Диагностика болезни тяжелых цепей альфа - лечение

Обновлено: 19.05.2024

. Впервые данное заболевание было изучено в 1926 г. ученым Виллебрандом, который на Аландских островах описал семью со своеобразным аутосомно-доминантно наследуемым геморрагическим диатезом, сходным как с тромбоцитовазопатией, так и с гемофилией. Было отмечено, что члены данной семьи страдают классической формой болезни, принадлежащей к I типу. Подтверждено доминантное наследование с разной проявляемостью патологического гена. Этим болезнь Виллебранда отличается от гемофилии, которая жестко наследуется и при которой у всех болеющих членов семьи в разных поколениях отмечается одна и та же выраженность дефицита фактора VIII.

По распространенности среди всех наследственных геморрагических диатезов болезнь Виллебранда занимает 3-е место после тромбоцитопатий и гемофилии А.

В основе патогенетических механизмов болезни Виллебранда лежит нарушение синтеза основного крупномолекулярного компонента фактора VIII, называемого также фактором Виллебранда.

По вышеперечисленным характеристикам различают «классический» тип болезни Виллебранда (тип I), при котором имеется более или менее выраженный парез синтеза рассматриваемого фактора с конкордантным снижением в плазме всех его компонентов и соответствующим отсутствием или уменьшением содержания в сосудистом эндотелии.

От этого типа отличаются вариантные формы болезни (тип II), при которых имеются качественные аномалии мультимерной структуры и свойств компонентов фактора VIII.

Болезнь по доминированию дефицита компонентов фактора VIII причисляется к плазменным дефектам гемостаза. При более углубленном рассмотрении с неменьшим правом ее можно отнести к первично-сосудистым заболеваниям, поскольку в основе болезни лежит ослабление или извращение синтеза фактора Виллебранда в эндотелии кровеносных сосудов - единственном месте его образования в организме.

Старое название болезни «ангиогемофилия» весьма близко к правильному пониманию ее сути, хотя в настоящее время редко употребляется.

Симптомы Болезни Виллебранда:

Выраженность геморрагического синдрома при болезни Виллебранда варьирует от весьма легких форм с редко наблюдающимися носовыми кровотечениями и небольшими кровоизлияниями в кожу до крайне тяжелых вариантов с очень частыми, длительными и обильными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и больших кровоизлияний в мягких тканях и во внутренних органах. Иногда возникают кровоизлияния в суставы.

Геморрагический синдром при I типе намного тяжелее, чем при IIА и IIB типах болезни.

Следует отметить, что интенсивность кровотечений самой различной локализации (желудочно-кишечных, маточных, носовых) зачастую не соответствует нарушению коагуляциоиного и сосудисто-тромбоцитарного гемостазов.

В частности, на фоне умеренных нарушений в этих звеньях гемостаза упорно повторяются катастрофические кровотечения какой-либо одной локализации. В подобных случаях следует думать о каких-то дополнительных местных сосудистых или стромальных дисплазиях, провоцирующих кровотечения. Для их выявления необходимо тщательное дополнительное исследование слизистых оболочек носа, зева и глотки, ротовой полости, желудка и кишечника (риноскопия, ларингоскопия, фибродуоденогастроскопия, колоноскопия). На слизистых оболочках нередко обнаруживаются сосудистые образования в виде поверхностно расположенных расширенных и извитых сосудов диаметром 1-2 мм, легко дающих обильные, трудно останавливаемые кровотечения.

Известно, что такие сосудистые образования, чаще - артериовенозные соустья, служат причиной повторяющихся желудочно-кишечных кровотечений. Данные соустья наиболее опасны при болезни Виллебранда, когда нарушены основные механизмы купирования кровотечений.

Следует отметить, что сочетание болезни Виллебранда с ангиодисплазиями и другими дефектами соединительной ткани нельзя считать случайным. У больных с этим заболеванием часто выявляется пролабирование створок митрального и других клапанов сердца, ошибочно диагностируемое без эхокардиографии как ревматический митральный порок сердца.

В таком же свете следует рассматривать сочетания болезни Виллебранда с гиперэластозом кожи, слабостью связочного аппарата (частые и привычные вывихи, разболтанность суставов, реже - синдром Марфана).

Интенсивность кровотечения имеет прямую зависимость от уровня фактора VIII в плазме, что следует учитывать как при травмах, так и при хирургических вмешательствах.

При постановке диагноза заболевания Виллебранда основываются на совокупности следующих признаков: аутосомно-доминантном наследовании заболевания, кровоточивости, значительном удлинении времени кровотечения.

К основным диагностическим признакам добавляется ряд важных функциональных характеристик, облегчающих распознавание редуцированных вариантов болезни Виллебранда.

При болезни Виллебранда выявляется постепенное, а не немедленное нарастание активности фактора VIII в плазме больных после трансфузии антигемофильной плазмы.

Коррекционный эффект трансфузии намного превосходит количество вводимого фактора VIII.

Примечательна значительно большая, чем при гемофилии, продолжительность эффекта однократного переливания - около 36 ч, что характеризуется большей продолжительностью жизни в циркуляции реципиента фактора VIII.

Наиболее информативно количественное определение фактора Виллебранда в плазме больного.

Перечисленные диагностические признаки позволяют в большинстве случаев четко аргументировать диагноз болезни Виллебранда, определять ее тяжесть и форму.

Капилляроскопические изменения (неравномерность и закрученность петель капилляров, их булавовидные расширения) в диагностике болезни Виллебранда не используют, поскольку они выявляются менее чем у половины больных и далеко не патогномоничны, однако совместно с этим они весьма демонстративны и способствуют правильной диагностике.

Аутосомно-рецессивная форма болезни Виллебранда является самостоятельным заболеванием. У гетерозигот заболевание протекает совсем или почти бессимптомно, тогда как у гомозигот наблюдается крайне тяжелая кровоточивость при почти полном отсутствии фактора VIII в плазме. Однако поражение суставов и других частей опорно-двигательного аппарата, несмотря на такой значительный дефицит фактора VIII, все же гораздо легче, чем при гемофилии.

Лечение Болезни Виллебранда:

Наиболее важным патогенетическим моментом в терапии, способствующим нормализации (зачастую только временной) всех нарушенных гемостатических функций, является трансфузионная терапия - введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII, в том числе фактор Виллебранда.

С этой целью чаще всего используют антигемоф ильную плазму и криопреципитат.

Кроме того, под влиянием введенного извне фактора Виллебранда повышается собственная продукция фактора VIII, поэтому заместительная терапия болезни Виллебранда требует значительно более редких трансфузий и меньших доз гемопрепаратов, чем лечение гемофилии А. Однократные переливания антигемофильной плазмы или криопреципитата повышают к концу первых суток уровень фактора VIII почти до 100%, после чего его концентрация выше 50% поддерживается самостоятельно в течение 36 ч. Правда, концентрация самого фактора Виллебранда снижается раньше, в силу чего тромбоцитарно-сосудистый гемостаз вновь нарушается при еще высоком уровне VIIIk в плазме. Этим объясняется то, что при болезни Виллебранда трансфузионная терапия более стойко и надежно поддерживает уровень фактора VIII и предупреждает послеоперационные кровотечения, чем купирует микроциркуляторные кровотечения (маточные и носовые). В связи с этим наиболее целесообразно введение гемопрепаратов (антигемофильной плазмы, криопреципитата) не реже 1 раза в 2 дня и в разовой дозе не меньше 15 ЕД/кг.

Коррекция развивается постепенно, поэтому перед хирургическими вмешательствами трансфузии начинают за 2-4 дня до операции, а при родах - в самом начале родовой деятельности.

Показанием к заместительной терапии служат обильные и длительные кровотечения любой локализации, хотя при маточных кровотечениях такое лечение не всегда эффективно.

Переливания тромбоцитной массы при болезни Виллебранда неэффективны, поскольку дисфункция тромбоцитов при этой болезни вторична. По этой же причине при болезни Виллебранда оказались малоэффективными и многие фармакологические препараты, применяющиеся при тромбоцитопатиях, - АТФ, соли магния, серотонин и др.

Принципиально новым является использование в лечении болезни Виллебранда аргинин-терминального синтетического аналога вазопрессина.

При легких и среднетяжелых заболеваниях доказана эффективность аминокапроновой кислоты в дозах до 0,2 г/(кг/сут), которая применяется при всех кровотечениях микроциркуляторного типа, в том числе при маточных кровотечениях с первого дня менструального цикла до окончания менструации.

Следует избегать совместного применения аминокапроновой кислоты, противозачаточных препаратов и криопреципитата, так как такое лечение может осложниться диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови или тромбозами. Носовые кровотечения купируют так же, как при гемофилии.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь Виллебранда:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Болезни Виллебранда, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Болезнь тяжелых альфа-цепей. Причины, симптомы и лечение

Болезни тяжелых цепей - сложная и редкая группа заболеваний, общей чертой которых является патологически интенсивный синтез иммуноглобулинов (защитных антител), дефектных по своей биохимической структуре. Такая гиперсекреция обусловлена гемобластозом, т.е. злокачественной пролиферацией (разрастанием) плазматических клеток, которые в норме отвечают за определенные компоненты иммуноглобулинов, - т.н. тяжелые цепи, - что и дало название данной группе заболеваний.

Болезни тяжелых цепей включают несколько разновидностей лимфоплазмоцитарной опухоли, гиперсекреторная активность которой приводит к тяжелому поражению кроветворной и лимфатической систем. В зависимости от состава продуцируемых дефектных иммуноглобулинов, различают болезни альфа-, гамма-, дельта- и мю-тяжелых цепей.

В отношении практически любых редких заболеваний наблюдается разноречивость и неполнота статистических данных.

Эпидемиологический анализ распространенности болезней тяжелых цепей дополнительно осложняется тем, что эта патология была выделена в отдельную группу и стала объектом прицельных исследований сравнительно недавно: первое описание парапротеинемии и «злокачественной лимфомы, отличной от болезни Ходжкина», появилось в 1963 году (Franklin-Zucker) на примере заболевания, которое сегодня называют болезнью тяжелых гамма-цепей или болезнью Франклина.

В настоящее время документировано лишь от нескольких десятков до нескольких сотен случаев болезни тяжелых цепей (в зависимости от того, что считать достоверно документированным и доказанным случаем). Однако даже столь скудный статистический материал позволяет сделать некоторые существенные выводы. Установлено, что такие заболевания первично диагностируются, как правило, в наиболее активном возрасте (20-40 лет), реже у детей, с некоторым преобладанием лиц мужского пола среди заболевающих. Прослеживается также определенная эндемичность: большинство случаев выявлено в странах Средиземноморья, Северной Африки, Ближнего Востока, однако о значимой зависимости от расовой или национальной принадлежности пока не сообщалось. Из четырех известных на данный момент заболеваний этой группы наиболее редкой является болезнь тяжелых дельта-цепей, а наиболее распространенной - болезнь тяжелых альфа-цепей (около 85% всех случаев), которая и рассматривается ниже как типичное заболевание такого рода.

2. Причины

В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой в основе всей группы болезней тяжелых цепей лежит генетическая мутация. В результате белковая структура иммуноглобулинов кодируется неправильно: вместо двух легких цепей и одной тяжелой продуцируются только тяжелые.

Факторами риска считаются респираторные и кишечные инфекции, паразитозы, аутоиммунные расстройства.

Ряд авторов обращает внимание на то, что включение антибактериальных средств в терапевтическую схему во многих случаях приносит выраженный эффект, что может свидетельствовать о том, что бактериальная инвазия является этиопатогенетическим фактором, а не фактором риска.

3. Симптомы и диагностика

Выделяют две формы болезни тяжелых альфа-цепей - бронхолегочную и абдоминальную. Первая из них встречается исключительно редко и проявляется преимущественным поражением органов дыхания и лимфоузлов грудной клетки.

Абдоминальная форма характеризуется симптоматикой мальабсорбции (нарушениями кишечного всасывания и усвоения) - хронической диареей, диспепсией, утратой массы тела, астенией и анемией, увеличением печени, селезенки и лимфоузлов брюшной полости. К типичной клинике относятся также алопеция (облысение), отечность, периодические лихорадочные состояния, приступообразные боли в суставах и абдоминальной области. Заболевание, как правило, быстро прогрессирует, состояние больного усугубляется; непосредственной причиной летального исхода обычно становится тяжелый инфекционно-воспалительный процесс (в частности, с отеком верхних дыхательных путей) на фоне несостоятельности иммунной системы. В других случаях запускается рост агрессивного злокачественного новообразования.

Доказательная диагностика болезни тяжелых альфа-цепей и дифференциация от клинически сходных заболеваний (лейкозы, лимфомы, аутоиммунная гемолитическая анемия и т.д.) требует сложного лабораторного анализа сыворотки крови, дополнительных лабораторных и инструментальных исследований.

4. Лечение

Этиопатогенетической терапии на сегодняшний день не существует. Применяется паллиативное лечение, сходное с терапевтическими стратегиями при вышеуказанных онкологических и гематологических заболеваниях - комбинированная химиотерапия, иногда радиотерапия селезенки, а также дополнительное лечение антибиотиками (которое, как показано выше, в ряде случаев оказывается эффективным). Обычно удается добиться определенного улучшения и ремиссии, - однако терапевтический эффект носит временный характер, прогноз остается неблагоприятным, и продолжительность жизни с момента выявления и идентификации заболевания лишь в немногих случаях превышает 5 лет.

Заболевания Первичное обследование

Анализы крови на онкомаркеры
МРТ головы, позвоночника, органов малого таза, органов брюшной полости
МСКТ органов грудной клетки
МСКТ органов брюшной полости (виртуальная колоноскопия)
Гастроскопия (возможность проведения под наркозом, биопсия)
Колоноскопия (возможность проведения под наркозом, биопсия)
Бронхоскопия (с биопсией)
Сцинтиграфия (костей скелета, легких)

Если вы обнаружили у себя подобные симптомы, возможно, это сигнал заболевания, поэтому рекомендуем проконсультироваться с нашим специалистом.

Диагностика Наши цены

Консультация врача онколога, профессор - 10000 р.
Онкомаркеры:
ПСА (простатический специфический антиген) общий - 575 р.
ПСА общий/ПСА своб.(отношение) - 1040 р.
РЭА (раковый эмбриональный антиген) - 730 р.
СА 15-3 - 780 р.
СА 19-9 - 770 р.
СА 125 - 740 р.
UBC (антиген рака мочевого пузыря) - 1775 р.
СА 72-4 - 1170 р.
Cyfra 21-1 - 1220 р.
NSE (нейрон-специфическая енолаза) - 1550 р.
SCC (антиген плоскоклеточной карциномы) - 1550 р.
НЕ 4 (секреторный белок эпидидимиса 4) - 1150 р.
СА 242 - 900 р.
Белок S 100 - 2475 р.
CgA (хромогранин А) - 2490 р.
МРТ (головы, позвоночника, органов малого таза. органов брюшной полости) один отдел на базе ЛПУ-партнера - от 6000 р.
МСКТ органов грудной клетки на базе ЛПУ-партнера - от 6000 р.
Гастроскопия (ЭГДС, эзофаго-гастро-дуоденоскопия) на базе ЛПУ-партнера без наркоза/с наркозом (во сне) - от 6000/10000 р.
Колоноскопия на базе ЛПУ-партнера без наркоза/с наркозом (во сне) - от 12000/20000 р.
ПЭТ-КТ на базе ЛПУ-партнера - от 35000 р.
Сцинтиграфия костей скелета на базе ЛПУ-партнера - от 8000 р.

Мы стараемся оперативно обновлять данные по ценам, но, во избежание недоразумений, просьба уточнять цены в клинике.

Данный прайс-лист не является офертой. Медицинские услуги предоставляются на основании договора.

Дефицит альфа1-антитрипсина ( Дефицит антипротеазы )

Дефицит альфа-1-антитрипсина - это наследственное заболевание, возникающее в результате нехватки белкового фермента, предотвращающего разрушительное действие протеаз на лёгочную ткань. У новорождённых проявляется синдромом холестаза, позднее развивается цирроз печени с характерной симптоматикой. У взрослых выявляются синдром бронхиальной обструкции, лёгочная эмфизема, реже - симптомы печёночной недостаточности. Диагноз подтверждается определением уровня альфа-1-антитрипсина в крови, генетическими методами. Назначаются гепатопротекторы, бронхолитики, кортикостероиды, проводится заместительная терапия. В тяжёлых случаях выполняется трансплантация повреждённых органов.

МКБ-10

Общие сведения

Дефицит антипротеазы (альфа-1-антитрипсина) развивается в результате генной мутации и может протекать с преимущественным поражением печени у детей или лёгких у взрослых. У 20% всех новорождённых с недостатком альфа-1-антитрипсина возникает холестатическая желтуха, впоследствии у части из них выявляется цирроз печени. Дефицит антипротеазы служит причиной развития ХОБЛ приблизительно у 2% всех страдающих этим заболеванием. Однако у многих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких необходимые генетические исследования не проводились. Распространённость патологии недостаточно изучена. Согласно имеющимся статистическим данным, дефицит ингибитора протеаз чаще встречается у лиц европеоидной расы. Заболеваемость среди жителей Европы составляет 1 на 1500-5000 человек.

Причины

Обуславливающая дефицит антипротеазы генная мутация наследуется по аутосомно-рецессивному или кодоминантному типу. За производство и высвобождение альфа-1-антитрипсина отвечает ген, расположенный на 14 хромосоме. Этот ген является полиморфным. Существует более 500 его различных форм - аллелей. Выделяют следующие основные варианты повреждённых аллелей, ответственные за различные механизмы возникновения патологии:

Дефицитные. При такой мутации синтезируется достаточно альфа-1-антитрипсина. Снижается его способность проникать через цитоплазматическую мембрану. Нарушается секреция фермента в кровеносное русло, он поступает туда в минимальном количестве. В результате антипротеаза накапливается в клетках печени, повреждая их.
Нулевые. Дефицит возникает из-за синтеза неполноценной и нестабильной антипротеазы. Фермент быстро распадается ещё до его высвобождения в кровоток. Не оказывает повреждающего действия на клетки печени. При такой патологии рано развивается лёгочная эмфизема. Нулевые аллели являются самой редкой мутацией гена, кодирующего выработку ингибитора протеаз.
Дисфункциональные. В этом случае продуцируется и попадает в кровь нормальное количество ингибитора протеаз. Нарушаются свойства самого фермента. Снижается или полностью утрачивается антипротеазная активность. При некоторых мутациях фермент приобретает другие качества, например, сходство с антитромбином и способность вызвать фатальное кровотечение.

Большое влияние на развитие лёгочной патологии на фоне недостатка альфа-1-антитрипсина оказывает курение. Табачный дым увеличивает активность протеаз и усиливает разрушение альвеолярной ткани. Дефицит защищающего лёгочную ткань белка у курильщиков приводит к возникновению эмфиземы и ХОБЛ намного раньше, чем у некурящих с таким же генетическим дефектом.

Патогенез

Основной функцией антипротеазного фермента является угнетение разрушительного действия нейтрофильной эластазы и некоторых других протеаз, высвобождающихся при стрессовых ситуациях. Его дефицит приводит к снижению или отсутствию такой защиты лёгочной паренхимы. Происходит постепенная деструкция межальвеолярных перегородок, возникают эмфизема и эмфизематозный вариант ХОБЛ. При наличии в генотипе человека дефицитных аллелей фермент в большом количестве накапливается в месте его синтеза - гепатоцитах. Избыток антипротеазы повреждает печёночные клетки и становится причиной возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака.

Классификация

Проявления болезни несколько различаются во взрослом и детском возрасте. Клиническая картина напрямую зависит от характера генетического дефекта. Однако и повреждения печени, и нарушение функций дыхательной системы могут встретиться в любой возрастной группе. В клинической пульмонологии и гепатологии дефицит альфа-1-антитрипсина делится на следующие варианты:

С преимущественным гепатобилиарным поражением. Чаще возникает у детей. Признаки болезни появляются в первые 4 месяца жизни.
С преимущественным поражением лёгких. Патология чаще выявляется у взрослых. Данное генетическое заболевание также определяется у некоторых детей, страдающих бронхиальной астмой.
С сочетанным поражением. Возникает при тяжёлой ферментативной недостаточности. Характерная клиническая симптоматика наблюдается в раннем детстве.

Симптомы

Существенный дефицит ингибитора активности протеолитических ферментов проявляется холестатическим синдромом уже в период новорождённости. Кожные покровы, склеры младенца приобретают желтушную окраску. В ряде случаев у ребёнка появляется рвота, геморрагические высыпания. Холестаз обычно разрешается к 3-4 месячному возрасту, иногда наблюдается прогрессирование процесса с формированием печёночной недостаточности.

Признаки поражения гепатобилиарной системы могут возникнуть позже в детском, юношеском или взрослом возрасте. У больного появляются боли в правом подреберье, сопровождающиеся тошнотой, иногда рвотой, метеоризмом, снижением аппетита. Беспокоит немотивированная слабость, повышенная утомляемость. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтеют, присоединяется кожный зуд. Постепенно развиваются характерные для цирроза печени осложнения. Нарушения функции дыхательной системы возникают изолированно, либо сопутствуют печёночной недостаточности.

Основным проявлением поражения органов дыхания является одышка. Вначале она возникает при беге, подъёме по лестнице выше 3 этажа, спортивных нагрузках. С течением времени затруднение дыхания постепенно прогрессирует и беспокоит пациента при незначительной активности и в состоянии покоя. К другим симптомам ферментативной недостаточности относятся малопродуктивный кашель, приступы удушья с затруднённым свистящим выдохом. Для нехватки фермента характерно раннее (до 40-45 летнего возраста) развитие эмфиземы или ХОБЛ, в том числе, у некурящих и не работающих не вредном производстве пациентов. Иногда болезнь дебютирует с возникновения спонтанного пневмоторакса.

Иногда ферментативная недостаточность альфа-1-антитрипсина приводит к развитию некротизирующего панникулита. Больного беспокоит появление подкожных узловатых образований. Кожа над ними приобретает багрово-синюшную окраску. Узлы обычно располагаются на верхних и нижних конечностях, но могут образовываться на любой части человеческого тела. Они болезненны, имеют склонность к слиянию, нагнаиваются и вскрываются, оставляя западающие рубцы.

Осложнения

При преимущественном поражении дыхательной системы заболевание осложняется формированием лёгочного сердца. Сроки возникновения данного осложнения во многом зависят от генотипа пациента. При значительном недостатке фермента лёгочно-сердечная недостаточность развивается в детском, подростковом возрасте или у молодых взрослых. Менее выраженный дефицит у некурящих, не подверженных регулярному воздействию аэрополлютантов пациентов не влияет на продолжительность жизни. Поражение гепатобилиарной системы развивается у части пациентов с дефицитными аллелями. Цирротические изменения печени возникают приблизительно у 20% детей и 10% взрослых с холестатической желтухой в анамнезе. Нередко генетический дефект становится причиной гепатоцеллюлярного рака и карциномы лёгкого.

Диагностика

Пациенты с альфа-1-антитрипсиновой недостаточностью подлежат обследованию у пульмонолога и гепатолога. Важным этапом диагностических мероприятий является сбор анамнеза. При выявлении ХОБЛ или эмфиземы у лиц моложе 45 лет, бронхоэктазов неясной этиологии, наличии устойчивой к терапии бронхиальной астмы, идиопатического цирроза печени, некротизирующего панникулита показана консультация генетика. Заболевания гепатобилиарной системы и (или) респираторного тракта у родственников пациента являются косвенным признаком нехватки антипротеазы. Окончательное подтверждение диагноза осуществляется с помощью:

Лабораторных анализов. Определяется количественное содержание сывороточного альфа-1-антитрипсина. При использовании метода иммунотурбодиметрии нормальные значения находятся в пределах 0,9 - 2 г/л, при измерении с помощью нефелометрии - 2-4 г/литр.
Генетических исследований. С помощью фенотипирования определяется молекулярное строение альфа-1-антитрипсина. Выявляются изоформы фермента, подтверждающие его недостаточность в организме человека. ДНК-тестирование помогает определить тип генной мутации у больного и его родственников и выявить степень риска передачи заболевания по наследству.
Инструментальной диагностики. На рентгенограмме пациента с лёгочной или сочетанной формой дефицитного состояния определяется повышение воздушности лёгочной паренхимы преимущественно в базальных отделах. УЗИ, КТ или МРТ брюшной полости позволяет выявить гепатоспленомегалию, признаки печёночного фиброза.
Биопсии печени. При исследовании биоптата печени с помощью электронной микроскопии определяются гранулы альфа-1-антитрипсина в гепатоцитах перипортальной зоны. С возрастом и по мере прогрессирования патологического процесса размеры и количество гранул увеличиваются.

Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина

Единственным этиотропным методом лечения дефицита антипротеазы с тяжёлым поражением респираторного тракта является заместительная терапия. Выполняется внутривенное введение очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина. Такое лечение не показано пациентам с поражением гепатобилиарной зоны, так как это не предотвращает развития цирроза. Ведутся исследования в отношении стимуляции выработки антипротеазы клетками печени, генной терапии. Пациентам с патологией органов дыхания назначается патогенетическая терапия бронхолитиками и кортикостероидами, больным с печёночными проявлениями - гепатопротекторы. При тяжёлой печёночной недостаточности возможна трансплантация печени, при лёгочно-сердечной - пересадка органокомплекса сердце-лёгкие.

Прогноз и профилактика

Прогноз во многом зависит от генетических особенностей пациента и терапевтических мероприятий. При отсутствии лечения прогноз для любого варианта течения болезни неблагоприятный. Печёночная или дыхательно-сердечная недостаточность рано приводят к глубокой инвалидности. Большое значение для пациентов с лёгочными формами болезни имеет вторичная профилактика. Им необходимо отказаться от курения, противопоказана работа во вредных условиях. Следует прививаться против гриппа и пневмококковой инфекции. Больные с гепатобилиарными проявлениями нуждаются в вакцинации против вирусных гепатитов. Обязателен отказ от алкоголя и соблюдение щадящей печень диеты.

2. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии/ Жигальцова-Кучинская О.А., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г., Жигальцов А.М., Нагорнов И.В., Метельский С.М.// Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2015.

3. Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей/ Мельник С.И., Пиневская М.В., Орлова Е.А., Старевская С.В., Мельникова И.Ю., Ларионова В.И.// Медицинский совет. - 2017.

4. Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность: современный взгляд на проблему/ Колесникова Е.В.// Современная гастроэнтерология. - 2008 - №2 (40).

Альфа-маннозидоз

Альфа-маннозидоз - это редкая патология из группы лизосомных болезней накопления, которая вызвана дефектом фермента альфа-маннозидазы. Заболевание возникает при мутации гена MAN2B1, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Основные симптомы: аномалии развития костей, иммунодефицит, умственная отсталость и тугоухость. Диагностика альфа-маннозидоза требует проведения биохимических и генетических исследований, МРТ головного мозга, консультации ЛОР-врача и невролога. Лечение включает заместительную ферментотерапию, симптоматические медикаменты, комплексную реабилитацию.

Альфа-маннозидоз относится к орфанным заболеваниям. Предполагаемая его частота составляет 1 случай на 500 тыс. населения. В медицинской литературе представлены детальные описания около 100 пациентов с характерной клинической картиной патологии. Существенных расовых и половых отличий среди заболевших не обнаружено. Основная проблема альфа-маннозидоза - поздняя диагностика заболевания. Из-за этого пациенты не могут вовремя получить современную заместительную терапию.

Патология возникает при мутации генетической последовательности MAN2B1, которая кодирует энзим альфа-маннозидазу. Дефектный ген располагается на коротком плече 19-й хромосомы в локусе 19p13.13. На сегодня известно более 150 вариантов мутаций, из которых клиническое значение имеют около 40 типов. Болезнь имеет аутосомно-рецессивный путь наследования, поэтому риск передачи мутантного гена ребенку составляет 25%.

Пока ученым не удалось установить четкую корреляцию между генотипическими и фенотипическими вариантами патологии. При этом не исключается существование «благоприятных» мутаций, при которых сохраняется остаточная ферментная активность и наблюдается субклиническое течение. Факторами риска тяжелого течения заболевания служат внутриутробные инфекции, осложнения перинатального периода, критические состояния в периоде новорожденности.

Лизосомальная альфа-маннозидаза вырабатывается здоровыми клетками и расщепляет маннозидные связи в олигосахаридах. При резком снижении или отсутствии этого вещества в организме начинаются накапливаться углеводы, содержащие маннозу. Патологические олигосахариды присутствуют во всех тканях и органах, что обуславливает клинический полиморфизм симптоматики.

Биохимические нарушения при альфа-маннозидозе сопряжены с патологиями иммунных реакций. Наблюдается угнетение хемотаксиса лейкоцитов и фагоцитарной активности. Олигоманнозиды, которые содержат в структуре молекулы 5-6 остатков маннозы, связываются с рецепторами интерлейкина-2, нарушают иммунный ответ и способствуют развитию иммунодефицитных состояний.

Первоначально альфа-маннозидоз подразделяли на два типа: первый ‒ связанный с органной патологией и ранней смертью, и второй ‒ характеризующийся более легким течением и преимущественным поражением нервной системы. После накопления информации о клиническом течении болезни в практической генетике появилась новая классификация, согласно которой выделяют 3 формы:

Легкая. Манифестация симптомов происходит у пациентов старше 10 лет. Клинические проявления медленно прогрессируют, поэтому больные сохраняют частичную способность к самообслуживанию и средний уровень интеллекта. Это наиболее благоприятный вариант альфа-маннозидоза, однако он встречается редко.
Среднетяжелая. Клиническая симптоматика развивается в дошкольном возрасте, когда и устанавливается диагноз. Неврологические и соматические нарушения быстро прогрессируют, со временем пациенты теряют способность к бытовому обслуживанию и социализации. Это самая распространенная форма болезни.
Тяжелая. Симптомы развиваются еще во внутриутробном периоде или манифестируют сразу после рождения ребенка. Тяжелый вариант заболевания характеризуется множественными поражениями ЦНС, которые сопряжены с летальным исходом в младенческом возрасте.

Симптомы альфа-маннозидоза

Дети имеют характерный фенотип, который напоминает клинические проявления синдрома Гурлера. Наблюдаются малые аномалии развития лицевого скелета: крупный выступающий лоб, западение переносицы, широкий нос с вывернутыми ноздрями. Голова имеет большие размеры относительно туловища, причем такое соотношение сохраняется по мере взросления ребенка. Характерна короткая толстая шея, сколиоз, деформация грудины.

Дети страдают от множественных неврологических нарушений. С раннего возраста определяется задержка речевого и психомоторного развития, которая со временем перерастает в умственную отсталость. Даже при легком течении болезни уровень интеллекта по шкале IQ не превышает 60-80 единиц. У пациентов старше 10 лет зачастую встречается атаксия, 25% больных страдают психическими расстройствами.

Важным признаком является нейросенсорная тугоухость, которая чаще возникает у детей раннего и дошкольного возраста. При присоединении среднего отита и скоплении воспалительного экссудата формируется смешанная форма тугоухости. Соматические проявления болезни представлены умеренной гепатоспленомегалией, вентральными грыжами, кислотным рефлюксом.

Прогрессирующая психосоциальная деградация лишает пациентов возможности вести полноценную жизнь. Характерна ранняя инвалидизация больных, поэтому они требуют пожизненного квалифицированного ухода. Большую проблему представляют нарушения иммунной функции, которые приводят к затяжным инфекциям дыхательных путей, кожи, мочеполовой системы. Полиорганная недостаточность на фоне иммунодефицита - частая причина смерти пациентов с альфа-маннозидозом.

Обследование детей с подозрением на альфа-маннозидоз проводится под руководством педиатра и генетика. На первом этапе выполняют сбор анамнеза заболевания и жизни, тщательный физикальный осмотр, анализ особенностей фенотипа пациента. На втором этапе назначаются инструментальные и лабораторные методы, которые нужны для верификации диагноза, оценки соматического и неврологического статуса. Составляющие диагностической программы:

Биохимические исследования. Предварительный диагноз основывается на обнаружении повышенного уровня маннозосодержащих олигосахаридов в сыворотке крови или в образце мочи.
Анализ сухих пятен крови. Высокоинформативное исследование используется для определения активности альфа-маннозидазы. Ее снижение является неоспоримым критерием для постановки диагноза.
Генетическая диагностика. Для 100% подтверждения альфа-маннозидоза определяют нуклеотидную замену в генетической последовательности MAN2B1. Результаты анализа важны для медико-генетического консультирования родителей и других родственников больного ребенка.
Инструментальная визуализация. При изучении МРТ-снимков головного мозга определяется поражение белого вещества, прогрессирующая атрофия мозжечка. Патологии опорно-двигательного аппарата требуют проведения рентгенографии скелета.
Консультации специалистов. Снижение слуха требует консультации детского отоларинголога с выполнением аудиометрии, рентгенографии пирамиды височной кости. Посещение невролога и психиатра необходимо для выяснения степени когнитивных нарушений.
Пренатальная диагностика. Если в семье есть больной ребенок или родители являются носителями мутации, рекомендуется скрининг патологии при следующей беременности. С этой целью назначается анализ ферментной активности и генетическое исследование. Материал для диагностики получают при биопсии хориона, амниоцентезе.

Дифференциальная диагностика

Постановка диагноза альфа-маннозидоза затруднена из-за неспецифичности симптоматики, дороговизны и недоступности ряда инновационных тест-систем. Врачу необходимо дифференцировать патологию с болезнями накопления:

углеводов (мукополисахаридоз, гликогеноз);
липидов (болезнь Ниманна-Пика, Гоше, гистиоцитоз Х);
продуктов минерального обмена (гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия).

Лечение альфа-маннозидоза

Консервативная терапия

Ранее возможности лечения были резко ограничены. В последние годы в клиническую практику внедряется препарат альфа-маннозидазы, который используется для заместительной ферментной терапии. По химической структуре он идентичен природному энзиму. Рекомбинантная альфа-маннозидаза поступает в клетки организма, восполняет дефицит фермента и уменьшает запасы олигосахаридов.

Препарат показан для лечения легких и среднетяжелых форм заболевания. Он назначается детям и взрослым с подтвержденным диагнозом, вводится внутривенно по индивидуальной схеме. Отдаленные результаты лечения обнадеживают: у пациентов улучшается мелкая моторика, нормализуются биохимические и иммунологические показатели крови. Однако при тяжелых вариантах патологии ферментотерапия не применяется.

Другие варианты лечения носят симптоматический характер. Учитывая высокую частоту инфекционных заболеваний, пациентам назначают антибиотикотерапию, препараты антимикотиков для профилактики грибковых инфекций. Важное место в комплексном лечении больных имеет установка слуховых аппаратов, занятия с логопедом и коррекционным педагогом, применение ортезов и инвалидных колясок. Такие меры повышают мобильность и самостоятельность пациентов.

Экспериментальное лечение

Инновационным направлением терапии является применение гемопоэтических стволовых клеток. Лечебная тактика основана на их способности дифференцироваться в различные клеточные линии, которые будут вырабатывать нормальный фермент. Пока известно только 4 случая применения трансплантации стволовых клеток при альфа-маннозидозе, поэтому методика требует дальнейшего изучения.

Продолжительность жизни при альфа-маннозидозе значительно сокращается. При легких формах заболевания пациенты живут до 50 лет, при среднетяжелых могут умирать в молодом возрасте. Тяжелый клинический вариант нередко завершается внутриутробной гибелью или смертью в первые месяцы жизни ребенка. Для профилактики патологии семейным парам из группы риска показано генетическое консультирование при планировании беременности.

1. Альфа-маннозидоз у детей: анализ собственных наблюдений, возможности лечения/ А.Н. Семячкина, Е.А. Николаева, Е.Ю. Воскобоева// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. - №4.

3. Alpha-Mannosidosis: Therapeutic Strategies/ Ceccarini MR, Codini M, Conte C, et al// Int J Mol Sci. - 2018. - №19.

Болезнь тяжелых альфа-цепей

Болезнь тяжелых альфа-цепей - наиболее распространенная болезнь среди болезней тяжелых цепей. Обычно встречается у людей моложе 50 лет (чаще между 10 и 30 годами). Характерно выраженное увеличение лимфоузлов брыжейки. Инфильтрация слизистой кишечника лимфоцитами и плазматическими клетками и атрофия ворсинок слизистой кишечника приводят к хроническому поносу и синдрому нарушения всасывания. У некоторых больных эффективна химиотерапия по схемам, применяемым при лимфомах, у других - антимикробная терапия. Это болезнь тесно связана со средиземноморской лимфомой - опухолью, поражающей молодых людей в тех частях света, где распространены кишечные паразиты (Средиземноморье, Азия, Южная Америка).

Что провоцирует / Причины Болезни тяжелых альфа-цепей:

Патогенез (что происходит?) во время Болезни тяжелых альфа-цепей:

Характерна инфильтрация собственной пластинки слизистой тонкой кишки лимфоплазмоцитоидными клетками, секретирующими аномальные альфа-цепи.

Характерный пик на электрофореграмме обычно размыт из-за склонности парапротеина к полимеризации. Несмотря на это свойство парапротеина, синдром повышенной вязкости крови редок (вероятно, для этого нужна димеризация молекул IgA , требующая J-цепей).

Легкие цепи в крови и моче отсутствуют.

Симптомы Болезни тяжелых альфа-цепей:

Болезнь проявляется хроническим поносом, анемией, похуданием, нарушениями всасывания, гепатоспленомегалией, слабостью, недомоганием, лихорадкой и резко выраженным увеличением брыжеечных и парааортальных лимфоузлов. Изредка поражаются дыхательные пути.

Течение болезни весьма разнообразно. У некоторых больных опухоль трансформируется в диффузную В-крупноклеточную лимфому (лимфому высокой степени злокачественности).

Типичный симптом болезни - отек мягкого неба (из-за поражения лимфатического глоточного кольца), вплоть до развития дыхательной недостаточности.

Состояние больных обычно быстро ухудшается, смерть наступает от инфекций.

Диагностика Болезни тяжелых альфа-цепей:

Диагностика основана на выявлении в сыворотке парапротеина, который реагирует с антителами к IgG, но не с антителами к легким цепям (уровень парапротеина часто бывает ниже 20 г/л). Парапротеин обычно присутствует как в крови, так и в моче. Он чаще всего представляет собой тяжелые гамма1-цепи. Возможны тромбоцитопения и эозинофилия; плазмоклеточная инфильтрация костного мозга обычно отсутствует.

Лечение Болезни тяжелых альфа-цепей:

С помощью химиотерапии можно достичь длительной ремиссии. Отдельным больным помогает антимикробная терапия, что наводит на мысль об этиологической роли хронической кишечной инфекции и обусловленной ею антигенной стимуляции. Сочетание химиотерапии с антимикробными средствами, по-видимому, более эффективно, чем одна химиотерапия.

Некоторые больные, получающие химиотерапию, живут 5 лет и дольше.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь тяжелых альфа-цепей:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Болезни тяжелых альфа-цепей, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Читайте также: