Фактор роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ) - строение, функции
Обновлено: 18.05.2024
Рассказать о биологическом значении ФРК - это сказать, зачем нужны ФРК, какие функции ФРК выполняют в организме.
Рассказать о медицинском значении ФРК - это сказать, какие нарушения возникают при избыточном или недостаточном влиянии ФРК (значение ФРК для патогенеза),
а также - рассказать о том, как ФРК или блокаторы их рецепторов применяются в медицине в настоящее время для лечения заболеваний или могут применяться в будущем.
Какие железы вырабатывают ФРК?
ФРК вырабатываются МНОГИМИ КЛЕТКАМИ организма.
На какие клетки-мишени действуют ФРК?
Разные ФРК действуют на большинство клеток организма: на сосуды, нервы, эпителий и т.д..
При этом ФРК, секретированные одними клетками, обычно влияют на соседние клетки,
к которым диффундируют в межклеточной среде,
или на ту же клетку, которая их секретировала,
поэтому ФРК считаются местными гормонами,
действующими паракринно и аутокринно - п.99.
Так как ФРК являются белково-пептидными гормонами, то:
1) они синтезируются клетками так же, как и другие белки - из аминокислот на рибосомах шероховатого ЭПР, а затем секретируются - п.99,
2) все они или их белки-предшественники кодируются генами,
поэтому мутации в генах, кодирующих ФРК, могут привести к недостаточной или чрезмерной активности ФРК и развитию заболеваний.
Инсулин и СТГ похожи на ФРК тем, что тоже стимулируют рост клеток и их деление, но к ФРК они не относятся, вырабатываются эндокринными железами, транспортируются с током крови.
101. 1. Определения.
Биологическое значение ФРК и ЦК.
Факторами роста клеток (сокращённо - ФРК) называют белково-пептидные ГОРМОНЫ, которые регулируют такие процессы, как:
1) РОСТ клеток (как ясно из названия),
2) ДЕЛЕНИЕ клеток (пролиферацию),
3) ДИФФЕРЕНЦИАЦИЮ (дифференцировку) клеток,
4) АПОПТОЗ,
5) кроме того, многие ФРК поддерживают ВИТАЛЬНОСТЬ клеток.
Вита - это жизнь, витальность - это «жизненность» клеток: эта поддержка витальности клеток ФРК проявляется в том, что без поддерживающего влияния ФРК (например, при блокаде рецепторов ФРК) клетки могут погибать.
Говоря упрощённо, ФРК регулируют рождение клеток, их жизнь и смерть. От ФРК зависит - сколько будет клеток и какие это будут клетки.
Таковы функции ФРК. Из списка функций ФРК ясно, что ФРК принимают участие:
1) в регуляции деления и дифференцировки клеток во время ЭМБРИОГЕНЕЗА, в процессах формирования тканей и органов (органогенеза), а у взрослых:
2) в регуляции КРОВЕТВОРЕНИЯ,
3) в регуляции ЗАЖИВЛЕНИЯ при травмах,
4) в РЕГЕНЕРАЦИИ эпителиальных тканей (эпидермис, слизистая ЖКТ и т.д.),
Таково биологическое значение ФРК.
ЦИТОКИНАМИ
называют те ФРК, которые влияют на лейкоциты. И, следовательно, цитокины влияют на иммунитет, на опухолевые и аутоиммунные процессы.
101. 2. Виды ФРК, классификация ФРК.
Известны ФРК, которые влияют (по известным на сегодня данным) на один вид клеток - такие ФРК называют специализированными ФРК.
Известны ФРК, которые влияют на разные типы клеток - такие ФРК называют ФРК широкого действия.
Названия многих ФРК даны по типу клеток, на которые ФРК влияют; например - фактор роста эпидермиса влияет на клетки эпидермиса, фактор роста нервов влияет на рост нервов.
Эти названия не означают, что фактор роста эпидермиса влияет только на эпидермис и не влияет на другие.
Примеры ФРК широкого действия:
1) Фактор роста эпидермиса = эпидермальный фактор роста,
2) Фактор роста тромбоцитов = тромбоцитарный фактор роста = ТФР,
Примеры ФРК узкого действия:
1) Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР),
2) колонийстимулирующий фактор роста = КСФР,
3) Фактор роста нервов = ФРН,
4) Нейротрофины.
Группы цитокинов:
1) Регуляторы воспаления,
2) Регуляторы естественного воспаления,
3) Циркулирующие цитокины,
4) Гематопоэтические факторы,
5) Регуляторы лимфоцитов.
6) Хемокины, хемокиновые рецепторы п.86
101. 3. Механизм действия ФРК - см.п.98.
ФРК и цитокины (как и СТГ с инсулином) связываются с рецепторами, которые активируют ТИРОЗИНКИНАЗУ (п.98).
Рецепторы ФРК находятся во внешних мембранах клеток, как и у всех гидрофильных гормонов (п.92):
часть белковой молекулы, которая обращена «наружу» (во внеклеточное пространство), выполняет функции рецептора, то есть связывает ФРК,
а часть белковой молекулы, которая обращена «внутрь» (во внутриклеточное пространство), катализирует присоединение фосфата к белкам, к остаткам тирозина, то есть является ферментом тирозинкиназой.
Таким образом, рецепторы ФРК образуют с тирозинкиназой единую молекулу.
При связывании ФРК с рецепторами происходит изменение конформации молекулы белка, что приводит к изменению конформации активности тирозинкиназы.
Рецепторы цитокинов похожи на рецепторы ФРК, но есть отличие: молекула тирозинкиназы является отдельной от рецептора, самостоятельной белковой молекулой.
Рецепторы цитокинов находятся во внешних мембранах клеток, как и у всех гидрофильных гормонов (п.92). Рецепторные участки молекул белка находятся на внешней поверхности мембран, связывают молекулы цитокинов.
При связывании молекулы цитокина со своим рецептором происходит изменение конформации молекулы рецептора,
после чего эта молекула рецептора связывается с отдельной белковой молекулой тирозинкиназы, что приводит к изменению конформации и активности тирозинкиназы.
Активация тирозинкиназ приводит к тому, что они фосфорилируют ряд белков, в том числе:
1) белок Ras,
2) киназу ФИФ2, превращающую ФИФ2 в ФИФ3,
3) фосфолипазу С (п.97),
4) транскрипционные факторы.
Всё это приводит к изменению активности белков, которые регулируют деление и рост клеток, дифференцировку клеток,
В том числе к изменению активности ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ - белков, которые регулируют транскрипцию определенных генов.
Чрезмерная или недостаточная активность самих ФРК и белков их СТС может привести к опухолевым процессам. Поэтому ФРК и белки их СТС относятся к онкобелкам - п.98 и 87.
101. 4. Медицинское значение ФРК.
ФРК имеют отношение к развитию ряда болезней и их лечению. -
Чрезмерная или недостаточная активность самих ФРК, а также белков их СТС (как и СТГ и белков его СТС) может привести к заболеваниям.
101. 4. 1. Дефицит ФРК.
(Речь идёт о большинстве ФРК - о тех, которые стимулируют деление клеток,
но не о ФНО и других тормозящих деление клеток ФРК.)
Последствия недостаточной активности ФРК:
Недостаточная активность ФРК и других гормонов, способствующих пролиферации, может привести:
- к снижению деления клеток (к снижению пролиферативных процессов)
- и к усилению апоптоза, и в результате:
1) к замедлению заживления и
2) развитию дегенеративных процессов,
3) к язвам,
4) к «болезням избыточного апоптоза».
Причинами недостаточной активности ФРК могут быть:
1) недостаточная активность самих ФРК,
2) недостаточная активность белков СТС.
И то, и другое может быть следствием:
1) мутаций в генах, кодирующих ФРК или белки их СТС,
2) присутствия в организме веществ, которые препятствуют работе ФРК:
блокаторов рецепторов ФРК или ингибиторов белков их СТС,
3) нарушения регуляции синтеза ФРК из-за:
дефицита стимуляторов синтеза ФРК или белков их СТС: например, гормонов, которые должны стимулировать синтез ФРК, в том числе эндорфинов,
избытка «тормозов»: гормонов, которые снижают синтез ФРК.
Третье корректируется нормализацией питания: пищи и пищеварения.
Дефицит стимуляторов корректируется устранением дефицита стимуляторов, в том числе поддержанием хорошего настроения (эндорфины).
Лечение, терапия, коррекция болезней, вызванных недостаточной активности ФРК:
Если болезни вызваны дефицитом ФРК, их можно лечить с помощью ФРК, вводимых в организм извне.
ФРК для терапии ими получают с помощью генной инженерии.
Но можно искать способы усилить синтез ФРК в самом организме: например, с помощью определённых физических воздействий.
Пример применения ФРК при лечении болезней, вызванных дефицитом ФРК:
Эритропоэтин
(от слова «эритропоэз» - образование эритроцитов):
применяется для стимуляции кроветворения (гематопоэза) при некоторых анемиях - при тех, которые вызваны именно дефицитом эритропоэтина
Дефицит эритропоэтина может быть следствием снижения синтеза эритроэтина:
из-за почечной недостаточности (так как он вырабатывается почками),
из-за мутаций в генах, которые кодируют эритропоэтин,
из-за дефицита стимуляторов синтеза эритропоэтина и т.д.
101. 4. 2. Избыток ФРК.
(Речь идёт о большинстве ФРК, но не о ФНО и других тормозящих деление клеток ФРК.)
Последствия избыточной активности ФРК:
Избыточная активность ФРК и других гормонов, способствующих пролиферации, может привести:
- к повышенному делению клеток
- и к ослаблению апоптоза, и в результате:
к опухолевым процессам, в том числе к злокачественным опухолям,
к другим «болезням недостаточного апоптоза».
Причинами избыточной активности ФРК могут быть:
1) избыточная активность самих ФРК,
2) избыточная активность белков СТС.
И то, и другое может быть следствием:
1) мутаций в генах, кодирующих ФРК или белки их СТС,
2) нарушения регуляции синтеза ФРК и белков их СТС из-за:
избытка стимуляторов синтеза ФРК или белков их СТС: например, гормонов, которые могут стимулировать синтез ФРК,
дефицита «тормозов»: гормонов, снижающих синтез ФРК.
Лечение, терапия, коррекция болезней, вызванных избыточной активностью ФРК:
Если болезни вызваны избыточным влиянием ФРК, их можно лечить с помощью блокаторов рецепторов ФРК,
то есть веществ, которые связываются с рецепторами ФРК, но не вызывают в клетке тех же изменений, что и ФРК.
Лечение опухолей за счёт блокады рецепторов ФРК, тирозинкинах и других онкобелков относят к способам биологической терапии опухолей, которые более избирательны, чем препараты, применяемые при химиотерапии: они нарушают деление не всех клеток, а преимущественно опухолевых.
Пример применения блокаторов рецепторов ФРК: применяются блокаторы рецепторов СЭФР (сосудистоэндотелиального фактора). Это позволяет замедлить развитие сосудов в растущей опухоли, а без кровоснабжения замедляется и рост самой опухоли.
101. 5. Туморнекротизирующий фактор - ТНФ.
Он же фактор некроза опухолей (ФНО).
Относится к ФРК, но,
в отличие от большинства ФРК,
не стимулирует деление клеток,
а подавляет деление клеток,
и при этом ТНФ способствует апоптозу (гибели клеток).
Таким образом, большинство ФРК - стимуляторы роста клеток, стимулирующие пролиферацию ФРК (СП-ФРК) и ингибиторы апоптоза,
а ТНФ - снижающий, ингибирующий пролиферацию ФРК (ИП-ФРК) и стимулятор апоптоза.
Именно за счёт стимуляции апоптоза, то есть смерти клеток, ТНФ, способствует гибели опухолевых клеток, из-за чего и получил своё название.
В отличие от ИФРК (стимулирующих деление клеток и снижающих апоптоз ФРК),
недостаток ТНФ ведёт не к дегенеративным процессам,
а к чрезмерному делению клеток,
в том числе к опухолевым процессам.
Избыток ТНФ может вести не к опухолям, а к денегеративным процессам.
О терминах: так как некоторые ФРК стимулируют деление клеток, а некоторые снижают деление клеток,
так как есть другие гормоны, которые стимулируют и снижают деление клеток,
то во избежание путаницы было бы удобно ввести термины:
Гормоны, стимулирующие деление клеток - ГСДК
и гормоны, ингибирующие деления клеток - ГИДК.
Или такие термины:
гормоны, стимулирующие пролиферацию - ГСП,
и гормоны, ингибирующие пролиферацию - ГИП.
К ГСП, относится большинство ФРК, (кроме ТНФ), СТГ и инсулин,
а к ГИП, относится ТНФ, ГКС, ретиноат.
101. 6. Ф Р К и другие гормоны, регулирующие пролиферацию.
Кроме ФРК, на процессы пролиферации, дифференцировки, апоптоза и т.д. влияют и другие гормоны, но факторами роста клеток они не называются, не относятся к ФРК.
Гормоны, которые способствуют пролиферации (и при этом обычно препятствуют апоптозу тех же клеток), способствуют заживлению, но способствуют и опухолевым процессам.
Примеры «помощников деления»:
1) большинство ФРК (кроме фактора некроза опухолей, как ясно из его названия),
2) ИНСУЛИН - п.102 и 103,
3) ИФР = инсулиноподобный фактор роста (соматомедин),
4) «гормон роста» СТГ - п.100,
5) некоторые эйкозаноиды тоже способствуют пролиферации, что имеет значение для ремоделирования сердечно-сосудистой системы, заживления слизистой оболочки желудка (ПГ Е).
Гормоны, которые препятствуют пролиферации (и при этом обычно способствуют апоптозу тех же клеток), препятствуют заживлению, но препятствуют и опухолевым процессам.
Примеры «противников деления клеток»:
1) фактор некроза опухолей = туморнекротизирующий фактор = ТНФ,
2) ГКС (в частности, способствуют апоптозу лейкоцитов - п.108),
3) ретиноат - п.19.
Портал Проза.ру предоставляет авторам возможность свободной публикации своих литературных произведений в сети Интернет на основании пользовательского договора. Все авторские права на произведения принадлежат авторам и охраняются законом. Перепечатка произведений возможна только с согласия его автора, к которому вы можете обратиться на его авторской странице. Ответственность за тексты произведений авторы несут самостоятельно на основании правил публикации и законодательства Российской Федерации. Данные пользователей обрабатываются на основании Политики обработки персональных данных. Вы также можете посмотреть более подробную информацию о портале и связаться с администрацией.
© Все права принадлежат авторам, 2000-2022. Портал работает под эгидой Российского союза писателей. 18+
Фактор роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ) - строение, функции
Онкология:
Популярные разделы сайта:
Макрофагальный колониестимулирующий фактор. Эритропоэтин и тромбопоэтин
Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) - колониестимулирующий фактор 1 представляет собой протеин, состоящий из двух мономеров с общей молекулярной массой около 68 кД. Он синтезируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Данный цитокин обладает выраженным стимулирующим действием на клетки-предшественники гемопоэза моноцитарно-макрофагального ростка. Кроме того, М-КСФ усиливает цитотоксические свойства зрелых моноцитов.
Рецептор к М-КСФ не относится к суперсемейству цитокиновых рецепторов и представляет собой трансмембранную тирозинкиназу. Кроме клеток моноцитарно-макрофагального ростка, рецепторы к М-КСФ имеются на клетках нервной системы, плаценты и некоторых других. Данный цитокин может играть важную роль в регуляции метаболизма костной ткани, образования зубов и плаценты. Мыши, у которых не функционирует мутированный ген М-КСФ, помимо снижения числа моноцитов, имеют признаки остеопетроза. Многие опухолевые клетки (миелоидные бласты, клетки рака мочевого пузыря, рака молочной железы) имеют рецепторы к М-КСФ.
Ген эритропоэтина у человека, локализующийся на длинном плече 7 хромосомы, кодирует синтез полипептида, содержащего 193 аминокислотных остатка, включающего проводниковый гидрофильный пептид из 27 аминокислот. Этот ген был клонирован, и рекомбинантным путем получен полипептид, состоящий из 165 аминокислотных остатков, идентичный эритропоэтину человека.
Наибольшее количество таких рецепторов наблюдается у поздних, коммитированных эритроидных предшественников (проэритробласты, базофильные эритробласты). Ранние предшественники эритропоэза в большей степени зависят от стимуляции такими цитокинами, как фактор стволовых клеток и ИЛ-3.
Следует отметить, что в отличие от Г-КСФ и ГМ-КСФ, для реализации биологического действия эритропоэтина in vivo необходимо гликози-лирование его молекулы во избежание очень быстрого разрушения в печени,
Тромбопоэтин, или фактор роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ), был выделен и получен в рекомбинантной форме как лиганд рецептора cMpl в начале 1990-х годов. Этот цитокин представляет собой полипептид с молекулярной массой 25-31 кД, имеющий некоторое сходство с эритропоэтином: гомологичность первичной структуры составляет 22 % из первых 152 аминокислотных остатков cN-терминала. При добавлении в культуру клеток - предшественников гемопоэза тромбопоэтнн вызывает повышение числа колоний мегакариобластов и мегакариоцитов. Кроме того, он увеличивает продукцию тромбоцитов. Человеческий ген тромбопоэтина был клонирован с получением данного миелоцитокина в рекомбинантной форме
Уровень тромбопоэтина у животных с постцитостатической тромбоцитопснией может увеличиваться в несколько раз. Назначение рекомбинантного тромбопоэтина в течение 10 дней у пациентов с опухолевыми заболеваниями без химиотерапии приводило к дозодависимому увеличению числа тромбоцитов крови в 5-10 раз. Этот эффект сохранялся в течение 10-14 дней после отмены препарата.
Морфология клеток мегакариоцитарного ростка
Мегакариобласты - родоначальные клетки мегакариоцитарного ряда. Размер - около 20 мкм. Ядро круглое, с мелкосетчатой структурой хроматина, иногда сплетенного в виде клубка. Структура ядра грубее, чем у недифференцированного бласта, нередко видны ядрышки. Цитоплазма базофильная, беззернистая, имеет вид узкого ободка. Часто контуры клеток неровные, с отростками цитоплазмы и образованием "голубых" пластинок.
Микрофотографии мегакариобластов:
Промегакариоциты
Промегакариоциты - клетки больших размеров, чем мегакариобласты. Ядро крупнее, чем у мегакариобласта, имеет несколько более грубую структуру и тенденцию к полиморфизму (бухтообразные вдавления, линии шнурования ядра и пр.). Цитоплазма базофильная, беззернистая, в виде узкого ободка, иногда с отростками и образованием "голубых" пластинок.
Микрофотографии промегакариоцитов:
Мегакариоциты базофильные
Мегакариоциты базофильные - клетки больших размеров, чем предыдущие, в два раза больше мегакариобластов. Ядро может быть бухтообразным с нежной структурой базихроматина или более зрелым, многолопастным. Цитоплазма голубого цвета, иногда с азурофильной зернистостью. имеет вид неширокого ободка.
Микрофотографии базофильных мегакариоцитов:
Мегакариоциты полихроматофильные
Мегакариоциты полихроматофильные - гигантские клетки диаметром 40 - 50 мкм. Ядро многолопастное, иногда свернуто в виде клубка или состоит из отдельных шаров. Структура ядра грубая, нередко наблюдается его пикноз. Ядерно-цитоплазматическое соотношение на этой стадии уже изменено в сторону цитоплазмы. Последняя имеет широкую зону, окрашена в светло-голубой цвет, содержит обильную зернистость различных оттенков (красноватая, светло-фиолетовая, фиолетовая). Зернистость в цитоплазме не всегда расположена равномерно. В отдельных участках клетки, ближе к периферии, можно наблюдать скопления мелких зернышек, окруженные ободком гиалиновой голубой цитоплазмы. Иногда цитоплазма вся заполнена такими скоплениями, напоминающими по величине и структуре сформированные кровяные пластинки. Наконец, в клетках можно наблюдать отделение от цитоплазмы готовых пластинок.
Микрофотографии полихроматофильных мегакариоцитов:
Мегакариоциты оксифильные
Мегакариоциты оксифильные - клетки диаметром 60 - 70 мкм. Ядро многолопастное, иногда состоящее из фрагментов. Нередко встречаются многоядерные клетки. Ядро окрашено в темно-фиолетовый цвет, резко пикнотично. Цитоплазма образует большую зону, имеет розовый оттенок и содержит обильную красноватую зернистость. Некоторые клетки занимают почти все поле зрения микроскопа.
Микрофотографии оксифильных мегакариоцитов:
Инволютивные формы мегакариоцитов
Инволютивные формы мегакариоцитов - образуются в результате вызревания мегакариоцитов с постепенным отторжением вещества цитоплазмы и ядра в процессе образования пластинок. Эти формы имеют полисегментированное разреженное ядро и большую зону бледно-розовой цитоплазмы с пылевидной, едва различимой зернистостью.
Фотографии инволютивных форм мегакариоцитов:
Голоядерные клетки
Голоядерные клетки - могут возникать из инволютивных форм мегакариоцитов или в результате бурного распада мегакариоцитов на пластинки. В этом случае свободные ядра имеют остатки цитоплазмы. Встречающиеся в периферической крови при ряде патологий ядра мегакариоцитов обычно называют тромбобластами.
Микрофотографии голоядерных клеток:
Дегенеративные изменения
Дегенеративные изменения могут наблюдаться во всех формах и проявляются в виде резкой сегментации ядра, сморщивания его, вакуолизации цитоплазмы.
Вакуолизация цитоплазмы мегакариоцитов:
Мегакариоцитограмма
Иногда при исследовании костного мозга составляют мегакариоцитограмму. При этом дифференцируют не менее 50 - 100 клеток мегакариоцитарного ростка. Часто приходится сосчитывать их в нескольких мазках пунктата костного мозга. Для более быстрого нахождения клеток мазок просматривают по краям и в конце препарата под малым увеличением. Обнаруженную клетку дифференцируют с иммерсионным объективом. Согласно Г. И. Алексееву, в норме клетки в мегакариоцитограмме представлены следующим образом:
- мегакариобласты и промегакариоциты - 2 - 6%,
- мегакариоциты базофильные - 4 - 8%,
- мегакариоциты полихроматофильные - 42,6 - 65%,
- мегакариоциты оксифильные - 8,3 - 19%,
- инволютивные формы - 3,6 - 9,2%,
- голоядерные клетки - 6 - 13,2%,
- дегенеративные формы - 3,5 - 7,8%.
Сдвиг мегакриоцитограммы влево с увеличением молодых форм может наблюдаться при различных состояниях, характеризующихся пролиферацией мегакариоцитов, в частности при тромбоцитопенической пурпуре (болезнь Верльгофа), постгеморрагической анемии, хроническом миелолейкозе, циррозе печени с гиперспленизмом и др. При этом образование пластинок наблюдается не только у зрелых форм, но и на ранних стадиях мегакариоцитопоэза. Резкая диссоциация в развитии ядра и цитоплазмы мегакариоцитов с плазматизацией цитоплазмы наблюдается при злокачественных новообразованиях, септических состояниях, абсцессе легкого. При этом дегенеративные изменения наблюдаются и в тромбоцитах (старые формы, вакуолизация и пикноз грануломера и др.).
По морфологическим особенностям мегакариоцитов можно косвенно судить и об их функциональном состоянии. При этом мегакариоциты делят на две группы: пластинкосодержащие и пластинкообразующие.
Пластинкосодержащие мегакариоциты
Пластинкосодержащие мегакариоциты содержат в цитоплазме крупную зернистость, по величине и структуре напоминающую кровяные пластинки. Эти клетки можно считать функционально активными, подготовленными для пластинкообразования. У здоровых людей количество пластинкосодержащих форм составляет примерно 41 - 58%.
Пластинкообразующие мегакариоциты
Пластинкообразующие мегакариоциты - клетки, в которых уже произошло отшнуровывание кровяных пластинок ("шнурующие" мегакариоциты). В цитоплазме и вне клетки лежат свободные тромбоциты. У здоровых людей количество пластинкообразующих форм мегакариоцитов составляет 8 - 20%.
Увеличение количества "шнурующих" мегакариоцитов наблюдается при эритремии, геморрагической тромбоцитемии, регенеративной анемии, у больных после спленэктомии и при других заболеваниях, сопровождающихся тромбоцитозом. Уменьшение количества таких мегакариоцитов свидетельствует об угнетении пластинкообразующей функции мегакариоцитов и наблюдается при тромбоцитопенической пурпуре и некоторых симптоматических тромбоцитопениях (цирроз печени, тиреотоксикоз и др.).
Фотографии пластинкообразующих мегакариоцитов:
Тромбоциты
Тромбоциты - лишенные ядра клетки, образовавшиеся из цитоплазмы и оболочек мегакариоцитов. Нормальные зрелые пластинки имеют размеры от 1 до 4 мкм, четкие границы, округлую или овальную форму, сиреневый гиаломер и центрально расположенный грануломер, состоящий из 5 - 20 азурофильных гранул (зерен). Другие виды пластинок: юные (с голубоватым гиаломером и скудной зернистостью), старые (с неровными очертаниями и плотным грануломером, иногда занимающим весь тромбоцит), формы раздражения (мелкие или в виде гигантских хвостатых тромбоцитов и цепочек); в норме составляют лишь небольшой процент и появляются в большом количестве при патологии.
М. И. Кореновская предлагает следующую тромбоцитарную формулу:
- юных - 0 - 0,8%,
- зрелых - 90,3 - 95,1%,
- старых - 2,2 - 5,6%.
- дегенеративных - 0 - 0,2%,
- форм раздражения - 0,8 - 2,3%.
У детей увеличено количество юных форм.
Число юных тромбоцитов возрастает после кровопотери и при ремиссии тромбоцитопенической пурпуры, например, после применения преднизолона, при гемолитическом кризе, после переливаний крови с осложнениями в виде внутритканевого гемолиза, а также при лейкозе.
Патологические формы раздражения в большом количестве появляются после обильных кровотечений.
Увеличение процента старых и дегенеративных форм тромбоцитов наблюдается при наследственных и вторичных тромбопатиях (бензольная интоксикация, цирроз печени, длительное воздействие малых доз ионизирующей радиации и т.п.).
Каротиноиды — универсальные молекулярные устройства для работы со светом
Каротиноиды — широко распространенный класс пигментов, встречающийся у бактерий, одноклеточных эукариот, грибов, растений и животных. В отличие от ряда других пигментов, таких как гем (окрашивающий кровь и мышцы млекопитающих в красный цвет) или хлорофилл (ответственный за зеленую окраску растений), молекулы каротиноидов не содержат металлов. Они состоят только из углерода, водорода и кислорода, и их способность «работать» с квантами света определяется системой сопряженных двойных связей между атомами углерода, выстроенными в цепочку. Сопряженными называются двойные связи, разделенные одной простой связью.
Каротиноиды поглощают свет с длиной волны 280-550 нм (это зеленая, синяя, фиолетовая, ультрафиолетовая области спектра). Чем больше в молекуле сопряженных двойных связей, тем больше длина волны поглощаемого света. Соответственно меняется и окраска пигмента. Каротиноиды, имеющие 3-5 сопряженных двойных связей, бесцветны, они поглощают свет в ультрафиолетовой области. Дзета-каротин с семью связями имеет желтую окраску, нейроспорин с девятью связями — оранженвую, ликопин с 11 связями — оранжево-красную.
Структурные формулы некоторых каротиноидов. I — бета-каротин, II — астаксантин, III — кантаксантин, IV — зеаксантин, V — лютеин, VI — бета-криптоксантин (рис. с сайта ethesis.helsinki.fi)
Функции каротиноидов в живой природе не ограничиваются работой со светом, порой они играют важную роль в обмене веществ (вспомним, например, витамин А — производное бета-каротина). И все же главные их функции (будь то в органах зрения животных или в хлоропластах — органеллах фотосинтеза растений) неразрывно связаны со светом. В статье Ладыгина и Ширшиковой рассматривается роль каротиноидов в хлоропластах — органеллах растительной клетки, которые ведут свое происхождение от симбиотических цианобактерий. Основная функция хлоропластов — фотосинтез, то есть производство органики из углекислого газа за счет энергии солнечного света. В мембранах хлоропластов расположены белково-пигментные комплексы — фотосистемы I и II, в состав которых входят разнообразные белки, а также пигменты — хлорофиллы и каротиноиды.
Хлорофилл — основной фотосинтетический пигмент — сам по себе способен поглощать и использовать свет только в красной области спектра (650-710 нм). Каротиноиды поглощают сине-зеленый свет и передают его энергию хлорофиллам. Эта функция каротиноидов — светособирающая — особенно важна для водорослей, поскольку сине-зеленый свет проникает в толщу воды гораздо глубже, чем красный.
Вторая функция каротиноидов в хлоропластах — светозащитная . Они защищают фотосистемы от световых «перегрузок», которые могут приводить к сверхвозбуждению и сбоям в работе фотосистем. Каротиноиды служат своего рода «аварийными клапанами», позволяющими сбросить избыточную энергию, перевести ее в тепло. Каротиноиды справляются с этой задачей несколькими разными способами: просто «фильтруя» поступающий свет, забирая на себя избыточную световую энергию, или снимая энергию с перевозбужденного хлорофилла. Каротиноиды могут также «тушить» активные формы кислорода, то есть служат антиоксидантами.
Одним из способов, при помощи которых каротиноиды «сбрасывают» лишнюю энергию при избыточном освещении, являются циклические химические реакции, в ходе которых одни каротиноиды превращаются в другие. Самая распространенная из этих реакций получила название виолаксантинового цикла. На сильном свету каротиноид виолаксантин превращается в зеаксантин, при этом выделяется кислород. Когда освещенность снижается, зеаксантин превращается обратно в виолаксантин, при этом кислород поглощается. Обе реакции — и прямая, и обратная — катализируются ферментами, гены которых расположены в хромосоме хлоропласта, а не в центральном (ядерном) геноме растительной клетки.
Третья функция каротиноидов — структурная . Каротиноиды — обязательные структурные компоненты фотосинтетических мембран хлоропластов. Экспериментально показано, что без каротиноидов фотосистемы становятся нестабильными. Молекулы каротиноидов занимают строго определенные положения в фотосистемах, и без них вся конструкция попросту разваливается.
Авторы отмечают, что в последние годы о каротиноидах стало известно много нового, однако целый ряд подробностей еще предстоит выяснить. В частности, не до конца еще понятно эволюционное происхождение каротиноидов, а также биохимических и фотохимических реакций с их участием. Неясно, в какой степени можно использовать каротиноиды в филогенетике, то есть для реконструкции путей эволюционного развития организмов. Во многих старых работах наборы каротиноидов, характерные для той или иной группы организмов, использовались как важный таксономический признак. Не совсем ясно, насколько такие признаки надежны, особенно если учесть, что одни и те же каротиноиды можно встретить, например, в хлоропластах растений и в глазах млекопитающих.
1 ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России»
1. Аллергология и иммунология, клинические рекомендации для педиатров / Под ред. А.А. Баранова и Р.М. Хаитова. - М.: М-Студио. - 248 с.
2. Гематология / Рукавицын О.А., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. и др. Под ред. О.А. Рукавицына. - Изд-во СПб.: ООО «Д.П.», 2007. - 912 с.
3. Гематологический атлас. С. Луговская, М.Е. Почтар. 3-е издание. - Москва - Тверь. ООО «Изд-во Триада», 2011. - 368 с.
4. Драпник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. - М. ООО «Медицинское информационное агентство», - 2003. - 604 с.
5. Зайчик А.Ш. Механизмы развития болезней и синдромов // А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ, 2002. - Т. 3. - 507 с.
6. Нормальная физиология: учебник [Н.А. Агаджанян, Н.А. Барабаш, А.Ф. Белов и др.] / Под ред. проф. В.М. Смирнова. - 3-е изд. - М.: Издательский центр «Академия», 2010. - 480 с.
8. Типовые реакции иммунной системы на действие антигенов-аллергенов / Под общей ред. проф. Чесноковой Н.П. - Изд-во Саратов. мед. ун-та. Саратов, 2014. - 154 с.
9. Физиология человека / В.Ф. Киричук, О.Н. Антипова, Н.Е. Бабиченко, В.М. Головченко, Е.В. Понукалина, И.В. Смышляева, Л.К. Токаева / Под ред В.Ф. Киричука. - 2-е изд. - Изд-во Саратовского медицинского университета. - 2009. - 343 с.
12. Abbas A.K. Diseases of immunity / Robbins and Cotran pathologic basis of disease. - 7th ed. / Editet by V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto. - Philadelphia, Pennsylvania. Elserier, 2005. - P. 193-267.
Антигенперерабатывающие и антигенпрезентирующие клетки
Мононуклеарная система фагоцитов включает в себя промоноциты костного мозга и их предшественников, моноциты крови и тканевые макрофаги.
Дифференцировка моноцитов из монобластов происходит в костном мозге в течение 5 дней, после чего они сразу выходят в кровоток, не формируя, в отличие от гранулоцитов, костномозговой резерв. Небольшая часть моноцитов трансформируется в макрофаги костного мозга.
В крови человека имеются маргинальный пул моноцитов, примыкающий к сосудистой стенке, и циркулирующий пул.
Непринимающий участие в циркуляции маргинальный пул в 3,5 раза больше, чем пул циркулирующих моноцитов.
В периферической крови моноциты составляют от 1 до 10 % всех лейкоцитов, что соответствует абсолютному количеству, равному 80-600 клеткам в 1 мм3 у взрослых. Моноциты циркулируют в крови от 1,5 до 4,5 суток, а затем покидают ее и эмигрируют в ткани.
Тканевой пул моноцитов в 25 раз превышает внутрисосудистый пул. В тканях происходит трансформация моноцитов в тканевые макрофаги. Сроки жизни тканевых макрофагов составляют 60 дней и более. Наибольшее количество макрофагов содержится в печени (56,4 %) , в легких (14,9 %) , селезенке (15 %) , перитонеальной полости (7,6 %). Тканевым макрофагам отводится ведущая роль в переработке антигена, образовании высокоиммуногенных фракций антигена, индукции иммунного ответа.
Антигенперерабатывающие клетки, или профессиональные фагоциты (А-клетки), включают в себя фиксированные макрофаги печени, костного мозга, селезенки, лимфатических узлов, центральной нервной системы, а также остеокласты, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, макрофаги плевральной и перикардиальной областей, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки очагов воспаления.
Основными функциями антигенперерабатывающих клеток являются фагоцитоз и уничтожение различных объектов, к числу которых относятся микроорганизмы, иммунные комплексы, опухолевые клетки, вирусинфицированные клетки, а также поврежденные, дегенерирующие в процессе апоптоза клетки.
Фагоцитоз, обеспечиваемый антигенперерабатывающими клетками, осуществляется в виде классических стадий: приближения фагоцита к фагоцитируемому объекту, аттракции, поглощения объекта фагоцитом, умерщвления (киллинга) жизнеспособных объектов, переваривания нежизнеспособных объектов.
Процессы киллинга во всех антигенперерабатывающих клетках обеспечиваются при участии кислородзависимых и кислороднезависимых бактерицидных систем. Кислородзависимые системы обеспечиваются миелопероксидазой, продуктами дыхательного взрыва, возникающего при активации фагоцитов: Н2О2, супероксидным анион-радикалом, гидроксильным радикалом, синглетным кислородом, галогенами.
Кислороднезависимые системы включают лизоцим, лактоферрин, щелочную фосфатазу, катионные белки, кислую среду фагосом.
При утрате жизнеспособности патогенных агентов антигенперерабатывающие клетки обеспечивают их переваривание за счет выделения в фагосому содержимого лизосом. В процессе слияния фагосомы и лизосомы формируется фаголизосома, где проявляют разрушающее действие различные гидролитические ферменты: протеазы, амилазы, липазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы, ДНК-азы, РНК-азы, глюкозидазы и др.
Общими свойствами профессиональных фагоцитов, или антигенперерабатывающих и представляющих клеток, являются секреция биологически активных соединений на фоне антигенной стимуляции, а также представление антигенов лимфоцитам.
К профессиональным антигенпредставляющим клеткам, помимо моноцитов и А-клеток, относят клетки Лангерганса, дентритные клетки - ДК, интердигитирующие клетки тимуса, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров лимфатических узлов, которые несут конституциональные антигены MHC.
Касаясь локализации антигенпредставляющих клеток, следует отметить, что клетки Лангерганса локализованы в супрабазальном слое эпидермиса, составляя до 2 % всех эпидермальных клеток, а также в эпителии слизистой полости рта, пищевода, легких, влагалища, шейки матки, конъюнктивы. В небольшом количестве клетки Лангерганса выявляются в тимусе, лимфатических узлах, селезенке.
Клетки Лангерганса являются основными клетками, регулирующими интенсивность иммунного ответа в коже. Они относятся к линии дендритных клеток в связи с их способностью образовывать длинные цитоплазматические отростки, посредством которых происходит контакт с другими клетками.
Другой разновидностью антигенпредставляющих клеток являются фолликулярные дендритные клетки, локализующиеся в зародышевых центрах и первичных лимфоидных фолликулах лимфоузлов, а также селезенке.
Интердигитирующие клетки, а также клетки Лангерганса располагаются в паракортикальных зонах лимфоузлов и соответствующих Т-зависимых зонах селезенки, миндалин, мозговом веществе тимуса. В небольшом количестве они содержатся практически во всех органах и тканях.
ДК вторичных лимфоидных органов представлены несколькими субпопуляциями, отличающимися по степени экспрессии СД18. Различают незрелые ДК, а также зрелые ДК: ДК1 и ДК2, несущие различные хемокины и обеспечивающие, соответственно, дифференцировку Th0 в Th1 и Th2. Костномозговые ДК способны вызвать как Th1, так и Th2.ответы.
К числу непрофессиональных антигенпредставляющих клеток могут быть отнесены также В-лимфоциты, эндотелий сосудов, а также полиморфноядерные лейкоциты, кератиноциты, эозинофилы, тучные клетки, которые несут только индуцированные молекулы MHC.
Самыми эффективными антигенпредставляющими клетками являются дендритные клетки, способные представить антиген в первичном иммунном ответе. Источником происхождения дендритных клеток являются стволовая кроветворная клетка и, возможно, общий для Т- и В-лимфоцитов предшественник. Дендритные клетки обеспечивают индукцию иммунного ответа на экзогенные и эндогенные антигены.
Дендритные клетки первыми связывают антигенные вещества, проникая через барьер кожи, возможно, и слизистых; прочно фиксируют антиген на своей поверхности; обеспечивают неглубокий эндоцитоз и частичное ферментативное расщепление антигена.
Сконцентрировав антиген на клеточной мембране, дендритные клетки поступают в циркуляцию, затем распространяются в лимфатические узлы для представления и распознавания антигена лимфоцитами.
За короткий промежуток времени эмиграции дендритных клеток в лимфоидные органы на их мембране в высокой концентрации экспрессируются молекулы МНС-II или МНС-I.
Профессиональный фагоцит- макрофаг способен эффективно присоединять комплекс антиген-антитело за счет наличия специализированных рецепторов к Fс-фрагменту иммуноглобулинов. Фрагменты расщепления антигена из поглощенного комплекса макрофаг экспонирует на клеточной мембране в комплексе с молекулами МНС -IМНС-II, т.е. как и классические дендритные антигенпредставляющие клетки.
Следует отметить, что Т-лимфоциты способны лишь к «двойному» распознаванию пептидных антигенов только при условии их укомплектованности на поверхности клеточной мембраны антигенпредставляющих клеток с собственными молекулами клеточной мембраны, называемыми молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС I или II класса). За это открытие ученые P. Doherty и R. Zinkernagel, 1996 г., были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.
В-лимфоциты в роли антигенпредставляющих клеток способны уловить иммуноглобулиновым рецептором мембраны низкие дозы растворимых антигенов, особенно при повторной антигенной стимуляции.
Эндотелиальные клетки могут выполнять антигенпредставляющую функцию в зоне инфекционного воспаления, т.е. в месте проникновения антигена-аллергена.
Схема участия моноцитарно-макрофагальной системы крови и тканей в механизмах индукции иммунного ответа на корпускулярные антигены-аллергены
Основными антигенпредставляющими клетками являются дендритные клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров лимфатических узлов, интердигитирующие клетки тимуса.
Касаясь значимости клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы в развитии межклеточного взаимодействия на фоне антигенной стимуляции, необходимо отметить не только их фагоцитарную и антигенпредставляющую функции, но и способность к продукции комплекса биологически активных соединений - монокинов.
Монокины - гетерогенная группа соединений с различной биологической активностью. К числу монокинов относятся следующие группы веществ:
Медиаторы воспаления и иммуномодуляции (интерлейкин 1, фактор некроза опухоли, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтрофилов, компоненты системы комплемента С1, С2, С3, С5, а также интерлейкины - 3, 6, 8, 10, 12, 15).
Факторы свертывающей системы крови, активаторы и ингибиторы фибринолиза (активатор плазминогена, ингибиторы плазминогена и плазмина, V, VII, IX, Х плазменные факторы свертываемости крови).
Факторы роста, в частности, различные колониестимулирующие факторы, активизирующие гемопоэз в костном мозге, фактор роста фибробластов.
Моноциты и тканевые макрофаги являются ведущими клетками иммунного ответа организма, обеспечивая переработку антигенов и их презентацию (особенно при вторичном иммунном ответе) Т-хелперам. Подобная презентация необходима для запуска иммунного ответа на многие Т-зависимые антигены.
Связь между Т-хелперами и макрофагами обеспечивается при участии адгезивных молекул, синтез которых, в свою очередь, зависит от интенсивности продукции макрофагами ИЛ-I,ИЛ-6,ФНО (рисунок).
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что моноциты периферической крови, трансформируясь в тканевые макрофаги по мере эмиграции за пределы сосудистого русла, обеспечивают многогранные функции, включающие не только фагоцитоз и элиминацию клеток, несущих генетически чужеродную информацию, но и индукцию иммунного ответа со стороны Т- и В-систем лимфоцитов, а также развитие синдрома системного воспалительного ответа за счет активации синтеза цитокинов с полимодальным локальным и системным действием.
Читайте также: