папаина антитела можно расщепить на два Fab (англ. fragment antigen binding - антиген-связывающий фрагмент) и один Fc (англ. fragment crystallizable - фрагмент, способный к кристаллизации). Fab фрагменты называются также вариабельной областью антител, т.к. именно их строение определяет связывающую функцию Ат и варьируется в зависимости от структуры антигена. Fc фрагмент называется константной областью Ат, т.к. у особей данного вида для всех молекул Ат этот фрагмент является идентичным.
Рис. 5. Структура антител
В зависимости от выполняемых функций антитела могут существовать как в различных формах (классы иммуноглобулинов): мономерной (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA) или в олигомерной форме (димер-секреторный IgA, пентамер - IgM). Схематичное строение
Иммуноглобулины класса G (IgG) - основной иммуноглобулин сыворотки здорового человека, составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов. IgG наиболее активны во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Являются единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивают иммунитет плода и новорожденного. IgG являются самыми небольшими молекулами по сравнению с другими классами Ig (молекулярная масса М = 146 кДа).
Иммуноглобулины класса А (IgA) содержатся в сыворотке (15-20 %
всей фракции Ig), в секреторном компоненте: слюне, слезах, молозиве, молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой
и респираторной системы. IgA представлены в виде мономеров (80 % в сыворотке), димеров (в секрете), и тримеров. Средняя молекулярная масса IgA М = 500 кДа.
Иммуноглобулины класса М (IgM) являются пентамерами IgG и составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Появляются IgM при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген. IgM встроены в плазматическую мембрану B-лимфоцитов и выполняют роль антиген распознающего рецептора. Средняя молекулярная масса IgМ М = 970 кДа.
Иммуноглобулины класса Е (IgE) - мономеры. Их функция заключается в связывании с поверхностью базофилов и тучных клеток, с последующим присоединением к ним антигена, при этом происходит дегрануляцию и выброс в кровь гистамина и серотонина - медиаторов воспаления. IgE участвуют в защите от паразитарных инфекций, обуславливают многие аллергические реакции. М = 200 кДа.
Рис. 6. Классы иммуноглобулинов
Антитела также классифицируют по типу антигена и, соответственно, по выполняемым Ат функциям. По этому принципу можно выжделить несколько основных классов антител:
● Антиинфекционные или антипаразитарные антитела, вызывающие гибель или нарушение жизнедеятельности возбудителя инфекции либо паразита.
● Антитоксические антитела, не вызывающие гибели самого возбудителя или паразита, но обезвреживающие вырабатываемые им токсины, либо другие экзогенные токсические вещества.
● «Антитела-свидетели заболевания», наличие которых в организме сигнализирует о знакомстве иммунной системы с данным антигеном (возбудителем) в прошлом или о текущем присутствии этого антигена (возбудителя), но которые не играют существенной роли в борьбе организма с возбудителем (не обезвреживают ни самого возбудителя, ни его токсины, а связываются со второстепенными белками возбудителя).
● Естественные антитела - антитела к эндогенным соединениям, присутствующие в здоровом организме и выполняющие регулятор-
ные функции;
● Аутоагрессивные антитела, или аутологичные антитела, аутоантитела - антитела, способные образовываться из естественных антител и вызывающие разрушение или повреждение нормальных, здоровых тканей самого организма хозяина и запускающие механизм развития аутоиммунных заболеваний.
● Аллореактивные антитела, или гомологичные антитела, аллоантитела - антитела против антигенов тканей или клеток других организмов того же биологического вида. Аллоантитела играют важную роль в процессах отторжения аллотрансплантантов, например, при пересадке почки, печени, костного мозга, и в реакциях на переливание несовместимой крови.
● Гетерологичные антитела, или изоантитела - антитела против антигенов тканей или клеток организмов других биологических видов. Изоантитела являются причиной невозможности осуществления ксенотрансплантации даже между эволюционно близкими видами (например, невозможна пересадка печени шимпанзе человеку) или видами, имеющими близкие иммунологические и антигенные характеристики (невозможна пересадка органов свиньи человеку). К изоантителам относятся также вторичные (антивидовые) антитела, используемые в различных видах ИХМ.
● Антиидиотипические антитела - антитела против антител, вырабатываемых самим же организмом. Этот вид антител специфичен
к вариабельному участку антител, так называемому идиотипу. Антиидиотипические антитела играют важную роль в связывании и обезвреживании избытка антител, в иммунной регуляции выработки антител. Кроме того, антиидиотипическое «антитело против антитела» зеркально повторяет пространственную конфигурацию исходного антигена, против которого было выработано исходное антитело (рис. 5). И тем самым антиидиотипическое антитело служит для организма фактором иммунологической памяти, аналогом исходного антигена, который остаётся в организме и после уничтожения исходных антигенов. В свою очередь, против антиидиотипических антител могут вырабатываться анти-антиидиотипические антитела и т.д.
А или Г: невидимое преимущество
Новость
иллюстрация Вячеслава Федорова
Авторы
Редактор
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Все люди разные. Но что формирует нашу генетическую индивидуальность? И кто такие контроллеры ВИЧ? В этой статье мы расскажем о том, как секвенирование геномов десятков тысяч людей выявляет тех, кто сильнее прочих подвержен тяжелому течению распространенных инфекций и на кого медикам всего мира нужно обращать особое внимание; и тех, кто обладает преимуществом перед остальными.
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа опубликована в номинации «Вирусы и микроорганизмы» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
На школьных уроках биологии мы узнавали, что мутации — это изменения, дающие потомству не только новый цвет волос или глаз, но неизлечимые болезни. Но оказывается, что в реальной жизни каждый человек, помимо наследования генетического материала родителей, рождается с, примерно, 70 новыми мутациями [1]. В большинстве случаев это не является для него чем-то фатальным, а просто делает отличным от другого, даже самого близкого родственника.
Зачастую мутациями называют лишь часть всех изменений — только те, что приводят к очевидному отличию фенотипа (например болезням). Однако есть существенный процент мутаций, которые в норме присутствуют у более чем 1% популяции, но не заметны невооруженным секвенатором глазом.
В основе этих вариаций лежат единичные замены, выпадения или вставки нуклеотидов. Такие изменения на уровне одного нуклеотида составляют около 85% всех генетических отличий одного человека от другого [2]. Несколько альтернативных нуклеотидных вариантов в одной и той же позиции могут одновременно присутствовать в популяционном геноме, при этом их проявления незаметны глазу, не мешают продолжению рода и вообще незначительны по сравнению с тем, что мы (надеемся, это не будет относиться к читателям «Биомолекулы» после прочтения нашей статьи) привыкли называть мутациями.
Такие единичные вариации в геномах называются однонуклеотидными полиморфизмами, или SNP (от single nucleotide polymorphism). В речи их попросту зовут снипами. Нетрудно догадаться, что число таких снипов зашкаливает, благодаря монструозности нашего генома и огромному числу людей на планете. Вместе с единичными вариациями встречаются и более крупные мутации, уже не однонуклеотидные. Часто встречаются двух-, пяти-, тридцатинуклеотидные делеции, инсерции, инделы (инсерция и делеция одновременно) и другие вариации. С точки зрения генома, все перечисленные разновидности имеют незначительно малый размер, поэтому нет ничего удивительного в том, что их объединяют в единые со снипами базы данных и рассматривают вместе. Во избежание путаницы: дальнейшее использование термина «снип», или SNP, в первую очередь будет указывать на принадлежность к упомянутым базам данных, таким как на рисунке 2. Вполне возможно, что какой-нибудь упомянутый полиморфизм вовсе и не однонуклеотидный, но его нахождение в базах данных SNP для нас, как исследователей, — важнее.
Здесь вы можете задать вполне закономерный вопрос: чем же могут быть примечательны снипы, которые являются обыденным и широко распространенным явлением? «Ну что ж, — отвечу я, — это нехитрое явление не только интересно, но и потенциально важно». В нескольних статьях на «Биомолекуле» уже упоминались полиморфизмы в контексте популяционной генеалогии, но вернемся к нашей области.
Полиморфизмы встречаются повсюду в геноме. От их расположения можно ожидать разного воздействия: снипы в промоторной зоне гена могут иногда приводить к изменению уровня экспрессии этого гена, SNP в транслируемых участках генома могут несколько модифицировать строение или эффективность синтеза как РНК, так и белка, влияние SNP в сайте сплайсинга может быть более значительным, чем просто в транслируемой части. Почти у каждого гена найден целый ряд полиморфизмов, которые потенциально могут влиять на его работу в клетке.
Рисунок 1. Визуальный пример однонуклеотидных полиморфизмов в популяции. Кружок — диплоидный организм, например, человек. Соответственно, рассматривая один полиморфизм, мы имеем дело с двумя аллелями. На рисунке видно, что аллель С > A.
Находят полиморфизмы посредством анализа результатов больших проектов по секвенированию популяций. Благодаря ним у нас есть более-менее точная статистика встречаемости огромного количества снипов в разных группах человеческих особей (рис. 1). Стоит отметить, что многие относительно замкнутые малые сообщества могут нести в себе доселе не найденные и, уж тем более, не описанные полиморфизмы, но, в целом, можно вполне смело говорить о том, что сухих данных (которые можно описывать и исследовать на предмет зависимостей) у ученых уже очень много. Доступ к этим находкам есть у каждого, кто знает, как искать (рис. 2).
Рисунок 2. Небольшой участок человеческого генома, в районе гена ACE1 (ангиотензинпревращающего фермента 1). Синяя стрелка — база данных полиморфизмов описанных в литературе (cited variations); над ней — база данных полиморфизмов с доказанным клиническим значением (clinical). Красная стрелка — база данных всех найденных снипов (live RefSNPs). Обратите внимание, полиморфизмы окрашены в разные цвета в зависимости от их типа: красные — SNV/SNP (однонуклеотидные вариации); желтые — инсерции; фиолетовые — делеции; синие — indel (инсерция+делеция).
Проявления снипов чрезвычайно разнообразны, например, доказано, что они влияют на частоту суицидального и агрессивного поведения [3], заболеваемость серповидно-клеточной анемией (но полиморфизмом, то есть вариантом нормы, такую мутацию можно назвать только для тех популяций, которые еще недавно были подвержены постоянной опасности малярии) [4], [5], склонность к развитию мужского бесплодия [6], восприимчивость к инфекциям и характер их протекания.
Полиморфизмы имеют единую кодировку (рис. 3):
Рисунок 3. Кодировка полиморфизмов. rs — reference sequence (референсный сиквенс).
Часто можно встретить рядом с названием полиморфизма такое обозначение: rs0000 G>A. Оно призвано показать что G — мажорный аллель, а A — минорный (встречается в популяции реже). Может также встречаться такая форма: G/A, в таком случае указания на минорность нет, а порядок не имеет значения. Стоит обратить внимание на то, что обозначение G>A равнозначно обозначению C>T, и в контексте одного полиморфизма могут встречаться обе формы записи. Происходит так потому, что секвенирование может проходить как по плюс-цепи ДНК (кодирующей цепи), так и по минус-цепи (комплементарной кодирующей). Так, у одних исследователей в определенном месте генома будет встречаться A/G, а у других — T/C.
Интерфероны да интерлейкины (минутка иммунологии)
Цитокины играют важную роль в воспалительных и инфекционных процессах. Влияя на регуляцию экспрессии соответствующих генов, снипы могут влиять на протекание инфекционного процесса.
Цитокины — небольшие молекулы, которые передают сигналы между клетками. Их можно разделить на несколько групп: интерфероны, интерлейкины, хемокины, лимфокины и факторы некроза опухоли.
Интерфероны (IFN, от англ. interferon) — белки, выделяемые в ответ на попадание в организм вирусов, бактерий и некоторых химических соединений. IFN делятся на три типа. К первому типу относят IFN-α, IFN-β и IFN-ω, ко второму — IFN-γ, к третьему — IFN-λ. Нас будут интересовать IFN первого и третьего типов, так как они вырабатываются в ответ на вторжение в организм вирусов.
Когда в организм попадает вирус, его гликопротеины или, например, РНК распознаются рецепторами опознавания паттерна, к которым относятся знаменитые Toll-подобные рецепторы, после чего начинается синтез IFN. Далее зараженная клетка выпускает IFN, которые взаимодействуют со своими специфичными рецепторами на других клетках, что приводит к синтезу различных белков, таких как протеинкиназа R и олигоаденилатсинтетаза (РНКаза L), которые теми или иными способами препятствуют размножению вируса.
Интерлейкины (IL, от англ. interleukin) — довольно большая группа цитокинов. Различные IL регулируют рост, дифференцировку и подвижность клеток. Мы же рассмотрим некоторые IL, которые вырабатываются в ответ на вирусную инфекцию:
- IL-12 участвует в защите человека от внутриклеточных патогенов, таких как вирус кори и ВИЧ-1.
- IL-15секретируется фагоцитами после инфицирования вирусами (например, вирусом герпеса). Этот цитокин индуцирует пролиферацию T-клеток и NK-клеток, которые уничтожают инфицированные вирусом клетки.
- IL-28 активирует уже знакомую нам олигоаденилатсинтетазу.
Полиморфизмы и инфекционные болезни (не ковид, честно)
Вирусом гриппа ежегодно заражается около 7% взрослых людей, и до 25% детей до 5 лет [7]. Хотя большинство людей восстанавливается после инфекции в течение недели, небольшой процент все же страдает от тяжелого респираторного дистресс-синдрома или других редких осложнений.
Оказывается, некоторые снипы могут повышать вероятность возникновения осложнений течения болезни. Например, rs12252-G/G A>G интерферон-индуцируемого трансмембранного белка 3 (IFITM3) вызывает более быстрое прогрессирование инфекции и более высокую летальность [8]. Возможно, из-за полиморфизма в гене этого белка происходит альтернативный сплайсинг транскрипта, что приводит к укорачиванию и изменению мембранной локализации IFITM3. Ген белка IFITM3 содержит два экзона и может кодировать два варианта белка, которые различаются наличием 21 аминокислоты на N-конце. У значительного числа пациентов с осложнениями был минорный (то есть редко встречающийся) генотип, изменяющий акцепторный сайт сплайсинга, без которого выполнить правильный сплайсинг невозможно. Также минорный генотип уменьшал рестрикцию вируса клеточными системами in vitro [9].
Хотя данный SNP и снижает противовирусную активность по отношению к гриппу, относительно ретровирусов она повышается, что может быть объяснением распространенности этого снипа в человеческой популяции [10].
Также было выяснено, что некоторые SNP в генах, кодирующих белки легочного сурфактанта (англ. SFTPs), включая SFTPA и SFTPB, ассоциированы с тяжелым протеканием гриппа [11].
Другим, менее знаменитым вирусом, а именно вирусом Эпштейна—Барр (Epstein—Barr virus, EBV), было когда-либо заражено более 90% общемировой популяции людей [12]. Хотя обычно инфекция проходит мягко или бессимптомно, EBV способен вызывать острый инфекционный мононуклеоз и различные виды онкологических заболеваний, в частности, лимфому [12]. Снипы влияют на противовирусный иммунный ответ, а также на реактивацию EBV, посредством изменения генов цитокинов, вызывающих воспаление, а также способных контролировать EBV. Например, высокие уровни продукции IL-10 защищают от первичной и хронической инфекции EBV [13]. Так, три полиморфных сайта в промоторной зоне гена, кодирующего IL-10, влияют на уровень продукции интерлейкина. Генотип, в котором представлены все три SNP (rs1800871 A>G, rs1800872 T>G и rs1800896 G>A), связан с устойчивостью к EBV [14], [15].
Рисунок 4. «Контроллер ВИЧ»
Следующий вирус, который мы рассмотрим, именуется вирусом иммунодефицита человека, или же ВИЧ. Он был открыт более 30 лет назад, и с тех пор многие исследования ясно показали, что разные люди имеют разную восприимчивость к ВИЧ первого типа (ВИЧ-1). Небольшая группа зараженных ВИЧ-1 людей, названных элитными контроллерами ВИЧ-1, не подвержена виремии даже без получения антиретровирусной терапии, и СПИД у них не развивается (рис. 4). Множественные генетические исследования контроллеров показали, что у них есть небольшая (размером в 32 п.н. (пары нуклеотидов)) делеция (rs333) в гене CCR5, кодирующем нефункциональный корецептор ВИЧ-1 17. Корецептор CCR5 располагается преимущественно на мембране некоторых лейкоцитов, которые и являются «жертвами» ВИЧ. Эта делеция приводит к тому, что ВИЧ не может присоединиться к T-клетке. Гетерозиготность по этой мутации приводит к уменьшению шанса инфицирования клетки ВИЧ, гомозиготность же приводит к полной резистентности клеток к ВИЧ [18].
Инфекция респираторно-синцитиальным вирусом (англ. RSV) может приводить к разным клиническим исходам — от легкой простуды до тяжелого бронхиолита, пневмонии или астмы. Примерно у 1-2% инфицированных детей развивается заболевание, требующее госпитализации [19], [20]. Генетические исследования здоровых по отношению к другим болезням детей выявили SNP в генах, участвующих в иммунной защите, которые чрезмерно представлены у пациентов, госпитализированных с RSV.
Уже знакомые нам SFTPs могут, как и в случае с вирусом гриппа, влиять на инфекцию RSV напрямую, ограничивая инфицирование эпителия легких RSV и регулируя иммунный ответ на вирус. Полиморфизмы в генах SFTPA2 и SFTPD были ассоциированы с тяжелой инфекцией RSV в группах пациентов из Финляндии и США 21. Несколько исследований также продемонстрировали связь между полиморфизмом стартового кодона гена рецептора витамина D (который кодирует и внутриклеточный рецептор, и фактор транскрипции, что тоже примечательно) и тяжестью вызванного RSV-инфекцией бронхиолита 26. Этот полиморфизм усугубляет патогенез RSV, потому что из-за него кодируется неправильный рецептор витамина D, который не может поддерживать противовирусные цитокиновые реакции, опосредованные STAT1 (STAT1 — фактор транскрипции, который участвует в положительной регуляции генов за счет сигналов интерферонов) [27].
А завершает наш парад (но не обзор) вирус, которым инфицировано более 2% населения Земли [28], вирус, от которого, по данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 году погибло 399 000 человек [29], вирус, который может вызывать цирроз или рак печени. Да, как вы уже догадались, это вирус гепатита C (ВГC).
Известно, что у 10-15% больных хроническим вирусным гепатитом C (ХВГC) есть риск развития цирроза печени в течение 20-30 лет от момента инфицирования, но в то же время у значительной части больных цирроз печени не формируется на протяжении всей жизни [28]. Более того, известно, что у представителей европеоидной расы чаще наблюдается спонтанное выздоровление и устойчивый ответ на противовирусную терапию, чем у афроамериканцев [30], но реже, чем у представителей монголоидной расы [31]. Все это наталкивает на мысль, что в развитии болезни немалую роль играют генетические факторы. И действительно, было обнаружено, что пятинуклеотидная делеция в промоторе гена интерферон-индуцируемого хемоаттрактанта T-клеток (CXCL11) чаще встречается у больных ХВГC, чем у контрольной группы [32]. Эта делеция приводит к уменьшению активности промотора гена CXCL11 в присутствии реплицирующегося ВГС in vitro и ослаблению миграции T-лимфоцитов in vivo. Также был идентифицирован SNP гена IL-28B, который связан с устойчивым ответом на терапию интерфероном у европейцев [33] и японцев [34]. Этот снип располагается в 8900 п.н. от участка конца транскрипции IL-28B в регионе между генами IL-28A и IL-28B. Было показано, что аллель G, в отличие от аллеля T, ассоциирован с низким уровнем ответа на противовирусную терапию. Так, у пациентов, гомозиготных по аллелю G, спонтанное выздоровление и устойчивый ответ на терапию наблюдался в два раза реже, чем у пациентов, гомозиготных по аллелю T [35].
Рубрика ковида
Недавно ворвавшаяся в жизнь всей планеты инфекция SARS-CoV-2 сразу притянула к себе внимание биоинженеров, вирусологов, биоинформатиков и вообще всех. А пристальное внимание ученых в совокупности с возросшим финансированием дает свои плоды. Статей уже, буквально за год, по запросу coronavirus на PubMed вышло 39 300 штук. Такой объем данных трудновато даже просмотреть, но мы постарались взглянуть на этот массив с точки зрения именно полиморфизмов. В первую очередь стоит понять в каком направлении копают ученые, какие гены притягивают внимание.
Разумеется, на ум сразу приходит ген белка ACE2 (ангиотензинпревращающего фермента 2), через который вирус проникает в клетку. И действительно, есть ряд работ тем или иным методом предсказывающих или показывающих влияние вариаций ACE2 на течение болезни. Так, было показано, что упрощающие проникновение вируса в клетку гемизиготные варианты ACE2 приводят к повышенной смертности у мужчин [36], в то время как некоторые редкие полиморфизмы того же гена улучшают клиническую картину и облегчают протекание болезни.
Гемизиготность — генетическое состояние клетки или организма, при котором отсутствует одна хромосома из пары или отсутствует участок одной хромосомы из пары. Например, гены Х-хромосомы в мужском кариотипе, или линии раковых клеток, у которых отсутствуют целые участки хромосом.
Другой часто исследуемый ген — белка IFITM3 (интерферон-индуцируемого трансмембранного белка 3). Важен он тем, что в ответ на интерфероновый сигнал блокирует вход вирусов в цитоплазму, а также может инактивировать уже образующиеся в клетке вирусные частицы. Для него уже выявлены полиморфизмы, влияющие на протекание ковида. Например rs12252 A>G: в случае гомозиготного G-аллеля вероятность тяжелого протекания и летального исхода выше [37].
Вирус входит в клетку не только через ACE2, ему также нужна помощь в протеолитической активации spike-белка. На роль такой протеазы-помощницы лучше всего подходит TMPRSS2 (мембранно-связанная сериновая протеаза). В работе [38] выявлена, помимо прочих, зависимость встречаемости нескольких снипов гена TMPRSS2 и склонности к заражению.
Забавное наблюдение
Мы выделили ферменты ACE2 и TMPRSS2, как ключевые клеточные белки, нужные для проникновения SARS-CoV-2 в клетку. А теперь давайте посмотрим на РНК-профили экспрессии этих генов (рис. 5). Видите, где максимальный уровень экспрессии?
Легкие с точки зрения иммунологии. Терминология иммунологии
Отмечено участие иммунной системы (ИС) в патогенезе основных заболеваний человека. Методологически, проблему иммунодиагностики распространённых заболеваний человека с учётом достижений современной экспериментальной и клинической иммунологии, можно условно разделить на основные группы способов её решения: серологические методы и оценка иммунного статуса. Последняя является патогенетическим видом диагностики, что позволяет верифицировать диагноз конкретного заболевания. Постановка диагноза невозможна без клинико-лабораторных данных, и только комплексный подход может реализовать возможности современных достижений клинической иммунологии при оказании больным специфической иммунологической помощи. Динамику любого заболевания с иммунопатогенетической основой следует рассматривать с точки зрения динамического взаимодействия эффекторных звеньев ИС, участие которых в патологических процессах обусловлено наличием антигенного раздражителя и индуцированным каскадом различных цитокинов. Установлено, что развитие большинства заболеваний имеет иммунопатогенетическую основу, а их течение, хронизация, благополучный или летальный исход во многом связаны с функциональной активностью клеток-эффекторов, находящихся под регуляторным влиянием Th-клеток-помощников. Так, при ревматоидном артрите (РА) обострение заболевания протекает на фоне повышенной активности Th1-клеток, а, следовательно - эффекторов ГЗТ. Состояние ремиссии у этих больных опосредуется усилением функциональной активности антителопродуцирующих клеток. При системной красной волчанке, заболевания близкого по патогенезу РА, иммунодинамика болезней прямо противоположна. Выяснение эффекторных функций ИС проясняет иммунопатогенетические основы динамики основных заболеваний человека; намечает пути целенаправленной иммунопатогенетической терапии заболеваний с учётом активности различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, требующих своеобразных методов воздействия. Сформировались такие направление клинической иммунологии, как иммунопрофилактика, иммунотерапия, иммунореабилитация заболеваний человека. Методы иммунопрофилактики (вакцины, сыворотки) следует считать единственными, которые действительно предотвращают развитие инфекционных заболеваний.
Конечная цель иммунотерапии - создание и применение препаратов высокоспецифической направленности в отношении различных популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток, в отношении отдельных интерлейкинов и цитокинов. Важным представляется необходимость разработки новых иммуномодулирующих препаратов на основе веществ эндогенного животного и экзогенного растительного происхождения с их природной не токсичностью в терапевтических дозировках. Основные виды иммунотерапии предполагают возможность использования ИС в качестве мишени терапевтического воздействия. Здесь ИС используется также в качестве источника лекарственных препаратов (иммуноглобулины, цитокины, пептиды), что повышает специфичность и эффективность воздействия. Применение адоптивной клеточной иммунотерапии при лечении онкологических, аутоиммунных, аллергических заболеваний, вторичных иммунодефицитных состояний с использованием интерлейкина-2, комплекса ауто- и ксеноцитокинов, официальных лекарственных иммуномодулирующих препаратов показало их высокий терапевтический эффект. С помощью различных видов иммунотерапии практически успешно решаются проблемы лечения основных неинфекционных заболеваний человека. Проблемы прогноза связаны с тактикой лечения конкретных заболеваний.
Иммунология
Иммунология — это наука, изучающая строение и функционирование иммунной системы человека, механизмы ее самозащиты, иммунодефицитные заболевания, а также различные методы иммунотерапии. В процессе научного изучения и исследований иммунитета выявляются его общебиологические основы, генетическую обусловленность факторов, строение, свойства и взаимодействие антител и антигенов. Появление данной науки об иммунитете тесно связано с именами таких ученых, как И. Мечников, Л. Пастер, П. Эрлих.
Иммунология — область медицинской микробиологии, она развивается достаточно быстро и взаимодействует с такими науками, как химия, биология, генетика, физиология. Иммунологические реакции используются клинической иммунологией для диагностики, лечения, а также профилактики многих заболеваний.
Данные Всемирной Организации Здравоохранения гласят о том, что на сегодняшний день большая часть заболеваний связана с нарушениями иммунной системы. Повышенная иммунная реакция приводит к аллергии, а, напротив, пониженная, к иммунодефицитным состояниям, которые могут быть врожденными (встречаются редко).
В случае серьезного снижения защитных сил организма человека, возникают хронические воспалительные процессы, которые обуславливаются бактериальной и вирусной активностью. Сюда относят такие заболевания, как вирусные гепатиты, герпес, папилломатоз. Если такие заболевания носят вялотекущий характер, в связи с чем возрастает риск онкологии. Приобретенные нарушения иммунитета гораздо чаще встречаются в более зрелом возрасте. СПИД является примером приобретенного иммунодефицита.
К причинам, вызывающим нарушение защитных свойств организма, относятся: травмы, влияние кортикостероидов, облучение рентгеном, заболевания почек и печени, диабет, злокачественные опухоли. При правильном лечении за счет мощной компенсаторной функции иммунной системы происходит восстановление ее функций.
Диагностические исследования в иммунологии
Диагностика в иммунологии предполагает идентификацию биологических веществ, которые регулируют защиту организма (к ним относят цитокины, интерфероны), определение общего иммуноглобулина (A, E, G, M), уровень активности лимфоцитов, фагоцитов.
Точными и эффективными на сегодняшний день являются разного рода аппаратные и лабораторные анализы отдельных органов человека. Такие диагностические исследования нужны для того, чтобы иметь представление о состоянии организма в целом, а также для эффективного лечения его нарушений. В рамках такой терапии широко применяют иммуномодуляторы (препараты для восстановления естественных реакций защитных механизмов).
Читайте также: