Химические вещества вызывающие аутоиммунные заболевания

Обновлено: 16.05.2024

Представлены современные сведения о патогенезе аутоиммунных заболеваний. Дан анализ факторов, провоцирующих развитие этой патологии. Приведены основные клинические формы органоспецифичных и органонеспецифичных аутоиммунных болезней. Представлены данные по изменению клинического течения миастении гравис, демиелинизирующих полиневропатий и рассеянного склероза. Приведены современные способы лечения этих заболеваний, а также перспективные направления в их терапии.

аутоиммунные заболевания, миастения, полиневропатия, рассеянный склероз

В настоящее время структура болезней человека существенно изменилась. Ушли в прошлое заболевания, уносившие жизни сотен тысяч людей: чума, холера, оспа, испанка. Однако на их место пришли болезни цивилизованного общества - расстройства адаптации, неврозы, синдром хронической усталости и др. Среди последних особое место занимают аутоиммунные заболевания (АЗ). АЗ - группа болезней с окончательно не уточненной этиологией, в основе которых лежит агрессия собственной иммунной системы против неизмененной ткани человека [1, 4, 9, 13]. Они встречаются во всем мире, но преобладают в Северной Европе, Северной Америке, Новой Зеландии, южной части Австралии и поражают лиц любого возраста [14]. За последние годы достигнут несомненный прогресс в понимании механизмов развития АЗ, разработаны и внедрены стандарты их диагностики, а также современные методы лечения. Однако ряд вопросов остается не ясен, результаты лечения еще далеки от идеальных, что придает этой проблеме актуальность для практикующих врачей различных специальностей.

Патогенез аутоиммунных заболеваний

На сегодня установлено, что причинами развития АЗ могут быть: 1) гиперактивность В- или Т-лимфоцитов; 2) изменения в системе распознавания чужеродных или собственных антигенов (АГ); 3) нарушение регулирующих механизмов, ограничивающих развитие иммунного ответа [1]. В патогенезе многих АЗ определенную роль играют генетические факторы, что подтверждается частотой встречаемости этих болезней в некоторых семьях и высокой конкордантностью по ним у однояйцевых, но не двухъяйцевых близнецов [14]. Изучение наследования АЗ в эксперименте и немногочисленных клинических исследованиях позволило сделать вывод о полигенной природе этой патологии, обусловленной несколькими независимыми генами. Для многих АЗ установлена связь с определенными гаплотипами главного комплекса гистосовместимости (HLA), что указывает на предрасположенность к АЗ от генетически обусловленных различий в строении молекул HLA и механизмах представления АГ Т-лимфоцитам. Установлена связь между носительством гена HLA-В27 и анкилозирующим спондилоартритом, гена HLA-DR3 и аутоиммунным гепатитом, гена HLA-В5 и сахарным диабетом I типа [4, 13]. Иногда выработка аутоантител (АТ) происходит при нормальной функции иммунной системы. В основе этого явления лежит молекулярная мимикрия - молекулярное сходство между чужеродными и собственными АГ организма, в результате которого при нормальном иммунном ответе на чужеродный АГ (особенно на полисахариды) вырабатываются АТ, атакующие некоторые виды собственной ткани человека. Примерами такой мимикрии, имеющими клиническое значение, могут быть выработка АТ к холинорецепторам, вызывающих миастению, АТ к отдельным фракциям миелина, вызывающих демиелинизирующие полиневропатии (ПНП), или АТ к ДНК, эритроцитам и тромбоцитам, вызывающих системную красную волчанку [1, 6, 8].

Механизмы развития АЗ имеют различия в зависимости от географической распространенности, возраста дебюта, частоты системных проявлений и рецидивов, специфичности поражения определенного органа или системы [4]. Наиболее частой причиной АЗ является нарушение распознавания собственных АГ Т-хелперами, которые активируют специфические цитотоксические АТ и цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1а и 2. Цитокины являются медиаторами иммунного ответа, стимулируют фибробласты и эндотелиальные клетки к избыточной выработке коллагена и гликозаминогликанов, которые, соединяясь с белками, образуют протеогликаны, способные связывать воду и вызывать отек и повреждение тканей. Другим механизмом развития АЗ может быть появление в отдельном органе (или системе) посткапиллярных венул с высоким эндотелием. Повышенное количество молекул адгезии на таком эндотелии приводит к накоплению клеток памяти и эффекторных лимфоцитов, которые вызывают повреждение этой ткани. При отсутствии органоспецифичности поражения АЗ развиваются вследствие нарушения иммунологической толерантности к собственным АГ [1]. В экспериментальной модели АЗ (на мышах линии MRL) показана патогенная роль экспрессии дефектных молекул СД95 на Т-лимфоцитах. При их отсутствии аутореактивные Т-лимфоциты не погибают, а заселяют периферические органы иммунной системы [12]. Кроме того, доказано, что при АЗ ускоряется апоптоз - программированная гибель клеток [10]. Апоптоз необходим для уничтожения аутореактивных Т-лимфоцитов в процессе негативной селекции в тимусе, зрелых аутореактивных В- и Т-лимфоцитов при их контакте с собственными АГ организма, а также клеток, инфицированных вирусом, и опухолевых клеток. Нарушение этих механизмов приводит к преждевременной гибели клетки [14]. Существует гипотеза развития АЗ вследствие дефектов стволовых клеток или их ближайших потомков [12].

Чрезвычайно важное влияние на развитие АЗ оказывают провоцирующие факторы, запускающие каскад патологических реакций с участием иммунной системы. К их числу относят вирусную (вирусы герпеса, Эпштейна - Барр) и бактериальную (клебсиелла, трипаносома и др.) инфекции, стресс, введение лечебных сывороток и вакцин, воздействие неблагоприятных экологических факторов [3, 7]. Установлена триггерная роль при АЗ ухудшения качества воздуха с накоплением в организме оксидов углерода, азота, серы, углеводородов, пылевых частиц, тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, кадмий, никель) [10]. Доказано негативное влияние на формирование АЗ загрязненной питьевой воды, так как существующие современные методики очистки питьевой воды не позволяют очистить ее от хлорированных производных бензольного ряда, фенолов, нитратов [5]. Определенное значение имеют такие климатические явления, как глобальное потепление, влияние ультрафиолетового излучения за счет разрушения озонового слоя [10]. До конца не изучено влияние на развитие АЗ последствий ядерных испытаний и техногенных катастроф. Для загрязненных территорий Беларуси и Украины неоднозначны влияния последствий аварии на Чернобыльской атомной станции на развитие АЗ. Среди прочих провоцирующих факторов аутоиммунных заболеваний обсуждается роль производственных вредностей (поливинилхлориды, асбест, хром, пестициды), токсических и мутагенных добавок в продуктах питания (нитраты, нитриты, стимуляторы роста, антибиотики), недостаточного, избыточного либо несбалансированного питания, вредных привычек (злоупотребление алкоголем, курение), самолечения (недобросовестная реклама ряда лекарственных препаратов, расширение безрецептурного списка) [10].

Аутоиммунные заболевания включают большое количество нозологических форм с различной клинической картиной, но общими механизмами патогенеза и принципами лечения. Существует систематизация АЗ в зависимости от тропности к поражению отдельного органа или системы.

Общие клинические признаки и патоморфоз аутоиммунных заболеваний

Клинические признаки АЗ существенно различаются и зависят от возраста, пола, географической распространенности, поражения определенного органа или системы. Общими признаками всех АЗ являются генетическая предрасположенность, прогрессирующее или рецидивирующее течение, склонность к спонтанным ремиссиям, сочетание нескольких аутоиммунных процессов у одного больного, возможность воспроизведения на лабораторных животных, обнаружение в крови АТ, лимфоидная инфильтрация тканей с отложением в них циркулирующих иммунных комплексов, терапевтический эффект иммуносупрессоров [7].

Клинические проявления аутоиммунных заболеваний изучены достаточно подробно, однако в последние годы имеет место существенный патоморфоз их течения и симптоматологии. Реже встречаются классические формы, чаще - стертые и атипичные проявления АЗ. Вероятно, это связано с ослаблением иммунного реагирования либо с достаточной компенсацией иммунной системы человека.

Изучая многолетний опыт наблюдений за значительным числом пациентов (более 3000 чел.) с неврологическими АЗ (среди них 315 больных с острыми и хроническими воспалительными демиелинизирующими ПНП, 1098 больных с миастенией гравис и миастеническим синдромом Ламберта - Итона, более 1500 чел. с рассеянным склерозом - РС) и другими более редкими клиническими формами, мы обратили внимание на следующие особенности их патоморфоза:

В настоящее время нечасто встречаются классические формы миастении, при которых поражение нервно-мышечной передачи идет сверху вниз, когда первыми поражаются глазные, затем глоточно-лицевые, скелетные мышцы и лишь спустя несколько лет от начала болезни наступает генерализация мышечной слабости. Сейчас нередки случаи дебюта миастении с генерализованной формы, а иногда сразу с миастенического криза после, казалось бы, незначительных причин (наркоз во время операции, голодание и др.).

Значительно чаще диагностируются демиелинизирующие ПНП, причем преобладают формы с первично-хроническим течением, а случаи восходящего паралича Ландри становятся казуистикой. Так, в период с 1982 по 1985 г. (до аварии на ЧАЭС) в нашей клинике наблюдался всего 21 больной с демиелинизирующими ПНП, из них с хроническим течением было 8 чел. (38 %). С 1987 по 1991 г. их число увеличилось до 48, в том числе с хроническим течением было 14 чел. (29,1 %). С 2003 по 2007 г. количество таких пациентов возросло в 5 раз - 108 чел. (P < 0,05), из них с хроническим течением было уже 63 чел. (59,4 %), в том числе с мультифокальной моторной ПНП - 9 чел.

Численность больных с РС изменилась не так явно, однако все чаще встречаются пациенты с доброкачественным течением процесса.

Приведенные факты носят эмпирический характер, и мы допускаем, что отчасти они связаны с субъективными причинами (расширение диагностических возможностей, особенности нашей клиники - до 2005 г. базы НИИ неврологии, нейрохирургии и физиотерапиии др.). Однако некоторые схожие эпидемиологические данные получены другими авторами с применением современных статистических программ и соответствующего дизайна исследований [2, 3, 11].

Лечение аутоиммунных заболеваний

В настоящее время золотым стандартом лечения всех АЗ является проведение иммуносупрессивной терапии, которая включает назначение кортикостероидов (КС), цитостатиков или плазмафереза (ПФ) [4, 8, 13]. Применительно к группе неврологических АЗ в отношении целесообразности назначения КС научная полемика продолжается. Так, ряд исследователей не рекомендуют назначать КС, особенно больным с острыми демиелинизирующими ПНП, считая подобную практику серьезной врачебной ошибкой [6]. С другой стороны, при обострениях РС проведение КС-терапии рекомендуется Европейским протоколом по ведению таких больных [14]. Консенсусом может стать назначение КС максимально коротким курсом и в высокой дозе (пульс-терапия - 1000-1500 мг метилпреднизолона внутривенно, на курс - 5 инфузий). В случаях хронизации процесса допускается последующее назначение преднизолона (предпочтительно медрола) в дозе 1-1,5 мг на килограмм массы тела ежедневно или через день до достижения клинического эффекта с последующим постепенным снижением дозы [3, 7].

Цитостатики (азатиоприн, циклофосфан) давно и прочно заняли свое место в комплексной терапии АЗ. Наиболее предпочтительной схемой их назначения, особенно при прогрессирующем характере процесса, является инфузионное введение препарата с последующим переходом на таблетированные формы в дозе 2,5-5 мг курсом до 6-12 месяцев [7]. Современное поколение цитостатиков, таких как митоксантрон, включено в Европейский протокол как доказанное средство в терапии первично, и вторично, прогрессирующего течения РС [14]. Негативной стороной назначения цитостатиков является токсическое влияние на показатели крови (вплоть до агранулоцитоза), печень, почки и др., что требует мониторинга лабораторных показателей в процессе лечения.

Плазмаферез относительно недавно вошел в арсенал терапии АЗ. Несмотря на ряд технических разногласий, большинство специалистов признают его методом старт-терапии наиболее частых АЗ [5, 6]. Доказан максимальный клинический эффект метода при остром течении этих заболеваний. Его доказательная база в отношении хронического течения АЗ значительно меньше. В подобных случаях допустима комбинация ПФ с КС [8, 14]. Разработаны методики иммуносорбции спинномозговой жидкости при демиелинизирующих ПНП с использованием специальных мелкоячеистых фильтров [7].

За последние 10 лет на фармацевтическом рынке появилась группа иммуноглобулинов для внутривенного введения (сандоглобулин и другие российские и украинские аналоги). Поначалу эта группа препаратов позиционировалась как почти единственный чудо-препарат в лечении АЗ. В последующем при накоплении клинического опыта по их применению (в том числе в нашей клинике у 32 больных) они получили неоднозначную оценку. Н.П. Волошина и соавторы, анализируя результаты применения иммуноглобулинов у 173 больных, назвали свою статью эмоционально - «Большие надежды и маленькие разочарования» [2]. В большинстве исследований констатируется их позитивный эффект, особенно в случаях тяжелого и прогрессирующего течения АЗ, даже при отсутствии эффекта от всех ранее проведенных видов терапии [3, 6, 14]. Однако мнение специалистов (в том числе собственный опыт) таково, что эти препараты не являются панацеей и требуют более жестких показаний к их назначению, особенно на территории постсоветского пространства, с учетом их высокой цены.

Стремительно развивающиеся клеточные технологии лечения привели к появлению двух абсолютно новых способов терапии: пересадки стволовых клеток и применения препаратов бета-интерферонового ряда (бетаферон, ребиф, авонекс), эффективность последних пока доказана только в отношении РС [14]. Значительное количество публикаций за последние годы по проблеме пересадки стволовых клеток с позиции доказательной медицины убедительно свидетельствует, что аллогенная или аутологичная трансплантация в большинстве случаев способствует стойкой и длительной ремиссии большинства АЗ [12]. Даже с учетом ряда пока не решенных вопросов (летальность в процессе лечения, этические и технические) следует полагать, что этот метод в ближайшем будущем займет свою нишу в арсенале практикующего врача. Уже завершенные мультицентровые плацебо-контролируемые клинические испытания доказали, что бета-интерфероны изменяют течение РС [14]. В основе их лечебного эффекта лежит описанный выше механизм молекулярной мимикрии, при котором молекула препарата сходна по антигенным свойствам с молекулой миелина и, попадая в организм, представляет ложную мишень для АТ и внеклеточных протеаз. Во многих европейских странах (в том числе в России и Украине) накоплен большой клинический опыт по их использованию [3, 14]. Проведенные фармакоэкономические расчеты показали, что даже с учетом высокой цены препаратов для общества более выгодно их использование, так как своевременно начатое лечение сохраняет трудоспособность и предупреждает инвалидизацию больных с РС молодого возраста [3]. В настоящее время проводится ряд мультицентровых клинических испытаний во II и III фазах (в том числе в нашей клинике) по оценке эффективности нового поколения бета-интерферонов, лишенных ряда негативных побочных эффектов.

Перспективными в терапии АЗ в неврологии могут быть следующие новые лечебные стратегии [9]:

проведение ПФ с использованием моноклональных АТ, что позволит осуществлять сорбцию из крови только провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1 и 6, ФНО-альфа, хемокины);

выполнение трансплантации стволовых клеток в сочетании с одновременным назначением моноклональных АТ (натализумаб) и интерферонов;

Таким образом, аутоиммунные заболевания представляют собой значительную группу болезней с общим патогенезом, связанным с нарушением иммунного реагирования. Отмечены изменения клинического течения некоторых АЗ в неврологии. Использование доступных и перспективных технологий позволяет улучшить результаты терапии.

Литература
1. Внутренние болезни по Тинсли Р. Хариссону. - М., 2005. - Т. 5. - С. 2135-2137.
2. Волошина Н.П., Егоркина О.В., Василовский В.В., Чепненко М.Е. // Укр. вест. психоневрол. - 2006. - Т. 14. - Вып. 4. - С. 115-119.
3. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания нервной системы. - М., 2004.
4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. - М., 2001. - 102 с.
5. Корбут Т.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика миастении гравис в Республике Беларусь: Автореф. дис… канд. мед. наук. - Минск, 2003.
6. Пирадов М.С. Синдром Гийена - Барре. - М., 2004.
7. Пономарев В.В. Редкие неврологические синдромы и болезни. - СПб., 2005. - 216 с.
8. Пономарева Е.Н. Миастения. - Минск, 2002. - 174 с.
9. Сучков С.В., Введенская О.Ю., Вострикова И.А. // Вестн. Рос. акад. мед. наук. - 2007. - № 7. - С. 32-36.
10. Чиркин В.В., Карандашов В.И., Палеев Ф.Н. Иммунореабилитация. - М., 2003. - С. 87-121.
11. Шамова Т.М. Рассеянный склероз: состояние проблемы и пути оптимизации лечебно-диагностического процесса: Автореф. дис… докт. мед. наук. - Минск, 2008.
12. Шевченко Ю.Л., Бойцов С.А., Новик А.А., Лядов К.Б. // Вестн. Рос. акад. мед. наук. - 2004. - № 9. - С. 40-44.
13. Autoimmune Endocrine diseases // Ed. P. Kendal- Taylor. - 1995. - Vol. 9. - № 1. - 202 p.
14. Differential diagnosis of multiple sclerosis and other demyelinating diseases. 11 th Congress of the EFNS. Teaching Course 13. - Brussels, 2007.

Факторы , влияющие на возникновение и течение аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания возникают в результате разрушительного иммунного ответа, направленного против собственных тканей организма. Из 80 отдельных аутоиммунных заболеваний наиболее часто возникают: ревматоидный артрит (RА), диабет 1 типа (T1D) и аутоиммунные заболевания щитовидной железы; другие могут быть более редкими, но как группа поражают 5-9% населения. Хронические и неизлечимые, эти болезни представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Большинство аутоиммунных заболеваний непропорционально сильно поражают женщин, за некоторыми заметными исключениями (например, диабет 1 типа или спондилоартрит). Некоторые из них более распространены или тяжело протекают у разных расовых / этнических групп (например, волчанка у афроамериканцев) и возрастных групп (например, диабет 1 типа у детей). Причины этих различий и основная причина (ы) аутоиммунных расстройств остаются в значительной степени неизвестными, но, вероятно, связаны как с генетическими факторами, так и с факторами окружающей среды. Это хорошо иллюстрируется показателями конкордантности, наблюдаемой у монозиготных и дизиготных близнецов, которые значительно различаются, но в большинстве случаев остаются значительно ниже 50%.

В-клетки

Нарушения функций контрольных точек толерантности к В-клеткам прямо коррелируют с аутоиммунным заболеванием. В-клетки модулируют аутоиммунитет положительно и отрицательно как секреторы антител и воспалительных цитокинов, как антигенпредставляющие клетки для аутореактивных Т-клеток и секреторы противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. Фолликулярные В-клетки (B2) являются основным источником аутореактивных патогенных антител. В-клетки, секретирующие патогенные аутоантитела, могут возникать, когда соматическая гипермутация происходит вне зародышевых центров.

В1-клетки и В-клетки маргинальной зоны могут модулировать аутоиммунитет, усиливая его за счет секреции аутореактивных антител и / или снижая его за счет секреции противовоспалительных цитокинов. Клетки B10, по-видимому, секретируют исключительно IL-10, они могут быть функционально специализированы, чтобы выполнять негативную регулирующую роль в воспалении и аутоиммунитете.

Представляет интерес роль B1 и B-клеток маргинальной зоны в аутоиммунитете, а именно, роль недавно обнаруженной популяции клеток B10 в аутоиммунитете. Для исследователей также важно обратить внимание на пути выживания / апоптоза, которые при нарушении регуляции приводят к размножению и выживанию аутореактивных В-клеток (таких как рецепторная система BAFF / BlyS и CD40) и механизмы контрольной точки толерантности, регулирующие образование высокоаффинных аутореактивных клеток B2 как в зародышевом центре, так и за его пределами. Кроме того, интересны и агенты окружающей среды, способные нарушить функцию В-клеток.

Т-хелперные 17 (Th17) клетки

Нарушение регуляции активности клеток Th17 может привести к патологии, например, при хронических воспалительных заболеваниях, таких как астма или воспалительное заболевание кишечника. Клетки Th17 участвуют в рассеянном склерозе (RS), ревматоидном артрите (RА), болезни Крона и псориазе, где они, по-видимому, участвуют в развитии и рецидивах заболевания.

Курение - важный фактор риска RА; а никотин действует через клетки Th17. Связывание арил-углеводородного рецептора (AhR) ароматическими углеводородами и негалогенированными полициклическими ароматическими углеводородами способствует дифференцировке клеток Th17 и может усугубить аутоиммунитет. Для исследователей важно понять механихзм участия агентов окружающей среды и обострение аутоиммунного заболевания через клетки Th17. Кроме того, в поле зрения исследователей должна находиться терапевтическая модуляция клеток Th17.

Врожденный иммунитет

Взаимодействие между ксенобиотиками и Toll-подобным рецептором (TLR) является основным механизмом, участвующим во взаимодействии факторов окружающей среды с развитием аутоиммунитета. Врожденная иммунная активация через TLR предрасполагает к токсическому воспалению. Адъюванты активируют как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая высвобождение хемокинов и воспалительных цитокинов. Иммунизация должна сопровождаться сильным адъювантом, таким как полный адъювант Фрейнда, включая микобактериальный компонент. Неполный адъювант Фрейнда приводит к выработке антител, но без аутоиммунных заболеваний.

Измененные врожденные иммунные ответы и нарушение регуляции передачи сигналов TLR являются ключевыми шагами в запуске аутоиммунных заболеваний, как в индуцированных вирусами животных моделях диабета типа I. Активация TLR в макрофагах может предрасполагать клетки к индуцированной токсинами продукции воспалительных цитокинов. Активная инфекция или микробные продукты инфекции могут обеспечивать адъювантный эффект, необходимый для индукции многих аутоиммунных заболеваний.

Для исследователей важны аллергенность, функциональная имитация загрязнителей окружающей среды и физических / химических элементов, напоминающих лиганды TLR и нарушение регуляции регуляторных B-клеток (продуцирующих IL-10, CD5 + B-клеток) посредством модуляции передачи сигналов TLR. Молекулярные мотивы адъювантов и их физиологических рецепторов, связанны с клиническими проявлениями аутоиммунитета. Не стоит забывать и о геномной предрасположенности к нарушениям врожденного иммунитета.

Т-регуляторные (Treg) клетки

Большинство исследований предполагают, что активация AhR в Т-клетках или в антигенпрезентирующих клетках может увеличивать продукцию Treg и, следовательно, снижать аутоиммунитет, но также вероятен противоположный результат и, возможно, лиганд-специфичный. Контекстно-специфическая активация AhR специфическими лигандами может приводить либо к увеличению, либо к снижению активности Treg. Половые гормоны играют важную роль в развитии Treg и могут лежать в основе преобладания аутоиммунных заболеваний у женщин.

Важно выявить конкретные химические, инфекционные или физические агенты, способные модулировать Tregs, модуляторы окружающей среды стимуляции AhR и понять механизмы полоспецифичных изменений Treg.

Модификация аутоантигенов

Большинство белков человека подвергаются посттранляционной модификации (PTM), и эти модификации или их отсутствие могут привести к нарушению толерантности. PTM может объяснить тканевую специфичность аутоиммунных заболеваний. Патогенез MS включает PTM, которые увеличивают сложность белков миелина за счет аутоиммунного ответа или нейродегенеративных процессов. При RA цитруллинирование представляет собой апоптотический PTM, который, по-видимому, помогает раскрыть конформацию белка и способствует процессам расщепления. При PBC холангиоциты не связывают ковалентно глутатион с лизин-липоильными группами во время апоптоза, что приводит к накоплению и воздействию потенциально самореактивных антигенов, что составляет специфическую патологию желчных протоков.

Множественные модификации собственных белков (фосфорилирование, гликозилирование, ацетилирование, дезамидирование) могут приводить к ответам Т- или В-клеток на аутоантигены. Сывороточные аутоантитела к модифицированным аутоантигенам могут связывать как модифицированные, так и немодифицированные формы и, таким образом, иметь решающее значение для эффекторной иммунной реакции в тканях-мишенях. Вызванная ртутью гибель клеток приводит к образованию уникального и более иммуногенного фрагмента расщепления фибрилларина 19 кДа.

Исследователям выажно выявить механизмы, с помощью которых цитруллинирование и глутатионилирование приводят к нарушению толерантности у восприимчивых людей, роль глюкозилирования при рассеянном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях. В настоящее время разрабатываются экспериментальные модели, подтверждающие, что аутоантигены можно модифицировать для повышения их иммуногенности. Крпоме того , перспективным направлением является разработка технологии обращения или индукции PТМ в моделях аутоиммунитета на животных.

Модификация метилирования ДНК

Профили метилирования ДНК связаны с факторами окружающей среды, включая пренатальный табачный дым, алкоголь и загрязнители окружающей среды. Важность метилирования ДНК в регуляции иммунной функции подтверждается двумя редкими врожденными заболеваниями, синдромами Сильвера-Рассела и Беквита-Видемана. Изменения метилирования ДНК в определенных типах периферических иммунных клеток связаны с аутоиммунными заболеваниями.

Фенотипические различия увеличиваются с возрастом у близнецов по тенденции, названной «эпигенетическим дрейфом», из-за различных воздействий окружающей среды, и могут объяснять поздний аутоиммунитет. Специфические нарушения эпигенетической регуляции в иммунных клетках могут быть ответственны за нарушение иммунной толерантности из-за гипометилирования генов или вовлечения репрессоров транскрипции. Недавние полногеномные ассоциативные исследования демонстрируют, что геномика значительно предрасполагает к возникновению системной красной волчанки (SLE), но экспериментальные исследования показывают, что эпигенетические механизмы, особенно нарушение метилирования Т- и В-клеточной ДНК, могут быть одним из этих факторов.

Функциональные эффекты метилирования ДНК in vivo меняются в различных условиях окружающей среды и генома

Разработка новых терапевтических молекул, способных предотвращать или противодействовать изменениям метилирования ДНК клеточно-специфическим образом особенно интересна для исследователей, как , впрочем, и как метилирование ДНК изменяется в клетках-мишенях, а не только в быстро доступных эффекторных иммунных клетках.

Современное лечение аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания представляют собой патологические состояния, характеризующиеся нарушением регуляции воспаления против аутоантигенов и поражающие 3-10% населения в целом.

Воспаление при аутоиммунных заболеваниях

Воспаление — это естественный процесс, посредством которого живые организмы восстанавливают поврежденные ткани и защищают их от инородных веществ. Однако нарушение регуляции иммунных реакций против собственных аутоантигенов приводит к потере иммунной толерантности и развитию аутоиммунных заболеваний. Хотя патофизиологические механизмы различаются для каждого аутоиммунного заболевания, несколько общих путей воспаления могут быть терапевтическими мишенями для иммунотерапии.

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунитет возникает из-за центральных и периферических дефектов контрольных точек толерантности и активации нетолерантных иммунных клеток. Аутоантигены могут быть индуцированы высвобождением аутоантигенов из иммунно-привилегированных участков, образованием нео-аутоантигенов и молекулярной мимикрией собственных белков с чужеродными веществами.

Клинические проявления аутоиммунитета могут быть разнообразными, начиная от бессимптомных состояний при наличии аутоантител и заканчивая молниеносными аутоиммунными заболеваниями, вызывающими угрожающее жизни поражение органов. Развитие аутоиммунного заболевания может быть спровоцировано факторами окружающей среды у генетически предрасположенных лиц. Триггеры окружающей среды, включая стресс, курение и инфекцию, вызывают провоспалительные функции врожденного иммунитета и способствуют патологическому ответу адаптивного иммунитета.

Несмотря на то, что общепринятой концепцией аутоиммунитета было нарушение регуляции адаптивной иммунной системы, все больше данных указывает на то, что врожденная иммунная система также имеет решающее значение для возникновения и прогрессирования аутоиммунных заболеваний. Являясь ключевыми участниками врожденного иммунитета, макрофаги и дендритные клетки (DCs) необходимы для презентации Аg и производства провоспалительных цитокинов, таких как FNО, IL-1β, IL-6, IL-23, фактор активации В-клеток (BAFF) , также известный как Blys или TNFSF13B, и лиганд, индуцирующий пролиферацию APRIL, также известный как TNFSF13A. IFN 1 типа, играющий решающую роль в патогенезе системной красной волчанки (SLE) и связанных с ней заболеваний, в основном продуцируется плазмоцитоидными DC (pDCS) - специализированной подгруппой DC. Взаимодействие между макрофагами/DC и Т-клетками/В-клетками дополнительно способствует аутоиммунному воспалению.

Наивные CD4 + Th-клетки дифференцируются в отдельные подмножества Т-клеток в зависимости от среды цитокинов. Т-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний за счет распознавания аутоантигенов, продукции цитокинов и повышенной цитотоксичности. В последние десятилетия клетки Th17, продуцирующие IL-17 и FOXP3 + Treg, были выделены в качестве терапевтических мишеней для аутоиммунных заболеваний.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Обычные методы лечения аутоиммунных заболеваний подавляют общую иммунную функцию, модулируя неконтролируемое воспаление. Однако эти терапевтические подходы не были полностью успешными в гетерогенных популяциях пациентов, и их эффективность достигается за счет побочных эффектов, особенно повышенного риска инфекции, обычно из-за неселективной иммуносупрессии.Чтобы преодолеть ограничения традиционных методов лечения, современные методы лечения направлены на более избирательное подавление воспалительных сигналов, вызывая при этом минимальное нарушение гомеостатических иммунных функций. Недавние достижения в понимании патогенеза заболеваний и новые методы производства лекарств привели к широкому использованию таргетной иммунотерапии для лечения аутоиммунных заболеваний. Кроме того, передовая молекулярная инженерия позволила появиться рекомбинантным белковым терапевтическим средствам, таким как mAb и слитые белки рецептор-Ab, которые нацелены на растворимые медиаторы или маркеры клеточной поверхности. Согласно отчету Global Pharmaceuticals Market Report, адалимумаб был самым продаваемым препаратом в мире в течение нескольких лет, за ним следуют другие таргетные иммунотерапевтические препараты, такие как пембролизумаб, ибрутиниб и устекинумаб.

За последние несколько десятилетий стандартом лечения аутоиммунных заболеваний стали биологические препараты и низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на воспалительные цитокины, иммунные клетки и внутриклеточные киназы. Новые методы лечения направлены на то, чтобы вызвать иммунную толерантность без ущерба для иммунной функции, используя передовые методы молекулярной инженерии.

Ингибирование цитокинов и лечение цитокинами

Ингибирование TNF, IL-6, IL-17 и IL-23 произвело революцию в лечении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева и псориаз. С тех пор, как в 1990-х годах селективная белковая терапия, нацеленная на ТNF, была впервые одобрена для лечения ревматоидного артрита (RА), таргетная иммунотерапия изменила правила игры в лечении аутоиммунных заболеваний.

TNF является провоспалительным цитокином, в основном продуцируемым миелоидными клетками и активированными Т-клетками . Патогенная роль TNF в хроническом воспалении была подтверждена повышенной экспрессией TNF в синовиальной оболочке RA и развитием артрита у TNF-трансгенных мышей. Успех терапии анти-TNF произвел революцию в стратегии лечения пациентов с RА. С момента первого одобрения инфликсимаба и этанерцепта в 1998 г. были одобрены 4 моноклональных антител (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб) и один слитый белок рецептор-Fc (этанерцепт), которые в настоящее время доступны для лечения хронических иммуноопосредованных заболеваний, включая ревматоидный артрит , ювенильный идиопатический артрит, анкилозирующий спондилит (АS), псориаз и псориатический артрит (PsA). Такие mAb также показаны для лечения воспалительного заболевания кишечника и неинфекционного увеита. Хотя хорошо известно, что TNF играет провоспалительную роль, это плейотропный цитокин, действие которого зависит от связывания рецептора TNF (TNFR).

TNFR1, конститутивно экспрессирующийся почти на всех ядерных клетках, в основном отвечает за воспалительную функцию TNF, тогда как TNFR2, который экспрессируется только на определенных типах клеток, таких как супрессорные клетки миелоидного происхождения, Treg-клетки и моноциты, связан с регуляторная функция TNF. Доступная в настоящее время терапия против TNF ингибирует как TNFR1, так и TNFR2. Из-за регулирующего аспекта TNF блокада TNF может парадоксальным образом индуцировать экспансию клеток Th1/Th17 и нарушение регуляции ответа IFN, что может объяснить неэффективность лечения, образование аутоантител и парадоксальный псориаз во время анти-TNF терапии. Поэтому более селективные методы лечения для ингибирования TNFR1 и усиления TNFR2 находятся в стадии изучения.

IL-1α и IL-1β, члены семейства IL-1, представляют собой провоспалительные цитокины, тесно связанные с врожденными иммунными реакциями. Хотя IL-1α и IL-1β имеют общие биологические функции, связываясь с рецептором IL-1 1 (IL-1R1), несколько характеристик отличают IL-1α от IL-1β. Про-IL-1α, конститутивно экспрессируемый в мезенхимальных клетках, является биологически активным, тогда как про-IL-1β, продуцируемый макрофагами, требует расщепления каспазой-1, чтобы стать активным IL-1β. Зависимое от каспазы-1 расщепление про-IL-1β опосредуется активацией инфламмасомы, содержащей либо член нуклеотидсвязывающего домена, либо семейство белков, содержащих лейцин-богатые повторы - NLR (например, семейство белков NLR, содержащих пириновый домен - NLRP 1), NLRP3, семейство NLR, содержащее домен CARD 4 или член семейства белков, содержащих домен PYRIN-HIN-200 (например, отсутствует при меланоме 2). Кроме того, IL-1α не выявляется в системном кровотоке, в отличие от IL-1β, что свидетельствует о том, что патогенная роль IL-1α при аутоиммунных заболеваниях носит скорее локальный, чем системный характер. В настоящее время считается, что IL-1β более тесно связан с различными ревматическими заболеваниями, чем IL-1α, включая системный JIA, болезнь Стилла с началом во взрослом возрасте (AOSD) и подагру, а также с наследственными аутовоспалительными заболеваниями, такими как связанные с криопирином периодические синдромы (CAPS) и семейная средиземноморская лихорадка.

После оккупации IL-1α или IL-1β IL-1R1 образует гетеротримерный комплекс с IL-1R3 для рекрутирования гена первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MYD88), который запускает последующий киназный каскад (IL-1R-ассоциированные киназы [IRAKs] , киназа IκB, IκB и NF-κB), которые способствуют провоспалительному состоянию. Эта воспалительная активность IL-1 регулируется встречающимся в природе антагонистом IL-1R (IL-1Ra) из того же семейства IL-1. Оккупация IL-1R1 IL-1Ra приводит к конформационному изменению, препятствующему образованию гетеротримерного комплекса с IL-1R3, тем самым препятствуя опосредованному IL-1 воспалительному процессу.

В настоящее время в качестве терапии против IL-1 одобрены 3 белковых терапевтических средства: канакинумаб, mAb против IL-1β; анакинра, рекомбинантный антагонист рецептора IL-1; и рилонацепт, слитый белок IL-1R1-Fc. Основываясь на своей молекулярной структуре, все 3 препарата блокируют IL-1β, а анакинра и рилонацепт также ингибируют IL-1α . В качестве нового терапевтического подхода к ингибированию передачи сигналов IL-1 исследуются пероральные ингибиторы NLRP3, включая дапансутрил (OLT177).

В начале клинической разработки анакинра тестировалась как средство для лечения ревматоидного артрита. Несмотря на доказанную терапевтическую эффективность у пациентов с RА, анакинра не рекомендуется в качестве биологической терапии первой линии из-за ее низкой экономической эффективности. Анти-IL-1 терапия более широко используется при аутовоспалительных заболеваниях, таких как системный JIA, AOSD и CAPS . Другие состояния с высокой воспалительной нагрузкой, такие как подагра и рецидивирующий перикардит, также лечатся с помощью терапии, направленной на IL-1. В связи с широкой ролью IL-1 в воспалительных заболеваниях ожидается, что блокада IL-1 принесет клиническую пользу при лечении трудноизлечимых аутоиммунных заболеваний, включая SLE и системный склероз, а также при контроле чрезмерных провоспалительных реакций, таких как синдром высвобождения цитокинов и синдром активации макрофагов.

IL-6 представляет собой плейотропный цитокин, продуцируемый различными типами клеток в контексте инфекции, воспаления и злокачественных новообразований. Первоначально IL-6 был идентифицирован как «фактор дифференцировки В-клеток» или «фактор стимуляции В-клеток», секретируемый Т-клетками . Несмотря на решающую роль в созревании В-клеток, анти-IL-6 терапия не показала терапевтической эффективности у пациентов с множественной миеломой. Тем не менее, было показано, что направленная на IL-6 терапия тоцилизумабом - первым моноклональным антителом, блокирующим IL-6R, имеет значительные клинические преимущества при RА и даже превосходит по эффективности адалимумаб . В настоящее время тоцилизумаб одобрен для лечения RА, JIA, AOSD, гигантоклеточного артериита и синдрома высвобождения цитокинов на основании его способности регулировать системное гипервоспаление. Недавно терапевтическое применение анти-IL-6 терапии было исследовано при SLE, оптикомиелите и системной склеродермии.

IL-6 выполняет множественные биологические функции в физиологических и патологических состояниях. В физиологических состояниях IL-6 отвечает за дифференцировку макрофагов до состояния М2, остеокластогенез за счет повышенной экспрессии лиганда RANK на остеобластах и ответ острой фазы через путь JAK-STAT в печени. При патологических (воспалительных) состояниях IL-6 играет решающую роль в дифференцировке Th17, регулируя экспрессию FOXP3, RORC и IL-23R . IL-6 также важен для развития фолликулярных хелперных Т-клеток и созревания В-клеток . Передача сигналов IL-6 передается через комплекс IL-6R и гликопротеина 130 (gp130). Димеризация gp130 последовательно активирует несколько сигнальных путей, включая JAK-STAT, MAPK, PI3K и YES-ассоциированный белок 1, который перемещается в ядро и контролирует транскрипцию генов, связанных с ростом, пролиферацией и воспалением клеток . Чтобы помешать сигнальному пути IL-6, анти-IL6 терапия может быть нацелена на IL-6, IL-6R, gp130, JAK и STAT3. Однако опасения по поводу побочных эффектов ограничивают потенциал gp130 и STAT3 в качестве терапевтических мишеней . Таким образом, mAb против IL6, mAb против IL-6R и ингибиторы JAK использовались для блокирования передачи сигналов IL-6, и потенциал использования растворимого gp130 для ингибирования комплекса IL-6/IL-6R находится в стадии изучения.

IL-17A, широко известный как IL-17, является характерным цитокином подгруппы Th17 CD4+ T-клеток, но он также продуцируется CD8+ T-клетками (Tc17), γδ T-клетками, естественными киллерами T-клетками, врожденными лимфоидными клетками группы 3. и нейтрофилами . В физиологическом состоянии клетки Th17 способствуют врожденному иммунитету, рекрутируя нейтрофилы, защищая хозяина от бактерий и грибков и восстанавливая ткани кожи и слизистых оболочек . При патологических состояниях IL-17A способствует аутоиммунитету синергически с TNF и другими воспалительными хемокинами. Модели воспалительного артрита и нейровоспаления на животных предполагают преобладающую роль клеток Th17, а не клеток Th1 в развитии этих заболеваний.

Клетки Th17 происходят из наивных CD4 + наивных Т-клеток посредством репрессии FOXP3 и активации STAT3 и RORC в присутствии IL-1β, IL-6 и TGF-β . Впоследствии IL-23 стабилизирует патогенные клетки Th17 для пролиферации и выживания . При связывании с IL-17A уникальный внутриклеточный цитоплазматический домен, называемый SEF/IL-17R субъединицы A (IL-17RA) и субъединицы C (IL-17RC) IL-17R, рекрутирует адаптерный белок Act1, который запускает убиквитинирование TNF-рецептора. ассоциированный фактор (TRAF) 6 и последующая активация путей NF-κB, MAPK и активатора белка 1 (AP1) и факторов транскрипции C/EBP .

Растущий объем данных исследований на животных и людях свидетельствует о том, что ось IL-23/IL-17 является отличной терапевтической мишенью для некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как АS, PcA и RА . Текущая терапия против IL-17 включает mAb к IL-17A (секукинумаб и иксекизумаб) и IL-17RA (бродалумаб). Как и ожидалось, анти-IL-17 терапевтические средства вызывали выраженный ответ при псориазе, PcA и АS . Неожиданно этот подход не показал замечательной клинической эффективности у пациентов с RА, Th17-зависимым заболеванием . Этот неудовлетворительный результат может быть объяснен гетерогенностью самого заболевания или различной патогенетической ролью IL-17A в зависимости от стадии RА (например, ранняя или поздняя стадия).

IL-23 представляет собой провоспалительный цитокин, секретируемый DCs и активированными макрофагами . Являясь членом семейства IL-12, IL-23 представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединицы p40, которая является общей для IL-12 (IL-12/IL-23p40), и субъединицы p19, уникальной для IL-23 (IL-23p40). -23п19). Хотя IL-12 и IL-23 имеют общую структурную субъединицу, IL-23 более активно и широко вовлечен в патогенез аутоиммунных заболеваний. Что наиболее важно, IL-23 стабилизирует патогенные свойства клеток Th17 за счет поддержания сигнатурных генов Th17, подавления репрессивных факторов, усиления экспрессии IL-23R и индукции эффекторных генов . Он также способствует провоспалительным функциям DC и макрофагов в качестве аутокринного фактора.

IL-23 взаимодействует с рецепторным комплексом, состоящим из IL-12Rβ1 (связывается с IL-12/IL-23p40) и IL-23R (связывается с IL-23p19), которые связаны с тирозинкиназой (TYK) 2 и JAK2 соответственно. Активация TYK2 и JAK2 приводит к фосфорилированию и ядерной транслокации STAT, преимущественно STAT3. Блокада передачи сигналов IL-23 может быть достигнута путем целенаправленного ингибирования IL-12/IL-23p40 или IL-23p19. В качестве mAb против IL-12/IL-23p40 устекинумаб блокирует как IL-12, так и IL-23, тогда как mAb против IL-23p19 (гуселкумаб, тилдракизумаб, рисанкизумаб и мирикизумаб) ингибируют только IL-23.

Подобно анти-IL-17 терапии, ингибирование IL-23 эффективно при лечении псориаза. Однако оба mAb, нацеленные на субъединицы р40 и р19, не смогли улучшить клиническое течение АS, в отличие от терапии анти-IL-17. Несмотря на очевидную патогенную роль IL-23 в доклинических моделях АS, такой неожиданный результат свидетельствует о том, что IL-23 играет другую роль в зависимости от ткани и времени при аутоиммунных заболеваниях человека . При болезни Крона устекинумаб успешно улучшал клинические исходы, и клинические испытания mAb против IL-23p19 продолжаются.

Терапия истощением В - клеток и таргетирование на костимулирующие молекулы , коэспрессируемые на Т - клетках

Аутореактивные В-клетки, еще один важный компонент адаптивного иммунитета, продуцируют патологические аутоантитела и активируют Т-клетки посредством презентации Ag и продукции цитокинов. Продукция аутоантител является отличительной чертой различных аутоиммунных заболеваний, включая RА и SLE. Антитела к цитруллиновому пептиду при RА и антитела к двухцепочечной ДНК при SLE являются репрезентативными патогенными аутоантителами, ответственными за клиническую картину и активность заболевания . Из-за важной роли В-клеток в аутоиммунитете молекулы поверхности В-клеток являются терапевтическими мишенями для различных аутоиммунных заболеваний. Терапия истощения В-клеток с использованием mAb против CD20 показала многообещающие результаты у пациентов с нейровоспалительными заболеваниями, а ингибирование факторов выживания В-клеток одобрено для лечения системной красной волчанки. Также ожидается, что нацеливание на костимулирующие молекулы, экспрессируемые на Ag-презентирующих клетках и Т-клетках, будет иметь терапевтический потенциал при лечении аутоиммунных заболеваниях за счет модулирования функции Т-клеток.

Внутриклеточные киназы, как мишени таргетированной иммунотерапии

Растворимые медиаторы из активированных иммунных клеток передают воспалительные сигналы, связываясь с родственными им рецепторами. При взаимодействии с воспалительными цитокинами рецепторы активируют семейство JAK, вызывая фосфорилирование, димеризацию и ядерную транслокацию STAT. Транскрипция генов с помощью STAT способствует пролиферации и дифференцировке клеток, а также выработке различных медиаторов воспаления, что еще больше усугубляет аутоиммунное воспаление. Недавно появившиеся низкомолекулярные ингибиторы киназы, нацеленные на семейство JAK. которые отвечают за передачу сигнала от множества рецепторов, вызвали большой интерес в области аутоиммунных и гематологических заболеваний. После успешного внедрения биологической терапии для лечения аутоиммунных заболеваний молекулярные мишени расширились до внутриклеточных киназ. Блокирование конвергентных сигналов низкомолекулярными ингибиторами киназы представляет большой интерес с точки зрения терапевтической эффективности и долгосрочной безопасности.

Виды аутоиммунных заболеваний

Человеческий костный мозг способствует выработке лимфоцитов. После проникновения в кровяное русло, они становятся незрелыми. К первому месту, где происходит их созревание, относится тимус, ко второму лимфатический узел. Локализацией тимуса является верхняя часть грудной клетки, а лимфатических узлов - шея, пах, подмышечная впадина. Т-лимфоцитами называются клетки после созревательного процесса в тимусе, а в-лимфоциты, созревшие в лимфатическом узле. Эти два вида лимфоцитов вырабатывают антитела, которые борются с чужеродными тканями и инфекциями. Реакция антитела направлена только на антиген, который ему соответствует. К примеру, у ребенка, который переболел свинкой, не будет вырабатываться иммунитет от кори.

Сутью вакцинации является знакомство иммунитета с определенного рода недугом. Ведение вакцины означает, что в организм проникает маленькая доза возбудителя, которая нужна для дальнейшего разрушительного действия антител на антигены. Однако встречаются ситуации, когда начинается атака лимфоцитов на ткани собственного организма. Так начинает развиваться аутоиммунные заболевания. Они встречаются приблизительно у 10 процентов населения мировых стран. Медицинская практика показывает, что редкие аутоиммунные заболевания поражают мужчин реже, чем женщин. Существует десять основных причин, вследствие которых наступает летальный исход. К таким причинам относится аутоиммунные и иммуннодефицитные заболевания.

В организме каждого человека есть иммунитет, который начинает свое развитие с момента рождения. В его состав входят специальные органы и клетки, защищающие от негативного микробного и вирусного воздействия. Иммунная система основана на механизме, способном различать собственную ткань от чужеродной. Различное повреждение провоцирует дисфункцию иммунитета, вследствие чего он перестает различать собственные клетки от чужих. Такое явление активирует производство аутоантител, ошибочно нападающих на здоровые клетки. В результате исчезает регуляторная работа т-лимфоцитов, появляются тяжелые аутоиммунные заболевания, которые поражают внутренние органы и системы организма.

Следует рассмотреть перечень аутоиммунных заболеваний. К первому типу относится расстройство, появляющееся, когда нарушается гистогематический барьер. Второй тип болезней появляется после того, как трансформируется ткань организма от физического, химического, вирусного воздействия. Происходит глубокие метаморфозные процессы в здоровых клетках, как результат - восприятие их чужими. Существуют случаи, когда происходит антигенная или экзоантигенная концентрация. Организм отреагирует повреждением клетки, на оболочке которой сохранился антигенный комплекс. Иногда контакт с вирусом провоцирует образование антигена, обладающего гибридным свойством. Это способно поразить центральную нервную систему.

В третью группу входят заболевания аутоиммунной системы, при которых происходит коалисценция ткани с экзоантигеном. В результате активизируется естественная реакция, направленная на пораженные участки. Четвертая группа включает недуги, причиной которых является генетическое отклонение или влияние неблагоприятного внешнего фактора. Это влечет стремительную мутацию клеток иммунитета, которая проявляется красной волчанкой.

Развитие заболевания аутоиммунного характера способно развиваться в любом возрасте. Несмотря на это, есть группа людей, у которых предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям выше. А именно:

Человек, который подвергается негативному воздействию внешних факторов. Специалисты по аутоиммунным заболеваниям в Москве выделяют влияние солнечного света, химических веществ, вирусной или бактериальной инфекции, которые вызывают патологические процессы в иммунной системе.
Женщина в детородном возрасте. Аутоиммунные болезни встречаются у женщин чаще, чем у мужчин.
Определенные расы и этнические группы. Признаки аутоиммунного заболевания чаще возникают у человека с белой кожей. К примеру, афроамериканцы и испанцы тяжело переносят системную красную волчанку.
Наследственный фактор. Следует запомнить, что аутоиммунные заболевания передаются по наследству от ближайших родственников. Медицинская практика показывает, что в семейном анамнезе могут диагностироваться разные типы расстройства иммунитета.

Почему появляются

Медицинские исследования выделяют внутренние и внешние причины, почему возникают аутоиммунные заболевания. Одной из внутренних причин, когда происходит агрессия и бесконтрольное размножение лимфоцитов, является генная мутация первого типа. При этом исчезает распознавание лимфоцитами здоровых клеток. Человек получает по наследству от близкого родственника такое иммунное расстройство. Учитывая мутационный процесс в конкретном органе или системе, может развиться тиреоидит, зоб.

К другой внутренней причине относится генная мутация второго типа, при которой происходит бесконтрольное размножение лимфоцитов-санитаров. В результате появляются иммунные и аутоиммунные заболевания, которые, в основном, передаются по наследству. Среди внешних причин аутоиммунного заболевания выделяют тяжелую затяжную инфекционную болезнь, после которой происходит неадекватное поведение иммунных клеток, а также негативное воздействие факторов окружающей среды (радиация, ультрафиолетовые лучи). Возникновение сбоя иммунитет происходит из-за хитрости клетки-возбудителя недуга. Они способны притвориться схожими на собственные, но патогенные клетки. В результате лимфоциты теряют возможность распознавать чужеродные организмы, и начинают бороться с обоими.

Появляются системные аутоиммунные заболевания, когда нарушается целостность гематобарьера, которые отделяют определенный орган или ткань от крови. Нормой считается отсутствие проникновения в кровоток клеточных антигенов. Это значит, что т-лимфоциты не вырабатывают к ним толерантность. К забарьерным относят клетки мозга, щитовидки, и клетки, которые вырабатывают инсулин. При наличии такого механизма развивается хронический аутоиммунный простатит. Это значит, что спермопродуцирующие клетки отделяются от крови при помощи гематотестикулярного барьера. Инфицирование, воспаление, травма могут стать причинами нарушения его целостности, в результате начинается аутоагрессия, направленная на ткани простаты.

Какие виды аутоиммунных болезней существуют

Говоря о классификации расстройств, выделяют три группы аутоиммунных заболеваний. К первой группе относятся органоспецифические патологии, характеризующиеся направлением антител и лимфоцитов на аутоантиген одного или нескольких органов. Сюда относится забарьерный антиген, к которому нет врожденной толерантности. Вторая группа включает органонеспецифические болезни, когда происходит взаимодействие аутоантител и лимфоцитов с аутоантигенами ткани или органа. Патологический процесс развивается, когда уже существует толерантность. Третья группа состоит из вышеперечисленных механизмов.

Если человек столкнулся с иммунным расстройством, он заинтересуется, какой врач занимается аутоиммунными заболеваниями. При органоспецифической аутоиммунной болезни необходимо обратиться к профильному врачу. При смешанном или системном недуге требуется квалифицированная помощь многих врачей. Это невролог, гематолог, ревматолог, эндокринолог, кардиолог, пульмонолог, дерматолог, нефролог.

Что относится к аутоиммунным заболеваниям системного типа

Появление красной волчанки связано с нарушением аутоиммунного процесса, когда привлечены все внутренние органы. Недуг поражает два-три человека из тысячи. Возникает красная волчанка, когда в организме образовываются аномальные антитела из-за влияния генетического фактора. Подтверждением является наличие взаимосвязи патологии с нехваткой наследственных компонентов иммунитета. Кроме этого, спровоцировать появление иммунного расстройства может токсическое вещество, вирус, бесконтрольное употребление медикаментозных средств.

Системное расстройство на протяжении длительного времени протекает без симптомов, проявляется кожным высыпанием, нарушается опорно-двигательная система. Однако в это время в организме нарастает интенсивность иммунного дисбаланса, который может стать причиной воспалительного процесса любого внутреннего органа. Красная волчанка характеризуется поражением соединительной ткани, присутствующей в органах и системах. В результате обнаруживаются кожные высыпания на лице и груди, кожа становится чувствительной к воздействию ультрафиолета (покраснение, сыпь, пятна). Распознавательным признаком служит появление на теле дисковидного элемента, у которого красная окантовка, бледная середина.

При таком аутоиммунном заболевании симптомы следующие:

Появление волчаночного артрита характеризуется резкими или ноющими болями, припухлостью, покраснением суставов, которые задействованы в патологическом процессе. После ограниченного движения пораженной конечности наступает полное обездвиживание костного сочленения.
Поврежденные внешние серозные оболочки внутренних органов вызывают приступы кашля, боль при вдыхании и выдыхании. Доктор услышит влажный хрип в нижней доле легкого.
Происходит поражение сердца и сосудов, появляется щемящая боль, нарушен ритм сокращений сердца.
Из-за патологических сосудистых изменений, синеют стопы и кисти, холодеют конечности.
Появление зрительных и слуховых галлюцинаций, состояние бреда.
При абдоминальном синдроме появляется боль в животе, диарея, анорексия.

Если возникает вопрос, как выявить аутоиммунное заболевание, следует применить комплексное обследование, которое включает клинический, лабораторный, иммунологический, и гистологический метод. Врач назначит сдать кровь на общий анализ, пройти электрокардиографию, рентген, узи брюшной полости, почек. При своевременно начатом лечении аутоиммунного заболевания, у пациента возрастают шансы избежать патологического изменения внутреннего органа или системы. Терапевтические мероприятия состоят из приема противовоспалительных и подавляющих иммунитет препаратов, а также кортикостероидов.

Воспалительная миопатия

Сюда относится группа болезней, которые вызваны мышечным воспалением и слабостью. Наличие полимиозита и дерматомиозита зачастую диагностируется у женщин. Воспалительная миопатия вызывает медленно прогрессирующую слабость тех мышц, которые задают движение двух сторон тела. Дерматомиозит характеризуется кожной сыпью, сопровождающуюся слабостью в мышцах. Человек устает после длительной ходьбы или пребывания в стоячем положении. Отмечаются частые спотыкания, падение, затруднение при глотании пищи или воды, вдыхании или выдыхании воздуха.

Наличие миастении

Это аутоиммунное заболевание, как диагностировать и лечить, подскажут в клинике Москвы. Характеризуется атакой иммунитета нервов и мышц, которые присутствуют во всем теле. У человека с миастенией двоится в глазах, трудно сфокусировать взгляд и опускать веки. Появляется затрудненное глотание, частая отрыжка, удушье. Кроме этого выделяют:

Наступление паралича, слабости.
Трудно держать голову.
Тяжело опускаться или подниматься по лестнице, поднимать вещи.
Исчезает внятная речь.

Поражение псориазом

При таком недуге происходит избыточное и быстрое появление новых кожных клеток, накопление которых обнаруживается на кожном покрове. Заболевший человек замечает появление плотных красных пятен, которые покрыты чешуйкой. К области, где присутствуют такие пятна, относится голова, локти, колени. Также появляется зуд и болезненные ощущения, негативно сказывающиеся на работоспособности, ухудшающие сон.

Псориаз может сопровождаться формой артрита, при которой поражаются суставы и фаланги пальцев верхних и нижних конечностей. При затрагивании позвоночника появляется боль в области спины. Человек может обратиться за лечением аутоиммунного заболевания в Москве.

При синдроме Шегрена

Список аутоиммунных заболеваний у человека пополняется синдромом Шегрена, который характеризуется атакой слезных и слюнных желез. При таком синдроме у пациента выделяют такие признаки:

Сухость глаз.
Появление сильного кариеса зубов.
Наличие сухости в полости рта.
Помутнение в глазах.
Затрудненное глотание пищи и напитков.
Опухают и болят суставы.
Обнаруживается опухлость гланд.
Повышенная температура при аутоиммунном заболевании.
Человек теряет вкусовые ощущения.
Голос приобретает хриплый характер.
Появление чрезмерной усталости.

Наличие склеродермии

Расстройство иммунитета, при котором появляется аномальное развитие соединительных тканей в кожном покрове и сосудах. Признаки склеродермии следующие:

Появление одышки.
Кожа утолщается.
Видно обеление, покраснение или посинение пальцев верхних и нижних конечностей.
Резко снижается масса тела.
Появляется частые диареи или запоры.
Кожа рук и предплечий становится блестящей.
Болезненные ощущения, отечность пальцев.
Кожа на лице натягивается, похожа на маску.
Затрудненное глотание.
Появляются раны на пальцах.

Выявление ревматоидного артрита

При перечислении, что относится к аутоиммунным заболеваниям, следует выделить ревматоидный артрит, при котором воспаляются суставы и окружающая их ткань. Появиться может в любом возрасте. Исследования по излечению аутоиммунного заболевания такого типа заключаются в сдаче анализа крови на наличие ревматоидного фактора, и магнитном резонансе пораженного сустава.

Наличие сахарного диабета

При определении, какие бывают аутоиммунные заболевания, следует отнести сахарный диабет первого типа, при котором нарушается обмен углеводов и воды. В результате нарушается функционирование поджелудочной, которой вырабатывается инсулин. Он помогает перерабатывать сахар. Недуг можно приобрести или получить по наследству. Нехватка инсулина провоцирует возникновение гнойничковых поражений кожного покрова. Начинают крошиться зубы, появляется чувство грудной жабы, скачет артериальное давление, нарушается функционирование почек, нервной системы, резкое ухудшение зрительной функции.

Симптоматика имеет постепенный характер. Начало сахарного диабета сопровождается следующими признаками:

Медленно заживают раны.
Присутствие постоянной сухости в ротовой полости.
Повышается склонность к образованию гнойного процесса на кожных покровах и тканях.
Обильное потоотделение.
Слабость во всех мышцах.
Появляется жажда, которую трудно утолить. В результате больному приходится выпивать несколько литров в сутки.
Кожа начинает чесаться из-за чрезмерной сухости.
Частые позывы к мочеиспусканию.

Наличие одного из вышеперечисленных симптомов служит поводом для сдачи крови на определение глюкозного показателя. Если отсутствует лечение аутоиммунного заболевания, появляются другие признаки:

Изо рта слышен запах ацетона.
Дисфункция зрительного органа.
Теряется сознание.
Постоянная головная боль.
Лицо и голени отекают.
Болезненные ощущения в сердце.
Печень увеличена.
Онемевают и болят ноги, что не позволяет полноценно ходить.
Кожа на стопах теряет чувствительность.
Резко повышается артериальное давление.

Человека, который столкнулся с сахарным диабетом, интересует, можно ли избавиться от аутоиммунного заболевания такого вида, к какому врачу обратиться, сколько будет длиться лечение. После проведенного обследования, врачом назначаются препарат, который стимулирует работу поджелудочной, чтобы вырабатывалось больше инсулина. А также медикаменты, способные повысить клеточную восприимчивость к инсулину, ингибиторы и агонисты. Для избавления от сахарного диабета следует соблюдать диетическое питание, в котором мало углеводов, не заниматься самолечением, посещать спортзал для повышения двигательной активности. Бывают случаи, когда необходимо вводить инсулин, чтобы нормализовать уровень глюкозы.

Выявление саркоидоза

Относится к редкому хроническому воспалительному заболеванию, которое поражает четыре человека из ста тысяч. Происходит поражение легких. Редко встречается у детей и лиц преклонного возраста. Саркоидоз характеризуется затрудненным дыханием при физической нагрузке, резким понижением массы тела, потере аппетита, чрезмерной утомляемостью. Может присоединиться апатия, слабость в мышцах, приступы кашля. Признаками саркоидоза являются отхаркивание с примесью крови, одышка, болезненные ощущения в груди. При запущенной форме снижается дыхательная функция из-за воспалительного процесса в легких. Может наблюдаться нарушение в глазном яблоке, суставах, кожном покрове. При отсутствии лечения аутоиммунных заболеваний иммуноглобулинами повышается риск полной потере зрения.

Появиться саркоидоз может из-за контакта с бериллием или цирконием, сильной реакции организма на грибковое воздействие, сосновую пыльцу, атипические микробактерии, а также при генетической предрасположенности. Для определения патологии делается рентген и кожное тестирование Квейма Силцбаха. При возникновении вопроса, как лечить аутоиммунное заболевание такого типа, необходимо посетить квалифицированного врача. Он определяет возбудителя болезни, сколько длиться недуг, и выписывает медикаментозные препараты, употребление которых поможет избежать поражения жизненно важных органов. Без своевременного не начать терапию, прогноз на аутоиммунное заболевание такого вида не утешительный. Человек может ослепнуть и получить дыхательную недостаточность.

Какая существует профилактика аутоиммунных заболеваний

Чтобы понизить риск возникновения иммунной патологии, следует полностью долечивать вирусную инфекцию, острые респираторные заболевания. В рацион человека должны входить продукты питания, в состав которых входят витамины и микроэлементы. А также свежие овощи, фрукты, цельное зерно, обезжиренные молочные продукты, постный источник белка. Исключить насыщенные жиры, холестерин, соль, рафинированный сахар. Количество приемов пищи составляет два-четыре раза.

Минимизировать стрессовые ситуации, нервное перенапряжение, так как нарушения в центральной нервной системе способствуют увеличению чувствительности иммунной системы к негативному воздействию внешнего и внутреннего фактора. Начать медитировать, читать книги, выбрать хобби. Также, человек должен полноценно отдыхать. Плохой сон провоцирует сбой в гормональной выработке. Заниматься умеренными физическими нагрузками, йогой. Повышать нагрузки необходимо только после консультации с врачом. Соблюдая профилактические правила, человек уменьшит вероятность появления иммунного расстройства.

Читайте также: