Дифференциация дермоидов и тератом у детей. Нейробластомы

Обновлено: 14.05.2024

Нейробластома - эмбриональная опухоль, возникающая в процессе внутриутробного или раннего постнатального периода жизни из стволовых нервных клеток - нейробластов.

Впервые описание этой опухоли, названной впоследствии «детской глиомой», дал Рудольф Людвиг Карл Вирхов в 1864 году. Позднее в 1891 году немецким ученым патоморфологом Феликсом Маршандом был определен источник опухоли - клетки симпатической нервной системы и надпочечники. Симпатическая нервная система - это часть автономной (вегетативной) нервной системы. Она контролирует непроизвольную работу внутренних органов человека, например, работу сердца, кишечника, мочевого пузыря, процесс кровообращения.

Эпидемиология

Нейробластома составляет около 7-8% от всех злокачественных новообразований в детском и подростковом возрасте. Это наиболее часто возникающий вид детских новообразований после опухолей кроветворной и центральной нервной системы. Примерно 40% случаев заболевания встречается на первом году жизни, с возрастом количество случаев уменьшается. Средний возраст на момент диагностирования составляет 19 месяцев.

Причины и риски

Причины появления опухоли до конца не изучены. Нейробластома возникает в том случае, когда нормальные нейробласты не созревают в нервные клетки. Вместо этого они продолжают бесконтрольно расти и делиться. Предполагают, что эти несозревшие (эмбриональные) нервные клетки начинают мутировать еще до рождения ребенка, когда начинают меняться хромосомы и/или происходит сбой в регулировании работы генов. Как подтверждают актуальные исследования, у большинства детей болезнь не является наследственной̆. Только около 1% случаев нейробластомы имеют наследственную основу, чаще всего, вследствие мутаций в гене, который̆ называется ALK (или ген киназы анапластической лимфомы), либо в гене PHOX2B. На сегодняшний̆ день нет клинических исследований, доказывающих, что внешние факторы (окружающая среда, вредные условия работы родителей ребенка, прием каких-либо медикаментов, курение и употребление алкоголя во время беременности) могут стать причиной болезни.

Клиническая картина при нейробластоме

Нейробластома может возникать в любой анатомической области, где располагается симпатическая нервная система: надпочечники, шейный, грудной и брюшной симпатический отделы, параганглии.

Самой частой локализацией нейробластомы является забрюшинное пространство (одинаково часто опухоль диагностируется в надпочечниках и паравертебральных забрюшинных ганглиях). У 15% детей нейробластома локализуется в заднем средостении. Реже опухоль возникает в области таза (6%) и шеи (2%) (рис. 1).

Рис. 1. Локализация нейробластомы

При ранних стадиях заболевания у многих детей может не быть никаких симптомов. Опухоль у них находят случайно, например, при плановом УЗИ обследовании младенцев при диспансеризации. Как правило, жалобы у детей появляются тогда, когда опухоль уже успела сильно вырасти и давит на соседние органы, нарушая их работу, или когда опухоль дала метастазы.

Среди общих симптомов заболевания можно выделить следующие: потеря веса, слабость, костные и суставные боли, некупируемая диарея.

Большинство проявлений болезни и их выраженность зависят от расположения опухоли и ее взаимосвязи с соседними органами и тканями. Так, для пациентов в возрасте до 2-х лет при забрюшинной локализации характерно увеличение размеров живота, лихорадка и потеря веса. Нейробластома забрюшинного пространства пальпируется через переднюю брюшную стенку в виде бугристого, несмещаемого опухолевого узла (рис. 2). У детей старшего возраста заболевание может манифестировать болевым синдромом, обусловленным метастатическим поражением костей, респираторными нарушениями, увеличением размеров живота, появлением запоров. У пациентов с большими забрюшинными опухолями можно обнаружить развитую сеть подкожных вен, развернутые края грудной клетки.

Рис. 2. Нейробластома забрюшинного пространства

Локализация опухоли в шейно-грудном отделе симпатического отдела позвоночника вызывает синдром Горнера (сужение зрачка, разные размеры зрачков, покраснение и/или опущение верхнего века и небольшое поднятие нижнего). Другими изменениями в области глаз могут быть кровоизлияния в кожу или слизистую оболочку, «синяки» на веках и под глазами. На поздней стадии болезни иногда появляются черные круги вокруг глаз (гематома в виде очков) (рис. 3).

Рис. 3.1. Симптом «очков»

Рис. 3.2. Симптом «очков» при метастазах в орбиту

Поражение заднего средостения может стать причиной сухого кашля, дыхательных расстройств, деформации грудной клетки, частого срыгивания. При локализации опухоли в полости таза отмечают нарушение функции тазовых органов (периодическое недержание мочи, нарушение акта дефекации), отёки нижних конечностей.

При распространении опухоли в позвоночный канал и сдавлении ею спинного мозга могут развиваться слабость в ногах, неустойивость походки, параличи нижних конечностей, а также дисфункции органов малого таза (задержка мочеиспускания или непроизвольное мочеиспускание, запоры).

Редко, примерно в 2-4% всех случаев, у детей встречается ассоциированный с нейробластомой церебеллярный синдром («опсоклонус-миоклонус» или энцефалопатия Кинсбурна), характеризующийся некоординированными, нерегулярными движениями туловища и конечностей, миоклонусом и хаотичными движениями глазных яблок.

Нейробластома ‒ гормонопродуцирующая опухоль, способная к секреции физиологически активных веществ - катехоламинов ‒ адреналина, норадреналина и дофамина. В моче, как правило, повышено выведение их метаболитов ‒ ванилилминдальной и гомованилиновой кислот. В 95% случаев гормональная активность нейробластомы тем больше, чем выше степень её злокачественности. Эффекты секретируемых гормонов вызывают специфические клинические симптомы нейробластомы ‒ резкое повышение артериального давления, диарею (вызывается секрецией вазоактивного интестинального полипептида), потливость, эмоциональную лабильность, периодическое повышение температуры.

Нейробластома метастазирует чаще всего в костный мозг, кости, в отдаленные лимфатические узлы, печень или кожу, редко — в головной мозг или легкие. Признаки отдалённых метастазов можно обнаружить в виде экзофтальма, кровоизлияний в орбиты, опухолевых узлов на голове.

Среди особенностей течения нейробластомы можно выделить следующие:

Регрессия - способность опухоли к спонтанному или индуцированному минимальной полихимиотерапией или лучевой терапией уменьшению (инволюции). Как правило, это происходит у детей до 1 года с IVS стадией заболевания.
Реверсия - способность опухоли трансформироваться из более злокачественных форм в доброкачественные ганглионевромы (спонтанно или индуцированно).
В некоторых случаях опухолевый процесс имеет обратную направленность: склонность к агрессивному течению и быстрому метастазированию.

Гистологическая классификация

Существующая гистологическая классификация нейробластомы INPC-Shimada основана на степени зрелости (дифференцировки) опухолевой ткани и выделяет 4 категории (от недифференцированных до зрелых форм):

1) нейробластома, бедная шванновской стромой: недифференцированная, низкодифференцированная, дифференцированная;

2) нодулярная ганглионейробластома;

Стадии заболевания

Существует несколько систем стадирования нейробластомы. Наиболее точной является модифицированная система, разработанная Международным противораковым союзом (INSS) (табл. 1).

Диагностика нейробластомы

Лабораторные методы

В клиническом анализе крови при поражении костного мозга может наблюдаться снижение показателей крови: анемия, лейконейтропения, тромбоцитопения.

В сыворотке крови также можно определить специфические для нейробластомы маркеры: нейрон-специфическую енолазу (НСЕ), уровень метаболитов катехоламинов, лактатдегидрогеназу (ЛДГ) и ферритин.

Простым в выполнении специализированным тестом при диагностировании нейробластомы является определение уровня ванилилминдальной и гомованилиновой кислот в анализе мочи. Их также называют «тестом на оценку метаболитов катехоламинов в моче». Данный анализ может проводиться при сборе мочи ребенка в течение суток или в однократной порции мочи.

Перед началом специфической терапии всегда проводится верификация диагноза; диагноз нейробластомы ставится при гистологическом исследовании биоптата первичной опухоли или метастазов, или при сочетании наличия опухолевых клеток в костном мозге и повышенного уровня суточной экскреции катехоламинов.

Молекулярно-генетическое исследование

Для установления степени злокачественности нейробластомы выполняется ряд генетических исследований: мутация MYCN, делеция хромосом 1р или 11q . Наличие данных мутаций является неблагоприятным фактором прогноза заболевания.

Инструментальные методы

Ультразвуковое исследование

Ультразвуковой метод исследования позволяет выявить наличие опухоли и ее расположение по отношению к внутренним органам. УЗИ позволяет оценить степень местного и отдаленного распространения злокачественного процесса и выявляет метастатическое поражение печени и лимфатических узлов (рис. 4).

Рис. 4. УЗИ образования правого надпочечника

Компьютерная томография брюшной полости и забрюшинного пространства

Компьютерная томография более детально дает информацию об анатомическом отношении опухоли к окружающим тканям и органам, позволяет оценить структуру опухоли (рис. 5).

Рис. 5. КТ нейрогенного образования забрюшинного пространства справа

Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, забрюшинного пространства и позвоночника

МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства ‒ это безопасный и высокоинформативный метод исследования, который позволяет не только уточнить локализацию опухоли, точные размеры новообразования и соотношение его с окружающими тканями, но и выявить метастатические очаги в печени и брюшной полости. Также МРТ дает возможность оценить состояние костных структур и мягких тканей позвоночного столба и позвоночного канала (рис. 6).

Рис. 6. МРТ нейрогенного образования забрюшинного пространства слева

Радиоизотопные исследования

Одним из наиболее информативных специфических методов топической диагностики нейробластом является сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (МЙБГ), меченным 123I. МЙБГ по своей химической структуре сходен с катехоламинами в организме. Это вещество концентрируется в тех опухолях, которые вырабатывают катехоламины. МЙБГ метят радиоактивным изотопом йода (например, 123I) в безопасной для жизни дозе, и готовый препарат внутривенно вводят в кровоток. Накапливаясь в клетках опухоли, он дает излучение. Эти сигналы регистрирует специальная камера и переводит их в изображение. Таким образом, метод позволяет выявить не только первичную опухоль, но и наличие регионарных и отдаленных метастазов (рис. 7).

Рис. 7. Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (визуализируется первичная паравертебральная опухоль с метастазами в кости черепа)

Остеосцинтиграфия - метод сканирования костей скелета с помощью внутривенного введения радиофармпрепарата. Радиофармпрепарат накапливается участками, пораженными опухолевыми клетками в костях, что видно на снимках, выполняемых гамма-камерой. Таким образом, данный метод исследования позволяет выявить возможные метастазы костей скелета.

Исследование костного мозга (миелограмма и трепанобиопсия) используется для уточнения наличия поражения опухолевыми клетками костного мозга.

Лечение нейробластомы

Учитывая разнообразные сценарии развития исхода заболевания (от спонтанной регрессии до летального исхода от прогрессирования), в терапии нейробластомы предлагаются риск-адаптированные принципы. Стратификация пациентов проводится согласно факторам риска до начала лечения (как правило, это клинические и молекулярно-генетические данные) и на основании ответа опухоли во время лечения (response-adapted). При выделении групп риска перед началом лечения используются следующие прогностические критерии: стадия заболевания, возраст на момент диагностики, результаты молекулярно-генетических данных — амплификация MYCN и делеция короткого плеча 1р (рис. 8).

Рис. 8. Стратификация пациентов на группы риска согласно наличию факторов неблагоприятного прогноза

Неоадъювантная (предоперационая) полихимиотерапия

Необходимость проведения полихимиотерапии определяется стадией заболевания и наличием или отсутствием неблагоприятных клинических и биологических факторов (n-myc амплификация, делеции короткого плеча 1р).
Полихимиотерапия позволяет уменьшить размеры первичной опухоли, чтобы сделать хирургическое вмешательство более безопасным и радикальным.
Базовыми препаратами для лечения нейробластомы являются винкристин, циклофосфамид, антрациклины, ифосфамид, препараты платины, этопозид.

Особенности хирургического лечения

При локализованных стадиях заболевания лечение может ограничиться полным удалением опухоли.
При III-IV стадиях заболевания оперативный этап проводится после проведения предоперационной (неоадъювантной) полихимиотерапии, которая направлена на сокращение размеров опухоли с целью последующего радикального удаления образования.
В тех случаях, когда полное удаление опухоли невозможно, в послеоперационном периоде лечение дополняется лучевой терапией.

Адъювантная (постоперационная) полихимиотерапия

Лекарственное лечение необходимо начать через 5-7 дней после оперативного вмешательства. При отсутствии показаний для проведения 2-й линии полихимиотерапии в схемах лечения используются те же базовые препараты, как и при неоадъювантной терапии.

Лучевая терапия

Лучевая терапия используется для уничтожения любых опухолевых клеток, которые невозможно удалить хирургическим путем и/или которые не были разрушены посредством предыдущих терапий.
При нерадикальном характере операции с наличием активной остаточной опухоли проводится облучение остаточной опухолевой ткани, вовлеченных в процесс лимфатических узлов и зон связи опухоли с окружающими органами и тканями.
Облучение осуществляется ежедневно, начиная с 5-7-го дня после операции.
По показаниям проводится облучение метастатических очагов (с лечебной, иногда с противоболевой целью).

В случае наличия неблагоприятных прогностических факторов, в частности выявления в опухоли мутации MYCN онкогена, рекомендовано проведение высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Для больных с высоким риском развития рецидива (распространенные стадии заболевания с наличием неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров) рекомендовано проведение «поддерживающей» дифференцирующей терапии 13-цис-ретиноевой кислотой и пассивной иммунотерапией антиGD2 моноклональными антителами.

Иммунотерапия

Иммунотерапия - новый метод лечения нейробластомы, который используется для уничтожения раковых клеток. Дисиалоганглиозид GD2 - молекула- антиген, экспрессируемая клетками нейробластомы, это делает ее идеальной мишенью для иммунотерапии антителами: антитело действует против этой молекулы. Клетки иммунной системы могут способствовать гибели клеток нейробластомы.

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова проводятся все этапы лечения, включая минимально-инвазивные операции (лапаро- и торакоскопические), тандемную трансплантацию и пассивную иммунотерапию.

Интенсифицируя терапию у детей с нейробластомой группы высокого риска (с включением тандемной высокодозной полихимиотерапии в консолидацию и пассивной иммунотерапии в постконсолидацию) удалось повысить результаты выживаемости на 20%.

Что вам необходимо сделать

Если вы хотите узнать побольше о бесплатных возможностях ФБГУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, получить очную или заочную консультацию по диагностике и лечению, записаться на приём, ознакомьтесь с информацией на официальном сайте.

Если вы хотите общаться с нами через социальные сети, обратите внимание на аккаунты в ВКонтакте и Одноклассники.

Тератома

Тератома - эмбрионально-клеточная опухоль, развивающаяся из пластов эндо- экзо- и мезодермы. Может быть доброкачественной либо злокачественной. Располагается в яичках, яичниках либо экстрагонадно. Небольшие доброкачественные опухоли протекают бессимптомно. Крупные тератомы вызывают сдавление близлежащих органов с возникновением соответствующей симптоматики. Злокачественные новообразования могут давать метастазы. Диагноз выставляется на основании жалоб, осмотра, рентгенографии, УЗИ, КТ, МРТ, биопсии и других исследований. Лечение - операция, радиотерапия, химиотерапия.

Общие сведения

Тератома - герминогенная опухоль, содержащая участки ткани или органы, нетипичные для расположения новообразования. Может включать в себя волосы, костную, мышечную, хрящевую, жировую, железистую и нервную ткань, реже - части человеческого тела (конечность, туловище, глаз). Обычно диагностируется в детском и юношеском возрасте. Иногда выявляется внутриутробно. Крупные тератомы, возникшие во внутриутробном периоде, могут препятствовать развитию плода и осложнять течение родов.

Тератомы составляют 24-36% от общего количества опухолей у детей и 2,7-7% - у взрослых. Постепенно увеличиваются в размере по мере роста организма. Часто манифестируют в периоды гормональной перестройки. В большинстве случаев тератомы считаются прогностически благоприятным заболеванием. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии, гинекологии, урологии, андрологии, неврологии, отоларингологии, пульмонологии и других специальностей (в зависимости от локализации новообразования).

Причины

Этиофакторы развития тератомы точно не установлены. Предполагается, что опухоль возникает в результате нарушений эмбриогенеза. Тератомы происходят из первичных половых клеток, которые в процессе развития должны трансформироваться в яйцеклетки либо в сперматозоиды. Иногда этот процесс нарушается, в организме остаются недифференцированные гоноциты, которые под влиянием определенных факторов начинают трансформироваться и дают начало различным тканям человеческого тела.

Тератомы часто выявляются в тканях яичек либо яичников, однако могут возникать и экстрагонадно. Причиной нетипичной локализации тератом становится задержка продвижения эмбрионального эпителия к местам закладки гонад. 25-30% опухолей располагаются в области яичников, 25-30% - в зоне крестца и копчика, 10-15% - в ретроперитонеальном пространстве, 5-7% - в яичках, 5-7% в пресакральной области, 5% - в зоне средостения. Кроме того, тератомы могут локализоваться в области головного мозга (чаще - в желудочках мозга либо в зоне шишковидного тела), челюстей, полости носа или легких.

Существует также теория, согласно которой часть тератом возникает в результате феномена «эмбрион в эмбрионе» - ситуации, когда один из двух монозиготных близнецов на ранних стадиях развития «заворачивается» вокруг другого, и внутренний близнец превращается в своеобразное включение-паразита, грубо недоразвитого и неспособного к самостоятельному существованию. Доказательством этой теории являются гистологические исследования тканей некоторых нежизнеспособных эмбрионов.

Классификация

С учетом особенностей гистологического строения различают:

Зрелые тератомы - новообразования, при исследовании которых обнаруживается несколько дифференцированных тканей, являющихся производными одного и более зародышевых листков.
Незрелые тератомы - опухоли, при изучении которых выявляются ткани эмбрионального строения, являющиеся производными трех зародышевых листков.
Злокачественные тератомы - незрелые либо (реже) зрелые тератомы, сочетающиеся с хорионкарциномой, семиномой либо эмбриональным раком.

Выделяют зрелые тератомы кистозного и солидного строения. Солидная опухоль представляет собой плотный, гладкий либо бугристый узел. Ткань узла на разрезе неоднородная, светло-серая, с небольшими кистами и плотными включениями (очагами костной и хрящевой ткани). Зрелая кистозная тератома выглядит как крупный гладкий узел. На разрезе видны крупные кисты, содержащие слизь, мутную жидкость либо кашицеобразную массу. В полостях могут обнаруживаться костные и хрящевые включения, зубы или волосы.

При микроскопическом исследовании зрелых солидных и кистозных тератом выявляется аналогичная картина. Основа новообразований представлена фиброзной тканью, в которой видны беспорядочные включения других тканей: многослойного плоского эпителия, эпителия слизистых оболочек, костной, хрящевой, жировой и гладкомышечной ткани, ткани периферических нервов и головного мозга. Иногда в тератоме обнаруживаются фрагменты ткани легких и почек, а также участки железистой структуры, напоминающей ткань молочной железы, поджелудочной железы и слюнных желез. Кистозные зрелые тератомы представляют собой дермоидные кисты, стенки которых покрыты эпителием, содержащим волосяные фолликулы, сальные и потовые железы.

Незрелые тератомы на разрезе светло-серые, с небольшими кистами, содержат включения незрелого покровного эпителия, нейрогенного эпителия, поперечнополосатых мышц и хрящевой ткани. Зрелые тератомы считаются доброкачественными опухолями, незрелые рассматриваются как потенциально злокачественные. Озлокачествление наблюдается редко. При малигнизации новообразования дают лимфогенные и гематогенные метастазы. По своему строению метастатические опухоли напоминают незрелую тератому либо какой-то из ее компонентов.

Отдельные виды тератом

Тератомы яичка составляют примерно 40% от общего количества герминогенных новообразований у мужчин. Небольшие опухоли могут протекать бессимптомно, крупные узлы легко обнаруживаются, поскольку вызывают внешнюю деформацию яичка. Обычно начинают расти в пубертатном периоде. У взрослых мужчин выявляются крайне редко. Могут быть зрелыми, незрелыми и злокачественными. Особую опасность представляют редко встречающиеся незрелые малигнизировавшиеся тератомы в области неопустившегося яичка - подобные новообразования достаточно долго протекают бессимптомно, не выявляются при обычном осмотре и диагностируются на поздних стадиях.

Тератомы яичника диагностируются чаще опухолей яичка. Составляют 20% от общего количества новообразований яичников. В большинстве случаев представляют собой зрелые узлы кистозного строения. Иногда встречаются незрелые тератомы. Часто протекают бессимптомно, становятся случайной находкой при проведении исследований в связи с подозрением на другие заболевания. Могут активизироваться в периоды гормональной перестройки (в подростковом возрасте, в период гестации, реже - в период климакса).

Крестцово-копчиковая тератома - самая распространенная врожденная опухоль. Крестцово-копчиковая тератома представляет собой округлое опухолевидное образование диаметром от 1-2 до 30 см. Девочки страдают чаще мальчиков. Крупные тератомы провоцируют смещение внутренних органов и могут вызывать нарушения развития плода. Возможны аномалии развития таза, смещение прямой кишки, атрезия уретры или гидронефроз. Большие опухоли с интенсивным кровоснабжением могут провоцировать развитие сердечной недостаточности. С учетом особенностей расположения выделяют 4 вида тератом: преимущественно наружные, наружно-внутренние, внутренние и пресакральные. Крупные тератомы могут осложнять течение родов. Новообразования удаляют хирургическим путем в первые полгода жизни ребенка.

Тератома шеи - редко встречающееся новообразование. Обычно диагностируется сразу после рождения. Мелкие опухоли иногда остаются нераспознанными и выявляются после активизации роста. Размер тератомы может колебаться от 3 до 10-15 см. В зависимости от состояния близлежащих анатомических образований (наличия или отсутствия сдавления) протекают бессимптомно или проявляются затрудненным дыханием, синюшностью кожи, удушьем и затруднениями при приеме пищи.

Тератомы средостения обычно располагаются в переднем средостении, рядом с крупными сосудами и перикардом. Долгое время никак не проявляются. Обычно начинают расти в подростковом возрасте или в период гестации. Могут увеличиваться до 20-25 см. Сдавливают легкие, сердце, плевру и кровеносные сосуды. Сдавление внутренних органов сопровождается учащением сердцебиения, болями в сердце, одышкой и кашлем. При прорыве тератомы средостения в бронх или плевральную полость возникает синюшность кожи, удушье, повышение температуры тела, асимметрия грудной клетки, икота, иррадиирующие боли в области надплечья на стороне поражения. Возможно легочное кровотечение и развитие аспирационной пневмонии.

Тератома головного мозга выявляется редко. Обычно диагностируется у мальчиков 10-12 лет. Склонна к малигнизации, злокачественное перерождение наблюдается более чем в половине случаев. Долгое время протекает бессимптомно. При увеличении вызывает головную боль, тошноту и головокружение.

Диагностика

Для выявления крестцово-копчиковых тератом ведущую роль играет адекватное обследование плода в период внутриутробного развития. Диагноз обычно выставляют по результатам акушерского УЗИ. В остальных случаях диагностику осуществляют на основании жалоб, данных объективного осмотра, лабораторных и инструментальных исследований. При тератомах средостения и крестцово-копчиковых новообразованиях назначают обзорную рентгенографию, при необходимости проводят рентгенконтрастные исследования и ангиографию.

Высокоинформативным способом диагностики тератом является КТ пораженной области. Методика позволяет определить форму, размер и строение опухоли, а также оценить ее взаимосвязь с другими анатомическими структурами. При подозрении на наличие метастазов назначают КТ, МРТ, рентгенографию грудной клетки, сцинтиграфию и другие исследования. В качестве уточняющего метода применяют анализ крови на хорионический гонадотропин и альфа-фетопротеин. Окончательный диагноз выставляют с учетом результатов пункционной биопсии и последующего микроскопического исследования материала.

Лечение тератомы

Лечение хирургическое. Доброкачественные опухоли обычно иссекают в пределах здоровых тканей. Исключением являются тератомы яичника. Девочкам и женщинам репродуктивного возраста при данном заболевании проводят частичную резекцию яичников, в преклимактерическом и климактерическом периоде осуществляют аднексэктомию, надвлагалищную ампутацию матки с придатками. Объем хирургического вмешательства при злокачественных тератомах определяется локализаций и распространенностью новообразования. В послеоперационном периоде назначают радиотерапию и химиотерапию.

Прогноз

Прогноз зависит от локализации и особенностей гистологического строения тератомы. При зрелых и незрелых доброкачественных опухолях исход обычно благоприятный за исключением крупных крестцово-копчиковых тератом. Выживаемость при новообразованиях данной локализации составляет около 50%. Причиной гибели становятся пороки развития, сдавление внутренних органов или разрыв тератомы в родах. При злокачественных опухолях прогноз определяется распространенностью процесса. Тератомы с семиномой протекают более благоприятно сравнению с тератомами в сочетании с хорионэпителиомой или эмбриональным раком.

Нейробластома

Нейробластома - злокачественное новообразование симпатической нервной системы эмбрионального происхождения. Развивается у детей, обычно располагается в надпочечниках, забрюшинном пространстве, средостении, шее или области таза. Проявления зависят от локализации. Наиболее постоянными симптомами являются боли, повышение температуры и снижение веса. Нейробластома способна к регионарному и отдаленному метастазированию с поражением костей, печени, костного мозга и других органов. Диагноз устанавливается с учетом данных осмотра, УЗИ, КТ, МРТ, биопсии и других методик. Лечение - оперативное удаление неоплазии, радиотерапия, химиотерапия, пересадка костного мозга.

Нейробластома - недифференцированная злокачественная опухоль, происходящая из эмбриональных нейробластов симпатической нервной системы. Нейробластома является самой распространенной формой рака экстракраниальной локализации у детей раннего возраста. Составляет 14% от общего количества злокачественных новообразований у детей. Может быть врожденной. Нередко сочетается с пороками развития. Пик заболеваемости приходится на 2 года. В 90% случаев нейробластома диагностируется в возрасте до 5 лет. У подростков выявляется очень редко, у взрослых не развивается. В 32% случаев располагается в надпочечниках, в 28% - в забрюшинном пространстве, в 15% - в средостении, в 5,6% - в области таза и в 2% - в области шеи. В 17% случаев определить локализацию первичного узла не удается.

У 70% больных нейробластомой при постановке диагноза выявляются лимфогенные и гематогенные метастазы. Чаще всего поражаются регионарные лимфоузлы, костный мозг и кости, реже - печень и кожа. Крайне редко обнаруживаются вторичные очаги в головном мозге. Уникальной особенностью нейробластомы является способность к повышению уровня дифференцировки клеток с трансформацией в ганглионеврому. Ученые считают, что нейробластома в отдельных случаях может протекать бессимптомно и завершаться самостоятельной регрессией или созреванием до доброкачественной опухоли. Вместе с тем, часто наблюдаются быстрый агрессивный рост и раннее метастазирование. Лечение нейробластомы проводят специалисты в сфере онкологии, эндокринологии, пульмонологии и других областей медицины (в зависимости от локализации неоплазии).

Причины нейробластомы

Механизм возникновения нейробластомы пока не выяснен. Известно, что опухоль развивается из эмбриональных нейробластов, которые к моменту рождения ребенка не созрели до нервных клеток. Наличие эмбриональных нейробластов у новорожденного или ребенка младшего возраста не обязательно приводит к формированию нейробластомы - небольшие участки таких клеток часто выявляются у детей в возрасте до 3 месяцев. В последующем эмбриональные нейробласты могут трансформироваться в зрелую ткань или продолжить делиться и дать начало нейробластоме.

В качестве основной причины развития нейробластомы исследователи указывают приобретенные мутации, возникающие под влиянием различных неблагоприятных факторов, однако определить эти факторы пока не удалось. Отмечается корреляция между риском возникновения опухоли, аномалиями развития и врожденными нарушениями иммунитета. В 1-2% случаев нейробластома носит наследственный характер и передается по аутосомно-доминантному типу. Для семейной формы неоплазии типичен ранний возраст начала болезни (пик заболеваемости приходится на 8 месяцев) и одновременное или практически одновременное образование нескольких очагов.

Патогномоничным генетическим дефектом при нейробластоме является потеря участка короткого плеча 1-ой хромосомы. У трети пациентов в опухолевых клетках обнаруживаются экспрессия либо амплификация N-myc онкогена, подобные случаи рассматриваются как прогностически неблагоприятные из-за быстрого распространения процесса и устойчивости неоплазии к действию химиопрепаратов. При микроскопии нейробластомы выявляются круглые мелкие клетки с темными пятнистыми ядрами. Характерно наличие очагов кальцификации и кровоизлияний в ткани опухоли.

Классификация нейробластомы

Существует несколько классификаций нейробластомы, составленных с учетом размера и распространенности новообразования. Российские специалисты обычно используют классификацию, которую в упрощенном виде можно представить следующим образом:

I стадия - выявляется одиночный узел размером не более 5 см. Лимфогенные и гематогенные метастазы отсутствуют.
II стадия - определяется одиночное новообразование размером от 5 до 10 см. Признаки поражения лимфоузлов и отдаленных органов отсутствуют.
III стадия - выявляется опухоль диаметром менее 10 см с вовлечением регионарных лимфоузлов, но без поражения отдаленных органов, либо опухоль диаметром более 10 см без поражения лимфоузлов и отдаленных органов.
IVА стадия - определяется неоплазия любого размера с отдаленными метастазами. Оценить вовлеченность лимфоузлов не представляется возможным.
IVВ стадия - выявляются множественные новообразования с синхронным ростом. Наличие либо отсутствие метастазов в лимфоузлы и отдаленные органы установить не удается.

Симптомы нейробластомы

Для нейробластомы характерно значительное разнообразие проявлений, что объясняется разными локализациями опухоли, вовлечением тех или иных близлежащих органов и нарушением функций отдаленных органов, пораженных метастазами. На начальных стадиях клиническая картина нейробластомы неспецифична. У 30-35% пациентов возникают локальные боли, у 25-30% наблюдается повышение температуры тела. 20% больных теряют в весе либо отстают от возрастной нормы при прибавке массы тела.

При расположении нейробластомы в забрюшинном пространстве первым симптомом заболевания могут стать узлы, определяемые при пальпации брюшной полости. В последующем нейробластома может распространяться через межвертебральные отверстия и вызывать компрессию спинного мозга с развитием компрессионной миелопатии, проявляющейся вялой нижней параплегии и расстройством функций тазовых органов. При локализации нейробластомы в зоне средостения наблюдаются затруднения дыхания, кашель, дисфагия и частые срыгивания. В процессе роста неоплазия вызывает деформацию грудной клетки.

При расположении новообразования в области таза возникают расстройства дефекации и мочеиспускания. При локализации нейробластомы в области шеи первым признаком болезни обычно становится пальпируемая опухоль. Может выявляться синдром Горнера, включающий в себя птоз, миоз, эндофтальм, ослабление реакции зрачка на свет, нарушения потоотделения, гиперемию кожи лица и конъюнктивы на стороне поражения.

Клинические проявления отдаленных метастазов при нейробластоме также отличаются большим разнообразием. При лимфогенном распространении выявляется увеличение лимфоузлов. При поражении скелета возникают боли в костях. При метастазировании нейробластомы в печень наблюдается быстрое увеличение органа, возможно - с развитием желтухи. При вовлечении костного мозга отмечаются анемия, тромбоцитопения и лейкопения, проявляющиеся вялостью, слабостью, повышенной кровоточивостью, склонностью к инфекциям и другими симптомами, напоминающими острый лейкоз. При поражении кожных покровов на коже больных нейробластомой образуются голубоватые, синеватые или красноватые плотные узлы.

Для нейробластомы также характерны метаболические расстройства в виде повышения уровня катехоламинов и (реже) вазоактивных интестинальных пептидов. У пациентов с такими расстройствами наблюдаются приступы, включающие в себя побледнение кожи, гипергидроз, диарею и повышение внутричерепного давления. После успешной терапии нейробластомы приступы становятся менее выраженными и постепенно исчезают.

Диагноз выставляют с учетом данных лабораторных анализов и инструментальных исследований. В список лабораторных методов, используемых в ходе диагностики нейробластомы, включают определение уровня катехоламинов в моче, уровня ферритина и мембрано-связанных гликолипидов в крови. Кроме того, в процессе обследования пациентам назначают тест на определение уровня нейронспецифической енолазы (NSE) в крови. Этот анализ не является специфичным для нейробластомы, поскольку увеличение количества NSE также может наблюдаться при лимфоме и саркоме Юинга, но имеет определенную прогностическую ценность: чем ниже уровень NSE, тем более благоприятно протекает заболевание.

План инструментального обследования в зависимости от локализации нейробластомы может включать в себя КТ, МРТ и УЗИ забрюшинного пространства, рентгенографию и КТ органов грудной клетки, МРТ мягких тканей шеи и другие диагностические процедуры. При подозрении на отдаленное метастазирование нейробластомы назначают радиоизотопную сцинтиграфию костей скелета, УЗИ печени, трепанобиопсию либо аспирационную биопсию костного мозга, биопсию кожных узлов и другие исследования.

Лечение нейробластомы может проводиться с использованием химиотерапии, лучевой терапии и оперативных вмешательств. Тактику лечения определяют с учетом стадии болезни. При I и II стадии нейробластомы осуществляют хирургические вмешательства, иногда - на фоне предоперационной химиотерапии с использованием доксорубицина, цисплатина, винкристина, ифосфамида и других препаратов. При III стадии нейробластомы предоперационная химиотерапия становится обязательным элементом лечения. Назначение химиопрепаратов позволяет обеспечить регрессию новообразования для последующего проведения радикальной операции.

В некоторых случаях наряду с химиотерапией при нейробластомах применяют лучевую терапию, однако, в настоящее время этот метод все реже включают в схему лечения из-за высокого риска развития отдаленных осложнений у детей младшего возраста. Решение о необходимости лучевой терапии при нейробластоме принимают индивидуально. При облучении позвоночника учитывают возрастной уровень толерантности спинного мозга, при необходимости применяют защитные средства. При облучении верхних отделов туловища защищают плечевые суставы, при облучении таза - тазобедренные суставы и, по возможности, яичники. На IV стадии нейробластомы назначают высокодозную химиотерапию, выполняют трансплантацию костного мозга, возможно - в сочетании с хирургическим вмешательством и лучевой терапией.

Прогноз при нейробластоме

Прогноз при нейробластоме определяется возрастом ребенка, стадией заболевания, особенностями морфологического строения опухоли и уровнем ферритина в сыворотке крови. С учетом всех перечисленных факторов специалисты выделяют три группы больных нейробластомой: с благоприятным прогнозом (двухлетняя выживаемость составляет более 80%), с промежуточным прогнозом (двухлетняя выживаемость колеблется от 20 до 80%) и с неблагоприятным прогнозом (двухлетняя выживаемость составляет менее 20%).

Наиболее значимым фактором является возраст пациента. У больных младше 1 года прогноз при нейробластоме более благоприятный. В качестве следующего по значимости прогностического признака специалисты указывают локализацию неоплазии. Больше всего неблагоприятных исходов наблюдается при нейробластомах в забрюшинном пространстве, меньше всего - в средостении. Обнаружение в образце ткани дифференцированных клеток свидетельствует о достаточно высокой вероятности выздоровления.

Средняя пятилетняя выживаемость пациентов с нейробластомой I стадии составляет около 90%, II стадии - от 70 до 80%, III стадии - от 40 до 70%. У больных с IV стадией этот показатель существенно меняется в зависимости от возраста. В группе детей до 1 года, имеющих нейробластому IV стадии, пять лет с момента постановки диагноза удается прожить 60% пациентов, в группе детей от 1 до 2 лет - 20%, в группе детей старше 2 лет - 10%. Профилактические меры не разработаны. При наличии случаев заболевания нейробластомой в семье рекомендуется консультация генетика.

Нейрофиброматозы

Нейрофиброматозы - наследственные заболевания, характеризующиеся образованием доброкачественных опухолей в коже, мягких тканях, нервной системе и внутренних органах. Выделяют 6 типов нейрофиброматозов, клинически значимы типы I и II. Общие симптомы включают нейрофибромы на коже, опухоли спинномозговых корешков, слуховых и зрительных нервов, пигментные пятна, костные деформации. Диагностика основана на данных осмотра пациентов, выявлении опухолей с помощью МРТ и КТ спинного и головного мозга, внутренних органов. Лечение симптоматическое - проводится резекция опухолей, рентгенотерапия, химиотерапия.

МКБ-10

Нейрофибромы - доброкачественные опухоли, развивающиеся из оболочек нервных волокон. Чаще всего располагаются в слоях кожи и подкожной клетчатке, иногда поражают головной мозг, нервные волокна, корешки спинного мозга, мягкие ткани, внутренние органы. Нейрофиброматоз - болезнь, при которой образуются многочисленные нейрофибромы. Распространенность разных типов патологии значительно колеблется: заболеваемость 1 типом составляет 1:2 500, 2 типом - 1:50 000. Другие варианты встречаются еще реже, их точная эпидемиология не определена. Гендерной и расовой предрасположенности не выявлено. Дебют клинических проявлений возможен в любом возрасте, зависит от типа болезни.

Причины нейрофиброматозов

Образование множественных нейрофибром детерминировано генетически. При нейрофиброматозе I существует мутация гена НФ1, расположенного на длинном плече 17 хромосомы. Он относится к генам-супрессорам роста опухолевых тканей, большая часть из которых - нейроэктодермального генеза. При дефекте в гене НФ1 нарушается синтез белков, ответственных за клеточную пролиферацию. Мутации носят характер транслокаций, делеций, инверсий, точковых изменений. Больше 80% из них приводят к синтезу нефункциональных белков или к полному отсутствию белковых молекул. Наследование происходит по аутосомно-доминантному механизму с высокой степенью пенетрации: при наличии мутационного гена у одного из родителей вероятность болезни у ребенка составляет 50%, если оба родителя имеют мутацию, риск повышается до 80-90%. Известны случаи спонтанных мутаций.

Причиной нейрофиброматоза II является мутационное изменение гена НФ2, локализованного на 22 хромосоме. Он кодирует производство белка мерлина (шванномина) - супрессора опухолевого роста. Тип наследования - аутосомно-доминантный с небольшой степенью пенетрации. Передача одного мутантного гена зачастую не проявляется, поскольку второй ген обеспечивает синтез достаточного количества белков. Если он повреждается, синтез нормальных фракций мерлина прекращается, пролиферация клеток усиливается, развивается новообразование. При других типах нейрофиброматозов также существуют мутации в генах, обеспечивающих воспроизведение молекул белков-супрессоров роста опухолей.

Патогенез

Общим патогенетическим механизмом развития нейрофиброматозов является наследственно обусловленная недостаточность какого-либо белка, подавляющего процессы опухолевой пролиферации клеток в тканях нейроэктодермального происхождения. При мутации одного гена производство опухолевых супрессоров прекращается наполовину, равновесие роста и гибели клеток смещается в сторону митотического деления. Нормальный аллельный ген частично компенсирует дефицит белка. Тяжесть нейрофиброматоза определяется тем, насколько дефектный ген влияет на активность белка-супрессора - частично или полностью нарушает функциональность, полностью блокирует производство. Кроме этого, выраженность клинических признаков зависит от сохранности противоопухолевого иммунитета.

Во многих органах и тканях пациентов формируются доброкачественные опухолевые образования, состоящие из соединительной ткани и пигментных клеток. На нервных стволах образуются невриномы; на поверхности кожи - пигментированные области, жировые бляшки, расширенные сосуды; на сетчатке глаз - факоматоз. Изменяется строение костей, они остаются недоразвитыми либо чрезмерно утолщаются, искривляется позвоночный столб.

Симптомы нейрофиброматозов

Заболевания проявляются признаками поражения кожи, нервной системы. Классическим клиническим вариантом является нейрофиброматоз типа I, на долю которого приходится 90% случаев болезни. Характерный симптом - гиперпигментация. У больных при рождении или в раннем детстве появляются кожные пятна, цвет которых варьируется от светло-золотистого до коричневого «кофе с молоком». В отдельных случаях пятна имеют фиолетовый или синий оттенок. На радужке глаза обнаруживаются узелки Лиша (пятна пигмента - гамартомы) небольшого размера, белесоватые или светло-бежевые, заметные только при офтальмологическом осмотре. Являются специфическим признаком нейрофиброматоза 1, образуются по мере взросления: у детей до 4 лет распространенность составляет 22%, с 5 до 9 лет - 41%, с 10 до 19 лет - 85%, после 20 лет - 95%.

В период пубертата и позже формируются кожные и плексиформные нейрофибромы, располагающиеся соответственно подкожно (на мелких нервных волокнах, иннервирующих кожу) и на крупных нервах. Они представляют собой небольшие доброкачественные новообразования. Кожные нейрофибромы воспринимаются как косметический дефект, при определенном расположении травмируются. Плексиформные опухоли, локализующиеся по ходу периферических нервов, выявляются на конъюнктиве, веках, в брюшной полости и средостении. Проявляются хронической болью, онемением, судорогами, параличом. Опухоли ЦНС находятся внутри черепа, представлены глиомами зрительных нервных волокон, астроцитомами, эпендимомами, невриномами слухового нерва, менингиомами и нейрофибромами. Клиническая картина определяется размерами новообразований, вовлеченностью мозговых структур в патологический процесс. В детском возрасте диагностируются расстройства психического развития: снижение когнитивных способностей, гиперактивность, редко - деменция.

При тяжелом нейрофиброматозе деформируется костная система. У больных возникает сколиоз, краевые структурные изменения тел позвонков и их отростков, эрозийные поражения краев межпозвоночных отверстий и задних ребер. Характерна атрофия либо, наоборот, гипертрофия трубчатых костей. Кости часто искривлены, на поверхности обнаруживаются периостальные гребни и наслоения. В полостях костей могут образовываться нейрофибромы. Если в процесс вовлекаются кости черепа, появляется внешняя асимметрия, наиболее выраженная при поражении лицевой части и глазниц. Свод черепа может иметь атрофированные участки, дефекты, узуры, иногда отмечается локальное увеличение костного вещества.

При типе 2 формируются высокодифференцированные опухоли, которые, однако, более агрессивны, чем при заболевании 1 типа. Пигментных пятен нет. Образуются невриномы - подвижные и болезненные неоплазии. Нередко они локализуются на слуховом нерве, вызывая потерю слуха. Нейрофиброматоз 3 типа отличается большим количеством нейрофибром, ускоренным развитием нейролемм и глиом зрительного нерва, приводящих к расстройству зрения. Специфический признак - появление нейрофибром на ладонях. При болезни 4 типа симптомы похожи, сохраняется риск поражения зрительных волокон. Для 5 типа характерны пигментные темные пятна, опухоли больших размеров, провоцирующие асимметрию тела. Течение 6 типа сопровождается лишь пигментными пятнами. При 7 типе выявляются нейрофибромы средних размеров, гиперпигментации нет.

Осложнения

В 10% случаев нейрофибромы трансформируются в злокачественные опухоли. В группе высокого риска находятся пациенты с большим катамнестическим стажем, беременные женщины. У 6% детей нарушается умственное развитие: они имеют проблемы при освоении учебных навыков (чтение, письмо, счет), с трудом запоминают новую информацию, долго адаптируются в незнакомых ситуациях. Больные всех возрастов подвержены депрессии, поскольку испытывают дискомфорт, чувство стыда и неловкости из-за обезображенной внешности. Множественные нейрофибромы провоцируют эндокринные расстройства, эпилептические припадки, гипотонию мышц, стеноз почечной и легочной артерии, легочные кисты, интерстициальную пневмонию, гипертрофию клитора, нарушения развития органов ЖКТ.

Подозрение на нейрофиброматоз возникает при множественных подкожных опухолях, пигментных пятнах, спинальной шванноме, ухудшении слуха и зрения. Обследование проводят дерматовенеролог, невролог, офтальмолог, отоларинголог и генетик. Перед инструментальными и лабораторными процедурами осуществляется сбор семейного и личного анамнеза, клинический опрос и осмотр. В ходе генеалогического анализа выявляется передача заболевания в нескольких поколениях, реже определяется первичная спонтанная мутация. На теле пациентов обнаруживаются нейрофибромы, пигментные области (при определенных типах болезни), искривления позвоночника, деформации костей, нарушения зрения, слуха, координации движений. Производится дифференциальная диагностика различных вариантов нейрофиброматозов, исключается синдром Протея, рассеянный липоматоз, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера. Для уточнения диагноза назначаются:

МРТ, КТ. Визуализационные методы исследований позволяют определить наличие нейрофибром в головном мозге, позвоночнике, внутренних органах. Двусторонние невриномы 7 пары черепных нервов являются диагностическим критерием нейрофиброматоза II типа. Часто выявляются глиомы, шванномы, менингиомы. Для I типа свойственно развитие плексиформных и обычных новообразований, глиом.
Рентгенография костей скелета. Диагностическая процедура выполняется с целью подтверждения и оценки тяжести сколиоза, костных атрофий и гипертрофий, локальных утолщений и эрозийных поражений костных структур. При большинстве типов болезни наблюдается истончение кортикального слоя, ложные суставы, дисплазии крыльев клиновидной кости, дугообразное искривление большеберцовой и малоберцовой костей, кисты длинных костей.
Офтальмологическое исследование. Нейрофиброматоз типа 1 сопровождается плексиформной нейрофибромой век, меланоцитарными гамартомами радужки, глиомой оптических нервных волокон, астроцитарной гамартомой сетчатки, утолщением роговичных нервов, конъюнктивальной нейрофибромой, ишемическими поражениями венул сетчатки. Патогномоничный признак - пятна светлого оттенка на глазном дне и радужке (гамартомы). При 2 типе диагностируется задняя субкапсулярная катаракта, помутнение хрусталика.
Аудиологическое исследование. При опухолевом поражении слуховых нервов и жалобах на нарастающую глухоту (тугоухость) выполняется электрокохлеография и импедансометрия. Результаты указывают на снижение остроты слуха, наличие слуховой нейропатии, определяют причину и локализацию нарушения.

Лечение нейрофиброматозов

В настоящее время терапия данной группы заболеваний заключается в симптоматической помощи больным. Пациенты регулярно проходят обследования, нацеленные на контроль формирования и увеличения опухолей. При наличии нейрофибром, провоцирующих боль, расположенных в местах повышенного риска травмирования, сдавливающих или смещающих жизненно важные органы, проводится их хирургическое удаление. Применяются классические методики резекции неоплазий и участков нервов, криодеструкция, лазерная хирургия. При множественных новообразованиях назначается лучевая терапия, химиотерапия. Больным с поражением опорно-двигательного аппарата показаны реабилитационные мероприятия (физиолечение, ЛФК).

Активно разрабатываются способы этиологического лечения нейрофиброматозов. На стадии клинических испытаний находится терапия ингибиторами RAS (белков-активаторов роста опухолей) у лиц с нейрофиброматозом первого типа. Этап теоретических разработок проходят методы генной инженерии. Усилия ученых-генетиков направлены на создание и внедрение в организм больных нормального НФ1 гена, отвечающего за синтез нейрофибромина, на расшифровку и введение гена ФН2, обеспечивающего транскрипцию белка шванномина. В некоторых медицинских центрах предпринимаются попытки применения патогенетической терапии, в основе которой лежит комплексное использование стабилизаторов мембран тучных клеток, антипролиферативных препаратов и ферментов, корректирующих метаболические процессы.

Прогноз и профилактика

Нейрофиброматозы являются прогностически благоприятными заболеваниями - малигнизация опухолей происходит редко, в большинстве случаев больные остаются трудоспособными и социально адаптированными. При правильных и регулярных реабилитационных мероприятиях нарушения со стороны костной системы и задержка умственного развития успешно корректируются. Поскольку заболевание является наследственным, профилактика возможна на этапе планирования беременности, парам из групп риска (с отягощенным семейным анамнезом) рекомендуется медико-генетическое консультирование с определением вероятности рождения больного ребенка.

1. Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение/ Скаварская Е.А.// Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии - 2014 - Т.5, №2.

2. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза/ Попова А.А.// Университетская медицина Урала - 2016 - №2.

3. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена)/ Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов// Сибирское медицинское обозрение - 2007.

Читайте также: