Функции плотных контактов кишечника
Обновлено: 22.09.2024
Для цитирования: Механо- и хеморецепторы толстой кишки и возможности лекарственного воздействия на них. РМЖ. 2013;13:714.
Толстая кишка - орган с развитой автономной регуляцией. Двигательная активность толстой кишки находится под влиянием различных раздражителей: физических и химических, местно выделяющихся гормонов.
Физические стимулы. Важную роль в поддержании перистальтики играют механические стимулы: нарастание внутрипросветного давления при прохождении газов или поступлении каловых масс. Растяжение мышечной оболочки приводит к деполяризации гладкомышечных клеток (ГМК) и ответному сокращению.
Деполяризация в ответ на растяжение опосредована активацией механосенсорных, зависимых от растяжения калиевых каналов (stretch-dependent K+ (SDK) - channels) [22]. Кроме того, при растяжении активируются молекулы, связанные с цитоскелетом клетки, и это ведет к активации процессов поддержания жизненного цикла клетки. Можно предположить, что механическая стимуляция необходима для нормального роста и дифференцировки мышечных клеток, кишечных нервов и сосудов [23].
По современным представлениям, важнейшая роль в регуляции двигательной активности кишечника и чувствительности к механическим раздражителям принадлежит интерстициальным клеткам Кахаля, расположенным между циркулярным и продольным мышечными слоями и составляющим синцитиум с ГМК. Сеть клеток Кахаля начинается с проксимальных отделов желудка, и их скопление в теле желудка рассматривают как водитель ритма верхних отделов пищеварительной системы. Клетки Кахаля контактируют с варикозными терминалями аксонов нервных клеток и мембранами ГМК, модулируют передачу нервных импульсов к мышечным волокнам. В то же время показано, что они чувствительны к механическим стимулам [27]. Растяжение стенок желудка при приеме пищи вызывает деполяризацию мембраны и появление медленноволновой активности привратника. По-видимому, это лежит в основе так называемого гастро-колитического рефлекса, который выражается в появлении позыва к дефекации через 20-30 мин. после завтрака [3]. Интересно, что генераторная функция клеток Кахаля зависит от активности циклооксигеназы-2: при подавлении этого фермента они становятся нечувствительными к растяжению. По-видимому, в восприятии растяжения принимают участие эйкозаноиды - продукты циклооксигеназы-2 [27].
В свою очередь, сократимость ГМК и функция механосенсорных калиевых каналов находятся под влиянием гуморальных факторов, кишечных гормонов и центральной нервной системы.
Выделяемый эндотелием натрийуретический пептид типа C, паракринно действующий на ГМК желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стимулирует выработку циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает расслабление ГМК ЖКТ. В экспериментах показано, что по ходу ЖКТ обнаруживаются участки с высокой чувствительностью к действию натрийуретического пептида, «ответственные» за замедление транзита. У мышей такая чувствительность показана для привратника, толстой и прямой кишки. В будущем стратегия воздействия на рецепторы, возможно, будет применяться для лечения илеуса и стеноза привратника [26].
Глюкагон-подобный пептид-1 обнаруживается в слизистой оболочке, циркулярном слое и межмышечном нервном сплетении толстой кишки. Он подавляет сократимость циркулярного мышечного слоя, не оказывая заметного влияния на продольный. Показано, что экспрессия этого пептида существенно повышена при синдроме раздраженного кишечника (СРК) с запором [6].
В последние годы большое внимание уделяется нарушению равновесия в состоянии парасимпатической и симпатической нервной системы при запоре и других состояниях, в частности, при бронхообструкции, гастроэзофагеальном рефлюксе, риносинусите, сердечно-сосудистых болезнях. При СРК с запором отмечаются нарушения парасимпатической нервной регуляции [1, 5].
Химические стимулы. Восприятие химических стимулов - хеморецепция - заключается во взаимодействии молекул с белками на клеточной мембране, что ведет к активации ионных каналов и деполяризации.
В толстой кишке обнаружены разнообразные хеморецепторы, и, по всей вероятности, многие из них еще не открыты. Это свидетельствует о высокой степени ее взаимодействия с внешней средой и пластичности, приспособляемости кишечника к внешним условиям. Очень интересен факт, что по ходу всего ЖКТ и в толстой кишке выявлены хеморецепторы, аналогичные вкусовым рецепторам [4].
Желчные кислоты. Важнейшую роль в регуляции моторики и секреции в толстой кишке играют желчные кислоты. Основная часть желчных кислот (95%) всасывается в терминальном отделе подвздошной кишки, поступает в воротную вену и транспортируется в печень.
Нейроны энтерального сплетения и эндокринные клетки толстой кишки экспрессируют рецептор желчных кислот TGR5 (или GPBAR1), сопряженный с G-белком. Взаимодействие желчных кислот с этим рецептором приводит к повышению моторики, а также секреции хлоридов в просвет. Изменение поступления желчных кислот в толстую кишку при патологии или вследствие побочного действия лекарств приводит к появлению диареи или запора.
Возможно, у лиц с пониженной плотностью рецептора TGR5 отмечается наклонность к запору. Это предположение, с нашей точки зрения, подкрепляют результаты работы F. Alemi и соавт. В исследовании на мышах авторы четко показали важное значение TGR5 в регуляции времени транзита, содержания воды в кале и частоты дефекации. В данной работе проводилось сравнение мышей «дикого типа» (с нормальной функцией гена TGR5) и мышей с «выключенным» геном TGR5. Воздействие желчных кислот вызывало перистальтические сокращения толстой кишки за счет высвобождения 5-гидрокситриптамина и пептида, ассоциированного с геном кальцитонина первичными афферентными нейронами и энтерохромаффинными клетками. Сокращения, вызванные механическими стимулами или другими трансмиттерами, не зависели от активации рецепторов к желчным кислотам. У мышей с «выключенным» геном TGR5 общая продолжительность кишечного транзита оказалась в 1,4 раза больше, чем у мышей «дикого типа». При отсутствии рецептора TGR5 дефекация происходила в 2,6 раза реже, а содержание воды в стуле оказалось низким (37% по сравнению с 62% у мышей с сохранным рецептором) [2]. В настоящее время разрабатываются препараты желчных кислот для лечения запора.
Компоненты пищи. Фрукты, ягоды и, в меньшей степени, сырые овощи оказывают послабляющее действие за счет высокого содержания растительных гликозидов, стимулирующих хеморецепторы кишечника. В некоторых плодах растительного происхождения содержание гликозидоподобных веществ особенно велико: это спелая слива, крушина, инжир, черешня, виноград, крыжовник.
В последние годы появилась интересная информация о том, что некоторые продукты способствуют возникновению запора вследствие высокого содержания веществ, тормозящих перистальтику.
В изделиях из пшеницы (хлеб, макаронные изделия, выпечка, кондитерские изделия, а также продукты, содержащие цельные зерна) и молочных продуктах (молоко, сыр, йогурт) обнаружены опиоидоподобные вещества. Некоторые опиоиды молока в 100 раз активнее морфина. В обзорной статье J. Coleman рассмотрены факты и теоретические положения о влиянии продуктов - пшеницы, молока и мяса коров, которые получали корм, обогащенный опиоидами, на состояние нервной системы [8]. Автор указывает, что в состав глютена пшеницы входит до 15 опиоидных последовательностей; в процессе пищеварения эти экзорфины высвобождаются и становятся активными [11, 12]. Пищеварительные ферменты человека не способны полноценно гидролизовать экзорфины; возможно, подобно глютену, они способны сохраняться в стенке кишечника многие месяцы. Угнетение перистальтики могут вызывать и растения, богатые алкалоидами - β-карболинами, и богатая белком пища (мясо, рыба, фасоль, злаки, соя), подвергнутая тепловой обработке, в ходе которой образуются аналогичные вещества. β-карболины обладают местноанестезирующим действием и снижают чувствительность кишечных хемо- и механорецепторов, замедляют перистальтику.
Микрофлора. Кишечная микрофлора вырабатывает короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК). Хотя КЖК проявляют антидиарейный эффект - за счет улучшения всасывания воды и уменьшения отделения слизи, в целом молочнокислые бактерии оказывают стимулирующее влияние на перистальтическую активность. В экспериментах показано, что уксусная кислота усиливает моторику подвздошной кишки, стимулирует илеоцекальный рефлекс, улучшает кровоснабжение толстой кишки. Масляная и валериановая кислоты стимулируют моторику средней и дистальной части толстой кишки. [24]. Полагают, что пропульсивное действие КЖК реализуется посредством воздействия на хеморецепторы, нервное сплетение кишечника, а также за счет непосредственной стимуляции ГМК [7].
Природа мудро распорядилась так, чтобы раздражители переходили в свою активную форму уже на уровне толстой кишки - под действием микрофлоры. Так, некоторые растительные гликозиды переходят в активную форму в процессе гидролиза микрофлорой толстой кишки, и, таким образом, практически не оказывают раздражающего действия в вышележащих отделах, где происходит активное пищеварение. По-видимому, то же относится и к действию желчных кислот, которые претерпевают превращения под действием микрофлоры.
При СРК отмечены увеличение популяции микроорганизмов, окисляющих сульфаты, бактерий семейства Enterobacteriaceae и уменьшение содержания бифидобактерий [14]. Возможно, посредством влияния на кишечные хеморецепторы это связано с клиническими проявлениями болезни. Недавно опубликованы результаты исследования на крысах-гнотобиотах, свидетельствующие, что с помощью переноса фекальной микрофлоры от пациента, страдающего СРК, можно вызвать гиперчувствительность кишечника к растяжению [9].
Возможность влиять на моторику и секрецию толстой кишки с помощью воздействия на хемо- и механорецепторы широко используется в практике: на этом основаны диетические рекомендации, действие антидиарейных и слабительных средств (табл. 1).
Слабительные средства контактного действия. Принцип действия контактных (стимулирующих, местнодействующих) слабительных также основан на раздражении хеморецепторов кишечника.
Слабительные средства, увеличивающие объем кишечного содержимого и вызывающие активацию механорецепторов мышечного слоя, обозначают как «объемные слабительные»; однако они могут отчасти обладать стимулирующим и мягчительным действием, в особенности если в их состав включены растительные компоненты. В частности, препараты на основе псиллиума содержат иридоидный гликозид аукубин. Аукубин подвергается гидролизу с образованием глюкозы и аукубигенина; последний раздражает хеморецепторы и активирует перистальтику. Отчасти стимулирующим действием обладают также свечи с глицерином.
Слабительные с классическим стимулирующим действием представлены препаратами на основе сенны, бисакодила и пикосульфата натрия; существенно реже применяются касторовое масло, мизопростол.
В качестве фармацевтического сырья для изготовления препаратов сенны используются листья кассии, известные также как «александрийский лист». Действующие вещества, содержащиеся в растении, представлены «сеннозидами» - антрагликозидами и антрахинонами реином, алоэ-эмодином и др. Эти соединения раздражают хеморецепторы толстой кишки и вызывают усиление перистальтической активности. Некоторые алкалоиды сенны также проявляют антихолинэстеразную активность [25]. Сенну нередко включают в состав растительных комбинированных слабительных, в т.ч. биологически активных добавок. При их применении следует учитывать возможность потенцирования эффектов разных компонентов. Длительное применение препаратов сенны может провоцировать развитие псевдомеланоза толстой кишки - отложения пигмента в макрофагах подслизистого слоя; при длительном применении возможно также отложение пигмента в почечных канальцах. Имеющиеся данные не дают оснований предполагать наличие у препаратов, содержащих экстракт сенны или сеннозоиды, генотоксического потенциала [19, 20].
Бисакодил и пикосульфат натрия по химической структуре относятся к производным дифенилметана. В просвете толстого кишечника бисакодил подвергается гидролизу под действием ферментов слизистой оболочки, а пикосульфат натрия - под действием ферментов нормальной микрофлоры толстого кишечника. Образующееся в результате гидролиза активное вещество - бифенол - взаимодействует с хеморецепторами кишечной стенки, воздействует на кальциевые каналы ГМК, усиливая естественные высокоамплитудные сокращения толстой кишки и секрецию воды и электролитов в просвет толстой кишки [17].
Современные лекарственные формы бисакодила - Дульколакс® - представлены таблетками, покрытыми специальной рН-чувствительной оболочкой, и ректальными свечами. Оболочка таблеток для приема внутрь изготовлена на основе полимеров Eudragit L 100 и Eudragit S 100, обусловливающих ее растворение в щелочной среде с РН>7,0, который характерен только для толстого кишечника, что обеспечивает высвобождение действующего вещества избирательно в начальных отделах толстой кишки. Это позволяет избежать действия бисакодила на тонкую кишку, вмешательства в процессы пищеварения и вступления препарата в энтеро-гепатическую циркуляцию.
Результаты крупных рандомизированных исследований эффективности и безопасности бисакодила при курсовом назначении получены именно для лекарственной формы с рН-чувствительной оболочкой [15, 16].
Таблетки Дульколакс® целесообразно принимать на ночь, чтобы действие препарата (через 6-12 ч) совпало по времени с появлением утренних перистальтических сокращений после пробуждения. Действие ректальных свечей проявляется в среднем через 30 мин. Дульколакс® в таблетках или ректальных свечах можно назначать эпизодически и курсами продолжительностью до 4 нед. Эффективность и благоприятный профиль безопасности препарата Дульколакс® доказаны многочисленными международными плацебо-контролируемыми рандомизированными клиническими исследованиями, в которых показано статистически значимое увеличение частоты стула, улучшение его консистенции и отсутствие необходимости натуживания у пациентов с хроническими запорами по сравнению с плацебо; при этом за 4 нед. приема не было отмечено привыкания и влияния на уровень электролитов [15, 16, 21]. Бисакодил (Дульколакс®) эффективен при всех вариантах запора: с нормальным и замедленным транзитом, эпизодическом и хроническом, проктогенном; часто используется в виде непродолжительных курсов при болезненных процессах в аноректальной зоне, в послеродовом периоде, у больных с ограниченной двигательной активностью (схемы 1, 2) [15, 16].
При одновременном лечении антацидами, антисекреторными средствами, употреблении молочных продуктов следует соблюдать интервал по меньшей мере в 1 ч перед приемом Дульколакса, т.к. в щелочной среде возможны высвобождение активного вещества и раздражающее действие препарата в верхних отделах ЖКТ. Бисакодил следует принимать не менее чем за 2 ч до приема дигоксина, т.к. он способен снижать концентрацию гликозида в крови.
Бисакодил, как и многие другие слабительные, противопоказан при: повышенной чувствительности к активному или вспомогательным веществам; острых заболеваниях органов брюшной полости, включая аппендицит; кишечной непроходимости и обструктивных заболеваниях кишечника; острых воспалительных заболевания кишечника; тяжелой дегидратации; сильных болях в области живота с тошнотой и рвотой [28]. С осторожностью бисакодил, как и другие слабительные, следует назначать пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью. Безопасность назначения бисакодила у беременных не изучалась, поэтому он может применяться только после консультации со специалистом в случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода [28]. Бисакодил не проникает в грудное молоко, поэтому препарат может применяться в период грудного вскармливания. Таблетки Дульколакс® детям разрешены для приема с 4 лет, а свечи - с 10 лет [28].
Функции плотных контактов кишечника
ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России
ФГБУ "Поликлиника №1" УДП РФ, Москва
Механизмы нарушения сократительной активности кишечника при запорах и пути их коррекции
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(3): 9‑16
Вьючнова Е.С., Дорофеева А.Н. Механизмы нарушения сократительной активности кишечника при запорах и пути их коррекции. Доказательная гастроэнтерология. 2013;(3):9‑16.
V'iuchnova ES, Dorofeeva AN. Mechanisms of disturbed intestinal contractile activity associated with constipation and methods for its correction. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2013;(3):9‑16. (In Russ.).
В статье освещены особенности регуляции моторики кишечника, классификация запоров по механизмам нарушения двигательной активности кишечника и место стимулирующих слабительных в их лечении, а также общепринятые стандарты лечения запоров, основанные на механизмах нарушения сократительной активности кишечника.
Выделяют две группы рефлексов - моторные и тормозные. Гастродуоденальный, гастроеюнальный и гастроилеоцекальный моторные рефлексы возникают в ответ на раздражение механорецепторов наполненного пищей желудка и имеют две компоненты: одна из них реализуется через энтеральную нервную систему, другая - через центр блуждающего нерва. Раздражение механо- и хеморецепторов слизистой оболочки тонкой кишки порцией химуса вызывает кишечно-кишечный моторный рефлекс, который выражается в усилении двигательной активности участков кишки, расположенных каудальнее места раздражения. Кишечно-кишечный моторный рефлекс тоже имеет две компоненты - местную и центральную, осуществляемую через ядро блуждающего нерва. Тормозные рефлексы выражаются в угнетении моторики тонкой кишки и других отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При сильном раздражении механорецепторов кишечника возникает ослабление моторики ЖКТ за счет возбуждения спинальных центров чревного нерва (кишечно-кишечный тормозной рефлекс). В физиологических условиях он предотвращает поступление в нижележащие отделы кишечника недостаточно переработанных порций химуса. Аналогичный характер имеет прямокишечно-кишечный тормозной рефлекс, который реализуется через спинальный центр чревного нерва и обусловливает угнетение моторики тонкой и толстой кишки в ответ на раздражение механорецепторов прямой кишки при ее переполнении каловыми массами, что уменьшает поступление химуса в конечный отдел толстой кишки до ее освобождения от каловых масс [2].
Двигательная активность толстой кишки представлена сегментарными непропульсивными сокращениями: большими и малыми маятникообразными движениями, а также пропульсивными перистальтическими сокращениями. Начальным отделам толстой кишки свойственны очень медленные малые маятникообразные сокращения, которые способствуют перемешиванию химуса, что ускоряет всасывание воды. В поперечной ободочной и сигмовидной кишке наблюдаются большие маятникообразные сокращения, вызванные возбуждением большого количества продольных и циркулярных мышечных пучков, что способствует перемешиванию и продвижению химуса. Медленное перемещение содержимого толстой кишки в дистальном направлении осуществляется благодаря редким перистальтическим волнам. Задержке химуса в толстой кишке способствуют антиперистальтические сокращения, которые перемещают содержимое в ретроградном направлении и тем самым способствуют всасыванию воды. Обезвоженный химус накапливается в дистальном отделе толстой кишки. При заполнении поперечной ободочной кишки плотным содержимым усиливается раздражение механорецепторов слизистой оболочки кишки на значительной площади, что усиливает мощные рефлекторные пропульсивные сокращения, которые перемещают большой объем содержимого в сигмовидную и прямую кишку. Прием пищи ускоряет возникновение пропульсивных сокращений за счет осуществления желудочно-ободочного рефлекса. Перечисленные фазные сокращения толстой кишки осуществляются на фоне тонических сокращений, которые в норме продолжаются от 15 с до 5 мин. Желчные кислоты в регуляции моторики и секреции в толстой кишке имеют важное значение. Изменение поступления желчных кислот в толстую кишку при гепатобилиарной патологии или вследствие побочного действия лекарственных средств приводит к появлению диареи или запора. Эндокринные клетки и нейроны энтерального сплетения экспрессируют рецепторы TGR5 к желчным кислотам, при взаимодействии с которыми желчные кислоты стимулируют моторику кишки. По данным последних исследований, у людей с недостаточным содержанием этих рецепторов к желчным кислотам отмечается склонность к запору [3]. Нормальная перистальтика кишечника, продвигающая химус в дистальном направлении, оказывает большое влияние на уровень заселенности микробами каждого отдела кишечного тракта, препятствуя их распространению в проксимальном направлении. Нарушения двигательной активности кишечника способствуют возникновению дисбактериоза: изменению количественных соотношений и состава микрофлоры [2]. Молочнокислые бактерии оказывают стимулирующее влияние на моторику кишечника [3].
Важным принципом в выборе терапевтической тактики является дифференцированный подход с учетом формы и причин констипации (рис. 4 и 5). Рисунок 4. Классификация запоров по нарушению сократительной активности кишечника [9]. Рисунок 5. Нарушения моторики при функциональном запоре [21]. Запоры можно разделить на следующие типы: запор с нормальным транзитом, запор с медленным транзитом, запор с дисфункцией мышц тазового дна 4. Запор с нормальным транзитом - наиболее часто встречающийся подтип нарушения моторики, когда стул ежедневный, но остаются другие критерии, по которым у пациента диагностируется запор: пациенты жалуются на чувство неполного опорожнения, длительное натуживание, вздутие живота. Запоры с нормальным транзитом чаще связаны с психосоциальным стрессом. Существуют три объяснения этой взаимосвязи. Во-первых, психологические расстройства могут приводить к развитию медленного транзита, во-вторых, запоры способны приводить к психологическим расстройствам, а в-третьих, возможно независимое сосуществование запоров и психологических расстройств. В исследованиях с участием здоровых людей выявлено, что при волевой многократной задержке дефекации происходит замедление транзита в правых отделах толстой кишки и ректосигмоидном отделе. Таким образом, иногда хроническое растяжение фекальными массами прямой кишки при нарушениях эвакуации может привести к формированию привычки задерживать акт дефекации, что в дальнейшем приводит к развитию запора. Запоры с нормальным транзитом поддаются коррекции при добавлении пищевых волокон или их комбинации с осмотическими слабительными [4, 8]. Среди упорных хронических запоров преобладают запоры с медленным транзитом. Это запоры со сниженной пропульсивной активностью кишечника, которые чаще встречаются у молодых женщин, характеризуются снижением желудочно-ободочного рефлекса в ответ на прием пищи, что, возможно, может быть обусловлено повреждением нейронов миоэнтерального сплетения во время операций на органах малого таза или родов либо в результате уменьшения клеток Кахаля, выполняющих функции передачи сигнала для пропульсивных сокращений и мессенжера нейротрансмиттеров. Обнаружены две сети интерстициальных клеток Кахаля: в нервном межмышечном сплетении и подслизистом слое кишки [4, 6, 7, 9]. Запоры с дисфункцией мышц тазового дна обусловлены дискоординацией работы мышц тазового дна и анального сфинктера. Трудности при изгнании кала могут быть связаны со структурными аномалиями прямой кишки (ректоцеле, пролапс), снижением чувствительности прямой кишки к растяжению, парадоксального сокращения анального отверстия или его ненадлежащего расслабления, что, в свою очередь, может сочетаться с медленным транзитом или нормальным транзитом кишечного содержимого [4, 5]. К аноректальным нарушениям функционального характера относятся болезнь Гиршпрунга, нарушение расслабления внутреннего анального сфинктера, синдром спазма тазового дна, рефлекторный запор (при наличии болезненных процессов в аноректальной зоне - проктита, трещин, воспаления геморроидальных узлов, эрозивно-язвенного процесса).
4 нед, без признаков электролитных нарушений и привыкания [17]. Таблетки Дульколакс разрешены детям с 4 лет, а свечи - с 10 лет. Дульколакс принимают по 1-2 драже перед сном. Свечи имеют приоритет при проктогенном запоре. Гутталакс взрослым и детям старше 10 лет назначают по 10-20 капель (5-10 мг); детям 4-10 лет - по 5-10 капель (2,5-5,0 мг). Прием препаратов Дульколакс и Гутталакс во время беременности возможен только после консультации со специалистом (если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода) по причине отсутствия клинических исследований с участием беременных. Противопоказаниями к назначению стимулирующих слабительных являются кишечная непроходимость, острые воспалительные заболевания органов брюшной полости, боли в животе неясного генеза, кровотечение из ЖКТ, маточные кровотечения, цистит, спастический запор, острый геморрой, острый проктит, новообразования кишечника, нарушения водно-электролитного баланса [18, 19]. Хорошим эффектом обладают схемы при сочетании слабительных с разными механизмами действия короткими курсами для повышения эффективности терапии у пациентов с упорными запорами, а также их чередование во избежание привыкания. При неэффективности комбинированной терапии проводят дальнейшие мероприятия по обследованию пациента, уточняют механизм развития запора [4, 5].
Говоря об использовании слабительных, следует подчеркнуть еще одну немаловажную деталь - очень важно выработать ритм дефекации - своеобразный условный рефлекс, от формирования которого зависит дальнейшая тяжесть течения запоров. Наилучшим временем для его формирования являются утренние часы, время после пробуждения от сна и завтрака, поскольку амплитуда пропульсивных движений кишечных (каловых) масс в данные часы является максимальной и такие данные регистрируются не только у здоровых людей, но и у пациентов с хроническими запорами [22]. Поэтому для формирования такого рода условного рефлекса у пациентов с хроническими запорами помимо завтрака необходим прием слабительных средств, чей эффект бы гарантировано развивался в утренние часы. Такими свойствами обладают ограниченное количество слабительных препаратов, а именно, применяя таблетки Дульколакс или капли Гутталакс накануне на ночь, слабительный эффект будет развиваться в утренние часы [18]. Поэтому для нормализации ритма дефекации рекомендуется использование стимулирующих слабительных препаратов, таких как Дульколакс и Гутталакс [23]. Препарат Дульколакс выпускается не только в виде таблеток, но и в виде ректальных свечей, в упаковке содержится 6 свечей, что является оптимальным количеством, позволяющим восстановить утраченный рефлекс утреннего опорожнения кишечника. Ко всем немедикаментозным терапевтическим мероприятиям человек, желающий наладить стул, после плотного завтрака добавляет ректальное введение Дульколакса. Дульколакс надежно обеспечивает опорожнение кишечника примерно через 30 мин, вызывая стул. Благодаря этому вырабатывается привычка к утренней дефекации. Большинству людей 6 дней бывает достаточно для закрепления рефлекса. Некоторым пациентам необходимо через неделю повторить курс. Редко, при резистентных формах запора, возникает нужда в более длительном курсе Дульколакса для закрепления утреннего рефлекса на дефекацию.
В этих случаях следует использовать Дульколакс в таблетках [24].
Таким образом, при неэффективности немедикаментозных мероприятий группа стимулирующих слабительных оказывает наиболее быстрое эффективное и безопасное действие в решении проблемы запоров, рекомендуется в качестве терапии первой линии у разных групп пациентов при всех формах констипации.
Анатомия желудочно-кишечного тракта
Пища вначале попадает в ротовую полость, где в процессе пережевывания она не только измельчается, но и перемешивается со слюной, превращается в пищевой комок. Это перемешивание в ротовой полости осуществляется при помощи языка и мышц щек.
Пищеварительная система человека
Анатомия кишечника
Тощая кишка - средний отдел тонкой кишки. Название «тощая» происходит от того, что при при препарировании трупа анатомы находили её пустой. Тощая кишка составляет примерно две пятых всей длины тонкой кишки. Петли тощей кишки располагаются в левой верхней части брюшной полости. Длина тощей кишки у взрослого человека достигает 0,9 — 1,8 м. У женщин короче, чем у мужчин. У живого человека кишка находится в тонически напряжённом состоянии. После смерти она растягивается и её длина может достигать 2,4 м.
Подвздошная кишка — нижний отдел тонкой кишки, отделяемой от слепой кишки илеоцекальным клапаном. Подвздошная кишка располагается в правой нижней части брюшной полости в области правой подвздошной ямки. Подвздошная кишка со всех сторон покрыта брюшиной. Какой-либо чётко выраженной анатомической структуры, разделяющей подвздошную и тощую кишки нет. Однако имеются различия между этими двумя отделами тонкой кишки: подвздошная имеет больший диаметр, стенка её толще, она богаче снабжена сосудами. Петли тощей кишки лежат главным образом влево от срединной линии, петли подвздошной кишки — главным образом справа от срединной линии.
Толстая кишка - это нижняя часть пищеварительного тракта, а именно нижняя часть кишечника, в которой происходит в основном всасывание воды и формирование из пищевой кашицы (химуса) оформленного кала.
Толстая кишка имеет длину 1,5 м, в свою очередь разделяется на слепую кишку, ободочную кишку и прямую кишку. В толстой кишке в основном усваивается вода, электролиты и клетчатка.
Слепая кишка - является начальным отделом толстой кишки и представляет собой слепой мешкообразный участок длиной от 3 до 8 см. Как правило, она полностью покрывается брюшиной. Свое название она получила вследствие своеобразного строения, напоминающего слепой мешок, в который с левой стороны впадает тонкая кишка. Сзади места соединения тонкой кишки со слепой отходит узкий, полый, слепо оканчивающийся червеобразный отросток - аппендикс, который представляет собой придаток слепой кишки. Он направлен большей частью к малому тазу и несколько изогнут. Однако расположение отростка может быть самым разнообразным.
Синдром повышенной эпителиальной проницаемости кишечника в реальной клинической практике
В настоящее время обсуждается роль повышенной проницаемости кишечника не только в развитии гастроэнтерологических заболеваний, но и патологии других органов и систем организма. В первой части представленного обзора рассматриваются структура кишечного барьера, физиологические и патологические регуляторы кишечной проницаемости, вопросы диагностики ее нарушений, обсуждается возможная связь синдрома повышенной эпителиальной проницаемости и сердечно-сосудистых заболеваний. Вторая часть обзора посвящена ребамипиду - единственному на сегодня препарату, доказано действующему на кишечную проницаемость и систему плотных контактов. Приведенные данные исследований демонстрируют способность этого лекарственного средства восстанавливать барьерную функцию кишечника на всех ее трех уровнях. Повышение защитных свойств барьера слизистых оболочек организма с помощью ребамипида позволяет рассматривать его в качестве перспективного препарата в комплексной терапии коморбидных пациентов в период пандемии COVID-19.
Синдром повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь кишечника, - один из наиболее изучаемых патогенетических синдромов в ХХI в. 3. В англоязычной литературе для его обозначения широко используется термин the leaky gut syndrome («синдром протекающей, или дырявой, кишки») [5].
Повышенная кишечная проницаемость служит индикатором дисфункции кишечного барьера. В настоящее время она признана основным патогенным фактором воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Широко обсуждается участие СПЭП в развитии других заболеваний и патологических состояний ЖКТ: целиакии, инфекционного энтероколита, избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, пищевой аллергии и непереносимости компонентов пищи, поражения печени (алкогольный/неалкогольный гепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, цирроз печени) и поджелудочной железы (острый панкреатит), а также функциональных гастроинтестинальных расстройств (синдром раздраженного кишечника и др.) [4, 6-8].
Из заболеваний иных органов и систем обсуждается возможное участие СПЭП в развитии сахарного диабета (СД) 1 типа, ревматоидного артрита, иммунодефицитных состояний, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, атеросклероза, артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной (ХСН) и почечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), поведенческих расстройств (депрессия, шизофрения, аутизм), синдрома хронической усталости, патологии сосудов сетчатки [5, 6, 8].
СТРУКТУРА КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА
ЖКТ занимает глобальную поверхность площадью более 200 м2 и является наиболее уязвимой системой нашего организма, контактируя с тысячами различных компонентов из продуктов питания и связанных с ними микроорганизмов из внешнего окружения [9]. Это предполагает наличие сложной защитной системы («кишечного барьера»), которая отделяет содержимое кишечника от тканей хозяина и регулирует абсорбцию питательных веществ, обеспечивая взаимодействие между резидентной микробиотой и иммунной системой кишечника, управляя кишечной транслокацией бактериальных соединений из внешнего во внутренний мир [10].
«Кишечный барьер» состоит из эпителиального барьера слизистой оболочки, микробиоты, слоев слизи, врожденной и адаптивной иммунной системы, связанной со слизистой оболочкой кишечника, сосудистой/лимфатической, эндокринной и энтеральной нервной (нейроэнтеральной) систем кишечника, а также ферментативной системы [4].
Внешний слой «кишечного барьера» включает кишечную микробиоту, которая конкурирует с патогенами за пространство и ресурсы, вырабатывает молекулы, необходимые для поддержания целостности слизистой оболочки, и модулирует иммунологические паттерны нижнего барьера. Необходимо отметить, что внешний слой включает не только бактерии, но и грибы, археи, дрожжи и вирусы, которые имеют взаимные отношения с бактериями, друг с другом и со своим хозяином, взаимодействуя с энтероцитами в симбиотических отношениях. Большинство бактерий принадлежит к двум основным типам - Bacteroidetes и Firmicutes, за которыми следуют Proteobacteria, Actinobacteria и Fusobacteria. Качественный и количественный состав микробиоты варьируется в зависимости от возраста и генетических особенностей макроорганизма-хозяина, диеты, местной среды (pH и содержание кислорода) [11, 12].
Микробиота кишечника участвует в регуляции барьерной и трофической функции слизистой оболочки, метаболизма питательных веществ, лекарственных средств и токсинов. Она помогает в переваривании энергетических субстратов, производстве витаминов и гормонов, защите хозяина от патогенных микроорганизмов. Кроме того, микробиота выступает ключевым элементом поддержания баланса врожденной и адаптивной иммунной системы в кишечнике. Кишечный эпителий - самая древняя часть врожденной иммунной системы. Это всего один слой клеток (производные энтодермы), который, по сути, отделяет стерильный макроорганизм от изобилующего микроорганизмами кишечного содержимого [13].
Кишечная микробиота находится в тесном контакте с кишечной слизью - первым физическим барьером, с которым встречаются бактерии в кишечном тракте. Он отделяет эндолюминальное содержимое от внутреннего слоя кишечного барьера и содержит антимикробные продукты и секреторный IgA. Бокаловидные клетки продуцируют такие факторы, как trefoil-factor («трилистник»-фактор) и резистиноподобную молекулу-β, которые могут стабилизировать полимеры муцина и таким образом поддерживать целостность барьера [14].
Слизистая часть барьера представлена в желудке и тонкой кишке одинарным, а в толстой кишке - двойным слоем связанных с мембраной муцинов (MUC 1, 13, 17) и секретируемых муцинов (MUC 2).
Слизь состоит из двух слоев. Внутренний плотно прикреплен к эпителиальным клеткам, непроницаем для бактерий и функционирует в качестве защитного барьера для поверхности эпителиальных клеток и менее липкого внешнего слоя. Оба слоя организов.
Физиологические механизмы всасывания в кишечнике
Цель лекции. Рассмотреть физиологические механизмы всасывания в желудочнокишечном тракте (ЖКТ).
Основные положения. В литературе данные вопросы освещаются с трех сторон: 1) топография всасывания веществ в различных отделах ЖКТ - желудок, двенадцатиперстная кишка, тощая, подвздошная и толстая кишка; 2) основные функции энтероцитов; 3) основные механизмы всасывания в кишечнике. Рассмотрено 7 основных механизмов всасывания веществ в кишечнике.
Заключение. Из всего ЖКТ тощая и подвздошная кишка характеризуются самым широким спектром всасывания различных соединений. Понимание физиологических механизмов всасывания в тонкой кишке имеет большое значение в практической гастроэнтерологии.
Ключевые слова:
Всасывание, ионы, натрий, нутриенты, желудочнокишечный тракт, простая диффузия, облегченная диффузия, осмос, фильтрация, околоклеточный транспорт, активный транспорт, сопряженный транспорт, вторично-энергизованный транспорт, эндоцитоз, трансцитоз, Р-гликопротеин.
Стенка тонкой кишки, где происходит наиболее интенсивное всасывание основных питательных веществ, или нутриентов, состоит из слизистой оболочки (ворсинки и кишечные железы), подслизистой (где находятся кровеносные и лимфатические сосуды), мышечного слоя (где находятся нервные волокна) и серозной оболочки. Слизистую оболочку образуют ворсинки, покрытые однослойным эпителием с вкраплением бокаловидных клеток; внутри ворсинок проходят лимфатические сосуды, капиллярная сеть, нервные волокна.
Характерная особенность транспорта веществ в эпителии тонкой кишки заключается в том, что он осуществляется через монослой клеток. Всасывающая поверхность такого монослоя существенно увеличена за счет микроворсинок. Энтероциты тонкой кишки, где в основном происходит всасывание питательных веществ (нутриентов), асимметричны, или поляризованы: апикальная и базальная мембраны отличаются друг от друга по проницаемости, набору ферментов, величине разности электрических потенциалов и выполняют неодинаковые транспортные функции.
Ионы попадают в клетки с помощью ионных каналов или специальных молекулярных машин - насосов. Энергия для входа ионов в клетку обычно обеспечивается через плазматическую мембрану электрохимическим градиентом натрия, генерируемым и поддерживаемым благодаря функционированию Na + , K + -АТФазного насоса. Этот насос локализован на базолатеральной мембране, обращенной в кровь (рис. 1).
Энергия, которую можно получить из электрохимического потенциала Na + (разность ионных концентраций + разность электрических потенциалов на мембране) и которая выделяется, когда входящий натрий пересекает плазматическую мембрану, может быть использована другими транспортными системами. Следовательно, Na + , K + -АТФазный насос выполняет две важные функции - откачивает из клеток Na + и генерирует электрохимический градиент, обеспечивающий энергией механизмы входа растворенных веществ.
Термином «всасывание» обозначают совокупность процессов, обеспечивающих перенос веществ из просвета кишки через слой эпителия в кровь и лимфу; секреция - это движение в противоположном направлении.
Всасывание в различных отделах желудочно-кишечного тракта
В желудке всасывается 20% потребленного алкоголя, а также короткоцепочечные жирные кислоты. В двенадцатиперстной кишке - витамины A и B1, железо, кальций, глицерин, жирные кислоты, моноглицериды, аминокислоты, моно- и дисахариды. В тощей кишке - глюкоза, галактоза, аминокислоты и дипептиды, глицерин и жирные кислоты, моно- и диглицериды, медь, цинк, калий, кальций, магний, фосфор, йод, железо, жирорастворимые витамины D, E и K, значительная часть комплекса витаминов В, витамин С и остатки алкоголя. В подвздошной кишке - дисахариды, натрий, калий, хлорид, кальций, магний, фосфор, йод, витамины C, D, E, K, B1, B2, B6, B12 и большая часть воды. В толстой кишке - натрий, калий, вода, газы, некоторые жирные кислоты, образовавшиеся при метаболизме растительных волокон и непереваренного крахмала, витамины, синтезированные бактериями, - биотин (витамин Н) и витамин К.
Основные функции энтероцитов
К основным функциям энтероцитов относят следующие.
Поглощение ионов, включая натрий, кальций, магний и железо, - по механизму их активного транспорта.
Поглощение воды (трансклеточно или околоклеточно), - происходит за счет осмотического градиента, образованного и поддерживаемого ионными насосами, в частности Nа + , К + -АТФазой.
Поглощение сахаров. Ферменты (полисахаридазы и дисахаридазы), локализованные в гликокаликсе, расщепляют большие молекулы сахара на более мелкие, которые затем всасываются. Глюкоза переносится через апикальную мембрану энтероцита с помощью Nа+-зависимого транспортера глюкозы. Глюкоза перемещается через цитозоль (цитоплазму) и выходит из энтероцита через базолатеральную мембрану (в капиллярную систему) с помощью транспортера GLUT-2. Галактоза переносится с помощью такой же транспортной системы. Фруктоза пересекает апикальную мембрану энтероцита, используя транспортер GLUT-5.
Поглощение пептидов и аминокислот. В гликокаликсе ферменты пептидазы расщепляют белки до аминокислот и небольших пептидов. Энтеропептидазы активируют превращение панкреатического трипсиногена в трипсин, который, в свою очередь, активирует другие панкреатические зимогены.
Поглощение липидов. Липиды - триглицериды и фосфолипиды - расщепляются и пассивно диффундируют в энтероциты, а свободные и этерифицированные стерины всасываются в составе смешанных мицелл (см. ниже). Липидные молекулы небольшого размера транспортируются в капилляры кишечника через плотные контакты. Попавшие в энтероцит стерины, включая холестерин, этерифицируются под действием фермента ацил-КоА: холестерин ацилтрансферазы (АХАТ) вместе с ресинтезированными триглицеридами, фосфолипидами и аполипопротеинами включается в состав хиломикронов, которые секретируются в лимфу и затем в кровоток.
. Желчь, попавшая в просвет кишки и не использованная в процессе эмульгации липидов, подвергается обратному всасыванию в подвздошной кишке. Процесс известен как энтерогепатическая циркуляция.
Поглощение витаминов. Для всасывания витаминов используются, как правило, механизмы всасывания других веществ. Особый механизм существует для всасывания витамина В12 (см. ниже).
Секреция иммуноглобулинов. IgA из плазматических клеток слизистой оболочки с помощью механизма рецепторопосредованного эндоцитоза поглощается через базолатеральную поверхность и в виде комплекса рецептор-IgA высвобождается в просвет кишечника. Наличие рецептора придает молекуле дополнительную стабильность.
Основные механизмы всасывания соединений в кишечнике
На рис. 2 представлены основные механизмы всасывания веществ. Рассмотрим указанные механизмы более подробно. Пресистемный метаболизм, или метаболизм (эффект) первого прохождения кишечной стенки. Явление, при котором концентрация вещества перед попаданием в кровеносное русло резко снижается. При этом если введенное вещество является субстратом P-гликопротеина (см. ниже), его молекулы могут неоднократно поступать в энтероциты и выводиться из него, в результате чего вероятность метаболизма данного соединения в энтероцитах возрастает.
P-гликопротеин в большом количестве экспрессирован в нормальных клетках, выстилающих кишечник, проксимальные канальцы почек, капилляры гематоэнцефалического барьера, и в клетках печени. Транспортеры типа P-гликопротеина являются членами надсемейства самого большого и наиболее древнего семейства транспортеров, представленного в организмах от прокариотов до человека. Это трансмембранные белки, функцией которых является транспорт широкого спектра
Пассивный перенос веществ через эпителиальный пласт. Пассивный транспорт веществ через монослой энтероцитов протекает без затрат свободной энергии и может осуществляться или трансклеточным, или околоклеточным путем. К этому виду транспорта относятся простая диффузия (рис. 3), осмос (рис. 4) и фильтрация (рис. 5). Движущей силой диффузии молекул растворенного вещества является его концентрационный градиент.
Зависимость скорости диффузии вещества от его концентрации линейна.Диффузия - это наименее специфичный и самый, по-видимому, медленный процесс транспорта. При осмосе, представляющем собой разновидность диффузионного переноса, происходит перемещение в соответствии с концентрационным градиентом свободных (не связанных с веществом) молекул растворителя (воды).
Околоклеточный транспорт - это транспорт соединений между клетками через область плотных контактов (рис. 7), он не требует затрат энергии. Структура и проницаемость плотных контактов тонкой кишки в настоящее время активно исследуются и дискутируются. Например, известно, что за селективность плотных контактов для натрия отвечает клаудин-2.
Другая возможность состоит в том, что межклеточный перенос осуществляется благодаря некоторым дефектам в эпителиальном пласте. Такое движение может происходить по межклеточным областям в тех местах, где происходит слущивание отдельных клеток. Эндоцитоз, экзоцитоз, рецепторопосредованный транспорт (рис. 8) и трансцитоз. Эндоцитоз - это везикулярный захват жидкости, макромолекул или небольших частиц в клетку. Существуют три механизма эндоцитоза: пиноцитоз (от греческих слов «пить» и «клетка»), фагоцитоз (от греческих слов «поедать» и «клетка») и рецепторопосредованный эндоцитоз или клатрин-зависимый эндоцитоз. Нарушения указанного механизма приводят к развитию определенных заболеваний. Многие кишечные токсины, в частности холерный, попадают в энтероциты именно по этому механизму.
При пиноцитозе гибкая плазматическая мембрана образует впячивание (инвагинация) в виде ямки. Такая ямка заполняется жидкостью из внешней среды. Затем она отшнуровывается от мембраны и в виде везикулы продвигается в цитоплазму, где ее мембранные стенки перевариваются, а содержимое высвобождается. Благодаря такому процессу клетки могут поглощать как крупные молекулы, так и различные ионы, не способные проникнуть через мембрану самостоятельно. Пиноцитоз часто наблюдается в клетках, функция которых связана со всасыванием. Это чрезвычайно интенсивный процесс: в некоторых клетках 100% плазматической мембраны поглощается и восстанавливается всего за час.
При фагоцитозе (явление открыто русским ученым И.И. Мечниковым в 1882 г.) выросты цитоплазмы захватывают капельки жидкости, содержащие какие-либо плотные (живые или неживые) частицы (до 0,5 мкм), и втягивают их в толщу цитоплазмы, где гидролизующие ферменты переваривают поглощенный материал, разрушая его до таких фрагментов, которые могут быть усвоены клеткой. Фагоцитоз осуществляется с помощью клатрин-независимого актин-зависимого механизма; это - основной механизм защиты организма хозяина от микроорганизмов. Фагоцитоз поврежденных или постаревших клеток необходим для обновления тканей и заживления ран.
При рецепторопосредованном эндоцитозе (см. рис. 8) для переноса молекул используются специфические поверхностные рецепторы. Этот механизм обладает следующими свойствами - специфичность, способность к концентрированию лиганда на поверхности клетки, рефрактерность. Если специфический рецептор после связывания лиганда и его поглощения не возвращается на мембрану, клетка становится рефрактерной к данному лиганду.
12, ферритина и гемоглобина, так и низкомолекулярные - кальций, железо и др. Роль эндоцитоза особенно велика в раннем постнатальном периоде. У взрослого человека пиноцитозный тип всасывания существенного значения в обеспечении организма питательными веществами, по-видимому, не имеет.
Трансцитоз - это механизм, посредством которого молекулы, пришедшие в клетку извне, могут доставляться к различным компартментам внутри клетки или даже перемещаться от одного слоя клеток к другому. Одним из хорошо изученных примеров трансцитоза является проникновение некоторых материнских иммуноглобулинов через клетки кишечного эпителия новорожденного. Материнские антитела с молоком попадают в организм ребенка. Антитела, связанные с соответствующими рецепторами, сортируются в ранние эндосомы клеток пищеварительного тракта, затем с помощью других пузырьков проходят сквозь эпителиальную клетку и сливаются с плазматической мембраной на базолатеральной поверхности. Здесь лиганды освобождаются от рецепторов. Затем иммуноглобулины собираются в лимфатические сосуды и попадают в кровоток новорожденного.
Рассмотрение механизмов всасывания с точки зрения отдельных групп веществ и соединений будут представлены в одном из следующих номеров журнала.
Работа поддержана грантом РФФИ 09-04-01698
Список литературы:
1. Метельский С.Т. Транспортные процессы и мембранное пищеварение в слизистой оболочке тонкой кишки. Электрофизиологическая модель. - М.: Анахарсис, 2007. - 272 с.
2. Общий курс физиологии человека и животных. - Кн. 2. Физиология висцеральных систем / Под ред. А.Д. Ноздрачева. - М.: Высшая школа, 1991. - С. 356-404.
3. Membrane digestion. New facts and concepts / Ed. A.M. Ugolev. - M.: MIR Publishers, 1989. - 288 p.
4. Tansey T., Christie D.A., Tansey E.M. Intestinal absorption. - London: Wellcome Trust, 2000. - 81 p
статья взята с сайта Русского журнала Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии
Читайте также: