Эффективность цитокинов в лечении рака: интерфероны (ИФН), интерлейкины (ИЛ)

Обновлено: 04.05.2024

В 50-60 годах XX столетия существовало мнение о возможном исчезновении в конце столетия с нашей планеты инфекционных заболеваний, причем высказывалось оно далеко не дилетантами, а высококвалифицированными специалистами. Эти прогнозы оказались ошибочными, инфекционные заболевания не только не исчезли с лица земли, но ведут интенсивное наступление на человечество. Активизируются «старые» инфекции типа дифтерии, холеры, туберкулеза и др. Появились новые болезни и, соответственно, новые возбудители. Но наиболее характерной чертой современной инфекционной патологии, по-видимому, является рост хронических инфекционно-воспалительных заболеваний разнообразной этиологии и различной локализации. Как правило, эти заболевания вызываются слабопатогенными оппортунистическими микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами, обладающими множественной антибиотикоустойчивостью.

Элиминация любого инфекционного возбудителя является результатом синергического взаимодействия между защитными силами макроорганизма и антимикробными агентами. Антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства будут мало или вовсе неэффективными у лиц с пониженным антиинфекционным иммунитетом. Поэтому понятна причина их низкой эффективности при лечении хронических инфекционных процессов, особенно в тех случаях, когда микробы обладают еще и антибиотикорезистентностью. Отсюда логически вытекает вывод, что применение иммунотропных препаратов, то есть препаратов, обладающих избирательным воздействием на иммунитет, является целесообразным в комплексном лечении хронических инфекционных заболеваний.

Возникает вопрос: какие иммунотропные средства следует применять в комплексном лечении инфекционных заболеваний? В настоящее время иммунотропные препараты принято делить на три большие группы: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты [15]. Иммуномодуляторы — это лекарства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Назначение иммуностимуляторов и иммунодепрессантов видно уже из названия этих препаратов. Мы полагаем, что в комплексной терапии инфекционных заболеваний наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов. Как видно из определения, препараты должны действовать только на измененный иммунитет, понижая повышенные и повышая пониженные показатели иммунной системы. Для того чтобы правильно назначать иммуномодуляторы больным с инфекционными процессами, следует помнить об основных принципах антиинфекционной защиты [19].

При проникновении микроба в макроорганизм первой клеткой, которая вступает в борьбу с ним, является тканевый макрофаг. Он поглощает и переваривает микробы, представляя их антигенные пептиды Т- и В-клеткам и инициируя тем самым развитие клеточного и гуморального ответа. При этом макрофаг выделяет цитокины, которые активируют факторы неспецифической резистентности: нейтрофилы, моноциты/макрофаги, NK-клетки — и действуют на Т- и В-лимфоциты, способствуя развитию специфического иммунитета. Таким образом, макрофаги, а также другие антигенпредставляющие клетки являются первыми клетками, инициирующими развитие неспецифической резистентности и специфического иммунитета.

Дж. Хэдден — один из ведущих иммунофармакологов нашего времени, разработал классификацию иммуномодуляторов, основанную на механизме их действия. В несколько упрощенном виде можно выделить иммуномодулирующие препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Т- и NK-клетки. По происхождению мы делим иммуномодуляторы на экзогенные (как правило, микробные препараты), эндогенные (иммунорегуляторные пептиды и цитокины) и синтетические или химически чистые — полиоксидоний [15].

Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения (продигиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид и др.) являются фагоциты: нейтрофилы, моноциты и макрофаги. На фагоцитарное звено иммунитета действует и отечественный иммуномодулятор последнего поколения полиоксидоний. Разберем основные изменения в иммунной системе, вызываемые этим иммуномодулятором [10, 11]. Полиоксидоний является высокомолекулярным физиологически активным соединением с выраженной иммуномодулирующей активностью. Он прежде всего действует на факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Под его влиянием происходит усиление продукции ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα и α-интерферона, то есть цитокинов, продуцируемых преимущественно клетками моноцитарно-макрофагальной системы. Важно отметить, что полиоксидоний активирует синтез указанных цитокинов только при их исходно низких или средних уровнях. При исходно повышенных уровнях он либо не оказывает влияния, либо несколько снижает продукцию цитокинов.

Вследствие активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда и естественных киллеров и повышения уровня вырабатываемых ими цитокинов усиливается функциональная активность как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма, и движение это соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемого при развитии любого иммунного ответа. Условно данный тип изменений в иммунной системе, происходящий под влиянием иммуномодулирующих препаратов, мы назвали центробежным, то есть от центра к периферии [18, 19].

Главными мишенями для препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. По аналогии с полиоксидонием разберем основные изменения в иммунной системе, вызываемые имунофаном — препаратом последнего поколения из этой группы [12]. Имунофан влияет на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции ими ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Кроме того, имунофан оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-α. Как ИЛ-2, так и ФНО обладают плейотропным действием, вызывая в конечном итоге изменения функциональной активности всех компонентов иммунитета, а также, вероятно, и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Условно этот тип изменений иммунной системы назван центростремительным, то есть от периферии к центру [18, 19]. В данном обзоре мы не ставим цели анализировать все существующие иммуномодуляторы и иммуностимуляторы. Более полную информацию о них можно получить в обзорах отечественных и зарубежных авторов [3, 4, 6, 8, 16].

Возникает вопрос, какой вид иммуномодуляторов выбрать для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов? Мы только что рассмотрели два типа изменений иммунной системы, происходящих под их влиянием: центростремительный и центробежный. Клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с хроническими инфекциями. Наглядный пример — применение иммуномодуляторов при хирургических инфекциях, которые лечились практически всеми имеющимися на вооружении врачей препаратами с различным клиническим эффектом [3].

Мы полагаем, что для повышения противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, то есть вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естественному ходу развития иммунного ответа. Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы. Препаратом выбора при лечении хронических инфекций является полиоксидоний. Как уже отмечалось, это истинный иммуномодулятор. Он обладает серьезным преимуществом перед другими препаратами: детоксицирующие, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства [10] делают его идеальным средством для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов.

Указанные качества полиоксидония и других препаратов с преимущественным эффектом на клетки фагоцитарной системы определяют в известной степени и тактику их применения в лечении хронических инфекционно-воспалительных процессов.

Мы считаем, что иммуномодуляторы типа полиоксидония следует назначать не после и не перед приемом антимикробных препаратов, а одновременно. В этом случае по возбудителю наносится «двойной» удар [16]: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство понижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. Необходимо опровергнуть расхожее утверждение о негативном воздействии всех антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время на вооружении у врачей имеется ряд антибиотиков, оказывающих не ингибирующий, а стимулирующий эффект на иммунитет [2]. При прочих равных условиях врач должен отдавать предпочтение последним.

Приведем несколько конкретных примеров применения полиоксидония в комплексном лечении хронических инфекционных процессов. Полиоксидоний показал высокую клиническую эффективность в комплексном лечении хламидийных уретритов, простатитов, цервицитов, сальпингоофоритов, трихомонадного уретрита, генитального герпеса [13]. Она выражалась в полном клиническом выздоровлении и исчезновении возбудителей из патологического материала у 95% больных опытной группы; в контрольной группе этот показатель составил 70-75%. Кроме того, в два раза сократились сроки лечения, значительно снизились дозы потребляемых антибиотиков, уменьшилась частота отдаленных рецидивов заболевания. Высокую клиническую эффективность полиоксидоний показал также в комплексном лечении хронических рецидивирующих инфекций бронхолегочного аппарата, рецидивирующих герпетических инфекций всех локализаций, кожи и мягких тканей, хирургических инфекций [1,10]. Полиоксидоний позволил существенно снизить частоту развития гнойно-септических осложнений у больных сахарным диабетом и примерно в три раза снизить число ампутаций стопы при этом заболевании [1].

Удивительным оказался эффект полиоксидония в комплексном лечении туберкулеза. У больных с фибринозно-кавернозными формами туберкулеза применение полиоксидония совместно с химиотерапевтическими препаратами (рифампицин, изониазид, этамбутол, пиразиамид и др.) давало через три месяца полное закрытие очагов распада в 40%, а в группе больных, получавших химиопрепараты, — только в 13% случаев. Прекращение бактериовыделения в указанный срок у больных, получавших химиопрепараты и полиоксидоний, было зафиксировано в 80% случаев, у больных, получавших только химиопрепараты, — в 40 %. Применение полиоксидония существенно улучшало общее состояние больных, быстрее нормализовалась температура, исчезала интоксикация, уменьшались явления бронхиальной обструкции.

Может показаться удивительной способность полиоксидония оказывать положительный клинический эффект при столь разнообразных заболеваниях, начиная с туберкулеза, хирургических инфекций и заканчивая сахарным диабетом. Но тут следует напомнить, что главными клетками-мишенями для действия этого иммуномодулятора являются фагоциты — нейтрофилы и макрофаги. Заживление же любой раны, трофической язвы, абсцесса, очагов распада в значительной степени зависит от функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы, от их способности убивать микробы, от их способности продуцировать цитокины, стимулирующие активность фибробластов, гистиоцитов и других элементов соединительной ткани. Отсюда очевидно, что в основе клинического эффекта полиоксидония при столь разных по этиологии патологических процессах лежит один и тот же механизм, а именно активация функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Макрофаги участвуют практически во всех процессах, связанных с сохранением постоянства внутренней среды организма и с явлениями репарации. Поэтому Р. Хонг (1977), один из видных американских клинических иммунологов, назвал макрофаги «клетками на все случаи жизни».

Отдельно стоит вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, так как это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация Т-киллеров может привести к фатальному исходу из-за массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это нужно иметь в виду при назначении тимических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Исключением из этого правила является полиоксидоний. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения и при острых инфекциях, особенно у иммунокомпрометированных индивидуумов, то есть у лиц, имеющих признаки вторичной иммунологической недостаточности [18]. Это, как уже указывалось, связано с его выраженными иммуномодулирующими, детоксицирующими и антиоксидантными свойствами. Мы полагаем, что не только полиоксидоний, но и другие препараты, действующие преимущественно на фагоцитоз, могут применяться в комплексном лечении острых инфекций. Но в этом случае должно быть доказано, что данный препарат действительно обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными и детоксицирующими качествами.

Напоследок затронем вопрос о возможности проведения иммуномодуляции или иммунокоррекции в виде монотерапии. Как уже говорилось, иммуномодуляторы применяются в основном в комплексной терапии, однако, как и в любом виде терапии, возможны исключения. Р. В. Петровым [9] было впервые введено понятие иммунореабилитации, под которой понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека.

Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться и в виде монотерапии, и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Последнее верно в отношении следующих категорий пациентов:

лиц с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания;
часто и длительно болеющих людей перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах;

Применение иммуномодуляторов в группе часто и длительно болеющих рабочих металлургического комбината в г. Нижний Тагил, расположенном в одном из самых экологически неблагоприятных регионов России, позволило существенно снизить частоту острых респираторных заболеваний [14]. Мы считаем, что разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии является важной социальной задачей народного здравоохранения.

Мы надеемся, что приведенные данные по принципам иммуномодулирующей терапии помогут практическим врачам при проведении лечебно-профилактических работ. Разумеется, что представленные материалы не являются директивными. Главное — накопление фактического материала и обмен как положительным, так и отрицательным опытом по применению иммуномодулирующей терапии в лечении больных с заболеваниями иммунной системы.

Цитокины в широкой клинической практике: чем уже, тем лучше

По мере изучения многообразия свойств идентифицированных и клонированных к настоящему времени цитокинов, их применение в клинической практике становится все более аккуратным. Появилась тенденция использования для лечения больных цитокинов, основной эффект которых достаточно узок и предсказуем. Сужаются и показания для использования некоторых препаратов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, гемопоэз, интерлейкины, Беталейкин, гемопоэтический эффект

Цитокины - большая семья растворимых межклеточных пептидов, которые продуцируются практически всеми клетками организма и включают наряду с другими группу «гормонов иммунного ответа» - или интерлейкинов (ИЛ) и группу т. н. «гемопоэтических ростовых факторов» (ГРФ). К концу 2001 г. были описаны 25 видов ИЛ и некоторые ГРФ: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор - ГМ-КСФ, макрофагальный фактор роста - М-КСФ, эритропоэтин - ЭПО, тромбопоэтин - ТПО, фактор, стимулирующий стволовую кроветворную клетку SCF (1).

По мнению авторов множества работ и публикаций, посвященных изучению цитокинов, к настоящему времени об их биологии, механизмах действия и взаимодействия мы знаем чрезвычайно мало. Например, термин «гемопоэтические ростовые факторы» очень односторонне характеризует эти биологические агенты. Он возник в связи с первым обнаружением одного из свойств этих цитокинов. Впоследствии оказалось, что кроме чрезвычайно важной роли стимуляторов роста гемопоэтических клеток, их дифференцировки и активности, эти молекулы жизненно необходимы для правильного функционирования ЦНС, кардио-респираторной системы, алиментарного тракта и печени, костной репарации, метаболизма липидов, эмбриогенеза и сохранения беременности. С другой стороны, молекулы, которые описаны как факторы роста для других тканей и систем (в т. ч. интерлейкины), в некоторых обстоятельствах играют важную роль в гемопоэзе и т. д.

Все известные к настоящему времени цитокины обладают свойством плеотропности, т. е. влияют на многие органы и системы человека. Кроме того, эти биологические агенты работают в сложном взаимодействии между собой и настолько способны перекрывать функции друг друга, что полное исчезновение одного из них может не отразиться на функционировании организма. С другой стороны, для получения какого-либо конкретного, определенного эффекта необходимо взаимодействие нескольких цитокинов. Например, для правильного развития и поддержания функции каждой клеточной линии гемопоэза необходимы цитокины двух и более видов.

Несомненно, что и гемопоэз и иммунокомпетентность зависят от баланса между оказываемыми на них стимулирующими и ингибирующими воздействиями. И, как оказывается, в структуру многих ростовых факторов и интерлейкинов входит фрагмент, функция которого - ослабление эффективности фактора.

В практической гематологии и онкологии идентификация и клонирование ГРФ и ИЛ произвели революцию. И, тем не менее, из-за недостаточной изученности многообразия механизмов воздействия этих биологически активных молекул на организм человека, лишь немногие цитокины получили официальное разрешение на использование в клинической практике. До сих пор большинство клонированных цитокинов применяется только в научно-исследовательских учреждениях в рамках клинических исследований.

В России официально разрешено клиническое применение интерлейкинов двух видов:

ИЛ-1-бета (Беталейкин, производство ГНИИ ОЧБ, Россия),
ИЛ-2 (Пролейкин, производство фирмы Кайрон, Голландия; Ронколейкин, производство фирмы Биотех, Россия) и • гемопоэтических ростовых факторов трех видов:
Г-КСФ (Нейпоген - Filgrastim, производство Foffmann-La Roche; Граноцит - Lenograstim, производство Aventis Pharma),
ГМ-КСФ (Лейкомакс - Molgramostin, производство Novartis Pharma),
ЭПО (Рекормон - эпоэтин бета, производство Foffmann-La Roche; Эпрекс, эпоэтин альфа, производство CILAG; Эритростим - эпоэтин бета, производство НПО Микроген, Россия).

Коротко остановимся на свойствах цитокинов, разрешенных к клиническому применению в России.

Интерлейкин-1

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) является сложным, влияющим на функцию очень многих клеток цитокином, включает двух агонистов (IL-1-alpha и IL-1-beta), два рецептора (биологически активный IL-1-RI и инертный IL-1-RII) и специфический рецептор антагонист IL-1-Ra. Баланс между IL-1 и IL-1-Ra в тканях играет важную роль в определении тяжести течения многих болезней. Продуцируется главным образом макрофагами и моноцитами (1).

ИЛ-1 является медиатором воспаления (наряду с ТНФ и другими цитокинами). Увеличение его продукции отмечено у пациентов с инфекциями (вирусной, бактериальной, грибковой, паразитарной), опухолями (солидные опухоли и гемобластозы), аутоиммунными заболеваниями и болезнью Альцгеймера, после травмы и хирургического вмешательства, инфаркта миокарда, острого панкреатита и т. д.(2).

Представления о противоопухолевой активности этого цитокина несколько противоречивы. С одной стороны, он вызывает микроваскулярные поражения, приводящие к некрозу опухоли (3), с другой стороны, его активация может вызывать образование каскада вторичных протуморогенных факторов - стимуляторов опухолевой пролиферации, ангиогенеза и опухолевой инвазии (4). В литературе приводятся данные, свидетельствующие, что использование небольших доз ИЛ-1 в сочетании с химиотерапией (ХТ) увеличивает ее противоопухолевый потенциал при солидных опухолях (5). С другой стороны, имеются данные о том, что при применении ХТ в сочетании с ИЛ-1 увеличивается поздняя, не связанная с прогрессией опухоли летальность (6). При остром нелимфобластном лейкозе ИЛ-1β и ГМ-КСФ, по-видимому, являются ключевыми цитокинами, осуществляющими аутокринную регуляцию роста лейкозного клона, при этом роль основного индуктора отводится ИЛ-1 (7). При множественной миеломе (ММ) рекомбинантный ИЛ-1α стимулирует клетки опухоли к продукции ИЛ-6, который, в свою очередь, поддерживает пролиферацию клеток миеломы. Интерлей-кин-1β также обнаруживается в ткани ММ и является медиатором костно-резорбтивной активности этой опухоли (1).

Для поддержания нормального гемопоэза ИЛ-1, по-видимому, не нужен, у здорового человека в крови он не определяется даже при исследовании чувствительным ПЦР-методом (8). При развитии недостаточности гемопоэза, тем не менее, ИЛ-1 демонстрирует «скромный» гемопоэтический эффект (9). Он способен увеличивать продукцию различных ГРФ:

стимулирует стволовые клетки к продукции ИЛ-6 (11-12), что приводит к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге и уровня тромбоцитов в крови (12).
является синергистом с Г-КСФ в стимуляции пролиферации и дифференцировки предшественников нейтрофилов. Впрочем, этот эффект наблюдается далеко не всегда. Например, у пациентов с апластической анемией (АА) после лечения в течение 5 дней IL-1α в дозе от 30 до 100 нг/кг/д количество клеток в периферической крови и костном мозге не увеличивалось (13), как не было получено сколько-нибудь стабильного улучшения показателей периферической крови у пациентов с глубокими панцитопениями после «несостоятельной» трансплантации костного мозга («неприживления» трансплантата). ИЛ-1 у этих больных вводили в/в в дозах от 20 до 500 нг/кг веса повторными 2-5-дневными курсами (10,14).

Гемопоэтический эффект IL-1 всегда «непрямой», проявляется через индукцию выработки других цитокинов, и, по-видимому, может быть достигнут «прямым» использованием этих цитокинов (9).

Считается, что ИЛ-1 является миелопротектором, если введен до или непосредственно после облучения и химиотерапии (преклинические исследования) (15,16), и способствует восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов после ХТ и сублетального облучения (17-19). В то же время в литературе приводятся данные, что использование IL-1 при химиотерапии или облучении усугубляет функциональные повреждения стволовых клеток и других гемопоэтических предшественников, вызванные химиотерапией и облучением (20).

Эффект ИЛ значительно компрометирован токсичностью. По клиническим данным, представленным в литературе, и нашему собственному опыту токсичность IL-1 больше при в/в введении, чем при п/к. П/к введение сопровождается локальной болезненностью, эритемой, отеком, почти у всех пациентов возникает дозозависимые ознобы и лихорадка (пирогенна даже доза в 1 нг/кг). Практически все пациенты, получавшие IL-1 в/в в дозе выше 100 нг/кг имели гипотензию.

1. Elizabeth A. Grimm, Suhendan Ekmekcioglu. Cytokines: Biology and Applications in Cancer Medicine. В Кн. Cancer Medicine, 6th ed, 2003. BCDecker Inc.

Аналоги пиримидина в комбинации с цитокинами - вторая линия терапии быстропрогрессирующего метастатического рака почки

Существующие методы лечения метастатического рака почки эффективны не более чем в 30-40% случаев. У 60-70% пациентов отмечается прогрессирование заболевания. Наши собственные результаты и исследования других авторов по изучению эффективности производных пиримидина в комбинации с цитокинами у больных почечно-клеточным раком, рефрактерным к стандартной иммунотерапии, могут изменить представления о течении этого заболевания.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический рак почки, опухоль, пиримидин, цитокины, гемцитабин, винорельбин

Таблица 5. Особенности клинических характеристик больных при проведении комбинации гемцитабина, винорельбина, ИЛ-2

В последнее время существенно изменились представления о лечении одного из наиболее проблемных онкологических заболеваний - рака почки. Это стало возможным после понимания и более глубокого изучения биологических особенностей опухоли, гистогенетических характеристик, механизмов взаимодействия с иммунной системой, ряда прогностических факторов. Так, до недавних пор рак почки считался химиорезистентной опухолью, и лечение его ограничивалось первой и единственной линией терапии на основе цитокинов - высоких доз интерлейкина-2 (ИЛ-2) и/или интерферона-α2b (ИФН). В России при почечно-клеточном раке (ПКР) в большинстве случаев назначался ИФН. Понятия «вторая линия терапии» не существовало до настоящего времени. Различий в лечении разных гистологических подтипов ПКР также не проводилось. Между тем более чем в 70% случаев ПКР проявляет устойчивость к иммунотерапии в чистом виде и требует дополнительного лечения.

Агрессивными формами ПКР можно считать:

резистентный к иммунотерапии или рецидивирующий в первый год после нефроэктомии светлоклеточный вариант ПКР (часто сопровождается экспрессией гена VHL);
саркоматоидный вариант ПКР;
папиллярный вариант ПКР (характеризуется гиперэкспрессией BHD или мутацией c-met);
неклассифицируемый рак почки;
дуктальная карцинома;
медуллярная карцинома.

изучении препаратов таргетной терапии (сунитиниб, сорафениб);
разработке комбинаций аналогов пиримидина (гемцитабин, капецитабин, 5-фторурацил (5-ФУ)) ± иммунотерапия (ИФН, ИЛ-2) с оценкой их эффективности.

Оба направления могут развиваться параллельно, т. е. друг друга взаимно не исключают, лишь дополняют. Аналоги пиримидина представляют собой класс противоопухолевых препаратов, относящихся к группе антиметаболитов. Они ингибируют ферменты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот, а также могут встраиваться в ДНК и РНК опухолевых клеток. Выделяют две основные подгруппы аналогов пиримидина - фторпиримидины (5-ФУ, капецитабин) и аналоги цитидина (гемцитабин). Они схожи по механизму действия. 5-ФУ - наиболее старый представитель группы. Еще 10 лет назад было замечено, что кроме прямого цитотоксического действия через ингибирование ферментов 5-ФУ способен оказывать опосредованное действие - повышать иммуногенность некоторых опухолей, в частности рака почки. Предполагается, что данный феномен обусловлен влиянием препарата на клеточный цикл с повышением экспрессии опухоль-ассоциированных антигенов, появляющихся на клеточной поверхности. Это приводит к распознаванию опухолевой клетки иммуноцитами и активации противоопухолевого иммунного ответа. Сравнительно недавно появился новый представитель аналогов пиримидина - капецитабин. Капецитабин разработан как пероральный, активируемый в опухоли в результате тройного ферментативного каскада, фторпиримидин. Пероральная терапия капецитабином имитирует длительную инфузию 5-ФУ. По активности капецитабин превосходит 5-ФУ благодаря непосредственному превращению в 5-ФУ внутри клетки. Препарат нового поколения - гемцитабин - проявил себя с положительной стороны при многих опухолях. В последнее время появляются работы по изучению гемцитабина при ПКР. Как и капецитабин, гемцитабин превращается в активные метаболиты внутри клетки. Основные метаболиты гемцитабина угнетают синтез ферментов (рибонуклеотидредуктаза), являющихся катализаторами реакции, при которой образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК. Кроме того, происходит конкуренция при построении ДНК, в результате которой метаболиты гемцитабина встраиваются в молекулу нуклеиновой кислоты. В отличие от 5-ФУ и капецитабина, оказывающих в том числе иммуномодулирующий эффект, целесообразность включения гемцитабина в схемы при быстропрогрессирующем ПКР заключается в его циторедуктивном действии по отношению к активно делящимся клеткам рака, что повышает эффективность противоопухолевого иммунного ответа.

В свою очередь биогенные препараты модулируют иммунный ответ. ИЛ-2 и ИФН активируют Т-лимфоциты, NK-клетки, экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости, который представлен на поверхности клетки с опухоль-ассоциированным антигеном.

Все это свидетельствует о целесообразности изучения комбинаций цитокинов и аналогов пиримидина при агрессивном течении рака почки.

В таблице 1 приводятся сведения об эффективности различных режимов в качестве второй линии терапии по данным зарубежных авторов.

В отделении биотерапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в настоящее время также проводится 3 исследования эффективности аналогов пиримидина в комбинации с цитокинами при агрессивных формах ПКР. Получены первые сведения об их эффективности и переносимости. В исследование были включены больные с распространенными формами заболевания, ответ на лечение у которых оценить весьма сложно, а стандартом ведения таких пациентов является лишь хорошая поддерживающая терапия.

Комбинация 5-ФУ, ИЛ-2, ИФН.
Материалы и методы

На первом этапе в наше исследование планировалось включить 25 пациентов с ПКР после прогрессирования на первой линии терапии, представленной цитокинами ИЛ-2 и ИФН. Условиями включения больных в протокол были гистологически подтвержденный почечно-клеточный рак, неэффективность цитокинотерапии, наличие измеряемых очагов поражения, отсутствие хронических декомпенсированных заболеваний, а также заболеваний аутоиммунной природы, метастазов в головной мозг. Статус по ECOG не являлся ограничением к назначению терапии (за исключением ECOG = 4).

Больным, вошедшим в исследование, проводилось лечение по схеме:

5-ФУ, 500 мг/м 2 , в/в, капельно, 1 день, 1-3 недели;
ИЛ-2 (Ронколейкин), 1 млн. МЕ, в/в, капельно, длительно, с добавлением 10%-ного раствора альбумина-5 мл, 3 раза в нед., 1-3 недели;
ИФН (Реаферон), 5 млн МЕ, п/к, 3 раза в нед., 1-3 недели.

Лечение осуществлялось курсами до появления признаков прогрессирования заболевания. Перерыв между ними составлял 3 недели. Эффективность терапии оценивалась по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; критерии оценки ответа при солидных опухолях) после каждых двух курсов.

Особенности клинических признаков больных, объединенных в исследование, представлены в таблице 2.

Результаты исследования и их обсуждение

Длительность течения частичного ответа составила 12,5 мес. Оба пациента в настоящее время находятся в ремиссии и получают терапию по схеме. Стабилизация болезни в среднем продолжалась 5,4 мес. (2-26 мес.).

Переносимость лечения расценена как удовлетворительная. Токсичность у 100% больных представляла I ст. по СТСAE. Основные наблюдаемые побочные явления были представлены гриппоподобным синдромом (лихорадка, озноб, миалгии, слабость) и гипотензией. Для купирования гриппоподобного синдрома использовались нестероидные противовоспалительные препараты (парацетамол, диклофенак, кетопрофен, целекоксиб). Гипотензия, связанная с инфузиями ИЛ-2, отмечена только в 9,5% случаев (2 чел.). Из других нежелательных эффектов от проводимого лечения наблюдались эритема в месте инъекции ИФН и незначительное снижение настроения больного.

Таким образом, предварительные результаты указывают на эффективность комбинации 5-ФУ+ИЛ-2+ИФН в качестве второй линии терапии у больных с быстропрогрессирующим ПКР, не ответивших на лечение цитокинами. Общая частота позитивных исходов лечения (частичный ответ и стабилизация болезни) составила 52,4%. Режим хорошо переносится. Влияние биохимиотерапии на выживаемость больных будет представлено позже после набора планируемого числа больных.

Комбинация Капецитабина и ИФН.
Материалы и методы

Исследование является проспективным пилотным с запланированным количеством наблюдений - 30. Критерии включения соответствуют таковым в вышеприведенном исследовании. Во время лечения больных не использовали других видов химиотерапии, иммунотерапии, а также препараты, обладающие колониестимулирующим действием на гемопоэз. Больные с метастазами в кости ± болевой синдром получали бисфосфонаты (памидроновая кислота, золедроновая кислота) и по показаниям - паллиативную лучевую терапию. Всем пациентам проводился режим биохимиотерапии, предусматривающий параллельное введение капецитабина и ИФН по схеме:

Капецитабин (Кселода), 1250мг/м 2 , перорально, 2 раза в сутки, 1-14 дни.

ИФН (Реаферон), 5 млн МЕ, п/к, 3 раза в неделю, 1-21 дни.

С января 2005 г. по апрель 2006 г. в исследование было включено 15 пациентов, 10 из которых получили более 2 курсов. Средний возраст составил 58,3 года (50-72). Все пациенты были с метастатическими очагами более чем в одном органе. 60% больных (6 человек) имели ECOG статус больше 2. Нефроэктомия выполнена у 9 пациентов (90%). Лечебные эффекты представлены в таблице 4.

Несмотря на отсутствие полных эффектов, частота позитивных исходов (частичный эффект и стабилизация) была 70%. 6-месячная выживаемость в группе с потенциально неблагоприятным исходом составила 70%.

Анализ токсичности показал безопасность режима и возможность его проведения в амбулаторном режиме. Все пациенты переносили терапию удовлетворительно с характерными побочными эффектами ИФН - подъем температуры, мышечные и суставные боли (I ст. по СТСAE), а также тошнотой (3 пациента: I ст. по СТСAE - 2; II ст. по СТСAE - 1) после капецитабина. Изменений со стороны гемограммы не было. Полученные результаты позволяют дальше проводить набор в исследование.

Комбинация Гемцитабина, Винорельбина, ИЛ-2

Нами был повторен режим, предложенный M. Guida с соавторами (см. таблицу 1), основанный на трехкомпонентной схеме - гемцитабин, навельбин, ИЛ-2, демонстрирующий 50%-ную эффективность при ПКР. Отличительной особенностью этой схемы является включение нового представителя винкаалкалоидов - винорельбина. Нужно признать, что винбластин - предшественник винорельбина - уже изучался в лечении ПКР и, к сожалению, не показал эффективности как в монорежиме, так и в комбинации с ИФН. Однако изучение эффективности винорельбина - более активного препарата совместно с гемцитабином и ИЛ-2 представляется чрезвычайно интересным.

Материалы и методы

Для оценки результативности комбинации в протокол проспективно включено 14 больных с гистологически или цитологически подтвержденным раком почки, измеряемыми очагами поражения, отсутствием неврологической симптоматики, без выраженных нарушений со стороны органов и систем, а также инфекционных заболеваний. Статус по ECOG не являлся ограничением к назначению терапии (за исключением ECOG = 4). В качестве 3-й линии лечение проводилось у 4 пациентов (28,6%). В качестве 2-й линии режим получили 7 больных (50%). 3 больных (21,4%) с неблагоприятным прогнозом и ожидаемой неэффективностью иммунотерапии (несветлоклеточный рак) никакого лечения в анамнезе не получали. Предшествующая терапия у 11 пациентов была проведена позже 4 недель назад. Характеристика лечебной группы - в таблице 5.

Пациенты получали курс биохимиотерапии по схеме:

Гемзар 1000 мг/м 2 , в/в, капельно, 1 день;
Навельбин 25 мг/м 2 , в/в, капельно, 1 день;
Пролейкин 4,5 млн МЕ, п/к, 2-5 дни.

Для инфузии химиопрепаратов устанавливался внутривенный катетер. Интервал между курсами составлял 14-21 день. Затем проводился следующий курс. Лечение осуществлялось до прогрессирования, которое устанавливалось по результатам ультразвукового исследования, рентгенографии органов грудной полости и компьютерной томографии.

Оценка эффективности базировалась на международных критериях RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; критерии оценки ответа при солидных опухолях), токсичности - CTCAE v. 3 (Common Terminology Criteria for Adverse Events; критерии оценки неблагоприятных событий, 3-я версия).

Первичная оценка эффективности терапии основывалась на медиане выживаемости *, превышающей 4 месяца.

За период с ноября 2003 г. по март 2006 г. 14 пациентов получили 48 лечебных курсов, в среднем - 3,4 курса на человека (1-9).

Наиболее частым проявлением токсичности было снижение давления на фоне ИЛ-2, а также повышение температуры тела и инфильтраты в зонах введения цитокина. Побочные реакции со стороны химиопрепаратов практически не отмечены. Серьезным неврологическим осложнением явилась транзиторная ишемическая атака - у 1 пациента с ишемией головного мозга в анамнезе. Лечение в данном случае, несмотря на полученную стабилизацию болезни (проведено 3 курса), было отменено. Других выраженных побочных реакций не встречалось (таблица 6).

Все побочные эффекты легко купировались вспомогательными препаратами. Снижение доз препаратов не требовалось.

Согласно протоколу, пациенты, получившие 2 и более курсов лечения, подлежали оценке. Из 14 включенных больных оценено было 13. Общий ответ на лечение составил 7,7% - 1 частичный эффект. У 6 пациентов наблюдалась стабилизация болезни - 46,15%. Прогрессирование выявлено у 6 больных (46,15%). Длительность частичного ответа и стабилизации была 5,9 месяцев. Медиана выживаемости в общей группе составила 5+ месяцев. Медиана в группе больных со стабилизацией и ответом на лечение - 7+ месяцев (5-10).

Больные метастатическим раком почки с неблагоприятными факторами прогноза, в т. ч. несветлоклеточным гистологическим типом, а также не ответившие на иммунотерапию, составляют группу с медианой выживаемости, не превышающей 3-4 месяца. В среднем 70% пациентов с диссеминированным раком почки являются рефрактерными к проводимому лечению в первой линии. Еще 20% прогрессируют в течение года после начала лечения. Подходы к повышению эффективности терапии у этой группы пациентов, направленные на увеличение продолжительности жизни, разрабатываются. Одним из наиболее перспективных направлений представляется таргетная терапия. Другим возможным - комбинация химиотерапии (аналогов пиримидина) и иммунотерапии (ИЛ-2).

Полученные в нашем исследовании результаты показывают, что приблизительно у 50% больных ПКР с неблагоприятным прогнозом можно рассчитывать на эффект в виде стабилизации или неполной регрессии опухоли на протяжении почти 6 месяцев и некоторым преимуществом в выживаемости. 3 пациента живы в настоящее время (12 месяцев). Лечение не является токсичным, переносимость была удовлетворительной. Комбинации, изучаемые в нашем исследовании, при дальнейшем их практическом внедрении могут быть предложены пациентам в качестве второй линии терапии.

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

Цитокины это низкомолекулярные информационные белки, передающие сигналы между клетками. Синтезированный цитокин выделяется на поверхность клетки и взаимодействует с рецепторами соседних клеток. Таким образом, сигнал передается от клетки к клетке. Цитокины продуцируют в основном лимфоциты. Кроме лимфоцитов их производят макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток. Они регулируют взаимодействие не только клеток, но и различных систем организма, определяют выживаемость клеток, стимулируют или подавляют их рост, дифференциацию, функциональную активность, так же цитокины способны программировать клетки на самоуничтожение, обеспечивать согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в норме и в ответ на различные воздействия Активны в очень малых концентрациях, их взаимодействие происходит благодаря специфическим рецепторам, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется. Цитокинотерапия применяется в онкологии сравнительно недавно. Раньше использовались в основном интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-альфа (IFN-альфа) - эффективные только при меланоме кожи и раке почки. В последние годы созданы новые препараты, имеющие широкий спектр применения, один из них - фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) - действует через рецепторы, находящиеся на мембране злокачественной клетки. Этот цитокин вырабатывается в организме человека моноцитами и макрофагами. При взаимодействии с рецепторами злокачественной клетки цитокин запускает программу гибели этой клетки. В России в 1990 г. создан препарат Рефнот (ФНО-Т) вследствие слияния генов Тимозина-альфа и Фактора некроза опухолей. Он, более чем в 100 раз менее токсичен, чем Фактор некроза опухолей, прошел клинические испытания и с 2009 г. используется при лечении различных видов злокачественных опухолей. Низкая токсичность позволяет вводить препарат внутримышечно или подкожно. Препарат оказывает действие и на первичный очаг опухоли, и на метастазы, в отличие от препарата ФНО-альфа, который мог оказать действие только на первичный очаг. Другое перспективное лекарство из числа цитокинов - Интерферон-гамма (ИФН-гамма). На его основе в 1990 г. создан в России препарат Ингарон. Он оказывает прямое действие на клетки опухоли или запускает программу их самоуничтожения, повышает эффективность иммунитета. Препарат также прошел клинические испытания и с 2005 г. разрешен к применению в лечении злокачественных опухолей. Противопоказана цитокинотерапия только при беременности и аутоиммунных заболеваниях. Кроме прямого воздействия на злокачественную клетку, Ингарон и Рефнот активируют собственные клетки иммунитета. К сожалению, эффективность цитокинотерапии составляет только 30-60%, в зависимости от стадии и локализации опухоли, её вида, распространенности процесса, общего состояния больного. Чем выше стадия заболевания, тем менее эффективны цитокины. Но даже при наличии множественных и отдаленных метастазов и невозможности проведения химиотерапии (из-за тяжести общего состояния больного) отмечаются положительные результаты в виде улучшения общего самочувствия и приостановления дальнейшего развития патологического процесса 19.

Основные направления действий современной цитокинотерапии: непосредственное воздействие на клетки самой опухоли и метастазов; усиление противоопухолевого эффекта химиотерапии; профилактика метастазов и рецидивов опухоли; снижение побочных реакций химиотерапии; лечение и профилактика инфекционных осложнений в процессе лечения.

Цитокины проявляют активность в очень маленьких концентрациях. Они играют важную роль в развитии физиологических и патологических процессов. В настоящее время цитокины используют в диагностике многих заболеваний и применяют в качестве лечебных средств при опухолевых, аутоиммунных, инфекционных и психиатрических_заболеваниях. В ветеринарной медицине использование цитокинов изучено слабо и поэтому данная проблема требует изучения и внедрения в клиническую ветеринарную практику.

Библиографический список

Биохимические и некоторые иммунологические показатели крови у собак, при лечении инфицированных ран сорбентами природного происхождения/В. А. Ермолаев, Е. М. Марьин, C. Н. Хохлова, О. Н. Марьина//Известия Оренбургского ГАУ. 2009. -№4.-С. 174-177.

2. Биохимический профиль крови у коров с язвенными процессами в области ко-пытец / В.К. Якоб, Е.М. Марьин, П.М. Ляшенко, А.В. Сапожников, В.А. Ермолаев // В сборнике: Молодежь и наука XXI века. Материалы IV Международной научно-практической конференции. 2014. С. 152-161.

3. Ветеринарный клинический лексикон/ В.Н. Байматов, В.М. Мешков, А.П. Жу-ков, В.А. Ермолаев. - М.: КолосС, 2009. - 327 с.

4. Взаимосвязь между гемостазиологическими показателями при асептических и гнойных ранах у крупного рогатого скота / В.А.Ермолаев, В.И. Ермолаева //В сборнике: Фундаментальные и прикладные проблемы повышения продуктивности сельскохо-зяйственных животных. материалы международной научной конференции, посвящен-ной 70-летию профессора С.А. Лапшина. Министерство общего и профессионального образования Российской Федерации, Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева; ответственный редактор С.А. Лапшин. 1998. С. 112-114.

5. Влияние гидрофильных мазей на гемостазиологические показатели плазмы кро-ви у телят с гнойными ранами / П.М. Ляшенко, В.А. Ермолаев // В сборнике: Аграрная наука и образование на современном этапе развития: опыт, проблемы и пути их решения. Материалы V Международной научно-практической конференции. Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия; Главный редактор А.В. Дозоров; от-ветственные редакторы: В.А. Исайчев, И.И. Богданов. 2013. С. 104-107.

6. Динамика биохимических показателей крови при лечении гнойных кожно-мышечных ран у телят/И.С. Раксина, В.А.Ермолаев//Вестник Ульяновской государ-ственной сельскохозяйственной академии.2012. № 1. С. 95.

8. Динамика показателей белкового обмена крови у коров, больных гнойным пододерматитом / Е.М. Марьин, В.А. Ермолаев, О.Н. Марьина, В.В. Идогов // Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. 2013. № 3 (23). С. 86-89.

9. Динамика показателей клинического анализа крови у ортопедически больных коров /В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин, П.М. Ляшенко, А.В. Сапожников // Вестник Ал-тайского государственного аграрного университета. 2016. № 10 (144). С. 116-122.

10. Ермолаев В.А. Гемостазиологические аспекты гнойной хирургической патологии крупного рогатого скота / В.А. Ермолаев // Актуальные проблемы ветеринарной хирургии: Мат. междунар. научно-методической конф. ВГАУ. -Воронеж, 1997. -С. 67-68.

11. Ермолаев, В.А. Гематология: учебное пособие /В.А. Ермолаев, А.З. Мухитов. -Ульяновск: Ульяновская ГСХА им. П.А. Столыпина, 2015. - 102 с.

12. Ермолаев, В.А. Гематология: учебное пособие /В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин, А.В. Сапожников, П.М. Ляшенко, А.З. Мухитов, А.В. Киреев. -Ульяновск: Ульяновская ГСХА им. П.А. Столыпина, 2016. - 135 с.

13. Ермолаев, В.А., Никулина Е.Н. Динамика морфологических показателей крови телят с гнойными ранами / В.А. Ермолаев, Е.Н. Никулина // Материалы Международной научно-практической конференции «Кадровое и научное обеспечение инновационного развития отрасли животноводства»// Учёные записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - Казань, 2010. - Т. 203. - С. 109-114.

14. Заживление инфицированных кожно-мышечных ран у собак под воздействием светодиодного излучения красного диапазона / А.В. Сапожников, В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин, П.М. Ляшенко // В сборнике: Аграрная наука и образование на современном этапе развития: опыт, проблемы и пути их решения. Материалы V Международной научно-практической конференции. Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия; Главный редактор А.В. Дозоров; ответственные редакторы: В.А. Исайчев, И.И. Богданов. 2013. С. 137-142.

15. Исследование клинических и гематологических показателей у коров с язвенными дефектами в области копытец / Е.М. Марьин, В.А. Ермолаев, В.К. Якоб, О.Н. Марьина // Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. 2013. № 4 (24). С. 72-76.

16. Коррекция системы гемостаза при болезнях пальцев у крупного рогатого скота/ П.М. Ляшенко, В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин // Известия Оренбургского государственного аграрного университета. 2013. № 6 (44). С. 80-81.

17. Ляшенко, П.М. Влияние гидрофильных мазей на гемостазиологические показатели плазмы крови у телят с гнойными ранами/П.М. Ляшенко, В.А. Ермолаев//Аграрная наука и образование на современном этапе развития: опыт, проблемы и пути их решения Материалы V Международной научно-практической конференции. - Ульяновск: УГСХА им. П.А. Столыпина, 2013. -С. 104-107.

18. Методы исследования системы гемостаза в ветеринарии : Методические реко-мендации / В.А.Ермолаев, Б.С.Семенов, С.И. Лютинский. - Ульяновск: Ульяновская государственная сельскохозяйственная академия, 1998. - 37 с.

19. Минеральный обмен крови у коров, больных гнойным пододерматитом / Е.М. Марьин, В.А. Ермолаев, В.В. Идогов // Вестник Ульяновской государственной сель-скохозяйственной академии. 2016. № 1 (33). С. 111-114.

20. Никулина, Е.Н. Динамика гематологических показателей при лечении гнойных ран у телят / Е.Н. Никулина, П.М. Ляшенко, В.А. Ермолаев // Ветеринарная медицина. Современные проблемы и перспективы развития: Материалы Международной научно-практической конференции. ФГОУ ВПО «Саратовский ГАУ». - Саратов: ИЦ «Наука», 2010. - С. 315-317.

22. Регенерационные и дисрегенерационные процессы при лечении пододерматитов у коров / В.А. Ермолаев, Е.М. Марьин, П.М. Ляшенко, А.В. Сапожников // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. 2016. № 12 (146). С. 120-130.

24. Состояние системы гемостаза, распространенность, этиология и некоторые им-муно-биохимические показатели крови у коров симментальской породы с болезнями копытец/ Е.М. Марьин, В.А. Ермолаев, П.М. Ляшенко, А.В. Сапожников, О.Н. Марьина// Научный вестник Технологического института - филиала ФГБОУ ВПО Ульяновская ГСХА им. П.А. Столыпина. 2013. № 12. С. 267-273.

Современные возможности онкологии: иммунотерапия

За последние десятилетия онкология сделала большой шаг вперед - как в отношении ранней диагностики, так и методов инновационной терапии. Принципиально новой областью лечения онкологических заболеваний стала иммунотерапия.

Александр Павлович Серяков, д.м.н., профессор, врач-онколог, гематолог, лучевой терапевт высшей категории, отличник здравоохранения РФ,руководитель Онкоцентра «СМ-Клиника»

Наша «Неделя онконастороженности» завершается. Мы постарались поговорить о том, что должно пригодиться врачам первичного звена на приемах, надеюсь, эти сведения были вам действительно полезны. Чтобы понять, почему важно быть онконастороженным, достаточно просто пересмотреть цифры: сравнить процент успешности лечения онкологических заболеваний, выявляемых на I-II стадии и на поздних стадиях. И все станет понятно. Выявляя болезнь «на старте», мы даем пациенту шанс на быстрое и результативное восстановление.

Однако разговор о современной онкологии будет, на мой взгляд, неполным, если не вспомнить про передовые методики лечения пациентов. Конечно, прекрасно, если мы были внимательными - отправили пациента к «узкому» специалисту, на диагностику, и пациент оказался здоров, а наши опасения напрасны. К сожалению, так бывает не всегда. Я и мои коллеги по роду деятельности постоянно сталкиваемся с ситуацией, когда болезнь у пациента все-таки выявлена и подтверждена. И возникает вопрос: «Доктор, что дальше?» Вот об этом я и хочу сказать.

За последние 2-3 десятилетия онкология сделала невероятный шаг вперед. И это не пустые слова. Операции по удалению опухолей все чаще выполняются лапароскопически, «через три прокола», в открытой хирургии необходимости все меньше. Появились новые, более мягкого действия, лекарственные препараты, сопроводительная терапия, которая очень помогает пациентам. Химиотерапевтическое лечение может назначаться таргетно, что снижает нагрузку на организм, позволяет точечно воздействовать на опухолевые клетки. Я неоднократно наблюдал и продолжаю наблюдать за тем огромным потенциалом, который заключает в себе таргетная терапия. Если интересно, пишите мне на почту (мой электронный адрес есть в презентации к вебинару и лекции о раке молочной железы), поделюсь с вами самыми интересными кейсами. Вообще, если есть вопросы - пишите, буду рад ответить.

Принципиально новой областью лечения онкологических заболеваний является иммуноонкология. Этот метод получил «второе дыхание» в 2018 году - после того, как Нобелевской премии в области медицины были удостоены иммунологи Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё за открытия в области иммунотерапии рака. Многие мои коллеги (и я не исключение) считают, что иммунотерапия - это будущее онкологии. Поэтому остановлюсь на иммунотерапии подробнее.

Принцип действия иммунотерапии

Наша иммунная система уникальна. Если нам удается настроить ее на борьбу с инфекциями или опухолями, результат порой оказывается удивительным. Да, сейчас, используя широкие возможности иммунитета, мы умеем бороться не с каждой опухолью. Но возможности иммунотерапии постоянно растут.

Итак, иммунная система - сложнейший саморегулирующийся механизм, состоящий из различных клеток, молекул, взаимодействующих между собой, и умеющий разделять всё, с чем он сталкивается, на «свое» и «чужое». Она выявляет и разрушает патологически измененные атипичные (в том числе опухолевые клетки) собственных тканей. За распознание «чужого» ответственны Т-клетки. Их около 100 миллионов различных видов, и они постоянно находятся в поиске в нашем организме всего чужеродного.

История развития метода

Дж. Эллисон и Т. Хондзё независимо друг от друга занимались изучением механизмов «торможения» иммунной системы. Так, Эллисон выявил особенность белка CTLA-4 «тормозить» действие иммунитета, а Хондзё обнаружил белок с названием PD-1, обладающий аналогичной функцией.
Этот «иммунный тормоз» по-английски называется «checkpoint» («чекпойнт»). Именно активация чекпойнтов («контрольных точек»), расположенных на поверхности иммунных клеток, подавляет развитие иммунного ответа. Их действие как бы убеждает Т-лимфоциты, что все в порядке и атаковать некого. Раковые клетки используют чекпойнты, чтобы увернуться от иммунной системы. Но если ослабить действие «контрольных точек», иммунная система вновь бросается на борьбу со злокачественными клетками.

В 2011 году первый иммунопрепарат (чекпойнт-ингибитор), основанный на функции белка CTLA-4, был одобрен в США для лечения больных с неоперабельной метастазирующей меланомой. Впоследствии началась разработка и использование ингибиторов, взаимодействующих с белком PD-1. К 2014 году были проведены исследования, в результате которых получили одобрение еще два препарата для терапии меланомы и по одному для лечения рака почки и легкого. К 2016 году появились ингибиторы для лечения лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря, а в 2018 году, после присуждения Нобелевской премии Эллисону и Хондзё разработка новых средств стала непрерывной. На данный момент врачи-онкологи применяют для лечения пациентов разные виды иммунотерапии.

Модуляторы работы иммунитета

Модуляторы работы иммунитета улучшают работу иммунитета не против каких-то определенных компонентов раковых клеток, а в целом. В первую очередь, это цитокины (интерфероны, интерлейкины, факторы роста). Сегодня в онкологии главным образом применяют два препарата из группы цитокинов, - интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон-альфа.

Интерлейкин-2 - молекула, которая переносит биохимические сигналы между лейкоцитами. Он ускоряет рост и размножение иммунных клеток. Этот препарат находит применение при распространенном раке почек, метастатической меланоме. В настоящее время ведутся исследования по возможности применения в онкологии других типов интерлейкинов, таких как ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-21.
Интерфероны - вещества, принимающие участие в борьбе с вирусами и опухолевыми клетками. Существует три типа интерферона, названных по буквам греческого алфавита - альфа, бета и гамма. Для лечения рака применяют препараты интерферона-альфа. Они помогают усилить противоопухолевый иммунный ответ, непосредственно замедлить рост раковых клеток и кровеносных сосудов, которые обеспечивают опухоль кислородом и питательными веществами. Интерферон-альфа применяют при раке почек, меланоме, волосатоклеточном лейкозе, некоторых типах лимфомы, саркоме Капоши.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела (МАТ) -искусственные аналоги иммунной системы, заменители собственных антител человека. Каждое из них имеет конкретную мишень - определенное вещество, вырабатываемое опухолевыми клетками.

Различные МАТ действуют по-разному:

фиксируются на опухолевых клетках и делают их «заметными» для иммунитета;
непосредственно разрушают опухоль;
разрушают мембрану опухолевых клеток;
блокируют рост опухоли или кровеносных сосудов, доставляемых опухолевым клеткам питательные вещества и кислород;
блокируют вещества, которые мешают иммунитету распознавать рак

МАТ можно использовать в качестве транспортеров к опухолевым клеткам других лекарственных препаратов. Например, можно прикрепить к молекуле антитела химиопрепарат или радиоактивную частицу. К моноклональным антителам относятся и ингибиторы контрольных точек иммунитета.
Принцип применения чекпойнт-ингибиторов - универсальность. Используется один препарат, который работает при многих опухолях. Например, ингибитор PDL-1, работает и при опухоли легкого, и опухоли желудка, и опухоли кишки, и т.д. (в отличие от химиопрепаратов, которые «специализируются» на тех или иных видах опухолей: при опухоли молочной железы применяются одни агенты, при опухоли кишки - другие).
На сегодняшний день в арсенале онкологов имеется несколько иммуноонкологических препаратов этой группы: пембролизумаб, ипилимумаб, ниволумаб, атезолизумаб, дурвалумаб. Данные препараты воздействуют как минимум на несколько звеньев иммунной системы.

Клеточная иммунотерапия

Суть клеточной иммунотерапии состоит в том, что у пациента берут собственные иммунные клетки, активируют их против компонентов опухоли, затем размножают новый активированный «клон» в лаборатории и возвращают в организм больного. Это помогает уменьшить или полностью уничтожить опухоль.

Самым перспективным вариантом клеточной терапии является получение лимфоцитов, генетически модифицированных для приобретения ими химерного антигенного рецептора, распознающего мишень на поверхности опухолевых клеток, - так называемая CAR-T-терапия. Это наиболее сенсационная иммунотерапия рака: первые испытания показали вплоть до 90% ответа у пациентов с рецидивом рефрактерного лимфобластного лейкоза, причем, половина пациентов полностью излечивается от этого неизлечимого иначе заболевания.

Противораковые вакцины

Одно из недавних открытий медицины заключается в том, что организм человека можно привить не только против инфекций, но и против злокачественного новообразования. Единственной запатентованной противоопухолевой вакциной сегодня является «Sipuleucel-T» против рака предстательной железы, утвержденная FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в США в 2010 году. Для стимуляции иммунного ответа пациенту вводят вещества, которые вырабатывают опухолевые клетки.

Может ли иммунотерапия применяться в комбинации с другими видами лечения рака?

Иммунотерапия комбинируется с химио- и с таргетными препаратами. Например, интерлейкин-2 иногда сочетают с химиотерапией и другими цитокинами. При этом его действие усиливается, но следует отметить, что повышается и риск серьезных побочных эффектов.

Другой пример, - терапия рака легкого. Для лечения этого заболевании необходимо определить PD-L1-экспрессию, чтобы выбрать современную тактику лечения. Если пациент ослаблен, у него небольшой объем поражения других органов и тканей, можно назначить пембролизумаб в монорежиме. Если пациент в удовлетворительном состоянии и/или имеется большая опухолевая масса, возможно проведение комбинированной иммунохимиотерапии, независимо от уровня PD-L1.

Третий пример - самая неблагоприятная форма рака молочной железы - тройной негативный рак с метастазами. Если у женщины выявлена данная форма рака, то необходимо провести иммуногистохимическое исследование для определения экспрессии PD-L1 и выявление мутаций в генах BRCA1/BRCA2 (частая наследственная предрасположенность при этом варианте рака). При выявлении экспрессии PD-L1 в первой линии иммунохимиотерапии возможно назначение комбинации атезолизумаба и химиопрепарата наб-паклитаксела.

Перспективы применения иммунотерапии в онкологии

Подчеркну, что иммунотерапия не может назначаться всем пациентам подряд. На сегодняшний день показаниями к иммунотерапии являются около 12 видов онкозаболеваний. Очень важными маркерами ответа на иммунотерапию являются экспрессия PD-L1 и наличие микросателлитной нестабильности (MSI-H).

Иммунотерапия пока не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это клинические исследования ведутся, разрабатываются и тестируются новые иммунопрепараты, и мы очень надеемся на позитивные результаты.

Несмотря на то, что иммунотерапия, как и все другие виды лечения онкозаболеваний, не универсальна («отвечают» на неё приблизительно 20-30% пациентов), она способна излечить от заболевания полностью, позволить контролировать болезнь в течение длительного времени.

У себя в Онкоцентре мы применяем иммунотерапевтическое лечение уже несколько лет. Назначаем препараты для лечения метастатической формы колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого, уротелиального раке, лимфомы Ходжкина, рака шейки матки, меланомы, тройного негативного рака молочной железы, почечно-клеточного рака и других форм злокачественных новообразований. С каждым годом возможности победы над раком растут. Давайте помнить об этом. И сообща - каждый со своей стороны - заботиться о тех, кто нуждается в нашей помощи и нашем внимании.

Читайте также: