Комбинированная терапия гливеком хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схемы, эффективность
Обновлено: 18.05.2024
А.Г. Туркина 1 , Н.Д. Хорошко 1 , Г.А Дружкова1, Е.С. Курова 2 , Е.М. Абакумов 1 , С.С. Круглов1, Е.С. Захарова1, Е.Ю. Челышева 1 , Т.И. Колошейнова1, Л.Ю. Колосова1, О.Ю. Виноградова 1 , Е.В. Домрачева1, А.В. Захарова1, Л..В. Дяченко 1 , Б.В. Зингерман1, Л.Г. Ковалева, С.Е. Семочкин 2 , Н.З Трипутень 2 , С.С Лория 2
Гематологический научный центр РАМН 1 , НИИ детской гематологии 2 , Москва
Изучение биологических основ, вызывающих развитие опухоли, открыло новую эру в их лечении. В конце 80-90-х годов XX века были открыты белки, играющие ключевую роль в канцерогенезе. Это привело к разработке препаратов, мишенью действия которых являются эти онкобелки - тирозинкиназы. Высоко специфическое взаимодействие с патологическими тирозинкиназами приводит к гибели преимущественно опухолевых клеток и минимальному повреждению здоровых тканей. Это позволяет значительно повысить эффективность лечения и снизить его токсичность [1].
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является первым лейкозом, при котором описана специфическая хромосомная аномалия, тесно связанная с патогенезом заболевания [2]. Со времени описания в 1960 г. Филадельфийской (Ph + ) хромосомы усилия исследователей были направлены на изучение молекулярных основ этой транслокации. При возникновении Ph + хромосомы происходит обмен генетическим материалом между 9 и 22 хромосомами, что, в свою очередь, приводит к образованию гена BCR-ABL, расположенного на 22 хромосоме и кодирующего белок р210 [3]. Патологический белок р210 BCR-ABL приводит к злокачественной трансформации стволовых клеток и формированию лейкемического фенотипа.
Высокая специфичность Гливека была показана сначала в культуре клеток, а затем на животных. В июне 1998 г. по разрешению FDA были начаты клинические испытания по оценке эффективности и переносимости препарата. В ходе I фазы клинических испытаний Гливека была установлена его хорошая переносимость в терапевтических дозах, оценена эффективность при различных стадиях ХМЛ. Установлено, что при назначении Гливека в дозе 400 мг в хронической фазе (ХФ) и 600 мг в фазе акселерации (ФА) и бластного криза (БК) достигается оптимальный терапевтический эффект при удовлетворительной переносимости [5].
Существенное уменьшение Ph + клеток в костном мозге (менее 35%) называется большим цитогенетическим ответом (БЦО) и ассоциируется со значительным увеличением выживаемости [6]. В ХФ ХМЛ у больных с резистентностью или непереносимостью ранее проводимой терапии интерфероном-α при лечении Гливеком БЦО был получен у 49,4%. В ФА эффективность Гливека была ниже: частота БЦО составила 24% [7].
Результаты терапии в фазе БК криза значительно скромнее, но и они по своей эффективности превзошли все ранее применявшиеся схемы терапии: гематологический ответ был получен у 26% больных, а БЦО - у 13,5% больных [8].
В исследование, проводимое компанией Новартис Фарма, с февраля по сентябрь 2001 г. были включены 157 пациентов. 79 больных в поздней ХФ ХМЛ с неэффективностью или непереносимостью интерферона-α и 78 больных в ФА. Медиана возраста больных составила 44 года (от 19 дот 75 лет). Женщин было несколько больше (84 чел.), чем мужчин (73 чел). Средняя длительность заболевания до начала лечения Гливеком составила 40,5 мес. (1-156 мес.). Медиана длительности терапии к сентябрю 2003 г. составила 26 мес. Все больные-участники исследования подписали информированное согласие.
В ХФ ХМЛ показанием для начала лечения Гливеком были гематологическая (36 чел.) и цитогенетическая резистентность (35 чел.), непереносимость интерферона-α (8 чел.). У 4 больных на предыдущих этапах лечения была проведена аутотрансплантация стволовых клеток периферической крови. Следует отметить, что 10 больных из-за плохой переносимости интерферона-α в течение последнего года получали только химиотерапию (гидреа, 6-меркаптопурин, миелосан).
Диагноз ФА устанавливали на основании увеличения количества бластных клеток >10%, базофилов >20% (в крови или в костном мозге), нарастающей спленомегалии более 10 см, дополнительных хромосомных аберраций [10]. Состояние больных в ФА было значительно более тяжелым, что было обусловлено выраженной спеномегалией, анемией и увеличением количества бластных клеток в крови и/или костном мозге.
До начала лечения всем больным было проведено исследование кариотипа. Транслокация t(9,22) у 155 больных была выявлена с помощью цитогенетического исследования, и у 2 больных слитный ген BCR-ABL был обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании.
В ХФ больные получали 400 мг Гливека 1 раз в день; в ФА Гливек назначали в дозе 600 мг/сут., поскольку на предыдущих этапах исследований уже было показано, что она эта доза более эффективна, чем 400 мг/сут. Тактика терапии подробно изложена в предыдущих публикациях [11].
Исследование кариотипа костного мозга проводилось прямым методом и с применением равномерной и G-дифференцированной окраски [12]. Наличие слитного гена BCR/ABL исследовали методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) [13]. При наличии достаточного числа метафаз (>15) оценка проводилась только по данным стандартного метода. При отсутствии достаточного количества метафаз учитывали результаты FISH, поскольку корреляция между данными обоих методов составляет 0,95 [14].
Прогностические факторы, влияющие на гематологический, цитогенетический ответ и выживаемость получены с использованием коэффициента корреляции Спирмена и метода ?2. Обработка материала проводилась с помощью пакета статистических программ.
В ФА результаты терапии Гливеком были значительно хуже. Максимальное количество больных (42,3%) ответило к 6 мес. терапии. За два года наблюдения ПГР были получены у 57 больных, что составило 77%. Потеря ПГР отмечена у 21 больного (37%). У больных с прогрессированием заболевания длительность ремиссии составила от 7 до 21 мес. Достижение ПГР является важным прогностическим фактором. Летальность в группе больных с ПГР составила 10,5% (6 из 57 чел); это значительно меньше, чем у не ответивших больных - 57% (12 из 21 пациента). В ФА 2-летняя выживаемость составила 77%, а полная гематологическая ремиссия сохранялась в 58% случаев (36 человек).
В ХФ ХМЛ выраженное ( + клеток в костном мозге отмечено у 43% больных к 6 мес. лечения. Следует подчеркнуть стабильность БЦО, который к 18 мес. лечения сохраняется у 44% больных. При этом необходимо отметить увеличение числа больных с полным цитогенетическим ответом (0% Ph + клеток) с 16% до 37% через 18 мес. терапии.
Для того чтобы оценить возможность получения БЦО в поздней хронической стадии мы проанализировали общеизвестные клинико-гематологические параметры, учитываемые при составлении различных прогностических моделей прогрессирования ХМЛ [15,16,17] с возможностью получения БЦО в ответ на терапию Гливеком. При однофакторном анализе не выявлено достоверных корреляционный связей между достижением БЦО и такими неблагоприятными признаками как увеличение размеров селезенки >5 см из-под края реберной дуги, числа тромбоцитов более 500 тыс., бластных клеток в периферической крои ≥3% и в костном мозге ≥5%, базофилов ≥7% (в крови) и ≥3% (в костном мозге) и эозинофилов ≥4% (в крови), анемия 3), установили, что у пациентов, имеющих не более одного неблагоприятного признака, частота БЦО к 6 мес. составила 53%, при наличии двух признаков - 29%, а при наличии трех и более признаков - 11%; частота полных цитогенетических ремиссий соответственно составила 20%, 7% и 0%. Таким образом можно предположить, что при наличии у больных двух и более признаков целесообразно увеличивать дозу Гливека или комбинировать его с другими препаратами.
Учитывая тот факт, что на фоне терапии интерфероном-α у больных ХМЛ, достигших БЦО, отмечается выраженное увеличение выживаемости, мы проанализировали взаимосвязь этого показателя с продолжительностью жизни больных, достигших БЦО на фоне терапии Гливеком. Оказалось что количество больных с прогрессированием заболевания значительно ниже при достижении БЦО как в ХФ, так и в ФА. В ХФ в группе больных с БЦО (40 чел.) прогрессирование заболевания отмечено в 4,8% случаев (потеря гематологического ответа - 1 больной и развитие БК - 2 больных), в то время как у больных без БЦО прогрессирование заболевание отмечено в 32% случаев (12 из 38 пациентов; умерли 2 человека). Отсутствие БЦО в ФА ассоциируется с высокой летальностью. В группе с БЦО развитие БК с летальным исходом отмечено в 3,4% случаев (1 из 29 больных) против 42,5% (17 летальных исходов из 40 пациентов) в группе без цитогенетического ответа.
Таким образом, из 157 больных, получавших лечение Гливеком более 2 лет, умер 21 пациент. Это свидетельствует о снижении летальности в течение 1-ого и 2-ого года лечения Гливеком до 8% (12 из 157 человек) и 6,2% (9 из 145 человек) соответственно. Медиана жизни этих больных до начала лечения Гливеком составляла 48,5 мес.; кроме того, у половины из них (78 человек) имелся один и более признак, свидетельствующий о прогрессировании заболевания и развитии терминальной стадии. На фоне цитостатической и при неуспешной интерферонотерапии уровень ежегодной летальности зависит от группы риска и составляет 15-25% в год.
Таким образом, обобщая все выше сказанное, следует полагать, что Гливек наиболее эффективен в хронической стадии в самые ранние сроки после установления диагноза, поэтому он, безусловно, должен быть препаратом выбора сразу после установления диагноза. И хотя еще рано говорить об излечении больных, имеющиеся данные позволяют рассчитывать на значительное увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества.
Список литературы:
1. Druker B. J., Lydon N.B. // Lessons learned from the development of an able tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukaemia // J Clin. Invest.2000, V. 105, p3-7.
2. Rowley J.D. // A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia giemsa starting // Nature, 1973, v. 243, p.290-303.
3. Gordon M.Y. // Cellular and molecular mechanisms in chronic myeloid leukemia: biology and treatment. // Brit. J. Haematol., 1996, v. 95, p. 10-20.
4. Deininger MV Goldman GJ, Lydon N, Melo JV // The tyrosine kinase inhibitor CGP571148 B selectively inhibits the growth of BCR-ABL positive cells. Blood 1997, 90? 3691-8.
5. Druker BJ, Talpaz M, Debra J, et al // Efficacy and safety of specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia) //New England J. Med., 2001, V.344, N 14, p.1031-1037.
6. Talpaz M, Kautarjian HM, Me Credie KB, et al. // Hematological remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha A in chronic myelogenous leukemia. // N.Engl. J.Med, 1986, v.314, p.1065-1069.
7. Kantarjian H, Sawyers CL, Hochhaus A. et al // Phase II study of STI571 in patients with resistance or refractory Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia // Blood 2000, V. 96, p470a.
8. Hochhaus A, Sawyers CL, Feldman E et al, // Glivec (imatinib mesilate, STI 571) induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myeloid leukemia in the myeloid blast crisis: results of a multisentre study. // The Hematology J // Abstracts the 6th Ann. Met. Frankfurt, Germany, 21-24 June, 2001, p. 24.
9. Larson R. On behalf of IRIS // Imatinib (STI571 Glivec) as initial therapy for patients with newly Ph + chronic myeloid leukemia (CML): results of a randomized phase III study vs interferon+Ara-C in)// Blood.2002, V. 100, N111, p 48.
10. Kantarjian H.M., Smith T.L., McCredic K.B. et al // Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the association patient characteristics and therapy with survival. // Blood, 1985, v. 66, p.1326-1335.
11. С.С. Лория, Е.С Курова, С.В. Сёмочкин и соавт. // Эффективность и безопасность терапии иматинибмезилатом (Гливеком) больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации. 2002, т.1, N2, стр. 66-71.
12. Юнис Дж. Дж. // В кн. «Современная гематология и онкология» // М., «Медицина» 1987, 351-390.
13. Pinkel D, Straume T, Gray Y.W. // Proc Nat Acad Sciences, USA, 1986, p.2934-2938.
15. Hasford J., Ansari H., Pfirrmann M., et al. // Analysis and validation of prognostic factors for CML.// Bone Marrow Transpl, 1996, v.17, Suppl.3, S49-S54.
16. Хорошко Н.Д. // Интенсификация терапии хронического миелолейкоза с учетом факторов прогнозирования течения болезни. // Тер.ахив.-1993, N7, с.23-28.
17. Туркина А.Г. «Клиническое значение молекулярно-генетических и иммунофенотипических характеристик хронического миелолейкоза» // Автореф. докт. дисс. // 1998 M., 52.
18. Martinelli G.,Glanini B., Rusti G et al CML patients with complete karyotypik response to STI571 (Glivec) therapy show rapid redaction of BCR-ABL transcripts. On behalf of the Italian cooperative study group CML. Hematol J., 2002 $ (1003).
19. Hochhaus A., Fisher T., Brummendorf T., et al. // Сombination therapy of chronic phase chronic myelogenouse leukemia (CML) with imatinib and pegylated interferon alfa 2a (Pegasis) // Hematol. J 2003, v 4, suppl 2, abs 0582, p.178.
20. Boris D, Petrov C, Dapremont V. et al // Predictive role of real time quantitative RT-PCR monitoring for imatinib mesilate treated CML patients in chronic phase // Hematol J, 2003,v 4, suppl-2, abs 0568, p 174.
Авторы статьи выражают благодарность благотворительному фонду Маx Foundation за выделение препарата Гливек для больных хроническим миелолейкозом, нуждающихся в продолжения лечения, а также региональному общественному фонду содействия отечественной медицине за помощь в проведении исследований.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Комбинированная терапия гливеком хронического миелолейкоза (ХМЛ) - схемы, эффективность
Цитогенетический и молекулярный ответ - ранние маркеры эффективности терапии Гливеком больных Ph+ хроническим миелолейкозом
Появление препарата Гливек (иматиниба мезилат) коренным образом изменило современный подход к лечению хронического миелолейкоза (ХМЛ). Высокая эффективность лечения этим препаратом привела к изменению прогностического значения некоторых клинических характеристик, которые ранее имели значение для прогнозирования течения ХМЛ. Показано, что одним из самых важных прогностических факторов для выживаемости является цитогенетический и молекулярный ответ на лечение Гливеком. В статье приводятся результаты последних международных исследований о роли цитогенетического и молекулярного ответа для прогнозирования течения ХМЛ, а также данные о возможности и частоте цитогенетического ответа при назначении Гливека в поздней хронической фазе и фазе акселерации. Рассматриваются и другие факторы, влияющие на прогноз эффективности лечения ХМЛ.
Появление в арсенале врачей препарата Гливек (иматиниба мезилат) коренным образом изменило современный подход к лечению хронического миелолейкоза (ХМЛ). Полного цитогенетического ответа удается достичь при лечении Гливеком у 50-60 % пациентов в хронической фазе заболевания, у больных, ранее не ответивших на терапию препаратами интерферона- альфа (ИФ- альфа) [1], и у 75-90 % пациентов, получающих Гливек в качестве терапии первой линии [2]. Столь высокая эффективность лечения привела к изменению прогностического значения некоторых клинических характеристик, которые ранее имели значение для прогнозирования течения ХМЛ [3]. В настоящее время показано, что одним из самых важных прогностических факторов для выживаемости является цитогенетический и молекулярный ответ на лечение Гливеком [4]. В данной статье приводятся результаты последних международных исследований роли цитогенетического и молекулярного ответа для прогнозирования течения ХМЛ, а также собственные данные о возможности и частоте цитогенетического ответа при назначении Гливека в поздней хронической фазе и фазе акселерации [5, 6].
Гливек позволил открыть новое направление в лечении гемобластозов - подавление активности белков тирозинкиназ, играющих ключевую роль в злокачественной трансформации клетки [7]. Для того чтобы понять причину столь высокой эффективности Гливека при ХМЛ, кратко остановимся на причинах возникновения заболевания и механизме действия препарата.
Патогенетические аспекты хронического миелолейкоза
Главным патогенетическим событием, приводящим к развитию ХМЛ, является соматическая мутация, возникающая в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке [8]. Свидетельством поражения при ХМЛ именно стволовой клетки является обнаружение Ph-хромосомы или ее молекулярного аналога гена BCR-ABL во всех клетках крови, кроме Т-лимфоцитов, фибробластов кожи и костного мозга. При возникновении Ph-хромосомы происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 t [9]. В результате переноса генетического материала с 9 на 22 хромосому на ней образуется слитный ген BCR-ABL, продукт которого - белок р210 BCR-ABL - является тирозинкиназой с повышенной активностью. Эта тирозинкиназа участвует в регуляции сигнальных путей, ответственных за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Появление ВСR-ABL тирозинкиназы в гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению нормального функционирования клетки и ее злокачественной трансформации. Со временем клетки, содержащие патологический белок р210, вытесняют нормальные стволовые клетки, и у больного развивается клинико-гематологическая картина ХМЛ [10].
Поскольку выявленные молекулярные нарушения высокоспецифичны для ХМЛ и обнаруживаются у большинства больных, они представляют идеальную мишень для направленной терапии.
Высокая эффективность препарата Гливек (STI571) была первоначально продемонстрирована на экспериментальных моделях, а затем и в клинических исследованиях при лечении больных ХМЛ [11]. Она определяется механизмом действия Гливека, который заключается в блокировании активности белка р210 - BCR-ABL тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ. Молекула Гливека по своей структуре соответствует АТФ-связывающему участку тирозинкиназы, ответственной за фосфорилирование многочисленных эффекторных белков и передачу сигналов в клетке. Присоединяясь к этому активному участку вместо АТФ, Гливек нарушает функционирование клетки, что приводит к индукции апоптоза [12].
В клиническом течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, акселерации и терминальную (бластная трансформация или бластный криз). Впервые заболевание может быть выявлено на любой стадии, но наиболее часто (в 85 % случаев) диагноз устанавливается в хронической фазе. Учитывая трудности проведения дифференциального диагноза с миелопролиферативными заболеваниями и необходимость раннего проведения специфической терапии, следует подчеркнуть, что диагноз ХМЛ окончательно может быть верифицирован с помощью цитогенетического или молекулярно-генетического методов исследования и обнаружения Ph-хромосомы или BCR-ABL транскрипта. Определение Ph-хромосомы в настоящее время является не только диагностическим инструментом, но и фактором, определяющим стратегию и тактику дальнейшей терапии больных ХМЛ, особенно при мониторировании минимальной остаточной болезни [13].
Аргументы в пользу мониторирования минимальной остаточной болезни достаточно весомы. Как правило, цитогенетический рецидив предшествует гематологическому. Рано распознанный рецидив позволяет вовремя усилить терапевтическое воздействие и добиться положительной динамики: например, проведение трансфузии донорских лимфоцитов при рецидиве после аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) вызывает ответ у 80 % пациентов [14].
Цитогенетические методы диагностики ХМЛ и критерии эффективности терапии
При использовании стандартного цитогенетического исследования можно анализировать весь набор хромосом в клетке, что позволяет выявить различные кариологические аномалии. Однако при этом необходимо учитывать, что даже при максимальном разрешении этот метод способен выявить только сравнительно крупные нарушения хромосом и что анализируются только клетки в митозе. Разрешающая способность этого метода относительно низкая и составляет 1-5 % клеток. Одним из более чувствительных методов, приемлемым для анализа минимальной остаточной болезни, является метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), позволяющий анализировать большее число клеток (более 500); метод может быть применен и для неделящихся клеток (клеток с низкой пролиферативной активностью, что характерно для минимальной остаточной болезни). Цитогенетический ответ определяется по проценту Ph + -клеток в костном мозге: полный - 0 %, частичный - менее 35 %, минимальный - 35-90 %, нет ответа - более 90 %. Под большим цитогенетическим ответом (БЦО) подразумевается достижение полного и частичного ответа (в костном мозге 0-35 % Ph + -клеток) [15].
Фаза заболевания: эффективность лечения Гливеком в поздней хронической фазе и фазе акселерации ХМЛ
Сроки начала лечения
С целью оценки возможности получения БЦО в поздней хронической стадии разные авторы проанализировали общеизвестные клинико-гематологические параметры, учитываемые при составлении различных прогностических моделей (спленомегалия; время, прошедшее после постановки диагноза; ответ на лечение ИФ- альфа; уровень гемоглобина; число тромбоцитов и лейкоцитов; процент бластов и базофилов; процент метафаз, позитивных по Ph-хромосоме в начале терапии Гливеком) и установили их взаимосвязь с ответом на лечение [23, 25]. При многофакторном анализе данных о 261 пациенте, получавшем Гливек после безуспешной терапии ИФ- альфа, было установлено, что с низкой вероятностью достижения БЦО в значительной степени связаны четыре неблагоприятных фактора: гематологическая резистентность к ИФ- альфа, время между диагнозом и началом лечения более 12 месяцев, количество базофилов в костном мозге ≥ 5 % и доля метафаз с Ph-хромосомами более 90 %. В зависимости от числа неблагоприятных факторов пациентов разделили на три группы. В первой группе больных, имеющих не более 1 неблагоприятного фактора, вероятность достижения БЦО составила 93 %; во второй группе (2 неблагоприятных фактора) - 53 %, в третьей (3-4 неблагоприятных фактора) - 34 % [23, 25]. Таким образом, можно предположить, что при наличии у больных 2 и более неблагоприятных признаков целесообразно увеличить дозу Гливека или комбинировать его с другими препаратами.
Клональная эволюция ассоциируется с неблагоприятным прогнозом течения ХМЛ [26], поэтому является одним из критериев фазы акселерации при проведении клинических испытаний по оценке эффективности Гливека. Однако, как показывает опыт, при отсутствии других проявлений фазы акселерации одна клональная эволюция оказывает меньшее влияние на возможность получения цитогенетического ответа [19], хотя ряд авторов и отмечают уменьшение выживаемости [27].
Пожилой возраст всегда ассоциируется с худшими результатами лечения ХМЛ и является одним из факторов, включенных в классификации риска, разработанные Sokal J. и Hasford J. [29, 30]. Для пациентов, получающих Гливек, возраст не является независимым фактором неблагоприятного прогноза [31]. При назначении этого препарата в качестве терапии первой линии в хронической фазе ХМЛ частота полного цитогенетического ответа составила 87 % в возрастной группе ≥ 60 лет против 79 % у более молодых пациентов (р = 0,28). Кроме того, анализ результатов лечения Гливеком больных пожилого возраста в фазе акселерации выявил бо'льшую частоту цитогенетического ответа у лиц старше 60 лет (67 %), чем у более молодых больных (47 %) [19]. Таким образом, Гливек изменил влияние возраста на результаты лечения ХМЛ.
Высокая частота цитогенетического ответа при лечении Гливеком делает более актуальным выявление минимальных остаточных признаков ХМЛ с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Молекулярные методы мониторирования минимальной остаточной болезни, их клиническое значение для оценки эффективности терапии ХМЛ
Во многих гематологических центрах методом выбора при мониторирования минимальной остаточной болезни на молекулярном уровне стал метод ПЦР. Чувствительность этого метода превышает все остальные: возможно определение единственной Ph-позитивной клетки среди 10 4 -10 6 нормальных клеток. Одним из преимуществ метода является возможность анализа периферической крови, что уменьшает необходимость проведения стернальной пункции у больных в стабильной цитогенетической ремиссии [32].
В последние годы стало очевидным, что позитивный или негативный результат (т. е. качественная ПЦР) не дает достаточной информации при мониторировании минимальной остаточной болезни. ПЦР может обнаружить наличие остаточной болезни у части пациентов с ХМЛ, находящихся в цитогенетической ремиссии после аллогенной ТКМ и у большинства больных на фоне терапии ИН- альфа [33, 34]. На основании многочисленных наблюдений можно сделать вывод о том, что положительная ПЦР не всегда означает рецидив, так же как и отрицательная ПЦР не всегда свидетельствует о полном излечении. Таким образом, качественный ПЦР-анализ (показывающий только наличие или отсутствие транскрипта) недостаточно информативен. На первый план выходят количественные ПЦР-исследования и поиск прогностически важных уровней транскрипта BCR-ABL. Для определения минимальной остаточной болезни используют методику количественной полимеразной реакции в реальном времени (Real-time PCR, RQPCR) [35], чувствительность которой составляет 1:1000-1:100000. Результат выражают по отношению к уровню экспрессии контрольного (housekeeping) гена в форме соотношения BCR-ABL/контрольный ген. В качестве контрольного наиболее часто используют гены ABL, BCR, B2M. Полным молекулярным ответом считают случаи, когда BCR-ABL-транскрипт выявить не удается. Негативные результаты подтверждают с помощью качественной реакции ПЦР, чувствительность которой выше, чем у RQ-PCR. Под большим молекулярным ответом подразумевают тысячекратное (на 3 log) снижение уровня BCR-ABL-транскрипта по сравнению с исходным (до начала терапии). В литературе встречается также определение большого молекулярного ответа как соотношения BCR-ABL/ABL, выраженного в процентах (менее 0,05 %) [35].
Для прогнозирования рецидива при минимальной остаточной болезни важен не сам уровень транскрипта, а динамика изменения этого уровня [36]. По данным количественной ПЦР, Moravkov и соавт. разделяют всех BCRABL-позитивных пациентов после аллогенной ТКМ на 3 группы: 1) со снижающимся уровнем BCR-ABL-транскрипта; 2) со стабильным уровнем транскрипта; 3) с нарастающим уровнем транскрипта. Авторы не считают необходимым выделять некий порог остаточной болезни, выше которого у пациента неизбежно разовьется рецидив, а ниже которого сохранится ремиссия. По их мнению, прогноз зависит от динамики нарастания или снижения уровня транскрипта. С другой стороны, BCR-ABL-позитивность после аллогенной ТКМ может сохраняться у некоторых пациентов в течение многих лет на довольно высоком, но стабильном уровне. Авторы также считают, что цель исследования ПЦР состоит не только в определении уровня BCR-ABL-транскрипта, но в установлении темпов нарастания или убывания пролиферативной активности опухолевого клона, чтобы вовремя использовать эффективную неагрессивную терапию (например, малые дозы донорских лимфоцитов) и избежать применения агрессивной терапии. Таким образом, количественный мониторинг ПЦР добавил информации о динамике минимальной остаточной болезни у больных ХМЛ после аллогенной ТКМ, и в некоторых случаях его результаты стали основой для изменения тактики терапии.
Терапия ИН- альфа только в редких случаях приводит к полной молекулярной ремиссии, что ассоциируется со стабильностью получаемой ремиссии и длительной выживаемостью [37]. Установлено, что при терапии ИН- альфа у больных с полной цитогенетической ремиссией риск рецидива зависит от уровня транскрипта в большей степени, чем от группы риска прогрессирования ХМЛ. Эти же исследователи показали, что у BCR-ABL-негативных пациентов на фоне терапии ИН- альфа медиана длительности цитогенетического ответа выше, чем у BCR-ABL-позитивных пациентов (42 месяца против 12). Авторы подчеркивают необходимость продолжения терапии ИН- альфа у больных ХМЛ с цитогенетической ремиссией до достижения низких уровней BCR-ABL-транскрипта [38].
Факт наличия BCR-ABL-транскрипта у пациентов со стабильной цитогенетической ремиссией на фоне поддерживающей терапии или без нее, считающихся “излеченными”, несомненно, представляет большой интерес. Необходимо тщательно изучать уровни этих транскриптов и их взаимосвязь с течением заболевания.
Предиктором благоприятного прогноза является не только получение хорошего молекулярного ответа, но и его раннее достижение. Среди пациентов, участвовавших в исследовании IRIS, у которых была достигнута полная цитогенетическая ремиссия (снижение уровня транскриптов BCR-ABL по сравнению с исходным на 3 log после 12 месяцев терапии), они имели 100 %-ную 30-месячную выживаемость без прогрессирования, тогда как у больных с меньшим снижением уровня транскриптов такая выживаемость составила 92 % [42]. Таким образом, достижение большого молекулярного ответа и в конечном счете полного молекулярного ответа (отсутствие поддающихся обнаружению уровней транскриптов BCR-ABL) может быть самым важным долгосрочным прогностическим фактором у пациентов, леченных Гливеком, и конечной целью терапии.
Кроме того, важным параметром прогноза течения заболевания может быть анализ молекулярного ответа с помощью количественной ПЦР в ранние сроки после начала лечения. Больные, у которых через 3 месяца лечения Гливеком отмечена редукция опухоли более 1-2 log, достигают большого молекулярного ответа через 12 месяцев. Напротив, снижение уровня транскрипта менее 1 log ассоциируется с очень низкой вероятностью получения большого молекулярного ответа, а, следовательно, и с более высоким риском развития резистентности [42]. Использование цитогенетического и молекулярного мониторинга особенно важно у больных-кандидатов на ТКМ или при решении вопроса о необходимости коррекции дозы препарата.
Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике: итоги многолетней работы
Таблица 2. Распределение больных по возрастным группам и полу на момент регистрации в базе данных (% больных, рассчитанный от общего числа больных ХМЛ в регистре)
Рис. 2. Распределение больных в Регистре по лечению ХМЛ по возрасту и полу на момент регистрации в базе данных
Рис. 3. Характеристика заболевания по фазам и полу в различных возрастных группах на момент регистрации в Регистре по лечению ХМЛ
Рис. 4. Характеристика пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза (5707 больных) в зависимости от возрастной группы и принадлежности к группе риска прогрессии заболевания согласно прогностической модели J.E. Sokal
Рис. 5. Схема терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) у пациентов в хронической фазе согласно Регистру по лечению ХМЛ на 1 февраля 2015 г.
Число медицинских регистров в последнее десятилетие неуклонно растет, что в первую очередь связано с увеличением объема информации и возможностями ее использования как в науке, так и на практике.
Система обязательного учета и пожизненного наблюдения за онкологическими больными функционирует с середины прошлого века. Неоспоримое преимущество имеют мононозологические регистры, которые стали появляться и в нашей стране, что позволяет решать конкретные задачи в более узких нозологических формах [1]. При отсутствии официальных регистров заболеваний альтернативой могут служить наблюдательные исследования, целью которых является сбор и анализ данных по распространенности, диагностике и лечению того или иного заболевания в реальной клинической практике. Примером такого наблюдательного проекта может быть мононозологический Регистр больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Наблюдательное исследование «Российский регистр по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике» началось в конце 2011 г. В исследование включались пациенты любого возраста, подписавшие информированное согласие и имевшие подтверждение диагноза Ph+ хронического миелолейкоза методом цитогенетического или молекулярного анализа, в любой стадии. В настоящее время в исследовании участвуют 112 центров на территории РФ.
Характеристика анализируемой группы численностью 6093 пациента [2]
В данной статье были проанализированы данные, внесенные в регистр до 31 декабря 2014 г.
К работе Российского регистра по лечению хронического миелоидного лейкоза в рутинной клинической практике (далее - Регистр по лечению ХМЛ, ООО «Новартис Фарма») подключены все федеральные округа РФ, с преимуществом по числу включенных пациентов в Центральном, Приволжском и Сибирском федеральных округах (табл. 1).
Длительность заболевания в исследуемой группе на момент анализа данных составила 71 месяц (разброс 0-343 месяца). У мужчин этот же показатель оказался несколько ниже - 62,5 (0-343) месяца против 64 (0-298) месяцев у женщин.
На момент диагностики заболевания у 5707 (93,6%) пациентов была хроническая фаза (ХФ), у 341 (5,6%) - фаза акселерации (ФА), у 36 больных (0,6%) установлен бластный криз (БК), преимущественно миелоидный вариант (16 из 36). У 9 (0,14%) больных фаза заболевания не определена. Распределение фаз по возрастным группам в зависимости от пола представлено на рис. 3. Полученные нами данные соответствуют литературным.
При разделении больных ХМЛ в ХФ (n = 5707) на прогностические группы по критериям J.E. Sokal [3] в 2796 (50%) случаях была диагностирована низкая группа риска прогрессирования заболевания, у 1789 (31%) и 1122 (19%) пациентов - промежуточная и высокая группа риска прогрессирования ХМЛ соответственно. На рис. 4 наглядно показано процентное соотношение пациентов в зависимости от принадлежности к возрастной группе. Как видим, превалируют больные с низкой группой риска прогрессирования ХМЛ по прогностической шкале Sokal у молодых пациентов над остальными группами с постепенным уменьшением доли этих пациентов. При этом доля пациентов с ХМЛ с промежуточной группой риска по Sokal увеличивается с возрастом, достигая максимума в самой старшей возрастной группе. Отмечается практически равномерное распределение пациентов с высоким риском прогрессирования ХМЛ по шкале Sokal. Максимум отмечается у лиц старше 70 лет.
Проведение цитогенетической и/или молекулярной диагностики ХМЛ остается первоочередной задачей, как и 15 лет назад с появлением иматиниба. По данным Гематологического научного центра, в 2004 г. диагноз ХМЛ был подтвержден результатами кариологического исследования костного мозга только у 19% больных. Отсутствие цитогенетического или молекулярно-генетического подтверждения диагноза затрудняло принятие решения о начале терапии больных. Однако к 2006 г. функционировало уже 15 цитогенетических лабораторий, позволявших верифицировать ХМЛ. В сентябре 2006 г. диагноз ХМЛ был подтвержден с помощью кариологических исследований у 42% больных [4]. На сегодняшний день цитогенетическое и/или молекулярное исследование хотя бы однократно было проведено у 99% пациентов. Таким образом, по данным Регистра лечения ХМЛ, практически у всех больных в рамках рутинной клинической практики диагноз ХМЛ был верифицирован. Приведенные данные иллюстрируют масштаб проведенной за последнее десятилетие работы для достижения подобных результатов. Рекомендации Европейской ассоциации гематологов (European LeukemiaNet) предполагают проведение цитогенетического контроля терапии ХМЛ один раз в шесть месяцев до получения полного цитогенетического ответа, далее - один раз в год, проведение молекулярного мониторинга - каждые три месяца [5].
Как показал анализ данных регистра за 2013-2014 гг., только у 8% больных в 2013 г., получавших лечение ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), отсутствует указание на проведение динамического цитогенетического и молекулярного контроля терапии. У 41% больных проведен мониторинг цитогенетических/молекулярных исследований (два и более анализа в год), у 51% больных исследования выполнены в течение 2013 г. однократно. Ситуация с мониторингом в 2014 г. значительно хуже: у 60% больных динамического контроля терапии ИТК либо не проводилось, либо эти данные не были внесены в регистр. В 2014 г. цитогенетический/молекулярный мониторинг был проведен у 20% больных (два и более анализа в год), у аналогичного числа пациентов исследования выполнены в течение 2014 г. однократно. К сожалению, с такими показателями мониторинга становится затруднительным осуществлять контроль над эффективностью терапии у больных ХМЛ.
Лечение ИТК второго поколения в качестве первой линии терапии ХМЛ проводится у 86 (1,5%) больных. Большинство из них - 71 пациент - получает нилотиниб в различных дозах (45 пациентов - 600 мг/сут, 17 пациентов - 800 мг/сут, 9 больных - в сниженной дозе 300 мг/сут) Терапию дазатинибом получают 15 пациентов, десять из них в стандартной начальной дозе 100-140 мг/сут; остальные в сниженной дозе.
ИТК в качестве второй линии получают 639 больных, или 12% всех больных, получающих ИТК. Распределение по видам ИТК в качестве второй линии следующее: 372 (6,6% от общего числа ИТК в регистре) пациента получают нилотиниб, у 251 (4,4%) проводится терапия дазатинибом и у 16 пациентов терапия иматинибом после неудач терапии ИТК второго поколения (нилотиниб или дазатиниб в качестве первой линии).
В продвинутых фазах ХМЛ иматиниб получают 256 (4,2%) больных из всей анализируемой группы. В ФА, диагностированной на момент постановки диагноза, терапию иматинибом получают 234 (68% больных в ФА) из 341 пациента. Причем у 89 (26%) больных отмечается смена фазы на хроническую. В БК ХМЛ терапия иматинибом была назначена 20 (55% больных с БК) из 36 больных.
Даже предварительный анализ данных терапии ХМЛ иматинибом в зависимости от назначенной дозы наглядно иллюстрирует потребность в смене терапии у пациентов, получающих ИТК в повышенной дозе. Кроме того, необходимо оценивать качество жизни больных с непереносимостью текущей терапии и при необходимости также осуществлять смену ИТК.
Несомненно, достигнуты успехи в области диагностики ХМЛ: у 99% больных в рамках рутинной клинической практики проведены исследования, подтверждающие диагноз ХМЛ.
Качество цитогенетического/молекулярного мониторинга остается на невысоком уровне - два и более исследования в год проводится только у 20-40% пациентов.
В качестве первой линии терапии преобладает лечение иматинибом (88% случаев), 1,5% больных в клинической практике получают нилотиниб и дазатиниб. На вторую линию терапии ХМЛ переведено только 12% больных. Смена терапии показана гораздо большему числу больных (25-30%), которые сегодня получают ИТК в качестве первой линии в сниженной или повышенной дозе. Реальная потребность в ИТК для пациентов с непереносимостью проводимого лечения или его неудачами в настоящее время не соответствует практической возможности обеспечить всех нуждающихся в лекарственных средствах в полном объеме. Однако наличие Регистра по лечению ХМЛ может способствовать выявлению всех нуждающихся в необходимом по всем современным критериям лечении, то есть помогать в решении не только научно-практических, но и административных и фармако-экономических задач.
Регистр по лечению ХМЛ, являясь наблюдательной программой, может быть мощным инструментом, способным повысить уровень оказываемой медицинской помощи пациентам. Информация, полученная в рамках регистра, безусловно влияет на разработку как практических клинических рекомендаций, так и стандартов диагностики и лечения заболевания. Необходимо продолжить работу в рамках данной наблюдательной программы, что поможет гематологам своевременно принимать важные для жизни пациента решения (коррекция дозы или смена терапии).
Профессор А.Г. ТУРКИНА: «Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения изменили цели лечения хроническим миелолейкозом»
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) относится к довольно редким патологиям, ежегодная заболеваемость составляет 1-1,5 больных на 100 тыс. населения. ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации ранних гемопоэтических предшественников.
Уникальная особенность ХМЛ - наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокации t (9:22), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph'-хромосомы) и, соответственно, химерного гена BCR-ABL, продукт которого - белок р210 - представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, нарушающую клеточные процессы - клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Выявление Ph'-хромосомы либо гена BCR-ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.
Какие цели ставит перед собой врач-гематолог на современном этапе лечения ХМЛ? Что нового появилось в последнее время в лекарственной терапии ХМЛ? Следует ли в ближайшие годы ожидать инновационных препаратов для лечения ХМЛ?
Эти и другие актуальные вопросы терапии хронических миелолейкозов мы обсудили с ведущим научным сотрудником отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритропа ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения РФ, д.м.н., профессором Анной Григорьевной ТУРКИНОЙ.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: миелолейкоз, ингибитор, хронический миелолейкоз, онкология
Еще совсем недавно продолжительность жизни больных ХМЛ составляла 3-5 лет, а сегодня общая выживаемость пациентов увеличилась. С чем это связано?
За последние 10 лет благодаря достижениям молекулярно направленной терапии в лечении хронического миелолейкоза произошел настоящий прорыв. Сегодня для терапии ХМЛ мы используем таргетные (целенаправленно воздействующие) препараты, блокирующие онкобелок BCR-ABL. Они воздействуют непосредственно на «мишень» - лейкозные клетки, при этом нормальные клетки сохраняются и, таким образом, практически восстанавливается нормальный гемопоэз. Первый таргетный препарат, который стал применяться в клинической практике в России, - иматиниб (Гливек). Двенадцатилетний опыт его использования продемонстрировал высокую эффективность препарата у больных с ХМЛ. Именно переход на терапию Гливеком позволил увеличить общую выживаемость до 8 лет у 85% пациентов, а выживаемость без прогрессирования болезни к 8 годам терапии составляет 92%. Улучшить эти показатели стало возможным с появлением ингибиторов тирозиновой протеинкиназы второго поколения - нилотиниба и дазатиниба.
Нилотиниб - это фактически аналог иматиниба, отличающийся более целенаправленным действием, однако этих различий достаточно, чтобы препарат демонстрировал более высокую эффективность. Он синтезирован с учетом знаний о молекулярной и пространственной структуре патологического белка р210, поэтому более четко встраивается в его структуру и, соответственно, позволяет более быстро снижать лейкозную массу. Так, в первые два года лечения вероятность достижения глубокого ответа при терапии иматинибом составляет 27%, а нилотинибом - 55%, а к концу третьего года терапии вероятность достижения глубокого ответа на фоне приема иматиниба составляет 53%, а нилотиниба - 71%. Важность быстрого подавления лейкозного клона на самых ранних этапах терапии обусловлена тем, что наибольший риск прогрессии ХМЛ существует в течение первых трех лет заболевания.
Дазатиниб - тоже высокоэффективный препарат, так же как и нилотиниб, он обладает способностью подавлять большинство мутантных клонов, которые возникают при терапии иматинибом, что обеспечивает эффективность этих препаратов при резистентности к иматинибу. При назначении дазатиниба в качестве препарата первой линии терапии он превосходит иматиниб по скорости достижения цитогенетического ответа, однако достоверного снижения прогрессии ХМЛ не выявлено. Определенные трудности длительного применения дазатиниба могут быть обусловлены его политаргетным действием, то есть воздействием на многие мишени.
Возможность системного использования ингибиторов тирозинкиназ второго поколения (нилотиниб и дазатиниб) в качестве терапии первой линии крайне важна, поскольку в этом случае у большего числа пациентов достигается большой и полный молекулярный ответ, то есть наблюдается более выраженное подавление Ph-позитивного клона. У таких пациентов возможно будет обсуждать вопрос о безопасном прерывании приема препаратов (32% против 15%). Говорить о полной эрадикации лейкозного клона у больных ХМЛ на сегодняшний день невозможно, поскольку таргетные препараты не действуют на «покоящиеся» Ph-позитивные стволовые клетки.
Возможно ли полное излечение от ХМЛ?
На данном этапе развития таргетной терапии еще рано говорить о полном излечении. Сегодня мы стремимся к тому, чтобы наладить мониторинг за остаточной массой лейкозных клеток и выявить пациентов, у которых можно безопасно прервать лечение. Во-первых, больные устают от многолетней терапии. Особенно этот вопрос актуален для больных, у которых отмечается токсичность даже 1-2-й степени: отеки под глазами, боли в мышцах, тошнота. Во-вторых, вопрос о прерывании лечения задают молодые женщины, которые планируют родить ребенка. Из порядка 6000 больных ХМЛ, которых мы лечим сегодня, около 2000 - это молодые пациенты в возрасте до 40 лет (соотношение полов примерно равное). Раньше они не имели возможности родить ребенка по причине потенциальной тератогенности терапии иматинибом, которую нельзя было прервать на период беременности. Сегодня с помощью препаратов второго поколения мы можем добиться у пациентки глубокого стабильного ответа, а затем достаточно безопасно прервать лечение на время беременности. Данные клинических исследований показали, что это возможно у тех пациентов, у которых получен так называемый полный молекулярный ответ. Такой ответ считается подтвержденным, когда патологические клетки не обнаруживаются при помощи самых чувствительных методов диагностики (уровень BCR-ABL-транскрипта менее 0,01% IS или отрицательное значение) в течение не менее двух лет.
Результаты исследования, проведенного во Франции в 2007-2009 гг., показали, что из 100 больных, прервавших лечение, у 60% произошел рецидив. Тем не менее у 40% достигнутый полный ответ сохранялся в среднем 2,5 года (от 9 месяцев до 5 лет), что внушает определенный оптимизм. Таким образом, на сегодняшний день основная цель врача - добиться максимально глубокого ответа в течение полутора-двух лет, поддержать этот ответ еще в течение года и далее рассматривать вопрос о безопасном прерывании терапии. Подчеркну: врач должен обсуждать с пациентом вопросы, связанные с тактикой лечения, поскольку приверженность пациента терапии - одно из важнейших слагаемых ее эффективности.
Лекарственная терапия онкологических заболеваний часто сопряжена с побочными эффектами. Насколько в этом смысле затруднено лечение ХМЛ?
При длительной терапии иматинибом возможно развитие таких нежелательных явлений, как отечность лица, мышечные судороги, повышенная масса тела. Побочные эффекты не только снижают качество жизни больного ХМЛ, но и могут стать причиной пропуска приема препарата, что, в свою очередь, может привести к рецидиву заболевания. При лечении нилотинибом наиболее частыми побочными эффектами являются сыпь, кожный зуд, головные боли и так называемая лабораторная токсичность (повышение уровня билирубина, липазы без клинических проявлений). Собственный трехлетний опыт назначения нилотиниба показал, что нежелательные явления на фоне его приема развиваются в течение первого года терапии, в дальнейшем их выраженность уменьшается, что позволяет добиться у пациентов высокой комплаентности. При назначении дазатиниба наиболее значимым осложнением является развитие плеврального выпота, который отмечается у 14-35% больных. Частота развития этого осложнения зависит от стадии ХМЛ, дозы препарата, наличия ряда сопутствующих заболеваний.
Насколько остро стоит проблема резистентности к препаратам, используемым в лечении ХМЛ?
Резистентность может быть обусловлена биологией опухоли, она может быть связана с мутацией гена BCR-ABL или с дополнительными хромосомными поломками, которые возникают в процессе течения лейкоза. Кроме того, резистентность может возникнуть в результате нерегулярного приема препарата. К сожалению, отсутствие организованного лечения заболевания на ранних этапах привело к тому, что в нашей стране образовался довольно большой контингент резистентных больных. К слову, на фоне терапии нилотинибом и дазатинибом резистентность возникает гораздо реже, чем при терапии иматинибом. В случае применения нилотиниба в качестве первой линии терапии вероятность возникновения мутаций и резистентности крайне мала. В практическом аспекте также важно, что у нилотиниба и дазатиниба минимальная перекрестная токсичность, то есть при плохой переносимости иматиниба можно подобрать препарат, подходящий конкретному больному.
Тем не менее на фоне лечения как иматинибом, так и нилотинибом и дазатинибом могут накапливаться мутации, которые приводят к развитию резистентности. Анализ мутаций BCR-ABL может помочь в выборе конкретного препарата, наиболее эффективного у данного больного. При возникновении мутации Т 315I отмечается резистентность ко всем трем ингибиторам тирозинкиназ. В таких случаях больному должна быть рекомендована трансплантация костного мозга. В настоящее время проводятся клинические испытания нового препарата понатиниб, который высокоэффективен при данной мутации. Кроме того, за рубежом ведется поиск новых препаратов, которые смогут воздействовать на стволовые, или «спящие», клетки, до которых имеющиеся на сегодняшний день лекарственные препараты не могут «добраться». Пока эти препараты не доступны в клинической практике, тем пациентам, у которых развивается резистентность к лекарственной терапии, необходима трансплантация костного мозга.
Насколько доступны современные таргетные препараты для пациентов?
Министерство здравоохранения РФ полностью удовлетворяет потребность пациентов в препарате первого поколения - Гливеке. К сожалению, системное обеспечение больных ХМЛ нилотинибом и дазатинибом пока отсутствует. А ведь эти препараты позволяют нам изменить цели лечения - от продления жизни больного к снижению вероятности прогрессии и безопасному прерыванию лечения. Переход на терапию препаратами второго поколения уже на ранней стадии заболевания позволит снизить нагрузку на бюджет за счет периодов, когда пациент сможет обходиться без лечения.
Участвуют ли российские ученые-клиницисты в разработке новых методов терапии ХМЛ?
Безусловно. Прежде всего, мы имеем доступ к новым методам терапии благодаря международным программам клинических испытаний. На базе Гематологического научного центра проходили клинические испытания иматиниба, нилотиниба и дазатиниба, в настоящее время изучается еще один препарат второго поколения - бозутиниб. Это очень важно, поскольку мы имеем возможность оценить эффективность и безопасность таргетной терапии, опираясь на собственный опыт, а не только на литературные источники, а значит, наши пациенты получат своевременное и современное лечение.
Читайте также: