Электрофизиология сердца. Ионные каналы кардиомиоцитов

Обновлено: 04.05.2024

Выделяют два типа потенциала действия (ПД): быстрый (миоциты предсердий и желудочков (0.3-1 м/с), волокна Пуркинье (1-4)) и медленный (SA-пейсмейкер 1 порядка (0.02), AV-пейсмейкер 2 порядка (0.1)).

Основные типы ионных каналов сердце:

1) Быстрые натриевые каналы (блокируем тетродотоксином) - клетки миокарда предсердий, рабочего миокарда желудочков, волокон Пуркинье, атриовентрикулярного узла (низкая плотность).

2) Кальциевые каналы L типа (антагонисты верапамил и дилтиазем уменьшают плато, снижают силу серд. сокращения) - клетки миокарда предсердий, рабочего миокарда желудочков, волокон Пуркинье, клетки синатриального и атриовентрикулярного узлов автоматии.

3) Калиевые каналы
а) Аномального выпрямления (быстрая реполяризация) : клетки миокарда предсердий, рабочего миокарда желудочков, волокон Пуркинье
б) Задержанного выпрямления (плато) клетки миокарда предсердий, рабочего миокарда желудочков, волокон Пуркинье, клетки синатриального и атриовентрикулярного узлов автоматии
в) формирующие I-тoк, транзиторный выходящий ток волокон Пуркинье .

4) «Пейсмекерные» каналы, формирующие If - входящий ток, активируемый гиперполяризацией встречаются в клетках синусного и атриовентрикулярного узла, а также в клетках волокон Пуркинье.

5) Лиганд-зависимые каналы
а) ацетилхолин-чувствительные калиевые каналы встречаются в клетках синатриального и атриовентрикулярного узлов автоматии, клетках миокарда предсердий
б) АТФ-чувствительные калиевые каналы свойственны клеткам рабочего миокарда предсердий и желудочков
в) кальций активируемые неспецефические каналы встречаются в клетках рабочего миокарда желудочков и волокнах Пуркинье.

Фазы потенциала действия.

Особенностью потенциала действия в сердечном мышце имеется выраженная фаза плато, за счет которой потенциал действия имеет такую большую длительность.

1): Фаза «плато» потенциала действия. (особенность процесса возбуждения):

ПД миокарда в желудочках сердца продолжается 300-350 мсек (в скелетной мышце 3-5 мсек) и имеет дополнительную фазу «плато».

ПД начинается с быстрой деполяризации клеточной мембраны (от - 90 мв до +30 мв), т.к. открываются быстрые Na-каналы и натрий поступает в клетку. За счет инверсии мембранного потенциала (+30 мв) быстрые Na-каналы инактивируются и ток натрия прекращается.

К этому времени происходит активация медленных Са-каналов и кальций поступает в клетку. За счет кальциевого тока деполяризация продолжается 300 мсек и (в отличие от скелетной мышцы) формируется фаза «плато». Затем медленные Са-каналы инактивируются. Быстрая реполяризация происходит за счет выхода ионов калия (К+) из клетки по многочисленным калиевым каналам.

2) Длительный рефрактерный период (особенность процесса возбуждения):

Все время пока продолжается фаза «плато» натриевые каналы остаются инактивированными. Инактивация быстрых Na-каналов делает клетку невозбудимой (фаза абсолютной рефрактерности, которая продолжается около 300 мсек).

3) Тетанус в сердечной мышце невозможен (особенность процесса сокращения):

Продолжительность абсолютного рефрактерного периода в миокарде (300 мсек) совпадает с продолжительностью сокращения (систола же6лудочков 300 мсек), поэтому во время систолы миокард невозбудим, не реагирует ни на какие дополнительные стимулы; суммация мышечных сокращений в сердце в виде тетануса невозможна! Миокард - единственная мышца в организме, которая всегда сокращается только в режиме одиночного сокращения (после сокращения всегда следует расслабление!).

Электрофизиология сердца. Ионные каналы кардиомиоцитов

Кардиология:

Молекулярное строение ионных каналов кардиомиоцитов сердца

При проведении электрофизиологических исследований были детально изучены функциональные свойства токов Na + , Са 2+ и К + в КМЦ, а с помощью молекулярного клонирования было выявлено большое число формирующих поры субъединиц (а) и добавочных субъединиц (β, δ и γ), образующих ионные каналы на поверхности клеток.

В этих исследованиях было обнаружено, что отдельные молекулярные образования обусловливают различия ионных каналов и особенности миокардиального ПД. Также было показано, что мутации генов, кодирующих субъединицы и обеспечивающие функционирование ионных каналов КМЦ, ответственны за ряд наследственных нарушений ритма сердца.

Функциональные особенности ионных каналов миокарда изменяются и при некоторых заболеваниях, что также может стать причиной аритмий.

а) Потенциалзависимые натриевые каналы. Субъединицы, образующие поры потенциал-зависимых Na + (Nav)-каналов, имеют 4 гомологичных домена (с I по IV), каждый из которых содержит 6 промежуточных трансмембранных участков. Эти 4 домена соединяются, чтобы сформировать пору для прохождения Na + .

Среди множества Nav а-субъединиц, Nav1.5 (кодируемая геном SCN5A) является важнейшей Nav а-субъединицей, экспрессируемой в миокарде млекопитающих. Мутации в последовательности, связывающей домены III и IV в SCN5A. ассоциированы с возникновением синдрома LQT3, поскольку прерывание периода инактивации Nav-канала увеличивает входящий ток Na + от фазы плато ПД до его пролонгации.

Случаи синдрома внезапной младенческой смерти (СВМС) среди афроамериканцев были связаны с полиморфизмом гена SCN5A, кодирующего различные Na + -каналы с измененной инактивацией в условиях сниженного внутриклеточного pH. Мутации гена SCN5A также связаны с синдромом Brugada. При синдроме Brugada происходит снижение амплитуды Nav-тока и нарушается первая фаза реполяризации.

а-Субъединицы Nav1.5, образующие поры, связываются с 1-2 добавочными Nav β-субъединицами и формируют функциональные Nav-каналы на клеточной поверхности КМЦ. Полагают, что Nav β-субъединицы играют важную роль в прикреплении белков ионных каналов на наружной клеточной мембране.

б) Потенциалзависимые кальциевые каналы. Подобно Nav-каналам, кардиальные потенциал-зависимые Са 2+ (Сау)-каналы состоят из 4 а-субъединиц, формирующих норы, и добавочных Cav β- и/или α-2-Д-субъединиц. Среди различных а-субъединиц выделяют субъединицы Cav1.2, кодируемые геном CACNA1C. Эти субъединицы экспрессируются миокардом млекопитающих.

Каналы Cav1.2 имеют различные временные и потенциал-зависимые особенности, а также фармакологическую чувствительность кардиальных Са 2+ -каналов L-типа. Дополнительные субъединицы модулируют функциональные возможности Cav-каналов.

а-Субъединицы Cav3.1/a1G образуют селективные Са 2+ -каналы, которые имеют те же зависимые от времени и потенциала характеристики и фармакологическую чувствительность, что и Са 2+ -каналы Т-типа, активируемые низким потенциалом. Повреждение гена CACNA1G, кодирующего a-субъединицу Cav3.1/alG, у мышей ассоциировалось со снижением скорости проведения импульса в СУ и АВ-проведении, что указывает на его связь с функционированием СУ и АВ-узлов.

в) Потенциалзависимые калиевые каналы. Потенциал-зависимые К + (Ку)-каналы состоят из 4 отдельных формирующих норы а-субъединиц, каждая из которых содержит 6 участков (S1-S6), состоящих из гидрофобных аминокислот, формирующих мембраносвязывающие домены. а-Субъединицы Kv, экспрессируемые в сердце человека, относятся к следующим подсемействам: Kv1, Kv4, hERG и KVLQT.

Кроме того, белки а-субъединицы Kv-канала взаимодействуют с дополнительными субъединицами Kv-канала, включая minK, KiChIP2 и MiRP1 для того, чтобы сформировать функциональные каналы клеточной поверхности с определенными зависимыми от времени и потенциала свойствами. Взаимосвязь а-субъединицы Kv4.3 с дополнительной субъединицей KChIP2 дает подъем кардиального кратковременного выходящего Kv-тока (I_to).

а-Субъединицы ERG1 совместно с дополнительными субъединицами MiRPl принимают участие в образовании функциональных кардиальных каналов I_KR. Было показано, что мутации гена KCNH2, кодирующего ERG1, лежат в основе врожденного синдрома LQT2. Эти мутации приводят к снижению функциональной экспрессии канала I_KR, а также альтерации процессинга или трафика канала.

а-Субъединицы KvLQT1 ассоциируются с дополнительными субъединицами minK и образуют функциональные каналы, которые подобны медленно активируемым и неактивируемым токам К + (I_KS) в миокарде человека. Мутации гена KCNE1, кодирующего minK, ассоциированы с СУ QT5. Мутации гена KCNQ1, кодирующего а-субъединицы KvLQTl, сцеплены с СУ QT1. Эти мутации имеют характер функциональных и приводят к снижению экспрессии функциональных каналов I_KS на внешней мембране.

а-Субъединицы Kv1.5 взаимодействуют с селективными К + -каналами, обладающими время- и потенциалзависимыми характеристиками, что соответствует быстрой активации и медленной инактивации I_KUR в предсердных КМЦ человека. Плотность I_KUR значительно уменьшается в предсердиях пациентов, страдающих хронической фибрилляцией предсердий.

Са 2+ -чувствигельные К + -каналы с низкой проводимостью представляют собой четырехмерные соединения с а-субъединицами SK. Они обеспечивают Са 2+ -активируемые токи K + (I_К.Са) в КМЦ человека.

Структура ионных каналов.
Потенциал-зависимые Na + - и Са 2+ -каналы образованы из одного тетрамера,
состоящего из четырех ковалентно связанных повторов шестикратно пересекающих мембрану последовательностей,
в то время как потенциал-зависимые К + -каналы состоят из отдельных субъединиц,
каждая из которых содержит только одну шестикратно пересекающую мембрану последовательность.
K + -каналы, выпрямляющие входящий ток, образованы из формирующих поры α-субъединиц.
В отличие от а-субъединиц потенциал-зависимых К + -каналов,
α-субъединицы Kir-каналов состоят всего из двух трансмембранных областей.

г) Калиевые каналы, выпрямляющий входящий ток. K + (Kir)-каналы КМЦ, как и других клеток, обеспечивают входящий ток ионов от отрицательно заряженной мембраны в направлении Е_K и слабый выходящий ток — от положительно заряженной мембраны в направлении Е_K. Активность Kir-каналов представляет собой функцию обоих МП и внутриклеточной концентрации [K + ([K + ]_o).

По мере изменения [[K + ]_o канал проводит входящий ток от потенциал-отрицательного к новому Е_K, в то время как слабый выходящий ток в пределах существующей разницы потенциалов, положительный по отношению к новому Е_K, сохраняется. K + -каналы, выпрямляющие входящий ток, образуются а-субъединицами, формирующими поры этих K + -каналов. В отличие от а-субъединиц Kv, а-субъединицы Kir имеют только 2 (а не 6) трансмембранных домена. Молекулярные исследования выявили, что а-субъединицы подсемейства Kir2 (Kir2.1 и Kir2.2) кодируют только K + -каналы, выпрямляющие входящий ток (I_K1) в КМЦ.

В КМЦ а-субъединицы Kir6.2 связываются с белками рецепторов сульфонилмочевины и формируют саркоплазматические селективные К + -каналы I_K.ATP. Считают, что каналы I_K.ATP играют ведущую роль в развитии ишемии миокарда и предшествующих ей состояний. Например, открытие сердечных саркоплазматических каналов I_K.ATP лежит в основе электрокардиографического подъема сегмента ST на ЭКГ при острой ишемии миокарда. Такие препараты, как никорандил и диазоксид, открывают АТФ-чувствительные К + -каналы, тогда как производные сульфонилмочевины (глибенкламид) подавляют активность I_K.ATP.

В основе молекулярной структуры К + -канала, активируемого ацетилхолином (I_K.Ach), лежит гетеродимер, состоящий из двух субъединиц канала, выпрямляющего входящий ток, — Kir3.1 и Kir.3.4. Стимуляция I_K.Ach ацетилхолином, секретируемым из окончаний блуждающего нерва, приводит к уменьшению спонтанной деполяризации в СУ и замедлению скорости проведения импульса в АВ-узле.

При связывании аденозина с активированным посредством G-белка пуринергическим рецептором типа 1 также повышается активность I_K.Ach в предсердиях, СУ и клетках АВ-узла, что позволяет рассматривать это соединение как препарат выбора при лечении атриовентрикулярной реципрокной тахикардии (АВРТ).

д) Сердечный канал водителя ритма. Каналы, обеспечивающие пейсмекерный ток I, (funny-ток) в КМЦ СУ, кодируются семейством генов, активируемых при гиперполяризации и управляемых циклическими нуклеотидами воротных каналов (IICN). Из 4 известных а-субъединиц, формирующих поры HCN, HCN4 в наибольшей степени экспрессируется в миокарде млекопитающих. Мутации в гене HCN4 у человека связаны с наследственной синусовой брадикардией.

Фазы потенциала действия кардиомиоцитов (КМЦ) сердца

Трансмембранный потенциал кардиомиоцитов (КМЦ) состоит из 5 фаз: фаза 0 — возбуждение или быстрая деполяризация; фаза 1 — ранняя быстрая реполяризация; фаза 2 — плато; фаза 3 — конечная быстрая реполяризация; фаза 4 — мембранный потенциал покоя и диастолическая деполяризация. Эти фазы являются результатом пассивного тока ионов по электрохимическому градиенту, обусловленному активным ионным насосом и обменными механизмами.

Каждый ион первоначально движется через свой специфичный канал. Импульсы распространяются от одной клетки к другой без участия нервной системы. Этот факт можно наглядно продемонстрировать на трансплантированном сердце. Изложенное далее обсуждение объясняет электрогенез каждой из этих фаз.

Ионные потоки регулируют мембранный потенциал (МП) кардиомиоцитов (КМЦ) следующим образом. Когда открыт только один тип ионных каналов, предположим, что этот канал идеально селективен для данного иона, МП всей клетки будет эквивалентен РП для этого иона. При решении уравнения Nernst для 4 основных ионов но обе стороны плазматической мембраны были получены следующие равновесные потенциалы: натрий +60 мВ; калий -94 мВ; кальций +129 мВ; хлор от -80 до -35 мВ.

В связи с этим, если открывается одиночный селективный К + -канал, как, например, К + -канал, выпрямляющий входящий ток, МП становится равным Е_k (-94 мВ). Если открывается одиночный селективный Na + -каиал, трансмембранный потенциал равняется E_Na (+60 мВ). В покоящемся КМЦ (фаза 4) открытых калиевых каналов значительно больше, чем натриевых, при этом величина трансмембранного потенциала клетки близка Е_k.

Потенциал действия, записанный во время регистрации сердечных клеток.
Клетка (сфера), два микроэлектрода и стадии: помещение электродов в клетку, активация и восстановление.
Когда оба микроэлектрода находятся вне клетки (а), разность потенциалов между ними отсутствует (потенциал 0).
Внутри клетки среда отрицательная, а вне клетки —положительная, поскольку клетка поляризована.
Один микроэлектрод проколол клеточную мембрану (б) для записи внутриклеточного мембранного потенциала покоя, который составляет -90 мВ относительно внеклеточной среды.
Клетка реполяризована (в), записано восходящее колено ПД.
ПД на пике внутри клетки составляет +30 мВ относительно внеклеточной среды.
Показана фаза реполяризации (г) с возвратом мембраны к исходному потенциалу покоя (д).

Когда одновременно открываются ионные каналы > 2 типов, каждый из них пытается привести МП к равновесному потенциалу для этого канала. Вклад каждого типа ионов в суммарный МП в каждый конкретный момент определяется мгновенной проницаемостью плазматической мембраны для этого иона. Например, по степени отклонения мембранного потенциала покоя от Е_k можно предположить, что другие типы ионов с равновесным потенциалом, положительным по отношению к Е_k, будут вносить вклад в величину мембранного потенциала покоя КМЦ.

Если предположить, что ионы Na + , К + и Cl - проникают через мембрану при создании потенциала покоя, индивидуальный вклад каждого из них в величину мембранного потенциала покоя (V) можно рассчитать по формуле (значения символов указаны ранее):

Если имеется только один проникающий ион, V становится равным РП для этого иона. Для нескольких типов проникающих ионов V является средневзвешенным значением всех РП.

Внутриклеточную электрическую активность можно измерить посредством помещения в одиночную клетку стеклянного микроэлектрода, заполненного раствором электролита, с наконечником диаметром < 0,5 мкм. Электрод обусловливает минимальное повреждение, точка его вхождения частично «запечатывается» клеткой.

Трансмембранный потенциал регистрируется при использовании этого электрода относительно внеклеточного электрода заземления, помещенного в культуру ткани вблизи клеточной мембраны, и представляет собой разность потенциалов между внутренней и наружной средой клетки. В качестве альтернативы в подобных условиях для измерения трансмембранного потенциала может быть использован метод пэтч-кламп.

Токи и каналы, вовлеченные в генерацию ПД и потенциала покоя;
для клеток предсердия и желудочка — слева, для клеток синоатриального узла — справа.
Вверху и внизу — токи, обусловливающие электрические свойства клетки (символы и описания каналов и потоков).
Где это возможно, примерная длительность потоков, связанных с каналами или насосами, показана символично,
без попытки представить их взаимодействие друг с другом.
I_K включается в состав по меньшей мере двух токов — I_KR и I_KS.
Оказалось, что также существует сверхбыстрый компонент I_KUR.
Толстые линии для I_CL, I_PUMP и I_K(ATP) означают только наличие этих каналов или насосов, т.к. они варьируют в зависимости от физиологических и патофизиологических условий.
Каналы в квадратных скобках (I_NS и I_K(ATP)) активны только в патологических условиях.
I_NS могут представлять свеллинг-индуцируемый катионный поток.
Для клеток синусового узла (СУ) I_NS и I_K1 небольшие или отсутствуют.
Вопросительные знаки означают еще не предоставленные экспериментальные данные для определения этих каналов в мембранах клеток СУ.
Существуют и другие механизмы ионных потоков, но они здесь не показаны, т.к. их роль в электрогенезе недостаточно определена.

Строение ионных каналов сердца и обмен ионов

Электрические сигналы в сердце образуются при прохождении ионов через ионные каналы. Ионы Na + , К + , Са 2+ и Cl - несут основной заряд, при их проникновении через клеточную мембрану возникает поток ионов, генерирующий возбуждение и посылающий сигнал в кардиомиоциты (КМЦ).

Ионные каналы представляют собой макромолекулярные поры, проходящие сквозь бислойную липидную клеточную мембрану. Конформационные переходные изменения (воротный механизм) обусловливают открытие и закрытие одиночного ионного канала, что обеспечивает пассивный ток ионов по градиенту электрохимической активности с очень высокой скоростью (> 10 6 ион/сек).

Высокая скорость переноса и ограничение исходящих потоков обеспечивается нестехиометрическим гидролизом богатых энергией фосфатов. Это отличает механизм функционирования ионных каналов от тех, где имеются иные ионтранспортирующие образования — саркоплазматическая Na + /К + -АТФаза или Mg 2+ /Са 2+ -АТФаза. Ионные каналы могут образовывать воротное устройство за счет вне- и внутриклеточных лигандов, изменений трансмембранного потенциала или механического стресса.

Образование воротного устройства в одиночном ионном канале наилучшим образом может быть изучено методом пэтч-кламп (при методе пэтч-кламп используют ферментативно-диспергированные клетки или клеточные культуры).

Ионные каналы обозначают в соответствии с преимущественным ионным потоком — Na + , Са 2+ , К + , СВ, но некоторые каналы обладают меньшей ионной селективностью или совсем неселективны, как каналы щелевых контактов. Каналы также называют по нейротрансмиттерам, например ацетилхолин-чувствительные К + -каналы — I_K.Ach.

Соотношение ионной проницаемости — часто используемый количественный показатель оценки селективности каналов. Он определяется как отношение проницаемости одних ионов к проницаемости других. Соотношение проницаемости потенциал-зависимых К + - и только в зависимости от потенциала электрохимической движущей силы постоянных ионов, но и от потенциала активации каналов, т.е. отрезок времени, в течение которого ионы могут проникнуть через канал, определяется МП.

Если вероятность активации канала (т.е. вероятность открытого состояния канала) зависит от потенциала, как в случае быстрых Na + -каналов или потенциалзависимых К + -каналов КМЦ, то активация повышается по мере деполяризации мембраны. Необходимо учитывать, что эти каналы не имеют выраженного порогового потенциала для открытия. Зависимость активации от МП канала представляет собой скорее непрерывную функцию и соответствует сигмоидной кривой. Активность канала в период изменения МП определяется потенциалом, при котором она достигает полумаксимальных значений, и наклоном кривой активации.

Зависимость активации быстрых токов Na + от потенциала.
Фракционная активация (ось у) изображена как функция мембранного потенциала.
Величина потенциала, при которой активация составляет 1/2 максимума, отграничена вертикальной линией.

Сдвиг кривой активации до положительных значений потенциала относительно средней точки активации либо снижение крутизны (наклона) кривой активации канала или и то и другое вместе — два возможных механизма, когда блокаторы ионных каналов могут подавлять их активность.

Как показано на рисунке ниже, изменение конформации открытых каналов, не способствующее проведению, происходит после деполяризационного изменения МП (этот процесс называют инактивацией). Если деполяризация мембраны продолжается, канал остается инактивированным и не может открыться повторно. Такая устойчивая инактивация повышает деполяризацию мембраны и может быть представлена сигмоидной кривой.

Кривые инактивации различных типов потенциалзависимых каналов сердца различаются своими наклонами и средними точками инактивации. Например, устойчивая деполяризация мембраны КМЦ на уровне -50 мВ (при острой ишемии миокарда) обусловливает почти полную инактивацию быстрых потенциалзависимых Na + -каналов, тогда как Са 2+ -каналы L-типа демонстрируют лишь небольшую инактивацию МП. Кривые активации и инактивации могут перекрываться, тогда возникают стационарные или неактивирующие ионные потоки.

Существование такого «оконного» потока было верифицировано для потенциал-зависимых Na + -каналов и Са 2+ -каналов L-типа. «Оконный» поток канала L-типа участвует в генезетриггерной активности, возникающей вследствие ранней постдеполяризации.

После инактивации каналы восстанавливаются, а затем переходят в закрытое состояние, в результате может произойти их реактивация. Скорость восстановления после инактивации среди разных типов потенциал-зависимых каналов варьирует и обычно представляет собой моно- или мультиэкспоненциальные кривые зависимости от времени; при этом наибольшие константы времени колеблются от нескольких миллисекунд, например, у быстрых натриевых каналов до нескольких секунд — у некоторых подтипов К + -каналов.

В целом активность потенциалзависимых ионных каналов КМЦ во время развития ПД строго регулируется согласованным взаимодействием ряда зависимых от времени и потенциала воротных механизмов, включая активацию, инактивацию и восстановление после инактивации. Все эти механизмы являются потенциальными мишенями для фармакологического воздействия.

Принципы модуляции ионного потока. Амплитуда тока (I) через всю клетку представляет собой результат деятельности определенного количества функционирующих мембранных каналов, способных к открытию (N), с вероятностью открытия (Р_o), а также амплитуды тока через одиночный канал (i), или I = N • Р_o • i. Модуляция амплитуд токов одиночных КМЦ при этом является результатом изменений N, Р_o, i или их сочетания. Изменение количества доступных каналов клеточной мембраны возможно в результате изменений экспрессии каналкодирующих генов. Величина амплитуды тока через одиночный канал зависит, помимо прочих факторов, от мембранного градиента концентрации ионов.

Например, повышение внеклеточной концентрации Са 2+ увеличивает ток через одиночный Са 2+ -канал. Активация канала может изменяться в результате фосфорилирования или дефосфорилирования белков канала путем активации протеинкиназы и протеинфосфатазы соответственно при участии вторичных мессенджеров. Процессы фосфорилирования и дефосфорилирования каналов меняют зависимость МП от активации канала, кривой доступности или того и другого либо модификации чувствительности каналов к активации или инактивации при изменениях МП. Например, потенцирование кардиального натриевого тока при участии протеинкиназы А частично является результатом изменения кривой активации натриевого канала в сторону более отрицательных потенциалов.

Ионные каналы кардиомиоцитов

В соответствии с распределением ионных каналов в разных областях миокарда формы потенциалов действия кардиомиоцитов из этих участков отличаются друг от друга. Для описания различий между потенциалами действия в данном разделе мы используем следующие параметры: уровень потенциала покоя (ПП), или максимального диастолического потенциала (МДП); наличие или отсутствие фазы медленной диастолической деполяризации (МДД); крутизна нарастания потенциала в фазу МДД; Максимальная скорость нарастания потенциала в фазу 0

Ниже приведены основные особенности кардиомиоцитов из разных областей миокарда.

Клетки с медленным ответом (рис. 1, 3)

1. Деполяризованный МДП;

2. Фаза МДД - токи I_f, I_Ca-T;

3. В клетках СА-узла МДД круче, чем в клетках АВ-узла;

4. Максимальная скорость нарастания потенциала в фазу 0 I_Na. Фаза 0 обусловлена токами I_Ca-L и, в меньшей степени, I_Ca-T.

Клетки с быстрым ответом

Общие особенности (рис. 2, 4):

1. Относительно гиперполяризованный и стабильный МДП;

2. Отсутствие или малая выраженность МДД;

3. Высокая I_Na);

4. Выраженная фаза плато ПД;

5. Большая длительность ПД и рефрактерного периода.

Клетки рабочего миокарда предсердий (рис. 2, 4):

1. I_Na.

2. Мало выражена фаза плато ПД из-за мощного I_to и присутствия I_Kur.

Клетки рабочего миокарда желудочков (рис.2, 5). Приведены наиболее распространенные в литературе точки зрения. Кроме перечисленных трансмуральных различий клеток, имеются особенности в зависимости от положения клеток в правом или левом желудочке, на верхушке или в основании, на передней или задней поверхности и т.п.

Клетки субэпикарда желудочков:

1. Выраженная фаза 1 - форма ПД "пик и купол" - большая величина транзиторного выходящего калиевого тока (I_to);

2. Малая длительность ПД - большая плотность калиевых токов задержанного выпрямления (I_K).

Клетки субэндокарда желудочков:

1. Невыраженная фаза 1 - малая величина транзиторного выходящего калиевого тока (I_to);

2. Большая, по сравнению с субэпикардом, длительность ПД - меньшая плотность калиевых токов задержанного выпрямления (I_K).

М-клетки интрамуральных слоев желудочков:

1. I_Na;

2. Выраженная фаза 1 - форма ПД "пик и купол" - большая величина транзиторного выходящего калиевого тока (I_to);

3. Большая длительность ПД - меньшая, по сравнению с субэпи- и субэндокардом, плотность калиевых токов задержанного выпрямления, особенно I_Ks.

4. При уменьшении ЧСС - большее, по сравнению с субэпи- и субэндокардом, увеличение длительности ПД - малая плотность I_Ks.

Клетки проводящей системы Гиса-Пуркинье (рис. 2, 6):

1. Гиперполяризованный МДП;

2. Небольшая МДД- ток I_f;

3. I_Na, степень инактивации I_Na минимальна.

4. Наибольшая длительность ПД в миокарде - сниженная плотность реполяризующих токов.

Генерация импульса

В миокарде импульс генерируется в пейсмейкерной системе, основу которой составляют клетки с медленным электрическим ответом (рис.1). Важнейшей особенностью этих клеток является фаза медленной диастолической деполяризации, обусловленная пейсмейкерным током (I_f) и током через кальциевые каналы Т-типа (I_Ca-_T).

Начало данной фазы связано с активацией пейсмейкерного тока за счет реполяризации (гиперполяризации). При этом одновременно увеличивается калиевая и натриевая проводимости. Поскольку в гиперполяризованной клетке электродвижущие силы для движения ионов натрия больше, чем для ионов калия, результирующий ток является входящим, который приводит к постепенной деполяризации, которая далее активирует кальциевые каналы Т-типа. Ток через эти каналы поддерживает конечную часть медленной диастолической деполяризации и активирует кальциевые каналы L-типа, пороговый потенциал которых выше, чем для каналов Т-типа. I_Ca-_L ток ответственен за формирование фазы быстрой деполяризации потенциала действия. В клетках с медленным ответом скорость быстрой деполяризации существенно ниже, чем в клетках с быстрым ответом (отсюда названия). Причина этих различий заключается в том, что быстрая деполяризация в клетках с быстрым ответом формируется за счет натриевого тока, а в клетках с медленным ответом - кальциевым, поскольку имеющиеся там натриевые каналы инактивированы за счет деполяризации диастолического потенциала.

Деполяризация предсердий

В силу функционирования предсердного пейсмейкерного комплекса последовательность активации предсердий вариабельна (рис.10,11). Она зависит от местоположения очага возбуждения, который в данный момент доминирует. Особенно это касается правого предсердия, поскольку СА-узел расположен в его ткани.

Другим фактором, который обуславливает вариабельность последовательности активации предсердий является относительно слабое развитие трактов проводящей системы предсердий несоизмеримое с системой Гиса-Пуркинье желудочков. В миокарде предсердий описаны следующие тракты предпочтительного проведения: передний тракт с левопредсердной ветвью, которая иногда называется пучком Бахманна, средний тракт (Венкебаха) и задний (Торела). Все эти тракты, кроме пучка Бахманна направляются от СА- к АВ-узлу (рис.12).

Деполяризация желудочков

Последовательность и скорость распространения волны деполяризации в миокарде желудочков определяется, в основном, расположением терминалей проводящей системы, архитектоникой волокон рабочего миокарда и особенностями потенциалов действия кардиомиоцитов. В зависимости от степени развития системы Гиса-Пуркинье у позвоночных животных выделяется несколько типов активации миокарда (рис. 16,17). У земноводных и пресмыкающихся, развитие проводящей системы у которых крайне слабое, если таковая вообще присутствует, волна деполяризации движется последовательно от основания к верхушке и от эндокарда к эпикарду (последовательный тип активации миокарда). У копытных животных и птиц вероятно с целью быстрого охвата возбуждением большого объема миокарда проводящая система развита исключительно высоко - волокна Пуркинье прорастают не только в субэндокард, но и в интрамуральные и даже субэпикардиальные слои. Вследствие этого в толще стенок желудочков формируются множественные первичные очаги возбуждения, от которых волна возбуждения распространяется и к эпикарду, и к эндокарду. Такой способ активации миокарда получил название вспышечного. У хищных животных, а также у человека тип активации промежуточный: за счет системы Гиса-Пуркинье происходит очень быстрое возбуждение субэндокардиальных слоев, после чего волна деполяризации движется последовательно от эндокарда к эпикарду. В общих чертах, для человека характерна следующая последовательность активации желудочков сердца: левый субэндокард межжелудочковой перегородки, субэндокард свободной стенки левого желудочка, свободные стенки правого и левого желудочка, основания обоих желудочков и межжелудочковой перегородки.

Вторым важным фактором, определяющим ход деполяризации миокарда, является направление волокон рабочего миокарда. Вдоль волокна возбуждение распространяется примерно в три раза быстрее, чем поперек (анизотропия миокарда). Главную роль в анизотропном распространении деполяризации играет распределение щелевых контактов (gap junctions), которые содержат ионные каналы, образованные белковыми комплексами - коннексонами. Плотность щелевых контактов на полюсах кардиомиоцитов больше, чем на их боковых поверхностях.

Типичным примером формирования анизотропии является развитие гипертрофии, в том числе, физиологической гипертрофии левого желудочка после рождения. В этих условиях происходит перераспределение щелевых контактов: они смещаются с боковых поверхностей на полюса. Кроме этого между волокнами развивается соединительная ткань. За счет своего высокого электрического сопротивления соединительная ткань усиливает анизотропию, а также способствует электрическому разобщению (uncoupling) кардиомиоцитов.

Сопротивление ионных каналов щелевых контактов непостоянно, - оно увеличивается при повышении внутриклеточной концентрации кальция и катионов водорода и при снижении внутриклеточной концентрации цАМФ, что создает предпосылки для изменения межклеточного взаимодействия при нарушениях кальциевого гомеостаза, ишемии, сердечной недостаточности, а также для нейрогуморальной регуляции этого взаимодействия. Изменение межклеточного взаимодействия в миокарде важно с теоретической и практической точки зрения. Во-первых, это явление уточняет понятие функционального синцития, согласно которому в ответ на пороговый стимул миокард реагирует как единое целое. В связи с изменением электрического межклеточного взаимодействия, степень этой «целостности» может быть неодинаковой в разных условиях. Во-вторых, электрическое разобщение кардиомиоцитов, является одним из мощных факторов, поддерживающих фибрилляцию желудочков, поэтому щелевые контакты можно использовать как мишени для антиаритмических препаратов.

Еще одним фактором, влияющим на скорость проведения волны деполяризации в миокарде является совокупность особенностей потенциалов действия кардиомиоцитов (рис.18). Наиболее важными из этих электрофизиологических характеристик являются амплитуда потенциала действия и максимальная скорость нарастания потенциала в фазу деполяризации ( ). Эти параметры определяют «силу влияния» возбужденного кардиомиоцита на соседние клетки: чем больше амплитуда и одной клетки, тем быстрее потенциал близлежащей клетки достигнет порогового значения и, следовательно, вызовет в ней возбуждение. Указанные параметры потенциала действия зависят прежде всего от того, какие каналы обеспечивают деполяризацию: натриевые или кальциевые и от того, какова степень инактивации этих каналов, что, в свою очередь, в значительной степени зависит от величины максимального диастолического потенциала. Чем более деполяризован потенциал покоя, тем больше инактивированных натриевых каналов. Если количество инактивированных каналов становится очень большим, то деполяризацию начинают обеспечивать кальциевые каналы Т- и L-типа. Это означает, что клетки с быстрым электрическим ответом превращается в клетку с медленным ответом, и, следовательно, скорость проведения возбуждения в этой области становится еще меньше.

Перечисленные выше факторы, влияющие на скорость распространения волны деполяризации, в целом справедливы не только для желудочков, но и для других областей миокарда.

Реполяризация желудочков

Реполяризация миокарда изучена намного меньше, чем деполяризация, в частности, последовательность реполяризации желудочков, которая определяет формирование зубца Т электрокардиограммы, на сегодняшний день не установлена. Чаще всего рассматривается трансмуральная последовательность реполяризации. Считается, что раньше всего реполяризуются субэпикардиальные участки, затем субэндокардиальные, а в последнюю очередь - кардиомиоциты в интрамуральных слоях, так называемые М-клетки. В то же время практически неизвестно каким образом соотносится реполяризация на верхушке и в основании, в правом и левом желудочке, на передней и задней поверхности.

Можно выделить два основных фактора, которые влияют на последовательность реполяризации желудочков сердца. Во-первых, это длительности потенциалов действия в разных участках миокарда, а, во-вторых, последовательность активации желудочков. В целом, при нормальном проведении импульса, главным фактором является распределение длительностей потенциалов действия, а при замедлении активации желудочков, например, при блокадах ножек пучка Гиса или при эктопическом возбуждении желудочков, определяющей становится последовательность деполяризации (рис. 19). На этом основании выделяются, соответственно, первичные и вторичные изменения реполяризации. Важно, что при вторичных нарушениях последовательность реполяризации повторяет последовательность деполяризации, но потенциал каждой клетки меняется в противоположном направлении: деполяризованные клетки снаружи заряжены отрицательно, а реполяризованные - положительно, - совокупность этих двух особенностей (повторение последовательностей и противоположность изменения зарядов) приводят к тому, что при вторичных нарушениях реполяризации формируются дискордантные, то есть, разнонаправленные комплексы QRS и Т.

В последнее время сформулировано понятие «памяти сердца». Память сердца - изменения волны ST-T при желудочковых аритмиях, которые остаются длительное время после восстановления нормальной последовательности возбуждения миокарда. Суть изменений, происходящих при таком «запоминании», заключается в том, что измененная последовательность активации приводит к изменению длительностей потенциалов действия, то есть, происходит комбинирование первичных и вторичных изменений реполяризации (рис. 20).

Механизмы аритмий делятся на механизмы, основанные на нарушениях образования импульса, нарушениях проведения импульса и комбинированных нарушениях.

Нарушения образования импульса

1. Изменения нормального автоматизма за счет нейрогуморальной регуляции (синусовая тахи- и брадикардия).

2. Аномальный автоматизм. Существенное повышение нормального автоматизма. Пример такого изменение - формирование желудочковых тахикардий за счет усиления пейсмейкерной активности волокон Пуркинье под влиянием адреналина. Второй механизм аномального автоматизма - превращение клеток с быстрым ответом в клетки с медленным ответом в ишемизированном миокарде за счет деполяризации потенциала покоя и инактивации натриевых каналов.

3. Триггерная активность. В основе триггерной активности лежат ранние и поздние постдеполяризации (рис. 21), которые возникают после нормального потенциала действия, который рассматривается в этом случае как пусковой фактор, или триггер. Постдеполяризации могут под- и надпороговыми, надпороговые вызывают формирование новых потенциалов действия. Механизм постдеполяризаций до конца не ясен. По наиболее распространенной точке зрения, они возникают при кальциевых перегрузках. В этих условиях один внутриклеточный ион кальция начинает обмениваться на три внеклеточных иона натрия через натрий-кальциевый обменник, что обуславливает входящий (деполяризующий) ток.

4. Деполяризация за счет электротонического взаимодействия, которое проявляется при наличии в миокарде электрических неоднородностей, связанных либо с локальной деполяризацией потенциала покоя, либо с большими различиями во времени реполяризации (рис. 22). Оба случая характерны для ишемизированных областей миокарда.

Реентри

Особым аритмогенным механизмом является так называемый повторный вход волны возбуждения, или реентри (reentry). При данных аритмиях волна возбуждения длительно циркулирует в миокарде, возвращаясь к тому участку, откуда она вышла (рис. 23). Для существования реентри необходимо три условия.

1. Однонаправленный блок проведения, который чаще всего возникает в случае большой дисперсии рефрактерности. Такая ситуация может возникать при ранних экстрасистолах или при укорочении сердечного цикла, когда разные потенциалы действия укорачиваются неодинаково. Во всех этих случаях часть миокарда пребывает в рефрактерности, а другая часть уже вышла из этого состояния.

2. Возможность кругового движения волны возбуждения, которая, как правило, основывается на наличии анатомического или функционального препятствия, вокруг которого волна деполяризации циркулирует. Анатомическое препятствие, как правило, предполагает наличие двух путей проведения (см., например, рис. 13), а функциональное представляет собой зону невозбудимости.

3. Замедление проведения возбуждения, которое возможно в случае миогенного проведения (без участия проводящей системы), проведения через зону с медленным ответом или через ишемизированный участок миокарда.

Реентри может возникать в дополнительных путях АВ-проведения, месте ветвления рабочих волокон или волокон Пуркинье, между ножками пучка Гиса, в АВ-узле.

Реентри характеризуется несколькими параметрами. Во-первых, наличием морфологического субстрата. Во-вторых, величиной «окна возбудимости», то есть зоны миокарда, готового к возбуждению (вышедшего из рефрактерного периода), находящегося перед фронтом волны возбуждения. Чем больше окно возбудимости, тем устойчивее реентри, поэтому гипертрофированные и дилатированные сердца более уязвимы к аритмиям, основанным на реентри. От величины окна возбудимости зависит и принцип лечения. Если окно достаточно велико, в него можно «попасть» электрическим стимулом, привести эту зону в состояние рефрактерности и, таким образом, прервать движение волны возбуждения. Если окно мало, приходится использовать дефибрилляцию. В-третьих, степенью фрагментации волн возбуждения и количеством колец реентри. В-четвертых, стабильностью реентри. На основании этих характеристик, выделяются два основных типа реентри: микрореентри, или случайное, или функциональное реентри, или фибрилляция (функциональный субстрат, небольшое окно возбудимости, фрагментация волн возбуждения, несколько колец реентри, нестабильность); и макро-реентри, или упорядоченное, или анатомическое реентри, или трепетание, или тахикардия (анатомический субстрат, большое окно возбудимости, одно стабильное нефрагментирующееся кольцо реентри).

Читайте также: