Хроническая почечная недостаточность у детей. Трансплантация почек у детей

Обновлено: 16.05.2024

Ведение реципиента с пересаженной почкой - комплекс диагностических лечебных мероприятий, направленных на поддержание функций органов и систем организма реципиента донорской почки, а также профилактику, раннее выявление и лечение осложнений в раннем посттрансплантационном периоде (до трех месяцев после операции).

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

МКБ-10		МКБ-9
Код	Название	Код	Название
N 18	Хроническая почечная недостаточность	N 18	Хроническая почечная недостаточность
N 18.0	Терминальная хроническая почечная недостаточность	N 18.0	Терминальная хроническая почечная недостаточность
Z 94.0	Наличие трансплантированной почки	Z 94.0	Наличие трансплантированной почки

Дата разработки протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи скорой медицинской помощи, врачи общей практики, педиатры, детские нефрологи, анестезиологи-реаниматологи, трансплантологи, урологи.

Категория пациентов: дети

Шкала уровня доказательности:

A	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1,2,5]

Диагностические критерии:
Состояние пациентов средней тяжести или тяжелое. При современных протоколах иммуносупрессии у большинства пациентов острое отторжение протекает бессимптомно. Наличие гипертермии, припухлости и болезненности трансплантата нечасто и указывает на тяжесть отторжения. Возможны олигоурия, отеки, повышение артериального давления. Необходимо оценить баланс жидкости и циркулирующий объем (диурез за сутки, кровяное давление, центральное венозное давление, скорость наполнения капилляров - симптом «белого пятна», эластичность кожи, жажда).

Лабораторные исследования:
· Общий анализ крови: анемия диагностируется если концентрация Hb ниже 110 г/л у детей от 6 мес. до 5 лет, ниже 115 г/л - у детей 5-12 лет, ниже 120 г/л - старше 12 лет [5]. Анемия может иметь различные причины: токсическое действие лекарственных препаратов, инфекции, снижение почечных функций;
· Лейкоцитоз или лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, повышение СОЭ;
· Биохимический анализ крови: гиперкреатининемия, повышение мочевины, гиперкалиемия, снижение СКФ, повышение ЛДГ, СРБ;
· Определение базовой концентрации такролимуса/циклоспорина в крови (С₀);
· Исследование крови на ЦМВ, ВПГ, ВЭБ, BК-вирус методом ПЦР. Количественное определение вирусов при обнаружении инфекции;
· Проведение глюкозо-толерантного теста, гликемического профиля, гликированный Hb, инсулин, при нарушении толерантности к глюкозе/сахарном диабете;
· Общий анализ мочи: протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия, цилиндрурия;
· Бактериологический посев мочи.

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной и плевральных полостей: диффузные изменения ткани печени и поджелудочной железы, гепатоспленомегалия, асцит, наличие жидкости в плевральных, брюшной полостях.
· УЗДГ сосудов почек: снижение/отсутствие линейных скоростей кровотока, повышение индексов сопротивления более 0,7, наличие аваскулярной зоны более 0,3 см, снижение или отсутствие артериального кровотока в диастоле, появление реверсивного кровотока в диастоле (признак тяжелого отторжения).
· УЗИ трансплантата: увеличение объема трансплантата, расширение чашечно-лоханочной системы, расширение мочеточника, наличие выпота в околопочечном пространстве, лимфоцеле, патологических образований, полостей, свищей, камней, микролитов, свищей мочевых путей, отечность (гипоэхогенность) почечной ткани, симптом «выделяющихся пирамид».
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· Рентгенография легких: гидроторакс, застойная пневмония, признаки отека/предотека легких, долевая/прикорневая/субтотальная/тотальная пневмония, бронхит, наличие полостей, образования.

Диагностический алгоритм:

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [2]

Диагностические критерии
Жалобы и анамнез:
· утомляемость;
· уменьшение количества мочи;
· боли в области трансплантата;
· повышение АД;
Необходимо уточнить причину, приведшую к конечной стадии хронической болезни почек. Установить время после трансплантации почки, трансплантация от живого, родственного донора или от кадавра. Провести анализ иммуносупрессивной терапии, оценить осложнения терапии, приверженность терапии, динамику почечных функций после пересадки почки.

Физикальное обследование:
Состояние пациента средней тяжести или тяжелое. Наличие гипертермии, припухлости и болезненности трансплантата, олигоурия, отеки, повышение артериального давления могут указывать на отторжение почки. Необходимо оценить баланс жидкости и циркулирующий объем (диурез за сутки, кровяное давление, центральное венозное давление, скорость наполнения капилляров - симптом «белого пятна», эластичность кожи, жажда). Гипертермия, дизурия, боли в области трансплантата могут указывать на пиелонефрит, обструкцию почечного трансплантата, мочевой затек. Гипертермия, симптомы интоксикации, респираторные симптомы (кашель, одышка), кишечные симптомы (рвота, диарея), мочевые симптомы (дизурия, лейкоцитурия, бактериурия) указывают на различные инфекции, в том числе, часто встречающиеся вирусные инфекции: ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ, ВК-вирус.

Лабораторные обследования:
· Общий анализ крови: анемия диагностируется, если концентрация Hb ниже 110 г/л у детей от 6 мес до 5 лет, ниже 115 г/л - у детей 5 - 12 лет, ниже 120 г/л-12 - 15 лет, ниже 130 г/л - старше 15 лет [2]. Анемия может иметь различные причины: токсическое действие лекарственных препаратов, инфекции, снижение почечных функций;
· Лейкоцитоз или лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, повышенное СОЭ;
· Определение группы крови и резус-фактора;
· Биохимический анализ крови: гиперкреатининемия, повышение мочевины, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, снижение СКФ, повышение ЛДГ, СРБ;
· Определение базовой концентрации такролимуса/циклоспорина в крови (С₀);
· Кислотно-щелочное состояние крови;
· Иммунограмма (CD3, CD19);
· Определение донорспецифических антител (DSA);
· Исследование крови на ЦМВ, ВПГ, ВЭБ, BК-вирус методом ПЦР. Количественное определение вирусов при обнаружении инфекции;
· Проведение глюкозо-толерантного теста, гликированный Hb, инсулин при нарушении толерантности к глюкозе/сахарном диабете;
· Кровь на прокальцитонин, кровь на стерильность при тяжелых инфекционных осложнениях.
· Общий анализ мочи: протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия, цилиндрурия;
· Бактериологический посев мочи.

Инструментальные исследования [3,4,7]:
· УЗИ органов брюшной и плевральных полостей: диффузные изменения ткани печени и поджелудочной железы, гепатоспленомегалия, асцит, наличие жидкости в плевральных, брюшной полостях.
· УЗДГ сосудов почек: снижение/отсутствие линейных скоростей кровотока, повышение индексов сопротивления более 0,7, наличие аваскулярной зоны более 0,3 см, снижение или отсутствие артериального кровотока в диастоле, появление реверсивного кровотока в диастоле (признак тяжелого отторжения).
· УЗИ трансплантата: увеличение объема трансплантата, расширение чашечно-лоханочной системы, расширение мочеточника, наличие выпота в околопочечном пространстве, лимфоцеле, патологических образований, полостей, свищей, камней, микролитов, свищей мочевых путей, отечность (гипоэхогенность) почечной ткани, симптом «выделяющихся пирамид».
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· Рентгенография легких: гидроторакс, застойная пневмония, признаки отека/предотека легких, долевая/прикорневая/субтотальная/тотальная пневмония, бронхит, наличие полостей, образования.
· Микционная урография: признаки пузырно-мочеточникового рефлюкса. Цистоскопия: оценка устьев мочеточников, признаки цистита, камни мочевого пузыря.
· МРТ/КТ грудного, абдоминального сегментов, малого таза; увеличение лимфоузлов, полостей, патологических образований, нитей, мицелий грибов, выпот, лимфоцеле, свищи.
· Биопсия с гистологическим исследованием биоптата [3,4,7]:
Подготовка к биопсии:
− УЗИ почек для исключения обструкции;
− Если пациент диализ-зависимый, очередной сеанс диализа за день до биопсии (уремия повышает риск кровотечения);
− Отмена гепарина за два дня до биопсии;
− АД не выше 160/90;
− нормальная свертываемость, тромбоциты >100 тыс/л и Hb>80 г/л;
− информированное согласие.
· Фибробронхоскопия: признаки бронхита, бронхоэктазий.
· Сцинтиграфия трансплантата: определить функциональные резервы трансплантата.

Диагностический алгоритм: не применимо.

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови (развернутый);
· коагулограмма (АЧТВ, ПТВ, МНО, фибриноген);
· определение базовой концентрации иммуносупрессивного препарата - С₀ (циклоспорин А, такролимус) в крови;
· биохимический анализ крови (определение общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, калия, натрия, магния, фосфора, кальция, хлора, глюкозы, билирубина, АлТ, АсТ, холестерина, мочевой кислоты, билирубина, α-амилазы, С-реактивного белка, ЛДГ);
· определение цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1 и 2 типа, вируса Эпштейн-Барра в крови методом ИФА (IgM и IgG);
· определение цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1 и 2 типа, BК- вируса (полиомавирус), парвовируса, пневмоцисты, вируса Эпштейн-Барра в крови методом ПЦР (качественный метод, при наличии инфекции - количественный метод);
· определение донорспецифических антител (DSA) методом ИФА и ПЦР;
· определение КЩС и газов крови;
· определение паратгормона, витамина Д, ферритина в крови;
· общий анализ мочи;
· УЗИ трансплантата;
· УЗДГ сосудов почечного трансплантата;

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· биохимический анализ крови (определение щелочной фосфатазы, ГГТП, сывороточного железа, НЖСС, С3-компонента комплемента, АСЛО);
· определение группы крови и резус фактора;
· ИФА крови на ВИЧ IgG/IgM;
· тест на толерантность к глюкозе, определение гликированного Hb, инсулина, гликемического профиля;
· определение маркеров гепатитов В и С методом ИФА;
· определение вирусов гепатитов В и С методом ПЦР (качественное, количественное - при наличии вирусного гепатита В или С);
· иммунограмма (определение иммуноглобулинов классов А, М, G, количества субпопуляций Т- и В-лимфоцитов) методом ИФА;
· определение прокальцитонина методом ИФА;
· определение анти-ГБМ антител;
· определение суточной протеинурии;
· определение decoy-клеток в моче;
· бактериологическое исследование биоматериалов (мочи, крови, мокроты, мазка из зева, промывных вод, отделяемого из раны, с катетера) с определением чувствительности;
· исследование биоматериалов (мочи, крови, мокроты, мазка из зева) на грибы с определением чувствительности);
· УЗИ органов брюшной полости (почки, печень, желчный пузырь, селезенка, поджелудочная железа) и плевральных полостей, мочевого пузыря;
· рентгенография обзорная органов грудной клетки (одна проекция);
· микционная цистография;
· цистоскопия (лечебно-диагностическая);
· ЭКГ;
· Эхокардиография;
· ФЭГДС;
· радиоизотопная ренография трансплантата;
· МРТ/КТ трансплантата, грудного, абдоминального сегментов, малого таза (по показаниям);
· биопсия почечного трансплантата с гистологическим исследованием биоптата;
· фибробронхоскопия;
· плевральная пункция с цитологическим исследованием пунктата;
исследование мокроты (пунктата) на микобактерию туберкулеза.

Профилактика прогрессирования хронической болезни почек у детей с рефлюкс-нефропатией

Эффективность терапии ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента обосновывает использование данной группы лекарственных препаратов для профилактики прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с рефлюкс-нефропатией, доказывая возможность об

Effectiveness of angiotensin converting enzyme inhibitor therapy justifies the use of this group of drugs as prevention of progression of chronic renal disease in patients with reflux nephropathy, proving the possibility of reverse development of first stage of chronic renal disease in children.

Прогрессирование хронических заболеваний почек (ХЗП) с формированием терминальной хронической почечной достаточности (тХПН), требующей проведения заместительной терапии, а в последующем трансплантации почек, является одной из актуальных проблем нефрологии [1, 2].

Для унификации подходов к оценке стадии ХЗП NKF/КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) в 2002 г. была предложена концепция хронической болезни почек (ХБП) 7.

ХБП — это стадийный процесс, инициирующийся при воздействии разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, в дальнейшем участвующих в прогрессировании ренального поражения с формированием нефросклероза 12. ХБП — это собирательное понятие, которое определяется как повреждение почек или снижение их функции в течение трех месяцев с выраженными клиническими симптомами нефропатии или без отчетливого присутствия клинических признаков болезни почек [14, 15]. Основная цель объединения нефрологических заболеваний термином ХБП — необходимость объективной оценки функционального состояния почек у больных, которая проводится на основании определения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что позволяет оценить темпы прогрессирования патологии и своевременно начинать ренопротективные мероприятия 17.

В связи с этим задача нефролога состоит в правильной оценке скорости прогрессирования болезни и своевременном использовании адекватной терапии с целью замедления этого процесса 20.

В детском возрасте возможно обратное развитие хронического повреждения почек и восстановление функции органа, поэтому раннее выявление, своевременное лечение ХЗП является важной предпосылкой для предупреждения или отдаления ХБП, тХПН 26.

Представления о значении ангиотензина II в прогрессировании нефросклероза явились основой для разработки современной стратегии нефропротекции, основанной на фармакологическом ингибировании ренин-ангеотензин-альдостероновой системы (РААС). Исследованиями установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) способствуют торможению экспериментального нефросклероза, что объясняется нормализацией внутрипочечной гемодинамики. Позднее на той же экспериментальной модели A. Fogo установила связь между торможением нефросклероза и дозой иАПФ [27].

Ренопротективный эффект иАПФ подтверждается результатами многочисленных экспериментальных и клинических исследований, установивших замедление снижения скорости клубочковой фильтрации 31.

Материалы и методы исследования

Целью настоящего исследования было оценить эффективность нефропротективной терапии у детей с ХБП, обусловленной рефлюкс-нефропатией.

Проведено сопоставление комплекса клинических и параклинических данных 118 детей в возрасте от 1 года до 17 лет с рефлюкс-нефропатией (РН) (n = 118) на разных стадиях ХБП (табл. 1).

Критерии включения больных в исследование:

добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом исследовании;
возраст пациентов от 1 года до 18 лет включительно;
наличие верифицированного диагноза РН по международным критериям;
отсутствие клинико-лабораторных признаков обострения заболевания в течение последних 3 месяцев.

Критерии исключения больных из исследования:

отказ родителей от участия в клиническом исследовании;
двусторонняя РН.

В результате проведенного обследования были выделены следующие группы клинического наблюдения:

1) дети с рефлюкс-нефропатией А (n = 30);
2) дети с рефлюкс-нефропатией В (n = 30);
3) дети с рефлюкс-нефропатией С (n = 30);
4) дети с рефлюкс-нефропатией D (n = 28).

Клинико-параклиническое обследование детей проводилось в ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга.

Нефросцинтиграфия, позволившая верифицировать степени рефлюкс-нефропатии, проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики ГБУЗ Оренбургская ОКБ.

Всем детям проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с оценкой: среднего значения артериального давления (АД) (систолического (САД), диастолического (ДАД)), индекса времени (ИВ); суточного индекса (СИ).

Проведено изучение внутрипочечной гемодинамики методом ультразвукового исследования в режиме допплерографии почечных сосудов. Проводилась последовательная локация почечной артерии в области почечного синуса, на уровне междолевой, сегментарной и дуговой артерий. Количественный анализ кровотока осуществляли с помощью компьютерной программы для сосудистых исследований по следующим параметрам: Vs — максимальная величина скорости в фазе систолы, мм/сек; Vd — конечная минимальная величина скорости в фазе диастолы, мм/сек [32].

Всем детям проводилось определение в моче, экскретируемой за 24 часа, цитокинов — интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-6, ИЛ-8, факторов роста: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β). Сбор мочи проводился на общем режиме в течение суток; забор образцов, по 15 мл каждый, осуществляется из общего объема после измерения суточного диуреза. Образцы мочи хранились при -20 °C до проведения анализа. Для измерения уровней изучаемых цитокинов и факторов роста использовались наборы для иммуноферментного анализа: «The BioSource Human IL-1α ELISA», «The BioSource Human IL-6 ELISA», «The BioSource Human IL-8/NAP-1 ELISA», «The BioSource Human IL-10 ELISA», «The BioSource Human TNF-α ELISA», «The BioSource Human TGF-β1 ELISA» (BIOSOURCE, США). Выполнение исследований методом ИФА проводилось на многофункциональном анализаторе «Clima» (Финляндия).

Определение альбуминурии/протеинурии проводилось прямым иммунотурбидиметрическим методом. Содержание альбумина в исследуемом образце определяли по калибровочной кривой, которую строили по результатам определения концентрации альбумина с применением набора калибраторов. Содержание альбумина, определенное во второй после утренней 3-часовой порции мочи, умножали на 8 для получения содержания альбумина в суточной моче с последующим пересчетом по формуле: альбумин/креатин (мг/г) = альбумин (г/л) × 1000/креатинин (г/л).

Всем детям проведена оценка функционального состояния почек по пробам Реберга с поправкой по формуле Шварца, Зимницкого, суточной экскреции с мочой титруемых кислот, аммиака [33, 34]. Верификация ХБП проводилась на основании критериев NKF/КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) (табл. 2) [7, 8].

Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующ им нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05. Оценка эффективности терапии иАПФ проведена с помощью принципов доказательной медицины с оценкой снижения абсолютного риска (САР), снижения относительного риска (СОР); числа больных, нуждающихся в лечении (ЧБНЛ); частоты исходов в контрольной группе (ЧИК), частоты исходов в группе лечения (ЧИЛ) [35, 36].

Результаты. ХБП была верифицирована у 88 детей, что составило 74,6% от общего количества пациентов с РН. При этом ХБП I стадии была диагностирована у 30 детей с РН (25,4% от общего количества детей с РН), II стадия ХБП у 58 больных (49,2% больных с РН) (табл. 2)

Проведена оценка эффективности лечения РН у детей иАПФ — эналаприлом. Доза препарата подбиралась пациентам индивидуально в зависимости от возраста, веса ребенка. Использование препарата у детей до подросткового возраста было разрешено этическим комитетом ГАУЗ «ГКБ № 6» г. Оренбурга, на базе которой выполнялось исследование. Дети раннего возраста получали препарат в форме порошка в связи с невозможностью разделения имеющейся таблетированной формы менее 1,25 мг. Лечение проводилось в динамике 1 года.

Установлено купирование артериальной гипертензии по данным СМАД у пациентов с РН А, снижение частоты синдрома артериальной гипертензии с 90% до 20% у детей с РН В, т. е. начальными проявлениями РН (p < 0,05). Частота синдрома артериальной гипертензии по данным СМАД у пациентов с РН С, РН D на фоне монотерапии эналаприлом статистически не отличалась от таковой до и после начатого лечения (p >0,05) (рис. 1). Купирование артериальной гипертензии у детей с РН С, РН D осуществлялось путем индивидуального подбора и комбинации антигипертензивных препаратов из разных фармацевтических групп с учетом возраста, веса, частоты сердечных сокращений (ЧСС), индивидуальной переносимости препаратов.

В результате проведенного исследования установлено увеличение параметров внутрипочечной гемодинамики: Vs до 24,94 ± 0,51 мм/с у детей с РН А, до 19,14 ± 0,14 мм/с у детей с РН В. Нами не установлено статистически значимых различий Vs у детей с РН С 14,64 ± 0,53 мм/с и РН D 10,71 ± 0,29 мм/с после проведенной терапии иАПФ (p > 0,05). Установлено увеличение Vd до 7,02 ± 0,13 мм/с у детей с РН А, до 6,67 ± 0,18 мм/с у детей с РН В. Нами не установлено статистически значимых различий Vd у детей с РН С 5,63 ± 0,22 мм/с и РН D 5,2 ± 0,49 мм/с (p > 0,05) (рис. 2, 3).

Проведено определение суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста в динамике 1 года после назначения терапии иАПФ. Установлено снижение концентрации в суточном объеме мочи ИЛ-6 до 8,83 ± 0,12 пг/мл, ИЛ-8 до 16,08 ± 0,45 пг/мл, ФНО-α до 17,96 ± 0,33 пг/мл, ТФР-β до 9,05 ± 0,43 пг/мл у больных с РН B. В результате проведенного исследования установлено снижение концентрации в суточном объеме мочи ИЛ-6 до 8,3 ± 0,32 пг/мл, ИЛ-8 до 12,74 ± 0,35 пг/мл, ФНО-α до 14,35 ± 0,34 пг/мл, ТФР-β до 7,8 ± 0,44 пг/мл у пациентов с РН А (p < 0,05). Не установлено достоверных различий концентрации в суточном объеме мочи ИЛ-6 12,51 ± 0,48 пг/мл, ИЛ-8 35,64 ± 0,49 пг/мл, ФНО-α 23,88 ± 0,43 пг/мл, ТФР-β 12,35 ± 0,42 пг/мл у пациентов с РН С; а также концентрации в суточном объеме мочи ИЛ-6 17,9 ± 0,18 пг/мл, ИЛ-8 44,86 ± 0,72 пг/мл, ФНО-α 28,69 ± 0,77 пг/мл, ТФР-β 16,09 ± 0,27 пг/мл у пациентов с РН D (p >0,05) (табл. 3).

Проведено определение альбуминурии/протеинурии в динамике 1 года после назначения терапии иАПФ. Установлено снижение уровня альбуминурии/протеинурии у детей с РН А до 53,11 ± 0,48 мг/24 ч, с РН В до 69,84 ± 0,64 мг/24 ч (p < 0,05). Не установлено статистически значимого снижения уровня альбуминурии/протеинурии у пациентов с РН С (385,31 ± 7,37 мг/24 ч), РН D (561,6 ± 6,26 мг/24 ч) на фоне терапии иАПФ (р >0,05) (рис. 4).

Проведено определение СКФ у пациентов с РН на разных стадиях ХБП после терапии иАПФ в динамике 1 года (табл. 4).

Установлено увеличение СКФ у пациентов с РН А до 103,2 ± 1,22 мл/мин/1,73 м 2 , с РН В до 100,1 ± 0,36 мл/мин/1,73 м 2 (р < 0,05) на фоне терапии иАПФ в течение 1 года. Таким образом, у детей с РН В, соответствовавшей I стадии ХБП, произошло ее купирование на фоне нефропротективной терапии иАПФ в течение 1 года. Нами не установлено достоверного увеличения (р >0,05) СКФ у детей с РН С (89,8 ± 0,62 мл/мин/1,73 м 2 ), РН D (63,1 ± 1,25 мл/мин/1,73 м 2 ) на фоне терапии иАПФ в течение 1 года (рис. 5).

Проведенные исследования доказывают эффективность использования нефропротективной терапии иАПФ у пациентов с РН А и РН В, возможность обратного развития I стадии ХБП у детей. Отсутствие эффекта от лечения иАПФ в течение 1 года у больных с РН С и РН D доказывает необратимое прогрессирующее снижение функциональных возможностей почек у детей, соответствующих II стадии ХБП.

Эффективность терапии РН иАПФ — эналаприлом подтверждена методами доказательной медицины (табл. 5).

Проведенная оценка лечения иАПФ у детей доказывает эффективность нефропротективной терапии у пациентов на ранних (РН А и РН В) стадиях РН, что подтверждается снижением в суточном объеме мочи у пациентов данных групп провоспалительных цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, просклеротического ТФР-β; снижением артериальной гипертензии по данным СМАД, улучшением показателей внутрипочечной гемодинамики по данным допплерографии сосудов почек (Vd, Vs), снижением суточной альбуминурии/протеинурии, увеличением СКФ.

Оценка эффективности терапии иАПФ обосновывает использование данной группы лекарственных препаратов в качестве меры профилактики прогрессирования ХБП у пациентов с РН, доказывая возможность обратного развития I стадии ХБП у детей (С1).

Отсутствие эффекта от терапии иАПФ, сохранение снижения параметров внутрипочечной гемодинамики по данным допплерографии сосудов почек (Vd, Vs) в условиях сохраняющейся артериальной гипертензии, альбуминурии/протеинурии является маркером нарастания необратимых ишемических и гемодинамических изменений в паренхиме почки у пациентов с РН, способствующих прогрессированию ХБП, доказывает необратимое прогрессирующее снижение функциональных возможностей почек у детей на II стадии ХБП (С2).

Литература

И. В. Зорин 1 , кандидат медицинских наук
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор

Функция и выживаемость почечного трансплантата у детей с хроническим гломерулонефритом

Хронический гломерулонефрит (ХГН) — это гетерогенная группа гломерулопатий, различных по морфологическим, клиническим и иммунологическим вариантам, характеризующихся прогрессирующим течением с развитием склероза гломерул с последующим тубуло-интерстициальным склерозом и частым исходом в хроническую почечную недостаточность (ХПН). ХГН является одной из центральных проблем нефрологии, что связано с тяжестью течения заболевания, вовлечением многочисленных патофизиологических механизмов, обусловливающих общее страдание организма [1].

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в терапии ХГН, в том числе и у детей, однако в большом проценте случаев не удается добиться стойкой ремиссии заболевания, замедлить темпы его прогрессирования в терминальную стадию ХПН (тХПН). Особенно тяжелым течением отличаются варианты ХГН, протекающие с нефротическим синдромом (НС), резистентным к глюкокортикоидной терапии. Наибольший вклад в прогрессирование этих вариантов ХГН вносит высокая протеинурия, приводящая к деструкции эпителия канальцев нефронов и их гибели, и гиперлипидемия, способствующая атеросклеротическому поражению стенки сосудов, в том числе и почечных. Присоединение артериальной гипертензии усугубляет тяжесть течения заболевания и ускоряет темпы прогрессирования в тХПН [1, 2].

Все это обусловливает высокий процент детей с ХГН в структуре тХПН. По данным Российского регистра детей с ХПН, доля детей с ХГН в структуре ХПН составляет 12%, а среди детей с тХПН — 22,6% [3, 4].

Еще одной важной проблемой является возможность возврата ХГН в пересаженную почку. Частота рецидивирования ХГН в трансплантате во многом зависит от морфологического варианта ХГН и его активности. Наиболее часто у детей рецидивирует фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) [1, 5-8].

В настоящей статье представлены данные по результатам пересадок почки детям с ХГН, выполненных в отделении по пересадке почки Российской детской клинической больницы за период с 1990 по 2005 годы.

Цель исследования — оценить функцию и выживаемость почечного трансплантата у детей с ХГН и влияние на них рецидива основного заболевания.

Материалы и методы

В исследование были включены 330 детей (168 мальчиков и 162 девочки) в возрасте от 6 до 18 лет. Этим детям была выполнена 361 операция пересадки почки: 305 первых, 52 — вторых и 4 — третьих.

Дети были разделены на группы в зависимости от заболевания, приведшего к формированию терминальной ХПН.

В большинстве случаев диагноз ХГН был поставлен на основании клинико-лабораторных данных, биопсия собственных почек проведена только у части пациентов, но даже при этом конкретная морфологическая форма ХГН не всегда могла быть определена. Поэтому анализ проводился без разделения ХГН на морфологические подгруппы (исключение составили 14 пациентов с ФСГС).

Всем детям проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование, включающее определение суточной протеинурии, скорости клубочковой фильтрации, УЗИ и рентгенологические данные, а также морфологическое исследование биоптатов собственных почек и трансплантатов. Обследование проводилось как до пересадки почки, так и в ранние (через 2 месяца) и отдаленные сроки (через 1, 2, 3 года) после пересадки.

Результаты

ХГН явился причиной развития тХПН у 21,8% пациентов (табл. 1). В структуре причин тХПН это была вторая по численности группа. Помимо ХГН наибольшее число больных с тХПН составили группы с врожденной гипоплазией почек (34,6%) и врожденной урологической патологией (20,6%).

Ухудшение функции трансплантата выявлялось у 31 ребенка с ХГН (43% от численности группы больных с ХГН). Причинами нарушения функционирования трансплантата были: рецидив ХГН — у 14 детей (45,2%), хроническая трансплантационная нефропатия — у 8 (25,8%), отказ от терапии — у 5 (16,1%), острое отторжение трансплантата — у 3 (9,7%), цитомегаловирусная инфекция — у 1 ребенка (3,2%).

В целом в группе детей с ХГН рецидив основного заболевания в пересаженной почке имел место у 19 пациентов (23,7% от численности всей группы детей с ХГН). Причем чаще всего (в 14 случаях) наблюдалось раннее (до одного месяца после операции) развитие рецидива. Клинически он характеризовался НС с высокой (до 9 г в сутки) протеинурией. Ответ на терапию рецидива был получен только у двух детей.

У двух детей мы наблюдали развитие возврата в отдаленные сроки — через один и три года после операции. Оба случая характеризовались НС, резистентным к терапии.

Еще у трех детей возврат гломерулонефрита в трансплантате был морфологической находкой при плановой биопсии и не сопровождался ни клиническими проявлениями, ни лабораторными изменениями. Рецидивы были выявлены рано — на первом году после операции и, несмотря на отсутствие терапии, все трансплантаты длительно хорошо функционировали.

Оценка связи клинико-лабораторных проявлений заболевания в собственных почках с рецидивом в трансплантате показала, что ни гематурия, ни артериальная гипертензия, наблюдавшиеся при развитии заболевания в собственных почках, не являются достоверными факторами риска рецидивирования болезни при последующей пересадке почки. Достоверная связь рецидива ХГН в трансплантате определялась только с НС. При этом не у всех детей с НС возникал рецидив, но у всех детей, у которых наблюдался возврат ХГН в трансплантате, при развитии заболевания в собственных почках был НС (табл. 2).

Была выявлена прямая корреляция между развитием рецидива ХГН в трансплантате и исходной протеинурией: чем выше был уровень протеинурии при течении заболевания в собственных почках, тем чаще отмечался его рецидив в трансплантате (R = 0,60, t = 5,7). Особенно часто рецидив отмечался в группе детей (19 пациентов) с исходным уровнем протеинурии более 6 г/сутки — 12 рецидивов (63%). В группе детей с исходным уровнем протеинурии менее 6 г/сутки (41 пациент) выявлено всего четыре случая рецидива (9,8%), причем у двоих из них отмечались только морфологические изменения без каких-либо клинико-лабораторных признаков возврата заболевания. Математически вероятность возникновения рецидива значительно выше при протеинурии более 6 г/сутки (от 41% до 82%), тогда как при протеинурии менее 6 г/сут этот диапазон составляет 4-22%.

У детей с рецидивом при развитии заболевания в собственных почках уровень протеинурии был более чем в 2 раза выше, чем у детей без рецидива (6014,0 ± 3094,7 и 2683,8 ± 2037,1 мг/сутки соответственно, р = 0,0023). Достоверно различался в этих группах и уровень протеинурии после пересадки почки, причем как в раннем послеоперационном периоде — через 2 месяца после пересадки (2831,3 ± 2710,8 и 107,1 ± 183,5 мг/сутки соответственно, р = 0,0016), так и в отдаленном послеоперационном периоде — через 1 год (1796,2 ± 2044,2 и 116,9 ± 324,9 мг/сутки соответственно, р = 0,027). Появление протеинурии после пересадки было первым и самым ранним признаком развития возврата заболевания.

Таким образом, между развитием рецидива и уровнем протеинурии в раннем послеоперационном периоде существует прямая положительная корреляция. Более того, если у детей с протеинурией менее 1 г/сутки из 59 случаев рецидив имел место только в 7 (11,9%), то среди 12 больных с уровнем протеинурии в раннем послеоперационном периоде более 2,5 г/сутки рецидив был у всех (100%).

Функциональное состояние трансплантатов через 2 месяца после пересадки существенно не отличалось у больных с рецидивом и без рецидива ХГН: у пациентов с рецидивом креатинин сыворотки составил 110,5 ± 24,7 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации — 69,3 ± 53,3 мл/мин; у пациентов без рецидива — 107,3 ± 28,7 и 75,0 ± 37,5 соответственно.

Морфологическое исследование биоптатов собственных почек было проведено у 35 больных (табл. 3). При анализе рецидивирования гломерулонефрита было установлено, что у детей с ФСГС из 15 трансплантаций рецидив развился после 8 (53%). Не было ни одного рецидива ни у одного из 5 детей с мезангио-капиллярным гломерулонефритом, также как и у 4 детей с экстракапиллярным гломерулонефритом. У детей с мезангиопролиферативным гломерулонефритом рецидив развился у 3 из 6 (50%).

В тех же случаях, когда в биоптатах определялся только нефросклероз и морфологическая форма болезни осталась неизвестной, возвратов также было 3 из 6. Именно эти 3 рецидива были случайно выявленными морфологическими без клинических проявлений: 2 мезангиопролиферативных (МзПГН) и 1 мезангиокапиллярный ГН (МзКГН).

Группа детей с ФСГС была самой многочисленной, что дало возможность провести более детальный анализ. У детей с ФСГС возврат заболевания развился в 53% случаев. Во всех случаях признаки рецидива появлялись очень рано: протеинурия регистрировалась с первых дней восстановления диуреза и быстро достигала высоких цифр — от 5 до 9 г/сутки. Терапия рецидива была успешной только у 2 больных, у остальных функция трансплантата прекратилась в течение последующих 2 лет.

В начале заболевания уровень протеинурии был высоким у всех детей: у пациентов, развивших впоследствии рецидив, — 6881,6 ± 2523,1 мг/сутки; у детей без рецидива — 5748,0 ± 1907,2 мг/сутки (р > 0,05). Иная картина наблюдалась после трансплантации. В группе детей с возвратом уровень протеинурии был высоким как в раннем (3514,6 ± 2189,0 мг/сут), так и в отдаленном послеоперационном периоде (через 1 год — 2153,3 ± 1225,8 мг/сутки), тогда как у детей без возврата болезни белок в моче не определялся совсем в течение всего периода наблюдения.

Выявились достоверные различия между группами по возрасту манифестации заболевания. Все дети, у которых в дальнейшем развился возврат ФСГС в трансплантате, заболели в возрасте старше 6 лет (в среднем в 8,8 ± 2,0), средний возраст начала заболевания у детей без рецидива составил 4,2 ± 2,1 года (p = 0,0008). Также достоверным оказалось различие в длительности болезни до формирования терминальной ХПН. В группе детей без рецидива заболевание в среднем длилось 6 лет (71,0 ± 36,9 месяца), а с рецидивом — 3 года (37,2 ± 13,7 месяца, p = 0,0310).

При сравнении функции пересаженных почек обнаружилось, что уже через 2 месяца после пересадки у детей с рецидивом ФСГС наблюдается некоторое повышение уровня креатинина (114,0 ± 46,3 мкмоль/л против 77,6 ± 23,0 мкмоль/л у детей без рецидива, p = 0,0826) и снижение скорости клубочковой фильтрации (70,1 ± 27,0 мл/мин против 95,6 ± 37,7 мл/мин соответственно, p = 0,1521).

Выживаемость трансплантатов у детей с рецидивом ФСГС через один год после пересадки была уже значительно ниже, чем у детей без рецидива, — 71% и 100% соответственно, через два года — 43% и 83% соответственно. В последующие годы эта тенденция нарастала.

Выводы

ХГН является одной из основных причин тХПН у детей. Доля ХГН в этиологической структуре тХПН составляет более 20%.
Рецидив ХГН в трансплантате является причиной нарушения его функционирования почти в 50% случаев. Другими значимыми причинами являются хроническая трансплантационная нефропатия (25,8%) и отказ от терапии (16,1%).
Маркерами высокого риска возврата ХГН в трансплантате являются НС и высокая протеинурия (более 6 г/сутки) при развитии заболевания в собственных почках.
Наличие ФСГС значительно повышает риск развития рецидива в трансплантате, который выявляется у 53% детей после пересадки. При ФСГС маркерами высокого риска рецидива являются возраст ребенка в момент возникновения болезни старше 6 лет и быстрые темпы прогрессирования болезни до тХПН.
Ранним признаком развития в трансплантате рецидива основного заболевания после пересадки почки у ребенка с ХГН является появление высокой протеинурии (более 2,5 г/сутки).
Рецидивирование ХГН в почечном аллотрансплантате приводит к снижению функции и сокращению сроков его выживаемости, особенно при рецидиве ФСГС.

Хасабов Н. Н., Малкоч А. В. Современные представления о гломерулонефритах / Нефрология детского возраста (под ред. В. А. Таболина и др.) / Практическое руководство по детским болезням (под ред. В. Ф. Коколиной и А. Г. Румянцева). М.: ИД Медпрактика-М, 2005, т. VI, с. 306-390.
Папаян А. В., Савенкова Н. Д. Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. СПб: «Сотис». 1997, с. 347-426, 637-690.
Молчанова Е. А., Валов А. Л. Причины хронической почечной недостаточности у детей в России / Современные проблемы стационарной помощи детям. Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию РДКБ. 25 ноября 2005 года, Москва. С. 64.
Молчанова Е. А. О состоянии заместительной почечной терапии детей с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 2000-2003 гг. (По данным Российского регистра детей с ХПН) // Нефрология и диализ. 2005, т. 7, № 3, с. 278.
Floege J. Recurrent glomerulonephritis following renal transplantation: an update // Nephrol Dial Transplant. 2003, v. 18, p. 1260-1265.
Ghiggeri G. M., Carraro M., Vincenti F. Recurrent focal glomerulosclerosis in the era of genetics of podocyte proteins: theory and therapy // Nephrol Dial Transplant. 2004, v. 19 (5), p. 1036-1040.
Hariharan S., Savin V. J. Recurrent and de novo disease after renal transplantation: a report from Renal Allograft Disease Registry // Pediatr Transplant. 2004, v. 8 (4), p. 349-350.
Newstead C. G. Recurrent disease in renal transplants // Nephrol Dial Transplant. 2003, v. 18 (suppl 6), p. 68-74.

Е. А. Молчанова*, кандидат медицинских наук
А. В. Малкоч**, кандидат медицинских наук, доцент
Е. В. Неудахин***, доктор медицинских наук, профессор

*Российская детская клиническая больница, **РМАПО, ***РГМУ, Москва

Роль цитокинов и факторов роста в формировании и прогрессировании хронической болезни почек у детей

Анализ суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста доказывает превалирование процесса фиброгенеза над воспалением по мере формирования и прогрессирования хронической болезни почек у детей.

Role of cytokines and growth factors in formation and progression of chronic kidney disease in children I. V. Zorin, A. A. Vyalkova, E. V. Gunkova, L. V. Kutsenko, S. V. Plotnikova, S. A. Tchesnokova, S. M. Konnova

Analysis of urinary excretion of cytokines and growth factors indicates the prevalence of fibrogenesis inflammation in progression of chronic kidney disease.

Авторы посвящают статью светлой памяти Майи Сергеевны Игнатовой (1929-2019).

Прогрессирование хронических заболеваний почек (ХЗП) с формированием терминальной хронической почечной недостаточности, требующей проведения заместительной терапии, а в последующем трансплантации почек, является одной из актуальных проблем нефрологии 2. Для унификации подходов к оценке стадии ХЗП NKF/КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) в 2002 г. была предложена концепция хронической болезни почек (ХБП) [5, 6].

Механизмы прогрессирования — это факторы или группа факторов, приводящие к развитию нефросклероза, который может рассматриваться как патологический ответ организма на альтерацию иммунной или неиммунной природы [10]. В настоящее время выделяют шесть групп механизмов прогрессирования нефросклероза: клеточно-молекулярные, бактериальные, гемодинамические, уродинамические, метаболические, коагуляционные [11, 12].

Клеточно-молекулярные механизмы склерозирования представляют собой местные почечные проявления общепатологических механизмов воспаления и фиброза, являются следствием локального баланса между эндокринными, паракринными (на соседние клетки) и аутокринными (на синтезирующую их клетку) факторами, регулирующими пролиферацию и синтетическую функцию фибробластов [13]. Клеточные механизмы повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек представлены: Т-лимфоцитами, моноцитами-макрофагами, нейтрофилами, тромбоцитами, системой комплемента, цитокинами и факторами роста [14].

Цитокины — это продуцируемые клетками белково-пептидные факторы, осуществляющие короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий. Цитокины определяют выживаемость клеток, стимуляцию или ингибирование их роста, дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз клеток [15]. Цитокины — гормоноподобные молекулы, действие которых на клетку-мишень опосредуется высокоспецифичными высокоаффинными мембранными рецепторами [16]. В отличие от классических гормонов большинство цитокинов является молекулами локального (паракринного) действия. Они продуцируются и утилизируются клетками, находящимися в тесной близости. Возможно и аутокринное действие цитокинов, т. е. действие на ту же клетку, которая секретировала данный цитокин. Цитокины иммунной системы характеризуются следующими общими свойствами: синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета; проявляют свою активность при очень низких концентрациях (порядка 10-11 ммоль/л); служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью; действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков); образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием; обладают плейотропной (полифункциональной) активностью [17]. Регуляторы естественного иммунитета — провоспалительные цитокины (интерлейкины ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), хемокины — ИЛ-8, MCP-1, RANTES и др.). Они участвуют в неспецифической защите организма от бактериальных и вирусных инфекций. Их основными мишенями являются клетки-фагоциты — макрофаги и гранулоциты. Цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции, — ИЛ-2 и ИЛ-4, трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) и др. Эти белки участвуют в активации, росте и дифференцировке зрелых лимфоцитов. Цитокины, регулирующие воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа, — INF-γ, лимфотоксин, ИЛ-5, ИЛ-10 и др. Их основная функция — активация неспецифических эффекторных клеток: цитотоксических макрофагов и естественных киллеров [18].

Поскольку цитокины являются локальными медиаторами, более целесообразно измерять их уровни в соответствующих тканях после экстракции тканевых протеинов или в естественных жидкостях, например, в слезе, смывах из полостей, моче, спинномозговой жидкости и т. д. Уровни цитокинов в сыворотке или других биологических жидкостях отражают текущее состояние работы иммунной системы, т. е. синтез цитокинов клетками организма in vivo 21.

Материал и методы исследования

Целью настоящего исследования было оценить роль цитокинов и факторов роста в формировании и прогрессировании ХБП у детей.

Проведено обследование 188 детей, в том числе 118 детей с рефлюкс-нефропатией (РН) с ХБП на разных стадиях интерстициального фиброза; 40 пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) без признаков нефросклероза, 30 детей контрольной группы (табл. 1).

Критерии включения пациентов в клиническое обследование:

добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом обследовании;
возраст пациентов от 1 года до 17 лет включительно;
наличие верифицированных диагнозов по международным критериям: ПМР (комитет по интернациональному изучению ПМР, 1981); рефлюкс-нефропатия (J. M. Smellie, 1985) [23].

отказ родителей от участия в клиническом обследовании;
двусторонняя РН;
двусторонний ПМР;
ХБП III-V стадий (С3-С5).

В результате проведенного обследования выделены следующие группы клинического наблюдения:

1) дети с ПМР без признаков тубулоинтерстициального поражения почек (n = 40);
2) дети с рефлюкс-нефропатией А (n = 30);
3) дети с рефлюкс-нефропатией В (n = 30);
4) дети с рефлюкс-нефропатией С (n = 30);
5) дети с рефлюкс-нефропатией D (n = 28).

Контрольную группу составили условно здоровые дети (n = 30).

При постановке диагноза РН использована классификация, предложенная J. M. Smellie, основанная на степени нефросклероза, верифицированной по результатам проведенной нефросцинтиграфии:

степень А — наличие не более 2 очагов нефросклероза;
степень В — выявление более 2 очагов нефросклероза с сохранением участков неизмененной паренхимы;
степень С — генерализованные изменения почечной паренхимы, уменьшение почки в размерах;
степень D — конечная стадия сморщивания почки, с сохранением менее 10% функционирующей паренхимы [23].

Диагноз ПМР верифицировался на основании критериев, разработанных Комитетом по интернациональному изучению пузырно-мочеточникового рефлюкса в 1981 г. по степени заброса рентгеноконтрастного вещества и дилатации чашечно-лоханочной системы почек [23].

Клинико-параклиническое обследование детей проводилось в Государственном автономном учреждении здравоохранения «Городская клиническая больница № 6» города Оренбурга.

Нефросцинтиграфия, позволившая верифицировать степени рефлюкс-нефропатии, проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Оренбургская областная клиническая больница».

Всем детям проводилось определение в утренней моче цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10) и факторов роста (ФНО-α, ТФР-β). Сбор мочи проводился на общем режиме, забор образцов по 15 мл (осуществляется из общего объема после утренней микции). Образцы мочи хранились при температуре -20 °C до проведения анализа. Для измерения уровней изучаемых цитокинов и факторов роста использовались наборы для иммуноферментного анализа (ИФА): «The BioSource Human IL-8/NAP-1 ELISA», «The BioSource Human IL-10 ELISA», «The BioSource Human TNF-α ELISA», «The BioSource Human TGF-β1 ELISA» (BIOSOURCE, США). Выполнение исследований методом ИФА проводилось на многофункциональном анализаторе «Clima» (Финляндия).

Всем детям проведена оценка функционального состояния почек по пробам Реберга с поправкой по формуле Шварца, Зимницкого, суточной экскреции с мочой титруемых кислот, аммиака. Верификация ХБП проводилась на основании критериев NKF/КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) [6].

Результаты

Нами установлены тенденции продукции и экскреции интерлейкинов и факторов роста у пациентов всех сравниваемых групп (рис.).

Установлено, что у детей из группы с ПМР без признаков ХБП уровень экскреции с мочой ИЛ-8 был ниже (14,38 ± 0,49 пг/мл), чем у пациентов с ХБП (РН А — 16,55 ± 0,78 пг/мл). По мере прогрессирования ХБП, что соответствует стадиям РН, установлено стадийное увеличение суточной экскреции с мочой ИЛ-8 (табл. 2).

Нами установлено, что по мере формирования ХБП у пациентов с ПМР происходит увеличение продукции и экскреции с мочой ИЛ-10. У детей с ПМР уровень экскреции с мочой ИЛ-10 составлял 11,98 ± 0,24 пг/мл, у пациентов с РН А, то есть начальной стадией ХБП, он составлял 19,23 ± 0,32 пг/мл. По мере прогрессирования ХБП отмечалось снижение экскреции с мочой ИЛ-10.

Нами установлено, что по мере формирования, а затем прогрессирования ХБП происходит увеличение продукции и экскреции с мочой ФНО-α. У пациентов с ПМР без признаков ХБП уровень экскреции с мочой ФНО-α составил 11,48 ± 0,31 пг/мл, у пациентов с начальными признаками ХБП (РН А) он был 16,69 ± 0,59 пг/мл. По мере прогрессирования ХБП у пациентов с РН показатели экскреции с мочой ФНО-α существенно увеличивались и составляли у детей с РН D 28,9 ± 0,93 пг/мл.

Нами доказано, что при формировании ХБП у детей с ПМР происходит увеличение продукции ТФР-β. У детей с ПМР он составил 7,62 ± 0,25 пг/мл, в то время как у пациентов с начальными признаками нефросклероза, что соответствовало РН А, он был 8,57 ± 0,34 пг/мл. Таким образом, по мере прогрессирования ХБП установлено увеличение экскреции ТФР-β у пациентов с ХБП (рис.).

В результате проведенного исследования нами установлено, что при формировании ХБП происходит увеличение продукции и экскреции с мочой цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-8) и факторов роста (ФНО-α, ТФР-β). При прогрессировании ХБП происходит увеличение продукции и экскреции цитокинов: ИЛ-8, факторов роста (ФНО-α, ТФР-β) при снижении выработки и экскреции с мочой ИЛ-10.

Анализ экскреции с мочой цитокинов и факторов роста доказывает преобладание процесса фиброгенеза над воспалением по мере формирования и прогрессирования ХБП у детей [24].

Игнатова М. С. Проблемы прогрессирования болезней почек у детей и современные возможности ренопротекции: научное издание // Нефрология и диализ. 2005. Т. 4, № 7. С. 428-434.
Iturbe B. R., Johnson R. J., Herrera-Acosta J. Tubulointerstitial damage and progression of renal failure // Kidney International. 2005. Vol. 68. Supp. 99. P. 82-86.
Litwin M. Risk factors for renal failure in children with non-glomerular Nephropathies // Pediatric Nephrology. 2004. Vol. 19. P. 178-186.
Muller G. A., Zeisberg M., Strutz F. The importance of tubulointerstitial damage in progressive renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. Vol. 15. Suppl 6. P. 76-77.
Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International. 2005. Vol. 67. P. 2089-2100.
K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation Classification Stratification // A J K D. 2002. № 39. (2 Suppl. 1). P. 1-266.
Игнатова М. С. О хронических болезнях почек и тубулоинтерстициальных нефропатиях // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2008. Т. 87, № 3. С. 128.
Levey A. S. Chronic Kidney Diseasе as a Global Public Health Problem: Approaches and Initiatives // Kidney Int. 2007. Vol. 72. Р. 247-259.
Mak R. Chronic kidney disease in children: state of art // Pediatr Nephrol. 2007. V. 22. P. 1687-1688.
Картамышева Н. Н., Чумакова О. В., Кучеренко А. Г. Факторы прогрессирования хронического пиелонефрита и хронического интерстициального нефрита // Педиатрия. 2004. № 5. С. 50-53.
Паунова С. С. Патогенетические основы нефросклероза // Нефрология и диализ. 2005. № 2. С. 130-135.
Fogo A. B. Mechanisms of progression of chronic kidney disease // Pediatr. Nephrol. 2007; 22 (12). P. 2011-2022.
Чеботарева Н. В., Бобкова И. Н., Козловская Л. В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек (Обзор литературы) // Нефрология и диализ. 2006. № 1. С. 26-35.
Eddy A. A. Molecular basis of renal fibrosis // Pediatric Nephrology. 2000. Vol. 15. P. 290-301.
Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб: Фолиант, 2008. С. 23.
Anders H. J., Vielhauer V., Schlondorff D. Chemokines and chemokine receptors are involved in the resolution or progression of renal disease // Kidney Int. 2003. Vol. 63. P. 401-415.
Славянская Т. А., Сепиашвили Р. И. Роль цитокинов в иммунопатологии // Аллергология и иммунология. 2004. Т. 5, № 1. С. 42.
Cale С. M. Cytokines and macrophages: implications for normal and abnormal renal development // Pediatr. Nephrology. 1999. Vol. 13. P. 709-715.
Кучеренко А. Г., Паунова С. С., Смирнов И. Е. и др. Цитокины при некоторых формах обструктивных уропатий у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. № 2. С. 82-83.
Пекарева H. A., Чупрова A. B., Лоскутова С. А. и др. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей // Педиатрия. 2008. № 3. С. 23-27.
Смирнов И. Е., Хворостов И. Н. Цитокины и апоптоз при обструктивных уропатиях у детей// Российский педиатрический журнал. 2007. № 6. С. 31-35.
Хворостов И. Н., Зоркин С. Н., Смирнов И. Е. Значение определения уровня цитокинов при обструктивных уропатиях у детей // Вестник Волгоградского медицинского университета. 2005. № 2 (14). С. 45-49.
Smellie J., Normand C. Bacteriuria, reflux and renal scarring // Arch Dis Child. 1975. V. 50. P. 581-583.
Паунова С. С. Рефлюкс-нефропатии, В кн.: Детская нефрология. Руководство для врачей. 3-е издание / Под ред. М. С. Игнатова. М.: МИА, 2011. С. 502-511.

И. В. Зорин 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Гунькова
Л. В. Куценко
С. В. Плотникова
С. А. Чеснокова
С. М. Коннова

ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России, Оренбург

Роль цитокинов и факторов роста в формировании и прогрессировании хронической болезни почек у детей/ И. В. Зорин, А. А. Вялкова, Е. В. Гунькова, Л. В. Куценко, С. В. Плотникова, С. А. Чеснокова, С. М. Коннова
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2019; Номера страниц в выпуске: 6-9
Теги: дети, почечная недостаточность, фибриногенез

Читайте также: