Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого - эффективные препараты

Обновлено: 16.05.2024

В переводе с английского «target» значит «мишень», «цель». Таргетная терапия действует избирательно на конкретные молекулы в опухолевых клетках.

Раковые клетки размножаются быстро, делятся часто. При этом неизбежны изменения генов — мутации. Часть мутаций оказывается ценной для опухоли: помогает еще быстрее расти, делиться, оставаться «невидимой» для иммунной системы и устойчивой к лекарственным средствам.

Когда ученые научились выявлять мутации опухолевых клеток, в онкологии стали создавать и применять таргетные препараты. Они прицельно влияют только на клетки опухолей с определенной мутацией — в отличие от химиотерапии, поражающей все делящиеся клетки организма.

Кому показана таргетная терапия?

Таргетная терапия используется в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в качестве послеоперационного (адъювантного) лечения, но чаще всего при метастатическом раке.

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ)
Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH — fluorescence in situ hybridization)
Полимеразная цепная реакция (ПЦР)
Секвенирование нового поколения (NGS — next generation sequencing)

ИГХ, ПЦР, FISH позволяют выявить наиболее распространенные мутации, к которым есть подходящие препараты. Направляя на такие исследования, врач сам пишет, какие конкретно мутации нужно искать.

Секвенирование нового поколения показывает гораздо больше мутаций. Этим методом можно отыскать все мутации в генах человека, а можно посмотреть только конкретный ген. Недостаток этого метода исследования — его высокая стоимость. К тому же для большинства мутаций, выявляемых NGS, таргетных препаратов нет.

На какие мишени воздействуют таргетные препараты при раке легкого?

Анти-EGFR терапия. Эти препараты направлены на блокирование рецепторов эпителиального фактора роста. Мутации кодирующего этот рецептор гена могут ускорять рост и метастазирование опухолевых клеток. Это самая распространенная мутация — она встречается примерно в 16% случаев немелкоклеточного рака легкого. Существует три поколения препаратов, направленных против EGFR:

1 поколение: эрлотиниб, гефитиниб;
2 поколение: афатиниб;
3 поколение: осимертиниб.

Они назначаются при наличии разных мутаций в гене EGFR. В 2020 году в осимертиниб также одобрили для применения в послеоперационном (адъювантном) лечении НМРЛ.

Препараты, используемые при ALK-транслокации

Если ген ALK оказывается в хромосоме не на своем месте, рецепторный белок этим геном кодируемый может стать активным и стимулировать рост опухолевых клеток. Существуют препараты, подавляющие активность этого рецепторного белка. Таких препаратов также три поколения:

1 поколение: кризотиниб;
2 поколение: алектиниб, бригатиниб, церитиниб;
3 поколение: лорлатиниб.

Сейчас начинать лечение рекомендуется с препаратов второго и третьего поколения.

Есть и другие, менее частые, мутации — в генах HER2, BRAF, RET, ROS1, NTRK, MET или KRAS. Они тоже могут быть подходящими для таргетного лечения. В настоящее время выявляются и другие потенциальные мишени для лечения. В некоторых случаях можно рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях новых лекарств, если опухоль содержит одну из этих мутаций.

Как понять, какая терапия лучше?

Наличие специфической мутации в раке легкого — сигнал к началу лечения именно с таргетного препарата.

Проводились исследования для сравнения химио- и таргетных препаратов. И полученные результаты показали, что таргетная терапия препаратом эрлотиниб в первой линии лечения дает лучший результат, чем химиотерапия, и легче переносится. Новые препараты из этой группы сравнивались с предыдущими поколениями (осимертиниб и афатиниб с эрлотинибом и гефитинибом). Показав преимущество над химиотерапией, таргетные препараты заняли почетное место в начале лечения метастатического НМРЛ, оттеснив химиотерапию на второй план.

Выводы

Таргетная терапия метастатического НМРЛ проводится пациентам с известной мутацией в определенных генах (EGFR, ALK, ROS и т. д), а при опухолях без мутаций таргетная терапия неэффективна.

Мутации выявляют специальными молекулярно-генетическими исследованиями опухолевой ткани.

Если в опухолевой ткани определяют мутацию, для которой одобренного препарата нет, но есть возможность лечения в рамках клинического исследования, то рекомендуется участие в нем.

Таргетная терапия у пациентов с известными мутациями в генах более эффективна, чем химиотерапия, и проводится в первой линии лечения.

В 2020 году пациентам с мутацией EGFR в послеоперационном периоде одобрили назначение осимертиниба.

Список сокращений:

ИГХ — иммуногистохимическое исследование
НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РЛ — рак легкого
EGFR — рецептор эпителиального фактора роста
FISH — fluorescence in situ hybridization — флуоресцентная гибридизация in situ
NGS — next generation sequencing — секвенирование нового поколения

Таксол при мелкоклеточном paкe легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) выявляется у 20-25% больных раком легкого. Среди более 65000 новых случаев рака легкого, которые ежегодно регистрируются в России, примерно 16000 будут больные МРЛ. В США среди ожидаемых 164000 новых случаев рака легкого будет около 41000 пациентов с МРЛ, что больше, чем при раке желудка, матки, поджелудочной железы и других злокачественных опухолях.

Комбинированная химиотерапия является основным методом лечения МРЛ. Была показана высокая эффективность химиотерапии в сочетании с облучением у больных с локализованным МРЛ. Объективный эффект (ОЭ) достигается у 80-100%, а полная ремиссия (ПР) - у 50-70%. Достижение полной ремиссии позволило увеличить 2-летнюю выживаемость до 20-25%, а у 10-15% пациентов добиться излечения. При распространенном процессе ОЭ достигается у 60-70% больных с ПР - у 10-20%, а 5-летняя выживаемость отмечается лишь у 1-5% 6.

Поэтому вполне актуальными являются поиски новых комбинаций препаратов с включением в них новых препаратов, обладающих активностью при МРЛ.

Таксол (паклитаксел) - первое из веществ с таксановым кольцом в молекуле, обладающее противоопухолевой активностью, было выделено в 1967 году из коры тихоокеанского тисса Taxus brevifolia. В 1971 году была расшифрована структура паклитак-села и показано его цитотоксическое действие против нескольких опухолей мышей.

Механизм действия Таксола уникален для противоопухолевых препаратов. Таксол за счет полимеризации тубулина усиливает образование микротрубочек и стимулирует сборку микротрубочек - внутриклеточных структур, жизненно необходимых для клеточного деления и для ряда других клеточных функций.

В 1983 году были начаты исследования в рамках фазы i по внутривенному введению Таксола больным с использованием нескольких схем. В этих исследованиях была определена токсичность, максимальная переносимая доза и фармакокинетика.

Клинические испытания Таксола по II фазе, проведенные в 1994-95 гг. в режиме 250 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии,

показали высокую его активность при МРЛ у нелеченных больных. ОЭ был соответственно у 53% и 68% больных (без полной ремиссии). Даже при использовании Таксола во 2-й линии лечения активность его была отмечена у 35% больных (табл.1) [7,8].

Для клинического применения была рекомендована доза 175 мг/м2 инфузионно в течение 3 часов 1 раз в 3 недели.

От чего зависит выбор лечения?

Мелкоклеточный рак легкого составляет 15% случаев всех злокачественных опухолей легкого, то есть у каждого 7-го пациента с раком легкого будет мелкоклеточный вариант. Чаще всего он развивается у курильщиков.

Врач принимает решение о выборе метода лечения каждого конкретного пациента максимально индивидуализированно. Этот выбор зависит от множества факторов.

1. Факторы со стороны опухоли и стадия заболевания.

Предположим, у пациента наиболее благоприятный вариант течения болезни, когда нет отдаленных метастазов (в отдаленных лимфоузлах или в других органах). Если размер опухоли не больше 5 см и нет метастазов в ближайших (регионарных) лимфоузлах, пациенту может быть предложено хирургическое лечение.После него обязательно проводится химио- или химиолучевая терапия.

Если размер опухоли более 5 см или есть метастазы в ближайших лимфоузлах, основным методом лечения является химиолучевая терапия. При хорошем ответе на химиолучевую терапию дополнительно проводят облучение головного мозга или выполняют МРТ головного мозга каждые 3 месяца. При промежуточном ответе после окончания химиолучевой терапии пациента отправляют на этап наблюдения. При плохом ответе (прогрессирование заболевания: рост старых очагов или появление новых) меняют схему химиотерапии. Хирургическое лечение в данном случае не показано, так как приносит больше вреда, чем пользы.

Менее благоприятный вариант — когда в момент обнаружения рака легких уже есть отдаленные метастазы (в других органах). В таких случаях выставляется 4 стадия заболевания. Тогда используют комбинированное лекарственное лечение (химиотерапия + иммунотерапия). Средний прогноз выживаемости без лечения в таком случае — несколько месяцев. Однако мелкоклеточный рак легкого весьма чувствителен к химиотерапии. Добавление иммунной терапии улучшает результаты выживаемости пациентов на несколько месяцев. Если после завершения химиотерапии в грудной клетке остаются опухолевые массы, в некоторых случаях рекомендуют проводить облучение органов грудной клетки.

2. Факторы со стороны пациента: общее состояние, сопутствующие заболевания, пожелания пациента.

Лечение должно быть построено таким образом, чтобы пациент извлек из него максимальную выгоду для своего здоровья и прогноза. Тяжелое состояние пациента или наличие серьезных сопутствующих заболеваний могут быть серьезным ограничивающим фактором. В таком случае хирургическая операция или химиолучевая терапия могут принести больше вреда, чем пользы. С каждым пациентом должны обсуждаться возможные риски и нежелательные эффекты от конкретного метода лечения. Принятие окончательного решения по тактике лечения — результат совместного труда пациента и доктора.

Какое лечение используется?

Хирургическое лечение имеет смысл только при небольших опухолях, если не поражены лимфоузлы. Если нет противопоказаний, рекомендуемый объем операции — лобэктомия, то есть удаление доли легкого.

Химиотерапия является основным методом. Ее обязательно назначают после операции, так как она повышает вероятность пятилетней выживаемости на 13%. Обычно используются режимы, состоящие из двух химиопрепаратов: этопозид и цисплатин (может быть заменен на карбоплатин). Стандартным является проведение 4 циклов химиотерапии каждые 3 недели.

Если по результатам послеоперационного гистологического исследования опухолевые клетки обнаруживают в лимфатических узлах, после операции назначают химиолучевую терапию. Лучевая терапия проводится одновременно с началом первого-второго цикла химиотерапии.

После окончания химиотерапии (химиолучевой терапии) в случае хорошего ответа на лечение проводится профилактическое облучение головного мозга. Вместо облучения можно выполнять МРТ головного мозга 1 раз в 3 месяца. Это необходимая мера, так как мелкоклеточный рак легких, к сожалению, часто метастазирует именно в головной мозг. Облучение головного мозга снижает риск появления метастазов на 50% и улучшает прогноз выживаемости. У пациентов с I стадией профилактическое облучение головного мозга не показало преимуществ.

Иммунотерапия добавляется к химиотерапии, если опухоль обнаружена на 4 стадии (когда есть метастазы). Обычно выбирают из двух иммунопрепаратов: атезолизумаб и дурвалумаб (не всегда доступен в России), которые обладают равной эффективностью. Совместно с иммунотерапией вводятся химиопрепараты в течение 4-6 циклов. После этого иммунопрепарат вводится 1 раз в 3 недели, лечение проводится до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности от лечения. После завершения химиоиммунотерапии (4-6 циклов) оценивают эффект лечения. Для этого выполняют компьютерную томографию с внутривенным контрастированием. Также рекомендуется провести МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.

Если заболевание было обнаружено на 4 стадии с метастазами в головной мозг, лечение может начинаться с облучения мозга (либо с радиохирургических методов, например, использования гамманожа). Это особенно актуально, если метастазы в головном мозге симптомные, то есть дают о себе знать и мешают жизнедеятельности пациента (головная боль, головокружение, судороги, нарушения речи и т.д.)

Какова цель лечения?

Цель зависит в основном от стадии заболевания. Если при постановке диагноза нет отдаленных метастазов (локальная стадия), то лечение проводят, чтобы излечить человека полностью.

Если опухоль обнаружена на этапе отдаленных метастазов, основная цель лечения — максимально продлить жизнь, снизить выраженность симптомов. Речь об излечении в данном случае, к сожалению, не идет. По данным статистики, лишь 5% пациентов с диагнозом мелкоклеточный рак легких проживает два и более года. Однако появление новых классов лекарственных веществ (например, иммунотерапии, таргетной терапии) позволяет надеяться на улучшение прогнозов.

Что делать, если лечение неэффективно?

К сожалению, несмотря на то что мелкоклеточный рак легких хорошо отвечает на лекарственное лечение, он довольно часто и рано рецидивирует. Это означает, что проводимая терапия неэффективна (опухоль больше к ней не чувствительна) и нужно ее менять. В таком случае назначается терапия 2—ой линии. Рецидивы случаются чаще всего через 14-15 месяцев при начальных стадиях и через 5-6 месяцев при метастатической.

Прогноз также зависит от того, на каком этапе лечения произошло прогрессирование заболевания. Если оно случилось во время проводимой химиотерапии или в течение 3 месяцев от ее окончания, такой рецидив называется рефрактерным. Это значит, что опухоль слабо реагирует на проводимое лечение. Вероятность ответа на вторую линию лечения — менее 10%. Если рецидив происходит через 3 месяца после окончания лечения, значит, опухоль более чувствительна к лечению. Вероятность ответа на вторую линию в таком случае — 25%.

Тактика назначения второй линии будет такой:

если рецидив заболевания произошел в течение 6 месяцев от окончания химиотерапии, назначается режим монохимиотерапии, состоящий из одного препарата (топотекан, иринотекан). Могут также назначаться менее эффективные режимы монохимиотерапии: доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, винорельбин, темозоломид.
если рецидив произошел после 6 месяцев от окончания химиотерапии (поздний рецидив), можно вернуться к уже использованному в первой линии режиму лечения (карбоплатин/цисплатин + этопозид ± атезолизумаб).

Если болезнь прогрессирует на лечении 2—ой линии, врач обсуждает с пациентом вопрос о том, хочет ли он проводить дальнейшее лечение. Один из вариантов — назначить монохимиотерапию препаратами, которые еще не были использованы. Другой вариант — отказаться от химиотерапии и проводить поддерживающую симптоматическую терапию (обезболивание, необходимое питание, противорвотные средства и т. д.). В лечении очень важно поддерживать качество жизни. На поздних стадиях продолжение агрессивной химиотерапии может снижать качество жизни, давая лишь незначительный выигрыш в прогнозе, в этом случае врач может рекомендовать сделать выбор в пользу паллиативной помощи.

Материалы конгрессов и конференций

В течение последних 30 лет химиотерапия является основным методом в комплексном лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). За это время она прошла путь от монохимиотерапии эмбихином и циклофосфаном до современных схем химиотерапии, включающих такие препараты как цисплатин (карбоплатин), этопозид, таксол, таксотер, иринотекан, топотекан, доксорубицин, винкристин и др. Использование новых химиотерапевтических режимов позволило увеличить длительность жизни больных МРЛ в 4-5 раз по сравнению с не леченными пациентами.

В табл. 1 приведены препараты различного класса, используемые при МРЛ. Эти данные, опубликованные 5 лет назад, требуют комментария. Так, большинство препаратов, указанных в III колонке, в настоящее время исследованы, и далее будет показана их активность в моно- и комбинированной химиотерапии МРЛ. Интересно отметить, что среди оставленных препаратов оказались производные нитрозомочевины, винкаалкалоиды (винбластин и виндезин), а также широко использовавшийся ранее метотрексат. С нашей точки зрения, возможности производных нитрозомочевины еще не исчерпаны, что будет представлено ниже [1].

В табл. 2 показана активность препаратов, применяемых в настоящее время при МРЛ, в том числе новых цитостатиков, которые вошли в практику в 90-х годах ХХ века. Среди них паклитаксел (Таксол), доцетаксел (Таксотер), гемцитабин (Гемзар), топотекан (Гикамтин), иринотекан (Кампто), навельбин (Винорельбин). Как видно из этой далеко несовершенной таблицы, активность новых цитостатиков значительно превышает эффективность таких препаратов как циклофосфан, доксорубицин, ифосфамид.

Современные платиносодержащие схемы комбинированной химиотерапии приведены в табл. 3, а бесплатиновые схемы - в табл. 4. Эффективность бесплатиновых схем колеблется в пределах 45-70%, а платиносодержащих - 60-90%.

В табл. 5 представлены сводные данные о схемах современной химиотерапии, которые могут быть использованы для лечения больных МРЛ как для 1-ой, так и для 2-ой линий. Следует отметить, что применение платиносодержащих схем в качестве 2-ой линии лечения может быть полезно у больных, ранее получавших антрациклинсодержащие схемы. Так же как и использование антрациклинсодержащих схем для 2-ой линии у пациентов, ранее получавших платиносодержащие схемы.

МРЛ - опухоль высокочувствительная к химиотерапии и лучевой терапии. Эффективность сочетанного лечения при локализованном МРЛ колеблется от 80 до 100% с полной регрессией опухоли у 50-60% пациентов, а иногда до 70% и выше. Эти больные имеют шансы на полное излечение (15-20%).

Hainsworth J.D. с соавт. [4] приводят результаты ряда работ по комбинированной химиотерапии локализованного и распространенного МРЛ с использованием схемы «Таксол + карбоплатин + этопозид (топотекан)» у 217 больных. При использовании этой схемы отмечены очень высокие показатели объективного эффекта: до 98% при локализованном и 88% при распространенном МРЛ с медианой выживаемости соответственно до 20 и 10 мес., 2-летней выживаемостью до 40% и 17% и >4-летней выживаемостью - 24 и 10% (табл. 6).

Однако у большинства больных после проведения индукционной химиолучевой терапии возникают рецидивы заболевания. В этих случаях, а также у больных с распространенным процессом после стандартного лечения возникает вопрос о проведении 2-ой линии лечения.

существуют ли данные о пользе 2-й линии химиотерапии?
каким больным показана 2-я линия?
есть ли преимущества комбинированной химиотерапии над монотерапией?
какой режим лечения нужно рекомендовать больным.

При ответе на первый вопрос Murray отмечает, что, к сожалению, в литературе нет данных по изучению 2-ой линии химиотерапии МРЛ в сравнении с поддерживающей терапией при рецидивах заболевания после индукционной химиотерапии (цисплатин + этопозид) с оценкой выживаемости и качества жизни. Поэтому, учитывая чувствительность МРЛ, можно предположить, что 2-ая линия может быть полезна и имеет смысл, как это было показано для 2-ой линии химиотерапии при НМРЛ.

Вероятность эффекта должна базироваться на чувствительности к препаратам 1-ой линии, времени до рецидива и состояния больного к началу 2-ой линии лечения. У больных, которые получали стандартное лечение, и рецидив возник ранее 3 мес. от начала терапии, все режимы 2-ой линии химиотерапии являются малоэффективными (частота объективных эффектов (ОЭ) не превышает 10%). Этим больным лучше проводить активную симптоматическую терапию и лучевую терапию по показаниям. В случаях, когда время до прогрессирования >3 мес., эффективность 2-й линии более вероятна, особенно у больных, леченных циклофосфансодержащими схемами (CAV, CAE и др.). Однако ремиссии, в основном, остаются короткими (табл. 7) [19].

схема AVP «нидран (ACNU) + этопозид + цисплатин»;
схема ArDV «араноза + доксорубицин + винкристин».

Комбинация AVP (ACNU 3-2 мг/кг в 1 день, этопозид 100 мг/м 2 4, 5, 6 дни, цисплатин 40 мг/м 2 2 и 8 дни с повторением цикла каждые 6 недель) была применена для лечения 68 больных МРЛ. Эффективность комбинации составила 66,7% с полными регрессиями опухоли у 11,8% пациентов и медианой выживаемости 10,6 мес. При этом была отмечена высокая эффективность при метастазах МРЛ в головной мозг (полная регрессия (ПР) - у 55,6%) и печень (ОЭ - 75%, ПР - 43,8%). Эффект был отмечен также у 50% с метастазами в надпочечники и легкие (табл. 8).

Схема ArDV (араноза 1,0 г в/в 1 и 2 дни, доксорубицин 40 мг/м 2 в 1 день, винкристин 2 мг) была использована как 2-ая линия химиотерапии у 15 больных МРЛ (13 с распространенным и 2 с локализованным процессом). Полная ремиссия отмечена у 1 и частичная - у 3 больных. ОЭ составил 26,7%, при этом у 3 из 6 больных с метастазами в мозг достигнута полная ремиссия.

Eckardt J.R. с соавт. [17] на конгрессе ASCO 2003 представил результаты большого международного исследования (III фаза) по сравнительному изучению эффективности внутривенного и орального введения топотекана при МРЛ. Внутривенно топотекан вводили в дозе 1,5 мг/м 2 1-5 дни, а per os - по 2,3 мг/м 2 1-5 дни 1 раз в 3 недели. Всего в исследование были включены 304 пациента (151 и 153 больных в сравниваемых группах соответственно). Объективное улучшение, медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость оказались одинаковыми, однако токсичность IV ст. была разной: нейтропения чаще развивалась при внутривенном введении (64% и 47%), а тромбоцитопения - при приеме per os (29% и 18%). Авторы делают вывод об удобстве орального введения топотекана (табл. 9).

При МРЛ до сих пор обсуждается вопрос о роли трехкомпонентных комбинаций. Neil H.B. с соавт. [18] на конгрессе ASCO 2002 опубликовали результаты большого рандомизированного исследования III фазы, в котором 287 больных МРЛ получали схему РЕ, а 285 - ту же схему с добавлением таксола (табл. 10). ОЭ и ПР регистрировались чаще 2-ой группе (63% и 8%, 72% и 17% соответственно). Однако медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость были одинаковыми в обеих группах, а токсичность V степени (смертельные случаи) была выше во 2-й группе (2,3% и 6,5% соответственно).

Использование новых химиотерапевтических режимов при МРЛ с включением Таксола, Таксотера, топотекана, иринотекана, а также гемцитабина и навельбина, позволило увеличить цифры объективного улучшения до 60-90% с полной регрессией опухоли до 50% при локализованном процессе и у 10-20% больных при распространенном. При этом 1-летняя выживаемость у больных с распространенным процессом достигла 36%, а медиана выживаемости - 10,3 мес. Использование новых схем комбинированной химиотерапии позволило увеличить длительность жизни больных МРЛ в 4-5 раз по сравнению с не леченными пациентами.

Применение новых режимов лечения позволило увеличить медиану выживаемости при локализованном процессе до 20 мес., а при распространенном - до 10 мес. Больше 2 лет живут 40% больных с локализованным процессом и 17% с распространенным, а больше 4 лет - соответственно 24% и 10% пациентов. Эти данные свидетельствуют о прогрессе в лечении МРЛ за последние 10 лет.

Вторая линия химиотерапии при МРЛ также может быть эффективна у 50-70% больных и должна применяться в зависимости от чувствительности опухоли.

Среди препаратов, обладающих активностью, в качестве 2-ой линии химиотерапии могут быть использованы топотекан и этопозид, а также различные схемы комбинированной химиотерапии.

Монохимиотерапия топотеканом и этопозидом предпочтительна у пожилых и ослабленных больных, при сниженных резервах кроветворения, почечной недостаточности, а также для длительной «поддерживающей» химиотерапии с возможностью перорального приема препаратов.

Таблица 1.
Активные химиопрепараты при МРЛ [1].

Класс	Применяются в настоящее время	Не используются	Исследуются
Алкилирующие препараты	Циклофосфан, Ифосфамид	Натулан, Нитрозомочевины	-
Ингибиторы топоизомеразы II	Этопозид, Тенипозид	-	-
Антрациклины	Доксорубицин, Фарморубицин	-	-
Винкаалкалоиды	Винкристин	Винбластин, Виндезин	Навельбин
Таксаны	-	-	Таксол, Таксотер
Ингибиторы топоизомеразы I	-	-	Топотекан, Иринотекан
Производные платины	Цисплатин, Карбоплатин	-	-
Прочие	-	Метотрексат, Гексаметилмеламин	Гемцитабин

Таблица 2.
Активность некоторых цитостатиков при МРЛ (сводные данные).

Таблица 3.
Эффективность новых цитостатиков в комбинации с платиновыми препаратами при МРЛ (сводные данные).

Таблица 4.
Различные неплатиновые комбинации с использованием новых препаратов при МРЛ.

Схемы химиотерапии
Таксол + доксорубицин
Таксол + гемцитабин
Таксол + этопозид
Таксотер + гемцитабин
Таксотер + этопозид
Иринотекан + этопозид
Иринотекан + гемцитабин
Топотекан + этопозид
Топотекан + ифосфамид
Гемцитабин + навельбин

Таблица 5.
Схемы современной химиотерапии для 1-й и 2-й линии лечения МРЛ.

1-ая линия	2-ая линия
ЕР (этопозид + цисплатин)	CAV
ТС (Таксол + карбоплатин)	CDE
DP (таксотер + цисплатин)	Топотекан внутрь или в/в или в комбинации в Таксолом
КР (иринотекан + цисплатин)	Этопозид внутрь
ТЕР (Таксол + этопозид + цисплатин)	Таксол + карбоплатин (цисплатин)
CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин)	Таксотер + цисплатин (карбоплатин)
CDE (циклофосфан + доксорубицин + этопозид)	ArDV (араноза + доксорубицин + винкристин)
CODE (цисплатин + винкристин + доксорубицин + этопозид)
AVP (нидран + этопозид + цисплатин)

Таблица 6.
Результаты комбинированной химиотерапии «Таксол + карбоплатин + этопозид (топотекан)» [4].

Таблица 7.
Тактика лечения рецидивирующего МРЛ (2-я линия) [19].

«Чувствительные» формы МРЛ: рецидив >3 мес. после окончания 1-ой линии лечения	1) реиндукционная терапия с использованием 1-ой линии; 2) этопозид внутрь; 3) САV; 4) топотекан; 5) изучаемые препараты
Рефрактерные формы МРЛ: лечение без эффекта или рецидивов 2 1-5 дни 1 раз в 3 нед.	153	18,3%	18%	33 нед.	33%	47%	29%
Топотекан в/в 1,5 мг/м 2 1-5 дни 1 раз в 3 нед.	151	21,9%	23%	35 нед.	29%	64%	18%
Всего	304

Таблица 10.
Рандомизированная III фаза клинических испытаний по сравнению эффективности схем РЕ и РЕТ при распространенном МРЛ [18].

Число больных	ОЭ	ПР	Медиана выжи- ваемости	1-летняя выжи- ваемость	Токсич- ность IV ст.
Схема РЕ (цисплатин + этопозид)	287	63%	8%	9,86 мес.	36%	2,3%
Схема РЕТ (цисплатин + этопозид + Таксол)	285	72%	17%	10,35 мес.	37%	6,5%
Всего	572

Список литературы:

1. Postmus P. Small cell lung cancer. New drugs, any prognoses. Lung Cancer, 1998, 21, suppl. 1, 11-19.

2. Murray N. Second-line chemotherapy for SCLC. ASCO, 2003, 667-671.

3. Ihde D.C., Mulshine J.L., Kramer B.S., et al. Prospective randomized comparison of high-dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage SCLC. J. Clin. Oncol., 1994, 12, 2022-34.

4. Hainsworth J.D., Burris A., Greco A. Paclitaxel-based tree drugs combinations for the treatment of SCLC. Semin. Oncol., 2001, 2, suppl. 4, 43-47.

5. Wolf M. Paclitaxel in the treatment of SCLC. Oncology, 1999, 13, 9, suppl, 4, 65-71.

8. Hirose T., Horichi N., Ohmori T., et al. Phase II study of irinotecan and carboplatin in patients with the refractory or relapsed SCLC. ASCO, 2003, abs. 2645.

9. Seifart U., Jensen K., Ukena D., et al. Topotecan, cisplatin 3 days versus topotecan / cisplatin 5 days in patients with SCLC. ASCO, 2003, abs. 2630.

10. de Marinis F., Gridelli C., Lombardo M., et al. A multicenter randomized phase II study of cisplatin, etoposide, gemcitabine (PEG) versus cisplatin, gemcitabine (PG) as first line treatment in patients with SCLC: preliminary results. ASCO, 2002, abs, 1219.

11. Sirridge C., Neubauer M., Pashold E., et al. A phase II study of carboplatin and gemcitabine in patients with untreated extensive SCLC. ASCO, 2003, abs. 2825.

12. James L.E., Rudd R., Gower N.H., et al. A phase III randomized comparison of gemcitabine / carboplatin (GC) with cisplatin / etoposide (PE) in patients with poor prognosis SCLC. ASCO, 2002, abs. 1170.

13. Glisson S.D., et al. Paclitaxel, irinotecan and carboplatin are effective in treating extensive stage SCLC: results of phase II study. ASCO, 2003, abs. 2672.

14. Rickardet E., Lasaris C., Uribe A., et al. Navelbine + etoposide + cisplatin in no operable SCLC, phase II study. Eur. J. Cancer, 1993, 29A, suppl. 6, abs. 888.

15. Gridelli C., Perrone F., Ianniello G.P., et al. Carboplatin plus vinorelbine, a new well-tolerated and active regimen for the treatment of extensive stage SCLC: a phase II study. J. Clin. Oncol., 1998, 16, 1414-9.

16. Семина О.В. Новые производные нитрозомочевины в лечении МРЛ. Автореф. канд. дисс., М., 2002, С.1-30.

17. Eckardt J.R., Pawel J.V., Hainsworth J.D., et al. Single agent oral topotecan versus intravenous topotecan in patients with chemo intensive SCLC. ASCO, 2003, abs. 2488.

18. Neil H.B., Herndon J.E., Miller A.A., et al. Randomized phase III intergroup trial (CALGB-9372) of etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and G-CSF in patients with SCLC. ASCO, 2002, abs. 1169.

19. Ettinger D.S. Second-line treatment of SCLC. IASLS satellite symposium X WCLC, Vancouver, 2003, pp. 52-64.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Лечение метастатического рака легкого

Метастазирование — это процесс образования метастазов. Метастазы — опухолевые очаги, возникающие за пределами первичного очага — органа, в котором изначально развился рак. Метастазы образуются в результате перемещения опухолевых клеток из первичной опухоли в кровоток. Это происходит в результате сложных механизмов, происходящих в опухолевых клетках. Рак легкого наиболее часто дает метастазы в противоположное легкое, печень, головной мозг, кости и надпочечники.

При возникновении метастазов рака легкого единственный вариант лечения для воздействия на все опухолевые очаги — это паллиативная (поддерживающая) лекарственная противоопухолевая терапия.

Что такое паллиативная (поддерживающая) лекарственная терапия?

Словосочетание «паллиативная химиотерапия» может сильно пугать и создавать ощущение безысходности у пациента и его родственников. Поэтому стоит расшифровать, что имеется в виду под данным термином. Паллиативная терапия — это лечение, направленное на максимально возможное продление жизни, уменьшение симптомов заболевания (например, уменьшение выраженности одышки, кашля, болей, связанных с опухолью) улучшение качества жизни пациента при неизлечимом заболевании. К сожалению, ни одно лечение не может привести к полному излечению от метастатического рака легкого. Однако можно добиться длительного контроля над заболеванием и его симптомами.

Что такое линии лечения?

При лекарственном лечении метастатического рака выделяют первую, вторую и последующие линии лечения.

Лечение первой линии назначается в первую очередь после постановки диагноза метастатического рака. В зависимости от гистологического подтипа и молекулярно-генетических характеристик опухоли назначается наилучший вариант лечения, который позволяет добиться наибольшего эффекта в отношении:

отсутствия прогрессирования заболевания;
продления жизни;
контроля симптомов.

На фоне проведения или после окончания терапии первой линии рак легкого может прогрессировать. Прогрессирование рака легкого выражается в увеличении имеющихся опухолевых очагов (первичной опухоли, метастазов), и/или появлении новых метастазов. Часто это сочетается с нарастанием симптомов и ухудшением состояния. При прогрессировании заболевания меняется режим лекарственной терапии и применяется вторая линия лечения.

Вторая линия лечения назначается после прогрессирования заболевания на первой линии противоопухолевого лечения. Применяются препараты, которые в клинических исследованиях продемонстрировали наилучшую эффективность в данной клинической ситуации, либо которые раньше являлись стандартом первой линии, но были вытеснены более подходящими или более современными, эффективными вариантами лекарственного лечения.

Третья и последующие линии лечения назначаются после прогрессирования заболевания на второй линии противоопухолевого лечения. Принцип назначения препаратов такой же, как и для второй линии лечения.

От чего зависит лечение при метастатическом раке легкого?

На выбор варианта лечения при метастатическом раке легкого влияют:

гистологический тип опухоли: мелкоклеточный или немелкоклеточный рак; если немелкоклеточный, то определяется подтип опухоли: плоскоклеточный рак, железистый рак (аденокарцинома) или крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого);

молекулярно-генетические особенности конкретной опухоли: наличии PD-L1-молекул для немелкоклеточного рака легкого; наличие ряда мутаций (EGFR, ALK, ROS и т. д.) в случае аденокарциномы легкого);

общее состояние пациента: тяжесть состояния, имеющихся симптомов, наличие сопутствующих заболеваний;

лекарственная терапия, которая назначалась в предыдущих линиях противоопухолевого лечения: нельзя возвращаться к вариантам лекарственной терапии, на которых произошло прогрессирование рака легкого. Исключение — платиночувствительный рецидив мелкоклеточного рака легкого — это рецидив, случившийся через шесть и более месяцев от окончания химиотерапии.

Какие препараты используются?

В лечении метстатического рака легкого возможно применение целого ряда лекарственных препаратов.

Читайте также: