Кости при приеме бисфосфонатов - лучевая диагностика

Обновлено: 16.05.2024

Огромную роль в современной онкологии играет применение остеомодифицирующих агентов (ОМА) - это бисфосфонаты и моноклональные антитела.

Бисфосфонаты - это препараты, влияющие на костный метаболизм, они входят в состав комплексной терапии больных с различными онкологическими заболеваниями. Бисфосфонаты - это аналоги эндогенного пирофосфата костного матрикса. Они действуют на уровне остеокластов, нарушая их метаболизм, адгезию опухолевых клеток к костному матриксу, тем самым подавляя их миграцию, инвазию и ангиогенез.

Терапия бисфосфонатами проводится при следующих показаниях:

Остеолитические, остеобластические и смешанные метастазы в костях;
Гиперкальциемия;
Миеломная болезнь;
Купирование болевого синдрома;
Угроза патологического перелома;
Компрессии спинного мозга костными отломками;
Профилактика и лечение постменопаузального и лекарственного остеопороза;
Профилактика возникновения костных метастазов при раке молочной железы. Бисфосфонаты выпускаются в различных формах - для внутривенного, подкожного введения и для приема внутрь, однако для последних характерна низкая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (0.5-4%), диарея, эзофагит, тошнота.

Бисфосфонаты для лечения костных метастазов

Бисфосфонаты напрямую воздействуют на остеокласты - они подавляют их активность и развитие, тем самым предупреждая или уменьшая разрушение костей.

Клодроновая кислота (Клодронат) - назначается только при остеолитических очагах - 1500 мг, вводится внутривенно каждые 4 недели. Клодроновая кислота - это бисфосфонат первого поколения, который обладает наибольшим риском осложнений, самое грозное из которых - остеонекроз нижней челюсти.
Памидроновая кислота (Памитекс) 90 мг, вводится внутривенно 1 раз в 4 недели. Памидроновая кислота максимально эффективна в лечении гиперкальциемии, но ее эффективность снижается у больных с циркуляцией в крови белка, образующегося при остеолизисе. Памидронат требует длительных инфузий с водной нагрузкой, что нежелательно у больных с патологией сердечно-сосудистой системы.
Золедроновая кислота (Зомета) 4 мг, вводится внутривенно 1 раз в 4 недели. Золедроновая кислота в структуре содержит 2 атома азота - такая особенность строения позволяет разрушать не только остеокласты, но и саму злокачественную опухоль. Особое значение Золедроновой кислоты заключается в ее антиангиогенном эффекте, то есть нарушении кровообращения сосудов опухоли, что приводит к сдерживанию ее роста.
Ибандроновая кислота (Бондронат) 6 мг, вводится внутривенно 1 раз в 4 недели. Бондронат относится к третьему поколению бисфосфонатов, которые приводят к эффективному подавлению резорбции костной ткани. Особенность Ибандроновой кислоты состоит в доказательной базе лечения не только костных метастазов, но и в профилактике их возникновения при гормоноположительном раке молочной железы.
Деносумаб (Эксджива) 120 мг, вводится подкожно 1 раз в 4 недели. Деносумаб - моноклональное антитело, аналог естественного белка остеопротегерина, который подавляет созревание, функционирование и выживание остеокластов, то есть тормозит процесс резорбции кости. Деносумаб вводится подкожно и назначается при нарушении функции почек (высокий креатинин), отсутствии венозного доступа или при неэффективности бисфосфонатов.

Круглова Марина Сергеевна

Онколог-химиотерапевт, врач высшей категории, врач паллиативной медицины

Бисфосфонаты для профилактики и лечения остеопороза

Остеопороз - это заболевание, для которого характерны снижение прочности костной ткани и повышенный риск патологических переломов.

У пациенток с диагностированным раком молочной железы выключение функции яичников в пременопаузе или назначение ингибиторов ароматазы в постменопаузе в качестве адъювантной терапии сопровождается ускоренным развитием остеопороза. Терапия бисфосфонатами заметно уменьшает снижение минеральной плотности костной ткани и частоту патологических переломов.

В рамках профилактики и лечения остеопороза у больных раком молочной железы, получающих терапию ингибиторами ароматазы, рекомендовано использование следующих бисфосфонатов:

Побочные эффекты бисфосфонатов

Памидроновая кислота: при лечении костных метастазов - частота 3.2-5.0%
Золедроновая кислота: при лечении костных метастазов - частота 1.0-8.5%; при профилактике костных метастазов - частота 0-1.8%.
Деносумаб: при лечении костных метастазов - частота 0.7-6.9%; при их профилактике - частота 0%.

Лечение остеонекроза челюсти

Лечение остеонекроза челюсти, в первую очередь, направлено на предотвращение прогрессирования разрушения костной ткани.

Начинать терапию лекарственного остеонекроза следует с консервативных методов: антибактериальное полоскание полости рта, антибиотикотерапия по клиническим показаниям, эффективные способы гигиены полости рта и консервативное хирургическое вмешательство, например, удаление поверхностных костных спикул.

Лечение рефрактерного лекарственного остеонекроза челюсти - это агрессивное хирургическое вмешательство (например, пластика лоскутом слизистой оболочки, блоковая резекция некротизированной костной ткани или ушивание мягких тканей). Оперативное лечение может применяться в случаях, если, несмотря на проведение консервативной терапии, симптомы лекарственного остеонекроза челюсти сохраняются или нарушают ее функционирование.

Профилактика остеонекроза челюсти:

Чтобы предотвратить остеонекроз челюсти при применении бисфосфонатов, до начала терапии остеомодифицирующими агентами следует провести диагностику состояния полости рта. Она включает в себя детальное обследование у стоматолога, пародонтолога и рентгенологическое исследование).
Все необходимые стоматологические процедуры обязательно провести до начала применения бисфосфонатов. Далее стоматолог должен осуществлять регулярное наблюдение за состоянием пациента, то есть каждые 6 месяцев после начала терапии бисфосфонатами.
В период активного лечения остеомодифицирующими агентами в необходимом режиме, не следует проводить элективные дентоальвеолярные хирургические процедуры (например, удаление зуба по немедицинским показаниям, альвеолопластику, установку имплантов).
Временное прекращение применения ПМКТ перед проведением дентоальвеолярного хирургического вмешательства.

При необходимых мерах профилактики и должном контроле эффективности лечения со стороны лечащего врача, терапия бисфосфонатами проводится длительно и успешно, а развитие осложнений не допускается.

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

БИСФОСФОНАТНЫЙ ОСТЕОНЕКРОЗ ЧЕЛЮСТИ: ТЕКУЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ, РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ТАКТИКЕ ЛЕЧЕНИЯ

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Актуальность. В течение последних пятнадцати лет наблюдается растущий спрос на информацию о бисфосфонатах, так как длительное использование этого лекарства позволило выявить нежелательные явления, проявляющиеся в виде бисфосфонатного остеонекроза челюсти (БОНЧ). Эта проблема актуальна, поскольку, раньше частота осложнений ограничивалась единичными клиническими наблюдениями, а сейчас, по сведениям разных авторов, в среднем, достигает 12% [Bamias A., Bartl R., Dimopoulos M., Marx R.E.]. Приведенный в статье анализ известных на сегодняшний момент данных должен привлечь внимание врачей к данной проблеме.

Цель. Изучить текущее состояние проблемы бисфосфонатного остеонекроза челюсти (БОНЧ).

Выявить факторы риска возникновения БОНЧ;

Изучить особенности клинической картины БОНЧ;

Сформулировать рекомендации по профилактике БОНЧ.

Материалы и методы. Проведен анализ научной литературы, научных статей и стоматологических журналов.

Результаты и обсуждение.Впервые информация об остеонекрозе челюсти у пациентов, принимающих бисфосфонаты, была опубликована в 2003 году [6]. Последующие публикации вызвали еще больше обеспокоенность врачей. Вследствие этого производители бисфосфонатов издали письмо-предостережение врачам - онкологам и челюстно-лицевым хирургам.

Бисфосфонаты являются одними из самых предписываемых препаратов в мире у пациентов с высоким уровнем заболеваемости раком и частыми метастазами в кости. Этот вид лекарств, который предотвращает потерю костной массы, имеет различные показания и используется для профилактики и лечения остеопороза, лечения болезни Педжета и паранеопластической гиперкальциемии; его применяют как часть схемы лечения рака, особенно метастатического рака кости и множественной миеломы [8]. В России эти злокачественные новообразования составляют 25% в общей структуре онкологической заболеваемости [17]. Различают два класса бисфосфонатов: азотсодержащие (ибандронатовая кислота, золендроновая кислота, алендронат натрия, ибандронат натрия) и без содержания азота (клодроновая кислота, этидронат натрия, тилудронат натрия). Несмотря на то, что лечение бисфосфонатами имеет много преимуществ для пациентов с заболеваниями костной ткани, оно также имеет ряд неблагоприятных эффектов. Наиболее серьезным, из которых является остеонекроз челюсти.

Бисфосфонатным некрозом челюсти называют осложнение антирезорбтивной терапии, характеризующиеся некрозом и оголением кости, которое длится более восьми недель, с последующим прогрессированием процесса при условии отсутствия лучевой терапии в челюстно-лицевой области в анамнезе [6]. Чаще всего процесс развития остеонекроза возникает на нижней челюсти, чем на верхней. Сочетанное повреждение челюстей встречается крайне редко [7]. Поражения могут быть разными по размеру и степени тяжести [12]. На сегодняшний день о развитии БОНЧ у детей и подростков не сообщалось. Выделяют 4 стадии БОНЧ. При 0-й стадии возможно отсутствие обнажения некротизированной кости. 1-я стадия характеризуется обнажением участка некротизированной кости без признаков воспаления и боли. На 2-й стадии наблюдается появление боли и явлений воспаления на обнаженном участке. Во время 3-й стадии встречается один или несколько признаков: обнажение альвеолярной кости, наличие патологического перелома, свищевой ход на коже.

Основополагающие патофизиологические механизмы, лежащие, в основе БОНЧ на данный момент до конца не изучены. Бисфосфонаты ингибируют пролиферацию эндотелия, прерывают внутрикостную циркуляцию и костный кровоток, способствуя развитию остеонекроза [13]. Эту группу препаратов можно рассматривать как селективные лекарственные средства, так как бисфосфонаты поглощаются преимущественно остеокластами в участках активной перестройки кости. Сообщается, что БОНЧ проявляется через 6 - 60 месяцев после начала лечения бисфосфонатами. В костной ткани происходит кумуляция препарата.

Кость челюсти (частично или полностью) становится хрупкой как мел и со временем может обнажаться [11]. Это является причиной сильной боли, а также вызывает проблемы во время приема пищи, разговора, проведения чистки зубов.

Предшествующими событиями развития БОНЧ часто является: удаление зубов, заболевания периодонта, мандибулярные экзостозы, установка дентальных имплантов. Другие факторы, способствующие распространению инфекции, включают в себя: местную инфекцию, использование кортикостероидов и химиотерапию. Также сообщалось, что негативное влияние оказывает плохой стоматологический статус, употребление алкоголя и табака, преклонный возраст, диабет, иммуносупрессия [4].

Известно, что кости челюсти наиболее уязвимы к инфекции, являются своего рода «мишенью», поскольку полость рта имеет тонкую слизистую оболочку. [9]. Кроме того, бактерии имеют более легкий путь к челюсти через тонкие периодонтальные связки. По мнению многих авторов, развитие остеонекроза происходит в челюстных костях из-за особенностей их строения, поскольку, кортикальная костная ткань челюстей имеет скудную васкуляризацию. Бисфосфонаты значительно ухудшают заживление костей, тем самым повышают риск остеонекроза.

К клиническим проявлениям БОНЧ относят: нарушение чувствительности; боль и отек на пораженной челюсти, при отсутствии патологии зубочелюстной системы; нагноение мягких тканей, дефекты слизистых оболочек с гладкими или неровными краями с оголением кости на верхней или нижней челюсти, сохраняющиеся более восьми недель.

Бисфосфонаты назначают перорально и внутривенно. Сообщалось, что БОНЧ чаще всего встречался у пациентов, которые получали золедроновую кислоту, гораздо реже отмечался при приеме пероральных бисфосфонатов [11].

Ключевым фактором этих путей введения является биодоступность. Распространенность остеонекроза челюсти у пациентов, принимающих оральные бисфосфонаты, варьирует от 0,07 до 0,10% [3]. Повышение биодоступности путем парентерального введения повышает эффективность препарата, но может являться причиной более высокой распространенности БОНЧ. В среднем колеблется от 0,8 до 20% [5].

Несмотря на то, что риск не может быть устранен, прогноз обычно хорош для пациентов, принимающих пероральные бисфосфонаты. Площадь экспозиции кости обычно ограничена (от 2 до 10 мм) и имеет меньшую степень тяжести по сравнению с пациентами с раком, которые получают внутривенную терапию. При исследовании остеонекроза челюсти, вызванного пероральными бисфосфонатами, после четырехмесячного перерыва приема лекарства, было достигнуто полное разрешение в 16 из 17 случаев: 11 разрешенных - без хирургического вмешательства, 3 - с местным лечением, а 2 - с резекцией нижней челюсти. Считается, что заболеваемость БОНЧ является низкой в течение 6-ти месяцев после начала терапии бисфосфонатом, и поэтому пациенты, которые только начали эту терапию, должны пройти тщательную оценку и лечение зубов, если это не было проведено профилактически.

Всем пациентам, которые начинают принимать бисфосфонаты, рекомендуется определить факторы риска БОНЧ (травмы челюсти, активная зубная инфекция, удаление зубов), регулярно проходить стоматологическое обследование, поддерживать хорошую гигиену полости рта и обязательно сообщать о любых симптомах, локализованных в полости рта. Следует избегать хирургических вмешательств.

На начальных стадиях симптоматика может быть недостаточно выражена. Диагноз ставят при визуальном осмотре на основании клинических данных. Диагностировать остеонекроз челюсти можно с помощью МРТ, рентгенодиагностики и компьютерной томографии. Применение лучевых методов значительно расширяет возможности диагностики и способствует постановке диагноза на ранних стадиях [18].

Целью лечения остеонекроза челюсти является предотвращение потери костной массы, сохранение пораженных суставов, стимулирование роста новой кости. Тип лечения зависит от стадии, на которой был диагностирован БОНЧ и объема пораженной челюстной кости. Выделяют два метода лечения БОНЧ - консервативный и хирургический. Консервативная терапия предполагает назначение антибактериального курса, симптоматическую терапию, ежедневную обработку очагов поражения растворами антисептиков [1]. При выборе хирургического метода, производят кюретаж лунок удаленных зубов, резекцию челюсти, секвестрэктомию [2].

Дополнительно с основными методами лечения, некоторые авторы, успешно используют озонотерапию, эрбиевый лазер и крайне высокочастотную терапию [8, 9, 10, 14].

На данный момент нельзя выявить лиц, у которых в последствие разовьется БОНЧ [21]. Лечение бисфосфонатами необходимо назначать всем нуждающимся в нем пациентам, но следует проводить регулярную санацию полости рта. Врачи, которые сталкиваются в своей практике с данной проблемой, должны быть проинформированы о существующем риске БОНЧ. Необходимо своевременно осведомлять пациентов, что терапия бисфосфонатами должна быть отложена, пока не проведется лечение зубов [22].

При лечении пациентов, принимающих бисфосфонаты, врачи должны руководствоваться индивидуальным подходом, так как вероятность возникновения БОНЧ зависит от класса бисфосфонатов, длительности приема, особенностей пациента и стоматологического лечения.

Ранняя диагностика БОНЧ имеет решающее значение для предотвращения чрезмерной потери костной массы.

С целью уменьшения риска развития БОНЧ, пациентам необходимо проводить профилактическую процедуру - санацию полости рта перед началом терапии. В дальнейшем, пациенты должны быть под динамическим наблюдением стоматолога. Больные, в свою очередь, обязаны соблюдать хорошую гигиену полости рта.

Cella L., Oppici A., Arbasi M. et al. Autologous bone marrow stem cell intralesional transplantation repairing bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw. Head Face Med. 2011; 7: 16.

Fliefel R., Tröltzsch M., Kühnisch J. et al. Treatment strategie and outcomes of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) with characterization of patients: a systematic review. Int. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2015; 44 (5): 568

Marx R.E., Sawatari Y., Fortin M., Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2005; 63: 1567-1575.

Ripamonti C.I., Cislaghi E., Mariani Maniezzo M. Efficacy and safety of medical ozone (O(3)) delivered in oil suspension applications for the treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: preliminary results of a phase I-II study. Oral. Oncol. 2011; 47: 185-190.

Rollason V., Laverrière A., MacDonald L.C. et al. Interventions for treating bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 26: 2 CD008455. DOI: 10.1002/14651858.

Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. Вести российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН 2008; 19: 2: прил 1: 52—58.

Заславская Н.А., Дробышев А.Ю., Волков А.Г. Опыт лечения остеонекрозов челюстей у пациентов, получающих антирезорбтивную терапию (бисфосфонаты, «Деносумаб»). Cathedra. 2014; (47): 32-34.

Слетов А.А., Сирак С.В., Давыдов А.Б. и др. Аппаратный метод лечения переломов нижней челюсти при бисфосфонатных остеонекрозах. Стоматология для всех. 2014; (2): 32-36. [Sletov A.A., Sirak S.V., Davydov A.B. et al. Hardware method of treatment mandibular fractures bisphosphonate osteonecrosis. Stomatologiya dlya vsekh. 2014; (2): 32-36. (In Russ.)]

Сулейманов A.M., Мингазов Г.Г., Саляхова Г.А. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей. Мед. вестн. Башкортостана. 2012; 7 (2): 112-115.

Тарасенко С.В., Дробышев А.Ю., Шипкова Т.П. и др. Тактика лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей. Рос. стоматол. 2012; (2): 3-13.2

Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Бисфосфонаты: приверженность терапии — залог успешного лечения остеопороза. Соврем. ревматол. 2008; (1): 78-81.

Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у онкологических больных: современное состояние проблемы

Проведен обзор литературных источников, посвященных проблеме лечения и профилактики остеонекроза челюстей, как осложнения бисфосфонатной терапии у онкологических больных.

Ключевые слова: остеонекроз, челюсть, бисфосфонаты.

Актуальность. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей (БОНЧ) является одной из важнейших проблем современной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.

Впервые данная проблема подробно описана R. E. Marx в 2003 г. С этого времени стали появляться многочисленные данные об атипичном поражении челюстных костей у пациентов, принимающих бисфосфонаты с частотой от 2 до 18 % [2, 5, 6, 11, 12].

Наиболее общеупотребительное определение бисфосфонатного остеонекроза челюстей было сформулировано Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов в 2014 г., как осложнение терапии бисфосфонатами, характеризующееся омертвением и оголением участка челюстной кости, которое сохраняется более 8 недель с последующим прогрессированием процесса, при условии отсутствия лучевой терапии на область головы в анамнезе [3].

С развитием онкологической службы, совершенствованием методов раннего выявления и лечения онкологических заболеваний, ежегодно растёт число пациентов, получающих бисфосфонаты. Вместе с тем растет и число осложнений бисфосфонатной терапии, в том числе и распространенность БОНЧ. При этом, можно предположить, что с наблюдающимся в настоящее время ростом онкологической заболеваемости количество больных БОНЧ будет неуклонно увеличиваться [4].

В связи с вышеизложенным перед врачами-стоматологами встает задача профилактики, ранней диагностики, лечения и реабилитации больных с БОНЧ, что требует систематизации современных научных данных об этом заболевании.

Цель исследования — обобщить современные данные об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, методах диагностики и лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей у онкологических больных.

Материалы и методы. Проведен анализ литературных источников, посвященных проблеме БОНЧ у онкологических больных.

Результаты и обсуждения.

Бисфосфонаты применяют в онкологической практике в составе комплексной терапии костных метастазов, синдрома злокачественной гиперкальциемии, остеопороза у онкологических больных старше 65 лет и на фоне овариальной супрессии, гормон-депривационной терапии, длительного приёма глюкокортикоидов, используются в лечении болезни Педжета, наследственного несовершенного остеогенеза [1]. В нашей стране и за рубежом бисфосфонаты назначают практически всем пациентам с выявленными костными метастазами [7,8].

Частота возникновения БОНЧ зависит от множества факторов: типа препарата, способа его введения, длительности лечения, наличия хронических очагов инфекции в полости рта, пользования протетическими конструкциями, хирургических вмешательств в полости рта, сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, анемия и лейкопения, гипертоническая болезнь, вторичный иммунодефицит) [9]. При этом наиболее часто описывают возникновение этого заболевания при парентеральном (внутривенном) введении препаратов золедроновой кислоты, длительности терапии более 2 лет. В качестве основного провоцирующего фактора большинство авторов описывают удаление зуба [10, 11].

Распространенность БОЧН среди онкологических пациентов значительно отличается в различных странах мира: 2,6 % — в Мексике [12], 3,6 % — в Швеции [13], около 4 % — в Италии [14], около 6 % — в Норвегии [15], 6,7 % — в США [16], 15 % — в Канаде [10], около 17 % — в Германии [17], 18 % — в Японии [11]. В России распространённость БОНЧ у онкологических больных составляет около 10 % и растёт в последние годы [18].

Бисфосфонаты — мощные ингибиторы костной резорбции, аналоги пирофосфата, отличающиеся от него центральным атомом углерода вместо атома кислорода [19]. Классификация этой группы препаратов строится на основе замещения азота в боковой цепи [20].

1) незамещённые БФ (клодроновая кислота, этидронат натрия, тилудронат динатрия);

2.1) с одним атомом азота (памидроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота);

2.2) с азотсодержащими основными гетероциклическими соединениями (ризедроновая кислота, золедроновая кислота).

Проникая в костную ткань, бисфосфонаты концентрируются вокруг остеокластов и создают высокую концентрацию в лакунах резорбции, связываются с минеральным матриксом кости. По данным исследований последних лет, NFATc1 (ядерный фактор активированных Т-клеток) и карбоангидразу II считают основными активаторами остеокластов, в то время как BCL6 (ядерный фосфобелок) действует как супрессор остеокластов [21]. Бисфосфонаты подавляют экспрессию генов NFATc1 и карбоангидразы II, а также активации BCL6. В результате этого миграция остеокластов замедляется, а их резорбтивная способность снижается. Также БФ вызывают апоптоз остеокластов в зоне костной резорбции [20]. Кроме того, доказаны антиангиогенные свойства бисфосфонатов и их роль в патогенезе БОНЧ [22], негативное влияние на состояние слизистой оболочки полости рта [23].

Наличие интенсивных процессов ремоделирования, закисление среды полости рта при приёме пищи и воспалительных процессах обуславливает накопление бисфосфонатов в костной ткани челюстей и их избирательное поражение [20].

Первичная диагностика БОНЧ основывается на анализе клинических и анамнестических данных. В практической работе клиницист может опираться на следующие диагностические критерии: наличие обнаженного участка измененной в цвете костной ткани челюсти, определяющееся в течение 8 недель и более; лечение БФ в настоящее время или в анамнезе; отсутствие лучевой терапии в челюстно-лицевой области. Возможно отсутствие обнажения некротизированной кости, но наличие таких неспецифических симптомов, как зубная боль без одонтогенной причины; ноющая боль в области нижней челюсти, иногда иррадиирующая в область височно-нижнечелюстного сустава; боль в области верхнечелюстной пазухи, которая может быть связана с воспалением и истончением ее стенки; подвижность зубов с интактным пародонтом; свищевые ходы, не имеющие одонтогенной причины.

Наибольшую диагностическую ценность представляют рентгенологические методы исследования — мультиспиральная и конусно-лучевая компьютерная томография, магнитно-резонансная томография челюстно-лицевой области. Рентгенологические признаки БОНЧ зависят от стадии патологического процесса. Наиболее ранними признаками являются: лунки удаленных зубов без признаков остеолизиса, очаги деструкции и резорбции костной ткани, утолщение кортикальных пластинок, уменьшение размера периодонтальной щели, уменьшение в диаметре отверстий выхода сосудисто-нервных пучков верхней и нижней челюстей [23], признаки неполноценной секвестрации [24, 25, 11]. Для поздних стадий характерен деструктивный процесс, распространяющийся за пределы альвеолярной части челюсти.

В отечественной литературе так же описано применение таких методов исследования, как сцинтиграфия костей лицевого черепа и трансиллюминационная компрессионная ангиотензометрия [26].

Всем пациентам при подозрении на остеонекроз челюстей необходимо морфологическое подтверждение диагноза и исключение метастазирования первичной опухоли. Основными морфологическими признаками БОНЧ являются: некротические фрагменты челюсти с признаками острого и хронического воспаления — инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, нейтрофилами, бактериальные колонии, чаще всего представленные актиномицетами [27].

Микробиологическое исследование проводится для выявления основных представителей патогенной микрофлоры и определения их чувствительности к антибактериальным препаратам, что позволяет рационализировать антибактериальную терапию. Доказано, что основные пародонтальные патогены (Porphyromonas, Lactobacillus, Tannerella, Prevotella, Actinomyces, Treponema, Streptococcus и Fusobacterium), а также представители нормальной микрофлоры полости рта (Streptococcus hominis и Streptococcus mitis, сапрофитные нейссерии, пептострептококки) малочувствительны к стандартным схемам антибактериальной терапии, что обуславливает трудность купирования воспалительного процесса [29].

На сегодняшний день существует ряд методов биохимического скрининга для раннего выявления осложнений бисфосфонатной терапии. Среди этих методов наиболее широко используются: определение уровней β-cross laps, тартрат-резистентной кислой фосфатазы, остеокальцина, позволяющих проводить мониторинг основных параметров ремоделирования на любом этапе лечения [28].

Стадирование патологии проводят на основе классификации БОНЧ, предложенной Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 2009):

— 0-я стадия — отсутствие обнаженной некротизированной кости в ПР;

— 1-я стадия — обнажение участка некротизированной кости без признаков воспаления и боли;

— 2-я стадия — обнажение участка некротизированной кости, сопровождающееся болью и явлениями воспаления;

Лечение БОНЧ должно быть комплексным и включать как консервативные, так и оперативные методы.

Основу консервативной терапии составляет использование антибактериальных и антисептических средств. Установлена эффективность следующих антибиотиков: защищённые пенициллины, ципрофлоксацин, левофлоксацин, доксициклин, клиндамицин, метронидазол в течение 7-14-21 дня, при обязательном проведении профилактики грибковой инфекции [30].

Оперативными вмешательствами, имеющими доказанную эффективность при данном заболевании, являются секвестрэктомия и резекция челюсти в пределах здоровых тканей [30,31]. Выполнение обширных резекций челюстных костей существенно снижает частоту рецидивов остеонекроза, но отягощает течение послеоперационного периода и требует проведения дополнительных реконструктивно-пластических этапов.

В различных литературных источниках описано множество новых и экспериментальных методов лечения: использование пьезохирургического оборудования [36], пересадка мезенхимальных стволовых клеток костного мозга [37], антимикробная фотодинамическая терапия [33], озонотерапия [45], флюоресцентная хирургия [32],эндоскопические технологии [34], вакуум-терапия [35], использование аутологичного концентрата тромбоцитов [38], лазеротерапия [39], применение пентоксифиллина и токоферола [40], терипаратида [42], сулодексида [41], витамина D [43],

Несмотря на многообразие описанных многими авторами методик процент излечения при БОНЧ невелик, поэтому на передний план в борьбе с этой патологией выходит ее профилактика. Среди методов профилактики БОНЧ доказана эффективность следующих методов: профилактическое назначение антибиотиков пациентам принимающим или имеющим в анамнезе прием бисфосфонатных препаратов перед оперативным вмешательством в полости рта, отмена бисфосфонатов на весь период лечения [33]. Перед началом курса бисфосфонатной терапии необходимо проведение стоматологического скрининга и санации хронических очагов инфекции в челюстно-лицевой области [44].

Выводы. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей — многофакторное заболевание, приводящее к быстрому прогрессированию деструкции костной ткани челюсти и присоединению септических осложнений, приводящее к утрате костных структур лицевого черепа и существенному снижению качества жизни. В последние годы наблюдается неуклонный рост распространенности этого состояния. Основными факторами риска развития БОНЧ являются оперативные вмешательства на челюстях, в том числе операция удаление зуба, у пациентов принимающих препараты группы бисфосфонатов или имевших прием таких препаратов в анамнезе. Несмотря на множество проведенных исследований, на сегодняшний день не существует радикального способа лечения этой патологии и в большинстве случаев наблюдается рецидив, а профилактическое назначение антибактериальных препаратов незначительно снижает риск развития остеонекроза. Таким образом, видна необходимость проведения дополнительных исследований с целью поиска оптимального метода лечения БОНЧ.

Основные термины (генерируются автоматически): челюстно-лицевая область, челюсть, полость рта, обнажение участка, кость, лицевой череп, признак воспаления, признак, пациент, нижняя челюсть, наличие, лучевая терапия, антибактериальная терапия, лечение, костная ткань челюсти, костная ткань, костная резорбция, кислота, заболевание, данные.

Кости при приеме бисфосфонатов - лучевая диагностика

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Метастатическое поражение костей - одно из частых проявлений опухолевых заболеваний. Метастазы в кости часто осложняют течение рака молочной железы, предстательной железы, рака легкого, рака почки и щитовидной железы. Опухоли желудочно-кишечного тракта, рак яичников, меланомы, лимфомы хотя и реже, но также могут метастазировать в кости. При миеломной болезни множественное опухолевое поражение костей является одним из основных проявлений заболевания. Костные метастазы существенно отягчают состояние больных, вызывая боли, патологические переломы. При поражении позвоночника возникают симптомы компрессии спинного мозга с явлениями пареза либо паралича конечностей и тазовыми нарушениями.

Обменные нарушения при костных метастазах включают такое потенциально жизнеопасное осложнение, как гиперкальциемия.
Медиана выживаемости больных с костными метастазами колеблется от 6 до 48 месяцев в зависимости от типа опухоли, а при использовании современных методов лечения может быть и значительно больше.
В таблице 1 приведены данные Rubens и Coleman [1], характеризующие частоту возникновения костных метастазов при различных опухолях и выживаемость больных.
Особое значение приобретает качество жизни больных с костными метастазами. Около половины этих больных имеют так называемые скелетные осложнения - боли, патологические переломы, компрессию спинного мозга, гиперкальциемию. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли и интенсивности проводимого лечения. Так, высок риск скелетных осложнений у больных с остеолитическими метастазами рака молочной железы (РМЖ). В отсутствие лечения бисфосфонатами ежегодное число скелетных осложнений у них составляет около 4, включая 2 патологических перелома. Высок риск скелетных осложнений у больных миеломной болезнью, костными метастазами рака предстательной железы. Около 80% больных с костными метастазами почечно-клеточного рака имеют скелетные осложнения, отягчающие течение их заболевания и инвалидизирующие больных. Осложнения, возникающие у больных с костными метастазами, не только причиняют страдания, но и существенно удорожают их лечение. Так, по результатам специального исследования [2] с использованием данных страховых компаний, общая стоимость лечения больного со скелетными осложнениями превосходит стоимость лечения больного с костными метастазами без осложнений более чем на 48000 долларов США в ценах 1990 г. Современная терапия, включающая облучение, хирургическое вмешательство, химио- и гормонотерапию, улучшает результаты лечения больных с костными метастазами, в первую очередь больных, страдающих раком молочной и предстательной железы, а также миеломной болезнью. Особое значение в лечении больных с костными метастазами имеет использование препаратов, способных специфически влиять на костную ткань - бисфосфонатов.
Механизм действия и переносимость бисфосфонатов
Исследования последних 20 лет значительно расширили представление о патофизиологии костных метастазов. Известно, что костеобразование, осуществляющееся в течение всей жизни человека, происходит за счет активности остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, формирующих новую костную ткань.
Опухолевые клетки продуцируют ряд факторов роста и цитокинов, а также белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном (PTHrP - parathyreoid-hormone related protein), рекрутирующий предшественников остеокластов и активирующий зрелые остеокласты.
Одним из основных механизмов стимуляции активности остеокластов является активация рецептора ядерного фактора Каппа В (RANK - Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B) его природным лигандом RANK-L. RANK и остеопротегерин конкурируют за связь с RANK-L, что в физиологических условиях модулирует активность остеокластов и обеспечивает нормальное костеобразование. При избыточной активности остеокластов без соответствующей активации остеобластов происходит избыточная резорбция кости и реализация костных метастазов.
Поэтому попытки воздействовать на остеокласты, препятствуя их активации, созреванию и рекрутированию их предшественников стали основным направлением исследований по терапии костных метастазов.
Среди препаратов, ингибирующих активность остеокластов (кальцитонин, нитрат галлия, бисфосфонаты), наиболее активными оказались бисфосфонаты.
Бисфосфонаты первого поколения, в частности, клодронат в связи с низкой биодоступностью при пероральном введении требовал использования больших доз (до 3200 мг), что было неудобно для больных и вызывало побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, эзофагиты, боли в животе, диарея). Внутривенное введение клодроната в дозе 1500 мг требовало медленного многочасового введения для предупреждения почечной токсичности.
Первые азотосодержащие бисфосфонаты - памидронат и алендронат, созданные в 80-х годах XX века, оказались более активными ингибиторами костной резорбции, чем бисфосфонаты первого поколения. В преклинических исследованиях было показано, что азотосодержащие бисфосфонаты, в частности, памидронат в 10-100 раз активнее клодроната, ибандронат в 10 раз активнее памидроната, а золедроновая кислота, содержащая в молекуле 2 атома азота, в 30-850 раз активнее памидроната [3].
Более выраженная активность азотосодержащих бисфосфонатов позволяет сократить время их введения. Памидронат в дозе 90 мг вводится в течение 4 часов, ибандронат в дозе 6 мг - в течение 1-2 часов, золедроновая кислота (Зомета) в дозе 4 мг - в течение 15 мин. Доза и время внутривенного введения бисфосфонатов лимитируются возможной почечной недостаточностью, и соответственно рекомендуется определение креатинина сыворотки крови перед началом применения, а также перед каждым введением препарата. В случае повышения креатинина очередная инфузия откладывается до тех пор, пока показатели креатинина не снизятся до исходного уровня или не снизятся до цифр, лишь на 10% превосходящих исходный уровень.
Применение бисфосфонатов не рекомендуется у больных с показателем креатинина выше 3 mg/dl за исключением случаев жизненной необходимости, когда возможная польза превышает риск (например, при оказании экстренной помощи в случае гиперкальциемии).
На опыте лечения более 3000 больных, получавших бисфосфонаты (памидронат, ибандронат, золедроновую кислоту) внутривенно ежемесячно в течение двух лет, было показано, что существенное повышение креатинина сыворотки крови возникает не более чем у 10% больных.
Под существенным увеличением креатинина понимается увеличение более чем на 0,5 mg/dl при исходных показателях менее 1,4 mg/dl, увеличение на 1,0 mg/dl и более у больных с исходным уровнем креатинина более 1,4 mg/dl либо увеличение в 2 и более раза по сравнению с исходным показателем (табл. 2).
Результаты лечения 643 больных, в течение 24 месяцев получавших золедроновую кислоту либо плацебо по поводу костных метастазов рака предстательной железы, показали, что частота повышения креатинина сыворотки крови у больных одинакова в обеих группах.
При исследовании ибандроната было показано, что в дозе 6 мг, вводимых в виде внутривенных инфузий в течение 1-2 часов, каждые 3-4 недели в течение срока до 96 недель у больных с костными метастазами рака молочной железы проявлений почечной недостаточности выявлено не было, также как и при использовании ибандроната в дозе 50 мг/сут. перорально [4].
Очевидно, что при соблюдении критериев отбора больных и мониторирования показателей креатинина в процессе лечения возможно длительное применение современных бисфосфонатов без существенных проявлений нефротоксичности.
Другие побочные явления при использовании бисфосфонатов умеренно выражены и, как правило, не вызывают необходимости отмены препарата. Внутривенное введение может сопровождаться гриппоподобным синдромом, чаще возникающим после первого введения. Это проявляется лихорадкой, чувством усталости, болями в костях.
Ретроспективный анализ 10000 больных, получавших терапию бисфосфонатами, выявил редкое, но серьезное осложнение, встречающееся менее чем у 1% больных - остеонекроз челюсти. По опыту M.D. Anderson Cancer Center, где бисфосфонаты систематически получали более 4000 больных, остеонекроз челюсти отмечен у 1,2% больных с костными метастазами рака молочной железы [4]. Природа этого осложнения остается неясной. Современные рекомендации сводятся к обязательной санации полости рта до начала терапии бисфосфонатами, тщательному соблюдению гигиены у больных, получающих бисфосфонаты, и исключению во время лечения проведения инвазивных стоматологических процедур.
Бисфосфонаты при костных
метастазах рака молочной железы
Клинические исследования показали, что инфузии бисфосфонатов являются методом выбора гиперкальциемии, вызванной опухолевым поражением костей при болезни Педжета и костных метастазах. Клодронат, ибандронат, памидронат и золедроновая кислота (Зомета) в рандомизированных исследованиях показали способность снижать число скелетных осложнений, включая переломы боль, гиперкальцемию и компрессию спинного мозга. Клинические испытания показали увеличение времени до первого скелетного осложнения (события), т.е. увеличение бессобытийного периода, снижение потребности в лучевой терапии и ортопедических/хирургических вмешательствах и улучшение качества жизни больных с костными метастазами злокачественных опухолей при использовании бисфосфонатов.
Костные метастазы рака молочной железы являются показанием к использованию бисфосфонатов. Эффективность бисфосфонатов у больных с костными метастазами рака молочной железы доказана в рандомизированных исследованиях, в которых сравнивались результаты применения бисфосфонатов и плацебо. В качестве критериев эффективности в этих исследованиях использовался показатель частоты скелетных осложнений, обозначаемых как скелетные события (SRE - skeletal related events) - возникновение патологического перелома, компрессии спинного мозга, развитие гиперкальциемии, усиление болевого синдрома, начало облучения или ортопедическая операция по показаниям.
Снижение числа скелетных осложнений и более позднее их возникновение у больных с костными метастазами рака молочной железы получено при использовании внутривенных бисфосфонатов - памидроната (Аредии), золедроновой кислоты (Зометы) и ибандроната по сравнению с контрольными группами больных, получавших плацебо. В обзоре Pavlakis проведен анализ 21 рандомизированного исследования по оценке роли бисфосфонатов при костных метастазах рака молочной железы [5]. Показано, что при всех типах костных метастазов (остеолитические и смешанные остеолитические/остеобластические) внутривенные бисфосфонаты снижают риск скелетных осложнений в большей степени, чем пероральные (CI 0,78-0,89,p

Метастазы в костях

Что такое костные метастазы, в чем причины их возникновения? Лечение метастазов в костях бисфосфонатами и таргетными препаратами - подробно рассказывает онколог-химиотерапевт клиники De Vita Марина Сергеевна Круглова.

arrow_forwardЧто такое костные метастазы?
arrow_forwardС чем связано возникновение костных метастазов?
arrow_forwardКакие кости чаще поражаются метастазами?
arrow_forwardКаковы симптомы костных метастазов?
arrow_forwardДиагностика костных метастазов
arrow_forwardЛечение костных метастазов

Что такое костные метастазы?

Костные метастазы — это частое осложнение ряда онкологических заболеваний. Очень многие злокачественные опухоли метастазируют в кости, но чаще других вторичные очаги в костях встречаются при раке предстательной железы, раке молочной железы, раке щитовидной железы, раке легких и раке почки, плазмоцитоме, саркоме Юинга, меланоме.

Например, при раке молочной молочной железы частота появления метастазов в костях варьируется от 47 до 85%.

Реже вторичные поражения костей наблюдаются при опухолях желудочно-кишечного тракта, раке яичников и большинстве сарком мягких тканей. Также метастазы в костях - одно из основных проявлений при множественной миеломе.

Первым признаком метастазов в костях являются выраженные костные боли. Если метастазы распространяются в костную ткань, это вызывает изменение ее структуры и нарушает нормальное равновесие работы клеток.

Благодарим за обращение в клинику современной онкологии De Vita.
Мы свяжемся с вами в ближайшее время
ОК

С чем связано возникновение костных метастазов?

Появление метастазов в костях связано с особенностями строения костной ткани, её хорошим кровоснабжением и постоянно происходящими в ней делениями двух типов костных клеток — остеокластов, резорбирующих (разъедающих) костную ткань, и остеобластов, продуцирующих костную ткань.

У здорового взрослого человека скорость резорбции кости соответствует скорости образования новой костной ткани, за счет чего костная ткань постоянно обновляется.

Опухолевые клетки, которые при метастазировании током крови приносятся в костный мозг и оседают в костной ткани, воздействуют на остеокласты, повышая их активность и ускоряя процесс разрушения кости. Метастазы остеолитического типа чаще встречаются при раке молочной железы, раке легкого, множественной миеломе.

При раке предстательной железы активизируются также и остеобласты, то есть происходит избыточное разрастание измененной костной ткани.

Сами опухолевые клетки также оказывают воздействие на костную ткань, однако, основную роль в развитии костных метастазов играют именно нарушения костеобразования. В результате этих процессов кости становятся более хрупкими. Переломы могут возникнуть даже при незначительной нагрузке.

В каких костях чаще всего обнаруживаются метастазы?

Костная ткань является объектом метастазирования так же, как и другие ткани организма. Костные метастазы формируются преимущественно в бедренных и тазовых костях, позвонках и ребрах.

По статистике частота поражения поясничного отдела позвоночника составляет 59%, грудного отдела позвоночника - 57%, а костей таза - 49%.

Образование метастазов в костях черепа и в телах позвонков может происходить не через системный кровоток, а через позвоночные венозные сплетения - бесклапанную систему венозных анастомозов вдоль всего позвоночника, сообщающуюся с венами от головного мозга до малого таза.

Метастазы в кости - симптомы

В течение некоторого времени костные метастазы могут оставаться незамеченными.

Однако, прогрессируя, в случае отсутствия лечения, метастазы в костях проявляются выраженными симптомами - такими как:

1. Болевой синдром - возникает при разрушении костной структуры опухолью, сдавливанием нервных окончаний. Боль является одним из наиболее значимых признаков костных метастазов. Боли в костях, вызванные метастатическим поражением, трудно отличить от хронического артрита или обычных болей в спине. Они носят постоянный, ноющий характер и могут усиливаться в различных позах.

2. Патологический перелом - появляется при массивном опухолевом поражении костной структуры и характерен для остеолитических метастазов.

3. Гиперкальциемия - повышение уровня кальция в крови, которое проявляется жаждой, сухостью во рту, полиурией (повышенным образованием мочи), тошнотой, рвотой, заторможенностью и, наконец, нарушением сознания.

При костных метастазах в отделах позвоночника возможен компрессионный перелом со сдавлением спинного мозга и соответствующей неврологической симптоматикой — нарушением движений конечностей, функции тазовых органов. Очень важно как можно раньше обнаружить очаги и своевременно назначить лечение метастазов в костях. Это поможет предупредить возможные осложнения.

В некоторых случаях болевой синдром возникает не там, где находится метастатический очаг, а в рядом находящихся частях тела, тем самым затрудняя диагностику. Поэтому только опытный онколог может определить необходимый объем обследований для диагностики метастазов в костях.

Внимательно относитесь к таким симптомам, как упорные боли в костях или в пояснице, мышечная слабость. Обращайте внимание на тревожные симптомы и сообщайте о них лечащему врачу-онкологу. Врач после соответствующих обследований определит, идет речь о костных метастазах или о банальных воспалительных процессах в суставах.

Диагностика костных метастазов

Наличие метастазов в костях определяется с помощью изотопного исследования под названием остеосцинтиграфия. Больному вводится безвредный короткоживущий изотоп, который накапливается в очагах поражения костной ткани. Специальное оборудование позволяет увидеть его на графическом изображении распределения изотопов в органах.

Остеосцинтиграфию назначают в первую очередь, а затем используют уточняющие методы — рентгенографию, компьютерную томографию. Эти методы дают возможность уточнить характер костных изменений, что важно для выбора оптимального лечения метастазов в костях.

Как лечат костные боли?

Лечение костных метастазов направлено на уменьшение боли, уменьшение потери костной ткани, лечение патологических переломов и снижение риска их возникновения.

Лучевая терапия

Оперативное лечение

Бисфосфонаты

Использование бисфосфонатов на сегодняшний день является эффективным путем лечения метастазов в костях. Бисфосфонаты действуют непосредственно на костную ткань, препятствуя стимуляции остеокластов опухолевыми клетками. Таким образом, бисфосфонаты предупреждают или уменьшают разрушение кости и, соответственно, препятствуют возникновению осложнений, связанных с метастазированием в кости.

Эффект терапии бисфосфонатами при лечении метастазов в костях отмечается у большинства пациентов. Он проявляется как в уменьшении болевого синдрома, так и в восстановлении костной ткани. Также применение бисфосфонатов снижает риск развития гиперкальциемии.

Следует учитывать, что далеко не каждый препарат этой группы подходит для лечения костных метастазов при широком спектре опухолей.

Наиболее эффективные на сегодняшний день бисфосфонаты имеют инъекционную форму, и в отличие от ежедневного приема таблеток вводятся один раз в месяц.

Золендроновая кислота (Зомета),
Ибандроновая кислота (Бондронат),
Памидроновая кислота (Аредия),
Клодроновая кислота (Бонефос).

Таргетная терапия

Благодаря развитию биотехнологий был получен Деносумаб - первый остеомодефицирующий препарат для лечения костных метастазов с принципиально новым механизмом действия. Деносумаб - моноклональное антитело (торговое название Пролиа или Эксджива).

Это новейшая - таргетная терапия костных метастазов, успешно применяемая в международных онкологических клиниках, в том числе и нашей.

Деносумаб - препарат, представляющий собой полностью человеческие моноклональные антитела, он влияет на остеокласты не напрямую, а через воздействие на лиганд - вещество, воздействующее на рецепторы остеокластов, а конкретно, на лиганд RANK.

Остеокласты разрушают старую костную ткань. Однако, из-за воздействия Деносумаба, остеокласты становятся менее активными, что позволяет сохранять костную ткань.

Крайне важными являются отличия механизмов действия Деносумаба и бисфосфонатов на тканевом и клеточном уровнях. На тканевом уровне Деносумаб уменьшает общее количество новых остеокластов, это происходит путем подавления остеокластогенеза, в результате чего снижается скорость разрушения костной ткани.

Что касается клеточного уровня, то быстрое связывание Деносумаба с лигандом RANK позволяет получить быстрый антирезорбтивный ответ - остановить разрушение костной ткани.

Бисфосфонаты, в отличие от Деносумаба, сначала включаются в костный матрикс (межклеточное вещество костной ткани), и только потом поглощаются остеокластами. Из-за этого замедляется их антирезорбтивный эффект, а также не достигается равномерного распределения по всему скелету. Остеокласты успевают разрушить значительное количество костной ткани, прежде чем достигнут матрикса, содержащего бисфосфонаты. Только на данном этапе начинает проявляться эффект бисфосфонатов, что объясняет задержку в снижении уровней маркеров костной резорбции.

Также существенной особенностью Деносумаба является его положительное влияние на компактное вещество кости (одно из двух веществ, составляющих костную ткань). Влияние бисфосфонатов на компактное вещество кости очень незначительное.

В нашей клинике мы используем все самые современные методы лечения метастазов в костях и применяем новейшие препараты, что обеспечивает максимально возможный результат.

Отзывы

Дословно цитирую слова, сказанные мне сегодня на консультации Директором С-Пб Онкоцентра, доктором медицинских наук, профессором В.М.Моисеенко: "Вообще я скептически отношусь к молодым врачам из частных клиник. И если бы я вас лечил как врач, я бы лечил по другой схеме. НО. Я вижу РЕЗУЛЬТАТ. В вашем случае его схема "попала в точку", результат - ПОТРЯСАЮЩИЙ! Передайте ему, что я ВОСХИЩАЮСЬ им, как ПРОФЕССИОНАЛ ПРОФЕССИОНАЛОМ!" …
Читать полностью

Татьяна Е. 26.04.2019 19:00:00

Читайте также: