Нервная система при пероксисомных болезнях

Обновлено: 17.05.2024

Пероксисомные болезни — это группа наследственных нарушений обмена веществ Общие сведения о наследственных нарушениях обмена веществ Наследственные нарушения обмена веществ — это наследственные генетические заболевания, которые являются причиной проблем с обменом веществ. Наследственность — это передача генов от одного поколения. Прочитайте дополнительные сведения , которые возникают в случаях, когда в организме отсутствуют или не функционируют должным образом пероксисомы. Наследственные заболевания возникают, когда родители передают дефектные гены Гены Гены представляют собой сегменты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и содержат код для определенного белка, функционирующего в одном или нескольких типах клеток в организме. Хромосомы — это. Прочитайте дополнительные сведения

Пероксисомы — это крошечные компоненты внутри клетки. В некотором смысле они похожи на органы клетки (органеллы). Пероксисомы содержат химические вещества под названием ферменты, такие, как каталаза и пероксидаза, которые помогают организму расщеплять (преобразовывать) жирные кислоты Жирные кислоты Углеводы, белки и жиры являются основными типами макронутриентов в пище (питательных веществ, которые требуются ежедневно в больших количествах). На них приходится 90 % сухой массы пищевого. Прочитайте дополнительные сведения и перекись водорода. Когда ферменты не работают надлежащим образом, жирные кислоты и перекись водорода накапливаются, вызывая повреждение многих отделов организма.

Существуют различные типы наследственных заболеваний Наследование моногенетических заболеваний Гены представляют собой сегменты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и содержат код для определенного белка, функционирующего в одном или нескольких типах клеток в организме. Хромосома состоит. Прочитайте дополнительные сведения . При большинстве пероксисомных болезней оба родителя больного ребенка являются носителями копии патологического гена. Поскольку для возникновения этого нарушения необходимы две копии патологического гена, обычно ни один из родителей не страдает таким заболеванием. Некоторые пероксисомные болезни сцеплены с X-хромосомой Х-сцепленные рецессивные заболевания . Это означает, что у мальчиков заболевание может быть вызвано только одной копией патологического гена.

Сцепленная с Х-хромосомой адренолейкодистрофия

Это наиболее распространенная пероксисомная болезнь. Она поражает главным образом головной и спинной мозг, а также надпочечники. Поскольку дефектный ген находится на Х-хромосоме (одной из половых хромосом), болезнь возникает почти исключительно у мальчиков (см. рисунок Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные заболевания Х-сцепленные рецессивные заболевания ).

Церебральная форма сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофии возникает в возрасте от 4 до 12 лет. У детей присутствуют симптомы проблем с концентрацией внимания, которые со временем прогрессируют в тяжелые поведенческие проблемы, деменцию, а также проблемы со зрением, слухом и движением. Эта форма приводит к полной инвалидности и смерти через несколько лет после диагностики. Также диагностировались более легкие подростковые и взрослые формы болезни.

Адреномиелонейропатия (АМН) — это более легкая форма болезни, которая возникает у людей на третьем или четвертом десятилетии жизни. У людей отмечаются симптомы скованности, слабости и боли в ногах, которые прогрессивно усугубляются с течением времени. Проблемы с нервами приводят к тому, что сфинктер мочевого пузыря (мышечное кольцо, которое удерживает мочу в мочевом пузыре до момента мочеиспускания) и половые органы прекращают работать надлежащим образом. У некоторых из этих людей также развиваются симптомы церебральной формы.

У людей, страдающих любой из форм сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофии, также может развиваться снижение функции надпочечников (располагающиеся на почках железы, вырабатывающие гормоны). У некоторых людей развивается болезнь Аддисона Недостаточность надпочечников При недостаточности надпочечников они не вырабатывают достаточного количества гормонов. Недостаточность надпочечников может быть вызвана заболеванием надпочечников, заболеванием гипофиза или. Прочитайте дополнительные сведения Врачи ставят диагноз сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофии с помощью магнитно-резонансной томографии Визуализирующие исследования Для подтверждения диагноза, предполагаемого на основании медицинского анамнеза и неврологического обследования, может понадобиться выполнение диагностических процедур. Электроэнцефалография. Прочитайте дополнительные сведения

Некоторым людям может помочь трансплантация костного мозга или пересадка стволовых клеток Трансплантация стволовых клеток Трансплантация стволовых клеток — это изъятие стволовых клеток (недифференцированных клеток) у здорового человека и их введение путем инъекции человеку, у которого имеется серьезное заболевание. Прочитайте дополнительные сведения . Людям, у которых есть проблемы с надпочечниками, назначают кортикостероиды. Добавка, представляющая собой смесь из глицерина триолеата и глицерина триэруката (масло Лоренцо), может вернуть уровень жирных кислот в крови к норме и помочь некоторым людям, но его изучение все еще продолжается.

Синдром Цельвегера (СЦ), адренолейкодистрофия новорожденных и инфантильная болезнь Рефсума (ИБР)

Эти три болезни принадлежат к группе заболеваний, называемых болезнями спектра синдрома Цельвегера, у которых есть перекрывающиеся симптомы и которые поражают многие отделы организма. Синдром Цельвегера — это самая тяжелая форма, а инфантильная болезнь Рефсума — наименее тяжелая форма.

Синдром Цельвегера (СЦ) и адренолейкодистрофия новорожденных возникают в младенческом возрасте. Болезнь Рефсума возникает позже, у некоторых людей даже во взрослом возрасте. Симптомы этой болезни могут включать характерные черты лица, дефекты головного и спинного мозга, разрушение тканей, окутывающих нервы (демиелинизация), судорожные припадки Судорожные припадки у детей Судорожные припадки — это периодические нарушения электрической активности головного мозга, которые приводят к временной дисфункции головного мозга в той или иной степени. Когда у более взрослых. Прочитайте дополнительные сведения (у новорожденных), а также слабый мышечный тонус (гипотония). У детей может быть увеличение печени и кисты в почках. Также у детей могут быть короткие конечности, специфическая аномалия костей, называемая эпифизарной точечной хондродисплазией (которая влияет на рост длинных костей), катаракта, аномальный рост кровеносных сосудов в глазу (ретинопатия), потеря слуха, а также слабость, онемение и боль в кистях рук и стопах. Физическая активность, например, движение и речь, замедлена.

Врачи подозревают эти заболевания, когда в крови обнаруживается повышенный уровень определенных жирных кислот. Кроме того, генетический анализ проводится для подтверждения диагноза.

Болезнь Рефсума

При этой болезни в тканях накапливается фитановая кислота, которая является продуктом метаболизма жиров. Накопление фитановой кислоты приводит к повреждению нервов и сетчатки, потере слуха, потере обоняния (аносмия), спастическим движениям и изменениям в костях и коже. Симптомы обычно появляются на третьем десятилетии жизни, но могут начаться и в более позднем возрасте.

Врачи диагностируют болезнь Рефсума, выполняя анализ кровь, чтобы установить, повышен ли уровень фитановой кислоты.

Лечение болезни Рефсума предполагает избегание употребления пищи, содержащей фитановую кислоту, включая молочные продукты, говядину и баранину, а также жирную рыбу, такую, как тунец, треска и морской окунь. Может быть полезен плазмаферез, при котором из крови удаляется фитановая кислота.

Ризомелическая точечная хондродисплазия

Симптомы ризомелической точечной хондродисплазии начинаются в младенческом возрасте и включают втянутость средней части лица, поразительно короткие конечности, выпуклый лоб, маленькие ноздри, катаракту, мелко- и крупночешуйчатое шелушение кожи (ихтиоз Ихтиоз Ихтиоз — это заболевание кожи, сопровождающееся шелушением кожи и образованием чешуек, варьирующихся от легкой, но беспокоящей больного, сухости кожи до тяжелого заболевания кожи, изменяющего. Прочитайте дополнительные сведения

Врачи ставят диагноз ризомелической точечной хондродисплазии по результатам рентгенологического исследования и анализов крови.

Эффективное лечение ризомелической точечной хондродисплазии отсутствует. Тем не менее, детям, у которых имеются высокие уровни фитановой кислоты, следует употреблять пищу с низким ее содержанием.

Дополнительная информация

Ниже перечислены ресурсы на английском языке, которые могут быть полезными. Обратите внимание, что составители СПРАВОЧНИКА не несут ответственности за содержание этих ресурсов.

Международный фонд пероксисомных болезней (Global Foundation for Peroxisomal Disorders, GFPD): ресурс, предоставляющий информацию о научных исследованиях и группах поддержки для людей с пероксисомными заболеваниями

Национальная организация по редким заболеваниям (National Organization for Rare Disorders, NORD): этот ресурс предоставляет родителям и семьям информацию о редких заболеваниях, включая список редких заболеваний, группы поддержки и ресурсы клинических исследований.

Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (Genetic and Rare Diseases Information Center, GARD): этот ресурс предоставляет и информацию о редких или генетических заболеваниях в доступной для понимания форме.

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Нервная система при пероксисомных болезнях

Пероксисомные болезни относятся к классу наследственных метаболических заболеваний, вариабельны по клиническому течению и проявлениям, очень часто приводят к летальному исходу. Манифестируют в возрасте от 2 до 10 лет, при этом смерть может наступить в первые 2 года от начала болезни. Не исключено, что при удачном лечении (операция по пересадке костного мозга) может наблюдаться продление жизни пациентов до нескольких десятилетий. Современная классификация выделяет 3 класса пероксисомных болезней, среди которых отличается злокачественным течением сцепленная с Х-хромосомой адренолейкодистрофия у детей. Это редкое наследственное заболевание имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования и характеризуется прогрессирующим течением с сочетанным поражением центральной, периферической нервной системы и надпочечников. При заболеваниях с Х-сцепленным рецессивным наследованием подавляющее большинство больных — мальчики, т. к. у них есть только одна Х-хромосома. Наиболее типичная ситуация — заболевание детей, рожденных от здорового мужчины и женщины-носительницы гена. При этом вероятность заболевания для сыновей — 50% и вероятность носительства болезни у дочерей — также 50%. В этой статье мы описываем клиническое наблюдение за развитием и течением Х-сцепленной адренолейкодистрофии у трехлетнего мальчика. Диагностика затруднялась нетипичной манифестацией болезни. Только обнаружение типичных маркеров: повышенной концентрации очень длинноцепочечных жирных кислот и мутации в гене АBCD1 позволило нам установить правильный диагноз.

Ключевые слова: пероксисомные болезни, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, ген ABCD1, очень длинноцепочечные жирные кислоты.

E.V. Shishkina 1 , M.V. Barkhatov 1,2 , G.V. Denisova 2 , A.V. Nosyrev 2 , T.N. Bazilevskaya 3 , I.V. Novikova 3 , D.A. Maiseenko 1

1 V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

2 Krasnoyarsk Territorial Clinical Center of Protection for Motherhood and Childhood

3 Krasnoyarsk Regional Children Clinical Hospital No. 1

Peroxisomal disorders belonging to a group of hereditary metabolic disorders vary in their clinical course and manifestations and are often fatal. These disorders manifest at the age of 2 to 10 years and can lead to death within the first two years. If treatment (i.e., bone marrow transplantation) is successful, life can be prolonged to several decades. Currently, there are three classes of peroxisomal disorders. Among them, X-linked adrenoleukodystrophy is characterized by the dramatic course. This rare X-linked recessive hereditary disorder is characterized by the progressive course and affects both central and peripheral nervous system and adrenal glands. X-linked disorders are observed primarily in male patients (since they have only one X-chromosome). Typically, a healthy man and a woman who is a carrier have a son with X-linked adrenoleukodystrophy. A c hance of having X-linked adrenoleukodystrophy in sons as well as a chance of being a carrier in daughters is 50%. This paper describes in detail the development of a 3-year old boy with X-linked adrenoleukodystrophy. Non-typical disease manifestation has made the diagnosis challenging. The diagnosis was verified by characteristic markers only, i.e., elevated concentrations of very long-chain fatty acids and mutations in the АBCD1 gene.

Keywords: peroxisomal disorders, X-linked adrenoleukodystrophy, АBCD1 gene, very long-chain fatty acids.

For citation: Shishkina E.V., Barkhatov M.V., Denisova G.V. et al. Peroxisomal disorders: challenging diagnosis in a child with early disease. RMJ. Medical Review. 2019;8:48-51.

В статье описывается клиническое наблюдение за развитием и течением Х-сцепленной адренолейкодистрофии у трехлетнего мальчика.

Актуальность

Наследственные метаболические заболевания (НМЗ) в педиатрической практике — это огромный класс моногенных наследственных заболеваний, обусловленных мутациями генов, кодирующих ферменты, транспортные или сигнальные белки. НМЗ на сегодняшний день являются одной из ведущих проблем в клинике, они насчитывают более 500 нозологических форм, и это число постоянно увеличивается. Ранняя диагностика НМЗ дает врачу возможность применять эффективные методы лечения, которые малорезультативны или безуспешны на более поздних стадиях патологического процесса. Кроме того, правильный окончательный диагноз необходим для проведения грамотного медико-генетического консультирования семьи. Одну из групп НМЗ составляют пероксисомные заболевания.

Цель настоящей работы — осветить проблемы, с которыми сталкивается практический врач при ранней диагностике пероксисомных заболеваний.

Пероксисомные болезни возникают в результате нарушения функции пероксисом. Согласно современной классификации их подразделяют на 3 большие группы [1]:

С нарушением биогенеза пероксисом (их полное отсутствие или нарушение их функциональной активности): синдром Цельвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, инфантильная болезнь Рефсума, точечная хондродисплазия тазобедренного сустава; синдром, подобный синдрому Цельвегера).

С дефицитом одного пероксисомного фермента, включающим дефекты бета-окисления (псевдоадренолейкодистрофия новорожденных, X-сцепленная адренолейкодистрофия, псевдосиндром Цельвегера, дефицит бифункционального фермента).

С дефицитом одного пероксисомного фермента без дефекта бета-окисления (болезнь Рефсума, псевдохондродисплазия тазобедренного сустава, ди-(три-)гидрохолестановая ацидемия; мевалоновая ацидурия).

Х-сцепленная адренолейкодистрофия

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) является одной из пероксисомных болезней. По данным различных источников, заболеваемость лиц мужского пола составляет 1:21 000, а в целом заболеваемость мужчин и женщин оценивается как 1:16 800 (США) и 1:22 000 (Франция) [2]. В среднем у новорожденных Х-АЛД встречается с частотой 1 на 17 000 случаев 5. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра это заболевание имеет шифр «Е71.33» и характеризуется разрушением жирового покрытия (миелина) нервов в головном и спинном мозге и повреждением наружного слоя надпочечников (коры надпочечников), что приводит к дефициту некоторых гормонов (надпочечниковая недостаточность). Надпочечниковая недостаточность может вызвать слабость, потерю веса, изменения кожи, рвоту и кому. На основании клинических проявлений, возраста дебюта, скорости нарастания неврологических симптомов заболевание подразделяется на 7 фенотипов у мужчин (детская, юношеская и взрослая церебральные, адреномиелоневропатия, оливопонтомозжечковая, изолированная надпочечниковая недостаточность, асимптомная) и 5 фенотипов у женщин (бессимптомная, легкая миелопатия, от умеренной до тяжелой миелонейропатия с вовлечением надпочечников или с церебральным участием) [2]. Церебральная форма является наиболее тяжелой и частой (встречается у 35-40% лиц мужского пола в возрасте до 20 лет), с манифестацией чаще после 4-летнего возраста жизни (в среднем в 7 лет) и приводит к летальному исходу в 95% случаев в течение нескольких лет от начала клинических проявлений [6].

Причинами данного заболевания являются мутации в гене ABCD1, локализованном на 28 локусе Х-хромосомы. Ген ABCD1 кодирует белок — мембранный переносчик, который участвует в транспортировке некоторых жиров в пероксисомы [7]. Мутации в гене ABCD1 соответственно вызывают дефицит транспортера, что приводит к аномальному повышению уровней некоторых жиров очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) в организме. Накопление этих жиров и ОДЦЖК может быть токсичным для коры надпочечников и миелина. Исследования показывают, что накопление жиров вызывает воспалительную реакцию в мозге и, соответственно, разрушение миелина.

Поскольку мужчины имеют только одну Х-хромосому, мутация в гене ABCD1 проявляется у них выраженной клинической картиной. У женщин-носителей, как правило, не наблюдаются наиболее тяжелые проявления заболевания и манифестировать болезнь у них может в более позднем возрасте [2].

Особенности течения и диагностики Х-АЛД

Современные знания о патогенезе болезни пока не могут объяснить различия в возникновении фенотипических проявлений Х-АЛД. Несмотря на то, что при этом заболевании избыток ОДЦЖК обнаруживается практически во всех тканях организма, симптоматика проявляется в основном со стороны нервной системы и надпочечников [2]. Вместе с тем нормализация концентрации ОДЦЖК при лечении заболевания не влияет на прогрессирование болезни и фатальный исход [8].

Трудности диагностики заболевания связаны с многообразием клинических проявлений. Так, детская церебральная форма длительное время может проявляться лишь эмоциональной лабильностью, синдромом гиперактивности и дефицитом внимания у мальчиков [8]. По истечении короткого времени болезнь прогрессирует, нарастает церебральная демиелинизация с выраженной картиной воспаления в белом веществе мозга, что заканчивается каскадной нейродегенерацией и летальным исходом до пубертатного периода [2, 9]. При подозрении на Х-АЛД у мальчиков и мужчин инициальная диагностика начинается с тандемной масс-спектрометрии на плазменную концентрацию ОДЦЖК. Эта методика подтверждает заболевание на 100% у лиц мужского пола, но у женщин в 15-20% случаев результаты могут быть ложноотрицательными [10]. Следующий этап диагностики — секвенирование экзома на наличие мутации гена ABCD1. На начало 2017 г. известно более 750 мутаций в этом гене. В обязательный алгоритм диагностики пероксисомных болезней входит проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. В 1994 г. нейрорадиолог Daniel J. Loes предложил шкалу оценки степени тяжести Х-АЛД с диапазоном значений от 0 до 34, основанную на местоположении и выраженности визуализируемых атрофических изменений в головном мозге, позволяющую оценить степень прогрессирования заболевания и эффективность терапии [11].

Вопросы терапии Х-АЛД

Вопрос о превентивной терапии Х-АЛД стоит особенно остро, т. к. диагноз можно поставить за многие годы до появления клинических симптомов заболевания. Поиски эффективного лечения продолжаются. В настоящее время в экспериментах на культуре кожных фибробластов удалось получить снижение синтеза дексадеканоевой кислоты при добавлении олеиновой кислоты. На этом основании прежде для лечения больных с Х-АЛД использовали глицеротриолеатное масло, при применении которого отмечалось снижение уровня ОДЦЖК на 30-40%. Следующим этапом стало открытие масла Лоренцо, которое синтезировали родители мальчика Lorenzo Odone, больного Х-АЛД. Использование масла Лоренцо, содержащего смесь ненасыщенных жирных кислот (глицерин, триолеат и глицерил трирукат в соотношении 4:1) позволяет нормализовать концентрацию ОДЦЖК, что, однако, не влияет на прогноз заболевания и не улучшает функцию надпочечников и нервной системы [8, 12-14]. В настоящее время основным методом лечения Х-АЛД и стандартом терапии является трансплантация костного мозга [15, 16]. Однако для эффективности этой методики процедура должна быть проведена на ранней стадии заболевания, т. е. практически сразу после рождения [17]. В противном случае трансплантация может ускорить прогрессирование болезни и увеличить степень риска тяжелых инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде [12]. Генная терапия с экспрессией генов ABCD1 и АВСD2 (ближайшего гомолога ABCD1) при помощи векторов лентивирусов является, по всей видимости, терапией будущего, и в нескольких наблюдениях применение генной терапии было успешным и предотвратило процесс демиелинизации на 2 года [18]. Также терапией будущего может стать использование антиоксидантов, нейропротективная терапия с использованием таких препаратов, как бутираты и вальпроаты [12, 14, 18-24]. Пренатальная диагностика Х-АЛД проводится с использованием как биохимических (определение уровня ОДЦЖК), так и молекулярно-генетических методов.

Мы приводим собственный клинический опыт постановки у ребенка раннего возраста диагноза X-АЛД, т. к. уверены, что описание клинического случая пероксисомного заболевания у ребенка представляет несомненный интерес для практических врачей — неврологов и педиатров.

Клиническое наблюдение

Больной О.К., мальчик, 3 года 2 мес. Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился от второй доношенной беременности, протекающей на фоне цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ). При рождении был выставлен диагноз: внутриутробная ЦМВ-инфекция, генерализованная форма, с преимущественным поражением печени. Холестатический гепатит. Гипоксически-геморрагическое поражение головного мозга.

В острый период получил лечение ЦМВ-инфекции: цитотек № 5. В возрасте 2 нед. выявлена атрезия желчевыводящих путей, по поводу чего был прооперирован. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Ребенок наблюдался в кабинете катамнеза, где отмечались нарушения в неврологическом статусе, в возрасте одного года была оформлена инвалидность с диагнозом: детский церебральный паралич, атактическая форма, сенсомоторная тугоухость.

В возрасте 2 лет и 5 мес. проведена плановая МРТ, в результате которой визуализированы: выраженная внутренняя неокклюзионная гидроцефалия; множественные, диффузно расположенные очаги и сливные зоны глиоза в белом веществе полушарий головного мозга лобных, теменных, затылочных, височных долей, а также в области колена мозолистого тела, перивентрикулярные зоны глиоза; мелкая гетеротопия серого вещества.

В 2 года 10 мес. ребенок был госпитализирован в инфекционное отделение с жалобами на повышение температуры тела до 39,5 °C, однократную рвоту и развившийся однократный тонико-клонический приступ, продолжавшийся в течение 10-15 мин. Развился правосторонний гемипарез. Клинический диагноз при выписке из стационара: шигеллез, гастроэнтероколитная тяжелая форма. Токсико-метаболическая энцефалопатия. Судорожный синдром.

Повторная госпитализация — через 1,5 мес. (3 года жизни) с жалобами на нарастающий гемипарез справа. Заключение по результатам МРТ головного мозга при госпитализации: картина структурных изменений тканей головного мозга, более вероятно дистрофического, глиального и воспалительного характера, в левой лобной области с распространением на мозолистое тело, базальные ядра слева, левую ножку мозга, левые отделы ствола головного мозга. Изменения в правой лобной области и правой гемисфере мозжечка.

Клинический и биохимический анализы крови в пределах нормы. По результатам тандемной масс-спектрометрии исключены: болезнь Нимана — Пика, болезнь Помпе, митохондриальные энцефалопатии. Выставлен клинический диагноз при выписке: подострый лейкоэнцефалит.

В 3 года 1 мес. — госпитализация в связи с повторными тонико-клоническими приступами. С учетом данных анамнеза заподозрено обострение ЦМВ-инфекции: тяжелая генерализованная форма с поражением центральной нервной системы (ЦНС) (склерозирующий панэнцефалит, внутренняя гидроцефалия) и печени (гепатит с переходом в фиброз), хроническое прогредиентное течение, фаза реактивации.

В стационаре проведены исследования: полимеразная цепная реакция ликвора, мочи, крови, слюны: ЦМВ не обнаружена; воспалительных изменений в ликворе нет, общий белок 627 мг/л.

Последняя госпитализация в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства» через 1 мес. после предыдущей выписки (3 года 2 мес. жизни ребенка) с приступом двукратной рвоты, нарушением сознания и дыхания (искусственная вентиляция легких в течение 2 сут). В клиническом анализе ликвора при поступлении: цитоз 4, белок 1416 мг/л, глюкоза 3,5 ммоль/л. В динамике через 10 дней: цитоз 3, белок 325 мг/л, лактат 1,4.

При переводе ребенка из реанимационного отделения состояние тяжелое. Реакция на осмотр резко негативная, задержка формирования высших корковых функций, речи нет, произносит отдельные звуки. Глоточный рефлекс снижен, гиперсаливация. Гипертонус по гемитипу справа, гиперрефлексия с клонусом, патологические кистевые и стопные знаки, походка гемипаретичная. Судорог не отмечалось.

Проведена МРТ головного мозга с контрастом: отмечается отрицательная динамика в сравнении с предыдущей МРТ в виде увеличения зоны дистрофических и глиальных изменений в головном мозге: в левой лобной доле с распространением на прилежащие отделы левой теменной доли, базальные структуры слева, левую ножку мозга и передние отделы моста мозга, а также через передние отделы мозолистого тела на перивентрикулярные отделы правой лобной доли, в левой гемисфере мозжечка определяются зоны неоднородно гиперинтенсивного сигнала в Т2 режиме, без четких контуров масс-эффекта на прилежащие структуры, с умеренно выраженным перифокальным отеком. Киста прозрачной перегородки. После введения контраста определяются участки повышения сигнала в области лобной доли, передних отделах мозолистого тела и в базальных структурах слева.

Проведена МРТ спинного мозга: в спинном мозге шейного и грудного отделов позвоночника, в боковых отделах определяются симметричные участки повышенного сигнала в режиме Т2 и изогипоинтенсивного сигнала в режиме Т1 с явлениями умеренного перифокального отека. Не исключается миелит или глиоматоз.

При проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) картина не укладывается в представление об опухолевой природе поражения суб- и супратенториальных структур головного мозга. Более вероятным является воспалительный процесс с возможным аутоиммунным компонентом и активной метаболической реакцией. На основании заключения ПЭТ диагноз «глиоматоз» снят.

Исходя из гендерной принадлежности ребенка, клинических и анамнестических особенностей, быстрого прогрессирования симптоматики, данных нейровизуализации заподозрено наличие пероксисомного заболевания. Исследование на ОДЦЖК показало повышение их концентрации, что свидетельствовало о наличии пероксисомного заболевания.

По результатам проведенного молекулярно-генетического тестирования выявлена мутация в гене ABCD1, что подтвердило диагноз Х-АЛД.

Таким образом, постановка диагноза через 8 мес. от начала проявлений первых симптомов говорит о сложности диагностики и неспецифичности клинических проявлений пероксисомных заболеваний в детской практике. Ранний дебют на фоне уже имеющихся органических нарушений со стороны ЦНС, полиморфизм клинических проявлений: обязательное поражение ЦНС (бульбарные нарушения, поражение пирамидного пути), деменция, судороги — могут клинически затруднить дифференциальную диагностику, и окончательный диагноз возможно выставить только при помощи современных методов: тандемной масс-спектрометрии, молекулярно-генетического тестирования, МРТ.

Заключение

К сожалению, в российской практической медицине пренатальная и ранняя натальная диагностика пероксисомных заболеваний на сегодня затруднительна. В нашем случае поздняя постановка диагноза не позволяет провести ребенку трансплантацию костного мозга, что утяжеляет прогноз заболевания. Эффективная терапия Х-АЛД в будущем возможна с использованием генной инженерии и новых эффективных лекарственных средств.

Список литературы Свернуть Развернуть

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Наследственные болезни обмена веществ: пероксисомные болезни

Пероксисомные болезни — гетерогенная группа наследственных болезней обмена веществ, характеризующихся тяжестью течения, выраженным нарушением развития детей, приводящих к ухудшению качества жизни пациента, инвалидности и смертности в детском возрасте. В популяции частота этой патологии, по данным разных авторов, составляет от 1:33 000 до 1:13 500. В настоящее время известно около 20 нозологических форм болезней пероксисом.

Пероксисомы

В основе заболеваний данной группы наследственных болезней лежит нарушение структуры, функции и биохимических ферментативных реакций клеточных органелл — пероксисом. В начале 1960-х гг. было показано, что эти видимые в электронный микроскоп цитоплазматические образования размером около 0,5 мкм являются главным источником трех окислительных ферментов — оксидазы D-аминокислот, уратоксидазы и каталазы. Пероксисомы встречаются в клетках всех тканей организма человека. Особенно многочисленны эти структуры в гепатоцитах, в клетках проксимальных почечных канальцев, корковом слое надпочечников, миелиновых структурах нервных клеток и жировой ткани. Пероксисома образуется в эндоплазматической сети, отграничена от цитоплазмы единственной мембраной, состоящей из двойного липидного слоя со встроенными мембранными белками.

Поскольку пероксисома не имеет собственной ДНК, все мембранные белки и ферменты матрикса в ней кодируются ядерными генами и синтезируются на свободных рибосомах цитоплазмы клетки. Подобно митохондрии, пероксисомы являются одним из главных центров утилизации кислорода в клетке. В протекающих в них реакциях окисления используется молекулярный кислород для отщепления атомов водорода от ряда органических субстратов с образованием перекиси водорода (Н₂О₂). Этот тип окислительных реакций особенно интенсивен в клетках печени и почек. Например, в печени пероксисомы участвуют в окислении жирных кислот, преобразованиях пуринов до мочевой кислоты, синтезе холестерина, желчных кислот, а также липидов, используемых в построении миелина.

Согласно современной номенклатуре пероксисомных болезней, белки, вовлеченные в биогенез пероксисом, называются пероксинами, а соответствующие им гены названы генами PEX. К настоящему времени идентифицированы 13 таких белков. Интегрированное взаимодействие пероксинов обеспечивает транспорт белков-ферментов матрикса пероксисом из цитоплазмы клетки в пероксисому и нормальное протекание биохимических метаболических процессов в клетке.

У пациентов с пероксисомными болезнями биохимические нарушения главным образом заключаются в дефектах α- и β-окисления жирных кислот и синтеза плазмалогенов (структурных фосфолипидов миелиновых волокон). Известно, что окисление жирных кислот длиной более чем 22 углеродных атома, названных жирными кислотами с очень длинной цепью (ОДЖК), происходит исключительно в пероксисомах. В результате дефекта функционирования пероксисом происходит накопление в клетках организма жирных кислот с очень длинной цепью. Такие клеточные накопления оказывают токсическое воздействие и приводят к разрушению структуры клеток, дестабилизируют их функционирование. Наиболее драматично эти процессы протекают в клетках центральной нервной системы и миелиновых оболочек. Происходит накопление метаболитов и в биологических жидкостях пациентов с пероксисомными болезнями.

Классификация пероксисомных болезней накопления и клинические критерии диагностики

Наследственные пероксисомные болезни подразделяются на две группы. Первую составляют заболевания, связанные с нарушением биогенеза пероксисом. При этих болезнях наблюдаются дефекты формирования органелл, снижение их числа или даже полное отсутствие во всех тканях пациентов.

Вторая группа — это изолированная недостаточность отдельных ферментов пероксисом. Дефект фермента не приводит к уменьшению количества органелл в клетках тканей и органов и не нарушает их структуру, но ведет к недостаточности соответствующей биохимической ферментативной функции.

Среди нарушений биогенеза пероксисом выделяют синдром Цельвегера и континуум синдромов, клинически сходных с синдромом Цельвегера, а также ризомелическую точечную остеохондродисплазию. Больные с синдромом Цельвегера имеют наиболее тяжелые фенотипические проявления и составляют 80% всех пациентов с болезнями пероксисомного биогенеза. Симптомокомплексы, сходные с синдромом Цельвегера, клинически гетерогенны и характеризуются различной тяжестью течения, продолжительностью жизни пациента и включают неонатальную адренолейкодистрофию и инфантильную болезнь Рефсума. Для последней формы заболевания характерно умеренно тяжелое клиническое течение.

Манифестация синдрома Цельвегера (OMIM № 214100) отмечается в раннем неонатальном периоде. Клинический фенотип включает неспецифические лицевые дисморфии: высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, косой разрез глазных щелей, гипоплазия надбровных дуг, широкая переносица, увеличение родничков. Патогномичными симптомами являются следующие неврологические отклонения: тяжелая генерализованная мышечная гипотония, вялое сосание, низкие сухожильные рефлексы, судороги, нистагм, контрактуры. Характерны симптомы патологии со стороны печени — гепатомегалия, желтуха, повышение ферментов печени, стеаторея, холестаз, фиброз печени. Наблюдаются также следующие симптомы: нейросенсорная глухота, нарушение зрения (помутнение роговицы, глаукома, катаракта, атрофия зрительного нерва), реже — поликистоз почек и точечные кальцификаты в эпифизах костей, надколеннике (аналогичные точечной хондродисплазии), атрофия коры надпочечников. У большинства пациентов наблюдается задержка роста и психомоторного развития. Смерть наступает в возрасте до 1 года, средняя продолжительность жизни — до 6 месяцев.

Клинический фенотип неонатальной адренолейкодистрофии (OMIM № 202370) сходен с синдромом Цельвегера, однако характеризуется более поздней манифестацией болезни: возраст начала заболевания — с 1 года жизни. Отмечаются более мягкие лицевые дисморфии, умеренные неврологические отклонения и задержка психомоторного развития. Характерна нарастающая гипотония, формируется гипотрофия. Смерть наступает на третьем году жизни.

Клинический фенотип инфантильной болезни Рефсума (OMIM № 266510) является наиболее легким в континууме нарушений биогенеза пероксисом. Возраст начала заболевания — 1 год жизни. Лицевые дисморфии могут отсутствовать или быть слабо выраженными. В возрасте до двух лет характерны проблемы вскармливания, следствием чего является гипотрофия. Важными диагностическими симптомами являются задержка роста, гепатомегалия, желтуха, гипотония мышц шеи и туловища, реже гипотония может быть представлена только кифозом в положении сидя. Некоторые пациенты способны самостоятельно ходить. Смерть наступает в раннем детском возрасте.

Клинический фенотип ризомелической точечной остеохондродисплазии (OMIM № 215100) гетерогенен и включает лицевые дисморфии, присущие синдрому Цельвегера. Отмечается выраженная задержка психического развития и неврологическая симптоматика. Характерны поражение органов зрения (катаракта, глиоз волокон зрительного нерва) и в четверти случаев ихтиоз, эритематозная сыпь на теле. Важными диагностическими симптомами этой пероксисомной болезни является симметричное ризомелическое (за счет проксимальных отделов) укорочение конечностей и точечные кальцификаты в гиалиновых хрящах костно-суставной системы (эпифизах длинных трубчатых костей, надколеннике, телах позвонков).

Изолированная недостаточность отдельного фермента пероксисом включает:

группа 1 — все формы Х-сцепленной адренолейкодистрофии;
группа 2 — изолированный дефект фермента β-окисления пероксисом: псевдонеонатальная адренолейкодистрофия (дефицит ацил-СоА-оксидазы), псевдо-Цельвегер синдром (дефицит пероксисомной тиолазы), недостаточность бифункционального белка пероксисом;
группа 3 — изолированный дефект фермента биосинтеза плазмалогенов: ризомелическая точечная остеохондродисплазия
II и III типа;
группа 4 — гипероксалурия I типа (дефицит аланин-глиоксилат-аминотрансферазы), акаталаземия (дефицит каталазы), дефицит мевалонат киназы, дефицит глютарил-СоА-оксидазы и др.

Клинический фенотип псевдонеонатальной адренолейкодистрофии (OMIM № 264470) и псевдо-Цельвегер синдрома (OMIM № 601860) не отличим от классических синдромов. Эти заболевания характеризуются изолированной недостаточностью соответствующего фермента, контролирующего отдельную реакцию в цепи β-окисления жирных кислот с очень длинной цепью при интактных пероксисомах.

Ризомелическая точечная остеохондродисплазия II (OMIM № 222765) и III (OMIM № 600121) типов характеризуется диспропорциональным телосложением за счет низкого роста, проксимального укорочения длины конечностей, врожденными контрактурами, катарактой, умственной отсталостью и неврологической симптоматикой. Для ризомелической точечной остеохондродисплазии II и III типа менее характерны точечные кальцификаты хрящей суставов и эпифизов костей.

Гипероксалурия I типа (OMIM № 259900) представлена континуумом клинических фенотипов, различающихся по срокам и тяжести манифестации. У большинства пациентов заболевание проявляется почечной коликой или асимптоматической гематурией вследствие оксалатного уролитиаза. Болезнь прогрессирует, приводя к нефрокальцинозу и развитию почечной недостаточности, реже — к системному оксалозу с отложением оксалата кальция в экстрапочечных тканях. Рентгенологическое и ультразвуковое исследование выявляет множественные конкременты в мочевыделительной системе.

Наиболее частое заболевание из группы болезней, обусловленных изолированной недостаточностью отдельного фермента пероксисом, — Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) (OMIM № 300371). Это демиелинизирующее заболевание с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомным типом наследования, характеризующееся гетерогенным по срокам манифестации и тяжести течения клиническим фенотипом заболевания.

Различают шесть клинических форм Х-сцепленной адренолейкодистрофии.

Детская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Это наиболее часто наблюдаемая форма адренолейкодистрофии. Возраст начала заболевания — 3-10 лет. После периода нормального роста и развития ребенка заболевание манифестирует неврологической симптоматикой, которая включает такие поведенческие расстройства, как нарушение внимания, гиперактивность, эмоциональная лабильность, возможны эпизоды агрессивности. Неврологическая симптоматика быстро прогрессирует, в течение нескольких месяцев развивается дизартрия, дисфагия, фокальные или генерализованные судороги, парезы конечностей, снижение слуха. Поражение зрения включает косоглазие, атрофию зрительных нервов и снижение остроты зрения вплоть до слепоты. Пациенты погибают в течение 2-3 лет с момента манифестации заболевания.
Юношеская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии сходна по симптомокомплексу с детской церебральной формой. Характерны более поздние сроки манифестации клинических признаков (10-20 лет) и медленное прогрессирование болезни.
Адреномиелонейропатия. Заболевание манифестирует гиперпигментацией кожи, недостаточностью надпочечников, спастической параплегией конечностей. По мере прогрессирования заболевания у пациентов наблюдаются депрессия и эмоциональные расстройства, снижение сексуальной функции, неспособность самостоятельно передвигаться, энурез, энкопорез. Продолжительность жизни широко варьируется.
Взрослая церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Заболевание манифестирует после второго десятилетия жизни, клинически сходно с детской церебральной формой. Неврологические симптомы сходны с шизофреноподобными психозами наряду с деменцией, агрессивностью, что иногда дает возможность предполагать дебют шизофрении. Важным диагностическим признаком может служить наличие надпочечниковой недостаточности с симптомами Аддисоновой болезни. Заболевание быстро прогрессирует, патологические процессы приводят к декортикации. Смерть обычно наступает через 2-3 года с момента манифестации заболевания.
Изолированная надпочечниковая недостаточность характеризуется симптомами бронзовой окраски кожных покровов, утомляемостью, слабостью, артериальной гипотензией. У большинства пациентов неврологическая симптоматика проявляется нарушением познавательных функций, симптомами гиперрефлексии, нарушения вибрационной чувствительности конечностей.
Атипичная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии рассматривается как наиболее редкая форма заболевания, характеризуется прогрессирующими оливопонтоцеребеллярны-ми расстройствами.

Клинико-лабораторное обследование и постановка диагноза

Основными ранними симптомами проявления пероксисомных болезней являются задержка психического развития, мышечная гипотония, вялое сосание, снижение или малые прибавки веса, увеличение родничков. Наблюдается повышение уровней ферментов печени, гепатомегалия, стеаторея. Поскольку определение снижения зрения и слуха у новорожденных детей представляет определенные сложности, эти диагностические признаки требуют специального внимания. Схема обследования детей с предположительным диагнозом какой-либо пероксисомной болезни должна включать:

генеалогический метод (сбор анамнеза и анализ родословной);
клинический метод (оценку психоречевого, физического развития, неврологического статуса, исследование состояния внутренних органов);
кардиологическое обследование;
офтальмологическое обследование;
сурдологическое обследование;
инструментальные методы (электроэнцефалография, магниторезонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) головного мозга, рентгенография, ЭХО-КГ);
лабораторные методы (стандартная селективная скринирующая программа диагностики нарушений обмена аминокислот, простых и сложных сахаров, липидов и металлов в пробах крови и мочи, тандемная масс-спектрометрия, ДНК-диагностика).

Для взрослой церебральной формы Х-сцепленной адренолейкодистрофии и ризомелической точечной остеохондродисплазии патогномичным симптомом и лабораторным тестом для диагностики пероксисомных болезней является анализ уровней жирных кислот с очень длинной цепью в плазме крови пациента, в частности C26:0, С24:0/С22:0, C26:0/C22:0. Наиболее эффективным методом измерения уровней жирных кислот с очень длинной цепью признана газожидкостная хроматография в сочетании с хромато-масс-спектрометрией.

Другим диагностическим биохимическим показателем болезней пероксисом является нарушение биосинтеза плазмалогенов и α-окисления жирных кислот (фитановой и пипеколиновой), в результате чего в культуре фибробластов кожи отмечаются снижение биосинтеза плазмалогенов и снижение плазмалогенов в эритроцитах, накопление в плазме крови пациентов фитановой и пипеколиновой кислот.

Анализ мутаций — наиболее надежная диагностическая процедура в семье больного пероксисомной болезнью и риском заболевания или носительства у родственников. Установлено, что наиболее часто обнаруживаемая причина болезней биогенеза пероксисом — мутации длинного плеча седьмой хромосомы 7q21-q22 в гене PEX-1. Мутации можно разделить на две группы: 1 группа — мутации, приводящие к снижению синтеза белка PEX-1, функционированию пероксисом и мягкому фенотипу; 2 группа — мутации, связанные с отсутствием белка PEX-1, нарушением функции пероксисом и, в результате, тяжелым течением болезни.

Миссенс мутации приводят к умеренно тяжелому течению заболевания. Так, при неонатальной адренолейкодистрофии и инфантильной болезни Рефсума обнаружены незначительные количества белка и умеренно тяжелое течение заболевания. Инсерции, делеции и нонсенс мутации в гене PEX-1 приводят к полному отсутствию белка PEX-1 и тяжелому быстропрогрессирующему течению заболевания, что чаще проявляется как синдром Цельвегера. У компаундных гетерозигот по мутациям 1 и 2 групп отмечаются промежуточные фенотип и тяжесть заболевания.

Ризомелическая точечная остеохондродисплазия связана с мутациями в длинном плече шестой хромосомы 6q22-q24 в гене PEX-7. Ген состоит из десяти экзонов, транскрибируемая последовательность гена составляет 102 kb. Мутация L292X приводит к более тяжелому течению заболевания и распространена у жителей европейских стран; мутация A218V наблюдается у пациентов с умеренно тяжелым проявлением заболевания и наиболее часто встречается у жителей Африки и Азии.

Причиной Х-сцепленной адренолейкодистрофии являются мутации в терминальном сегменте длинного плеча X хромосомы, Xq28, а именно в ABCD1 гене. Ген состоит из десяти экзонов, 2750 пар нуклеотидов. Наиболее частые дефекты ABCD1 гена -миссенс мутации в 1 и 5 экзонах, реже — мутации в 3, 4 и 9 экзонах.

Для пероксисомных болезней применяется поддерживающая терапия для облегчения симптомов болезни и предупреждения осложнений. Тактики лечения ограничиваются назначением диеты, с помощью которой предпринимается попытка ограничить потребление жирных кислот, особенно жирных кислот с очень длинной цепью, нивелировать биохимические отклонения, связанные с болезнью, дополнить рацион антиоксидантными добавками и витаминами.

В настоящее время предложен другой подход диетической терапии — дополнение хорошо сбалансированной диеты чистой докозагексаноевой кислотой (С22:6n3). Лечение пациентов с синдромом Цельвегера, неонатальной адренолейкодистрофией и инфантильной болезнью Рефсума показало улучшение качества жизни, зрения, речи, мышечного тонуса, темпов роста. Продемонстрировано, что наиболее эффективное лечение отмечается при назначении докозагексаноевой кислоты на ранних стадиях заболеваний, когда удавалось замедлить такие последствия пероксисомных болезней, как повреждение мозга и потерю зрения.

Отмечен положительный эффект диетотерапии с ограничением жиров и дополнительным введением эфиров липидов, эруковой и олеиновой кислот (масло Лоренцо) при Х-сцепленной адренолейкодистрофии.

Одним из методов терапии пероксисомных болезней является трансплантация костного мозга, которая может быть эффективна на ранних стадиях заболевания детской церебральной формы Х-сцепленной адренолейкодистрофии и неонатальной адренолейкодистрофии.

Пренатальная диагностика и прогноз

Пренатальная диагностика возможна путем определения скорости пероксисомного β-окисления, синтеза плазмалогенов, оценки активности ключевого фермента в клетках амниоцитов, ворсин хориона (в биоптате и культуре клеток), уровней накопленных метаболитов в амниотической жидкости.

Для семей, у которых идентифицированы мутации, возможно проведение прямой ДНК-диагностики. В случае заболевания с неизвестной мутацией существует метод анализа полиморфных маркеров, сцепленных с мутантным аллелем.

Пути профилактики пероксисомных болезней основаны на медико-генетическом консультировании семьи, дальнейшей разработке и внедрении методов пренатальной диагностики заболеваний. Своевременное выявление лиц с пероксисомными заболеваниями позволяет осуществлять целенаправленные лечебные мероприятия, способствующие предупреждению поражения центральной нервной и других систем организма, а нередко и устраняющие угрозу жизни пациентов.

Кульпанович А. И., Наумчик И. В.
Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», г. Минск.
Журнал «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009.

Диагностика и лечение поражений нервной системы при ревматических заболеваниях

Ревматические болезни относятся к группе заболеваний, которые характеризуются развитием аутоиммунных процессов против антигенов почти всех органов и тканей организма, что сочетается с образованием аутоантител с органонеспецифическими с

Аутоиммунные процессы осуществляют информационный обмен между нейроэндокринной и иммунной системами, при этом главную роль играют аутоантитела к гормонам, медиаторам и их рецепторам. Продемонстрирован синтез нейропептидов в иммунокомпетентных клетках, а в клетках нейроэндокринной системы доказана возможность синтеза лимфокинов и монокинов.

Получены данные о нейрогенной регуляции функций иммунитета и их нарушений, в то же время иммунокомпетентные клетки и их медиаторы могут влиять на функцию центральной нервной системы (ЦНС) по принципу нейроиммуномодуляции. Показано, что свойством нейросекреции обладает вся центральная и периферическая нервная система. Влияние иммунной и нервной систем друг на друга реализуется через рецепторные структуры клеток, взаимодействие которых создает связи «рецептор-рецептор» и таким образом организует молекулярный механизм совместной работы обеих систем.

Функционирование клеток и сигнальная информация обеспечиваются медиаторами и нейротрансмиттерами в обеих системах, между нервной и иммунной системой происходит взаимообмен информацией с помощью цитокинов, стероидов и нейропептидов [1, 2].

Таким образом, доказана общность и взаимосвязь нервной и иммунной систем, сходство между их структурами и функциями и развитие нового направления современной иммунологии — нейроиммунологии [3, 4]. Широкий диапазон неврологических синдромов при аутоиммунных системных заболеваниях позволяет рассматривать их как модельные системы для изучения патогенетической роли иммунных механизмов поражения центральной и периферической нервной системы [5].

Потенциальными мишенями для аутоиммунной агрессии могут быть различные антигены нервной ткани, включая миелин, в том числе ассоциированный с гликопротеином, и его основной белок, ганглиозиды, белок ядер нейрональных клеток и другие [6]. Так, мишеневидные антигены при нейролюпусе представлены антигенами нейрональной ткани, рибосомальным Р-белком, рДНК, малым ядерным рибонуклеопротеидом, а также анионными фосфолипидами при антифосфолипидном синдроме, что обуславливает широкий спектр неврологической симптоматики при данной патологии [7, 8].

По данным различных авторов, частота поражений нервной системы при ревматических заболеваниях (РЗ) колеблется от 40% до 70% и выше, если учитывать психические синдромы и головную боль. Неврологические синдромы включены в классификационные критерии системных васкулитов, опубликованные Американской коллегией ревматологии в 1990 году, в диагностические критерии и критерии активности системной красной волчанки (СКВ), а также в ряд других диагностических критериев, в частности узелкового полиартериита у детей. Неврологические нарушения при РЗ требуют проведения дифференциальной диагностики и назначения адекватного лечения совместно ревматологом и неврологом.

При СКВ в диагностические критерии неврологических поражений включены судороги или психозы. Поражение ЦНС обусловлено в основном сосудистой патологией, к которой относят васкулопатию, тромбозы, истинные васкулиты, инфаркты и геморрагии [7]. В цереброспинальной жидкости обнаруживаются антинейрональные антитела, определяется повышение уровня белка, увеличение клеточного состава. Описаны разные виды судорожных припадков: большие, малые, по типу височной эпилепсии, а также гиперкинезы. При ЦНС-люпусе имеет место головная боль типа мигрени, устойчивая к анальгетикам, но отвечающая на лечение глюкокортикостероидами. Параличи черепных нервов обычно сопровождаются офтальмоплегией, мозжечковыми и пирамидными симптомами и нистагмом. Имеют место зрительные нарушения, преходящие нарушения мозгового кровообращения. Острый поперечный миелит встречается редко и имеет неблагоприятный прогноз. Психические синдромы разнообразны и характеризуются аффективными, органическими мозговыми или шизофреноподобными проявлениями [9, 10].

В рамках СКВ был описан и антифосфолипидный синдром. Этот синдром включает: рецидивирующие артериальные или венозные тромбозы, привычное невынашивание беременности и тромбоцитопению и дополнительные признаки: сетчатое ливедо, неврологические проявления: хорею, эпилепсию, мигренеподобную головную боль, нарушения мозгового кровообращения и деменцию вследствие множественных инфарктов, хронические язвы голеней, Кумбс-положительную гемолитическую анемию, клапанные поражения сердца и серологические маркеры — антифосфолипидные антитела, к которым относятся антикардиолипиновые антитела IgG и IgM и волчаночный антикоагулянт [11].

При системной склеродермии (ССД) неврологический синдром представлен в основном полиневритическими проявлениями, связанными с сосудистыми изменениями и фиброзными процессами в соединительной ткани. Для узелкового полиартериита характерны множественные мононевриты, для гранулематоза Вегенера — асимметричная полинейропатия, для неспецифического аортоартериита — дисциркуляторная энцефалопатия и нарушения мозгового кровообращения.

Собственные данные включали обследование 229 больных различными формами РЗ, среди которых 110 больных страдали системными заболеваниями соединительной ткани: 88 больных СКВ, 22 — ССД и 119 больных — системными васкулитами: облитерирующий тромбангиит (ОТ) — 21, узелковый полиартериит (УП) — 27, неспецифический аортоартериит — (НАА) — 32, геморрагический васкулит (ГВ) — 15 и гранулематоз Вегенера (ГрВ) — 2, другие формы — 22. Проведено детальное неврологическое исследование, ультразвуковая транскраниальная допплерография сосудов мозга, реоэнцефалография, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, электроэнцефалография, исследование иммунного статуса.

У большинства больных заболевания дебютировали кожным (50,6%), суставно-мышечным (35,4%) и сосудистым (27,1%) синдромом. Органные поражения в дебюте регистрировались с частотой 7%, синдром артериальной гипертензии — у 5,2%, лихорадка — у 7,0%, гематологические нарушения — 7,9%. Неврологические расстройства в дебюте заболевания отмечены у 12,2% и проявлялись моно- и полиневропатией и синдромом энцефаломиелополирадикулоневрита (ЭМПРН). Поражение периферической нервной системы в дебюте заболевания было особенно характерно для УП и наблюдалось у 30% больных. Основными синдромами дебюта со стороны ЦНС был цефалгический (10,5%) и вестибулярный (6,3%), чаще они наблюдались при НАА. Вовлечение ЦНС имело место у 96 (41,9%) больных, являясь наиболее выраженным при СКВ, НАА, УП.

Цереброваскулярная патология была доминирующей в клинической картине болезни у 34,7% больных, а иногда разнообразные симптомы поражения ЦНС развивались задолго до появления полисиндромной картины заболевания. Основные клинические проявления цереброваскулярной патологии включали: цефалгический (82%), астенический (76%), вестибулярно-атактический (80%), пирамидный (74%) синдромы, синдром вегетативно-сосудистой недостаточности (69%), диссомнический (79%) и базально-оболочечный (37%), гипопоталамической дисфункции (34,7%).

Описанная неврологическая симптоматика часто сочеталась с симптомами сосудистой недостаточности головного мозга, которые объединялись синдромом дисциркуляторной энцефалопатии 1 (11%), 2 (26,4%) или 3 (8%) степени. У 7,8% больных имели место преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Гипоталамическая дисфункция у больных РЗ проявлялась полиморфными нейроэндокринными расстройствами, нарушением терморегуляции, преимущественно по типу пароксизмальной центральной гипертермии, инсомнией, патологией психоэмоциональной сферы.

Установлено достоверное преобладание у больных пирамидной недостаточности слева (41%). Преобладание пирамидной недостаточности справа регистрировалось реже (23,7%). Дистонические феномены в форме вестибулярно-мозжечковой установки кисти и диссоциированная мышечная гипотония в ногах также были более выражены слева. Полученные данные свидетельствуют о преобладающем поражении пирамидной и сенсорной систем, а также неспецифических структур правого полушария, которое тесно связано с гипоталамической областью и обеспечивает адаптацию организма к воздействующим факторам внешней среды. Обнаруженная функциональная асимметрия свидетельствует о срыве адаптационных механизмов нервной системы и указывает на роль дисфункции правополушарно-гипоталамической системы.

При использовании методов МРТ и/или КТ было выявлено изменение желудочковой системы в виде ее расширения или деформации и/или расширения субарахноидального пространства, а также очаговые поражения различных структур головного мозга, атрофия вещества мозга и краниовертебральные аномалии. Признаки наружной, внутренней или сочетанной гидроцефалии отмечались при всех нозологических формах. Очаговые изменения вещества мозга включали гиперденситивные зоны, гиподенситивные зоны с отеком или без него, единичные или множественные.

При исследовании сосудистой системы и мозгового кровообращения достоверно наблюдалось повышение тонуса сосудов, гипертонический и дисциркуляторный тип кровообращения по данным реоэнцефалографии (РЭГ) и увеличение линейной скорости кровотока по средней мозговой артерии. Больные с вовлечением ЦНС отличались по электроэнцефалографии: им были свойственны диффузные патологические изменения, наличие дезорганизации альфа-ритма, дизритмий и пароксизмальной активности.

Корреляционный анализ цереброваскулярной патологии и результатов инструментальных исследований сосудов головного мозга показал, что при всех нозологических формах у пациентов имело место нарушение венозной гемоциркуляции. В последующем происходило сужение церебральных артерий, ликвородинамические нарушения с формированием внутричерепной гипертензии, нарушением системы микроциркуляции в головном мозге. Очаговые поражения головного мозга отличались локализацией процесса в зависимости от нозологической формы. В табл. представлены основные неврологические проявления РЗ.

У 39% больных СКВ молодого возраста с поражением ЦНС имели место нарушения мозгового кровообращения, причем у половины из них инсульт развился в начале заболевания. Одновременно с инсультом в дебюте СКВ у больных чаще выявлялась «сосудистая бабочка» и/или вазоспастический синдром, повышение артериального давления, чаще диастолического. У этих больных отмечались умеренные или высокие титры кардиолипинов IgG, антител к нативной ДНК и ревматоидного фактора (РФ) IgM, что могло свидетельствовать о наличии текущего церебрального васкулита. Эти данные подтверждались выявлением гипертонуса резистивных интракраниальных сосудов и патологией микроциркуляторного русла в виде увеличения количества функционирующих капилляров, их выраженной извитостью с замедлением кровотока в артериолах. Изменения в свертывающей системе характеризовались синдромом гиперкоагуляции. Выявлены основные факторы риска развития инсульта у больных РЗ: артериальная гипертензия, поражения сердца, гиперкоагуляция, иммунное воспаление сосудистой стенки, асимметрия мозгового кровотока.

Среди больных РЗ цереброваскулиты (ЦВ) имели место у 28,3% больных. Диагноз ЦВ ставился при обнаружении очаговой неврологической симптоматики, изменений на глазном дне, снижения зрения, наличии признаков нарушения мозгового кровообращения, а также по результатам КТ и ядерно-магнитно-резонансной томографии (ЯМРТ), при которых выявлялись наружная и внутренняя гидроцефалия, очаговые изменения в коре и субкортикальном веществе. При этом с течением времени число очагов любой локализации в головном мозге нарастало. При магнитно-резонансном ангиографическом (МРА) исследовании отмечались множественные сегментарные неровности сосудистой стенки, циркулярные или эксцентричные стенозы и дилятация мелких и средних интракраниальных артерий с формированием аневризм, нарушения кровотока. Выявленное снижение интенсивности МРА-сигнала на фоне повышения активности ревматического процесса свидетельствовало о наличии ЦВ.

Иммунологическими маркерами ЦВ считали антитела к нативной ДНК, IgG-антитела к кардиолипину (аКЛ) и IgM аКЛ, антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), в меньшей степени — РФ и волчаночный антикоагулянт (ВА). Имели место клинико-иммунологические корреляции с неврологическими проявлениями.

Изолированный (первичный) ЦВ характеризовался обнаружением симптомов вовлечения ЦНС и такими признаками, как головная боль, судороги, менингеальный синдром, острая прогрессирующая энцефалопатия без признаков экстракраниального или системного васкулита, психические синдромы, деменция, прогрессирующее снижение интеллекта, инсульты, нарушения зрения, нистагм. Чаще перивентрикулярные очаги выявлялись в первый год заболевания.

Ряд больных обращались на консультацию к окулисту в связи с ухудшением зрения, вплоть до амавроза, наличием увеита, ишемического неврита. Ангиопатия сетчатки имела место у 41% этих больных, флебопатия — у 14%, ретиноваскулит — у 6%, ангиоспазм — у 13%, ангиосклероз — у 18%.

Полиневритический синдром встречался у подавляющего большинства больных (96,7%) в виде сенсорной, чувствительно-двигательной полиневропатии или в сочетании с поражениями ЦНС, с синдромом ЭПН и ЭМПРН. При ССД, ОТ и ГВ преобладали формы в виде чувствительной или чувствительно-двигательной полиневропатии, а при СКВ и НАА — формы с сочетанным поражением периферической НС (ПНС) и ЦНС — синдромы ЭПН и ЭМПРН. При ОТ и НАА отмечалась отчетливая диссоциация степени выраженности полиневропатии по оси тела, причем при ОТ симптоматика была более отчетливой в ногах, при НАА — в руках. В целом асимметричная полиневропатия имела место у 19,2% больных, достигая максимума при УП (59,3%).

Патология НС при РЗ нередко определяет прогноз, клиническую картину заболевания и качество жизни больных, а также требует обязательного сочетанного применения базисной противовоспалительной терапии, ангио- и нейропротекторов. К группе нейропротекторов относят Актовегин, Инстенон. Используются препараты, улучшающие мозговое кровообращение, — Винпоцетин, Кавинтон, метаболические средства с антигипоксантным действием — Ноотропил, Пирацетам, Церебролизин, по показаниям седативные и противосудорожные средства, антидепрессанты.

При РЗ терапия включает глюкокортикостероиды, иммуносупрессанты, иммуноглобулин, плазмаферез, иммуномодуляторы, дезагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты и симптоматические средства.

Лечение состоит из нескольких этапов: быстрое подавление иммунного ответа в дебюте заболевания и при его обострениях (индукция ремиссии); длительная поддерживающая терапия иммуносупрессантами, в дозах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремиссии заболевания; определение степени повреждения органов или систем организма и их коррекция, проведение последующих реабилитационных мероприятий.

Первый этап включает эффективное подавление иммунного воспаления на ранних стадиях болезни и предполагает использование глюкокортикостероидов, иммуносупрессантов цитостатического действия типа Циклофосфана и антиметаболитного действия типа Метотрексата, цитокинсупрессивного препарата Циклоспорина А, внутривенного иммуноглобулина, назначение повторных курсов пульс-терапии метилпреднизолоном и Циклофосфаном, в сочетании с экстракорпоральными методами лечения.

При острых церебральных нарушениях при высокой активности СКВ используется схема пульс-терапии с введением Метипреда 1 г внутривенно 1 раз в день в течение 3 дней и с добавлением 800 мг Циклофосфана во 2-й день. При хроническом течении СКВ суточная доза преднизолона составляла 15-20 мг с последующим постепенным снижением, Циклофосфан применяется внутримышечно в дозе 400 мг в неделю до 1600-2000 мг на курс, затем по 200 мг в неделю в течение года и более. Апробируются препараты мофетила микофенолат и лефлуномид.

При патологии органа зрения назначают нестероидные противовоспалительные препараты в виде инъекций диклофенака, а затем пероральные препараты этой группы, дезагреганты, при наличии признаков воспалительной активности добавляют умеренные дозы глюкокортикостероидов, а при резком снижении зрения и выраженных признаках активности используют пульс-терапию.

Проводится определение наиболее эффективных и менее токсичных схем применения иммуносупрессивных препаратов, путей их введения, и включение в комплексное лечение больных препаратов, улучшающих микроциркуляцию и/или влияющих на реологические свойства крови (Гепарин, Фраксипарин, Трентал, Ралофект, Тиклид).

В ряде случаев назначают препараты типа Реаферона, а при наличии инфицированных язв, некрозов кожи или конечностей применяют антибиотики. Ввиду многообразия нозологических форм на выбор лекарственных средств в дебюте заболевания оказывает влияние распространенность патологического процесса и наличие интеркуррентной инфекции. Показано назначение ангиопротекторов и посиндромная терапия.

Учитывая высокий удельный вес неврологической патологии, больные РЗ должны проходить комплексное клинико-инструментальное неврологическое исследование уже на ранней стадии патологического процесса. Постановка диагноза РЗ и комплексная терапия глюкокортикостероидами и иммуносупрессантами способствуют коррекции нарушений ЦНС и ПНС.

Литература

Stenberg E. M. Neuroendocrine regulation of autoimmune / inflammatory diseases // J. Endocrinol. 2001; 169 (3): 429-435.

Насонова В. А., Иванова М. М., Калашникова Е. А. и др. Актуальные проблемы нейроиммунологии // Вестн. РАМН. 1994;1: 4-7.

Сrofford L. J. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the pathogenesis of rheumatic diseases // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2002; 31 (1): 1-13.

Мотовилов А. А., Травина И. В., Проказова Н. В. и др. Антитела к нейтральным гликосфинголипидам и ганглиозидам у больных системной красной волчанкой с поражением центральной нервной системы // Клин. ревматол. 1995; 1: 36-38.

Иванова М. М. ЦНС-люпус: проблемы и достижения (результаты 10-летнего клинико-инструментального исследования) // Тер. арх. 2001; 5: 25-29.

Лисицина Т. А., Вельтищев Д. Ю., Серавина О. Ф. и др. Варианты психических нарушений у больных системной красной волчанкой // Научно-практ. ревматол. 2008; 4: 21-27.

Nived O., Sturfelt G., Liang M. H., De Pablo P. The ACR nomenclature for CNS lupus revisited // Lupus. 2003; 12: 872-876.

Н. П. Шилкина, доктор медицинских наук, профессор Н. Н. Спирин, доктор медицинских наук, профессор И. В. Дряженкова, кандидат медицинских наук ЯГМА, НУЗ «ДКБ на станции Ярославль «ОАО «РЖД», Ярославль

Читайте также: