Болезнь Вильсона у детей. Болезнь Галлервордена-Шпатца

Обновлено: 18.05.2024

Хелатная терапия - способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжелых металлов.

Гепатомегалия - увеличение печени.

Спленомегалия - увеличение селезенки.

Стеатоз печени - наиболее распространенный гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира.

Фиброз печени - разрастание соединительной ткани органа, возникающее при чрезмерном накоплении белков внеклеточного матрикса (основы соединительной ткани).

Цирроз печени - хроническое заболевание печени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь Вильсона (БВ) относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики. В связи с этим болезнь Вильсона необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с патологией печени неуточненной этиологии.

Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребенка. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной задачей является ранняя диагностика и адекватная терапия БВ 9.

Болезнь Вильсона (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в различных органах и тканях, преимущественно проявляющееся симптоматикой поражения печени и центральной нервной системы 5.

1.2 Этиология и патогенез

Патологический ген, ответственный за развитие БВ - ген АТР7В, локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена АТР7В, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания. Наиболее распространенной мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C>A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q). Однако, частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC - 2,2%. В Бразилии в 30% случаев БВ определяется мутация 3402delC, среди монглоидной расы - мутация 2333G>T (R778L) в 8 экзоне, идентифицируемая с частотой 12-45,6% в зависимости от территориального ареала проживания. Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена АТР7В 2.

ATP7B - ген экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Генетически детерминируемое снижение функции медь-транспортирующей АТФ-азы в результате молекулярных дефектов в гене АТР7В приводит к снижению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению встраивания меди в церулоплазмин, в результате экскретируется и циркулирует апоцерулоплазмин (ненагруженный медью, срок полувыведения которого сокращается вдвое, что и объясняет гипоцерулоплазминемию), а медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений БВ. Вся циркулирующая (в сыворотке крови) медь связана церулоплазмином, а парадокс БВ, при которой отмечается низкий уровень меди в сыворотке крови при перегрузке тканей, объясняется низким уровнем церулоплазмина. При тяжелых формах БВ, протекающих с цитолизом, повышение концентрации меди до нормы и выше связано с распадом перегруженных медью гепатоцитов, свободная (не связанная церулоплазмином) медь крайне токсична и провоцирует гемолитические кризы 5.

В организм медь поступает в основном с пищей (табл.1). Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи.

Таблица 1 - Содержание меди (мг) в некоторых продуктах питания (на 100г).

Болезнь Вильсона ( Болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова , Болезнь Вильсона-Коновалова , Гепатолентикулярная дистрофия , Гепатоцеребральная дистрофия , Лентикулярная прогрессирующая дегенерация )

Болезнь Вильсона — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Болезнь Вильсона может протекать в брюшной, ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательной или экстрапирамидно-корковой форме. Диагностика болезни Вильсона включает офтальмологическое обследование, биохимические анализы мочи и крови, МРТ или КТ головного мозга. Основу патогенетической терапии составляют тиоловые препараты, которые могут приниматься в течении нескольких лет и даже пожизненно.

МКБ-10

Общие сведения

Болезнь Вильсона — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФ-азы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Первооткрыватель заболевания — А.К. Вильсон, описавший заболевание в 1912 году, в отечественной медицине — Н.А. Коновалов. Патогенез болезни Вильсона был выявлен в 1993 году. Понятию «болезнь Вильсона» соответствуют также: болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова, дистрофия гепатоцеребральная, дистрофия гепатолентикулярная, дегенерация лентикулярная прогрессирующая.

Причины

Ген АТР7В картирован на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3-q21.1). Организм человека содержит около 50-100 мг меди. Суточная потребность меди для человека — 1-2 мг. 95% абсорбированной в кишечнике меди, транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином (один из глобулинов сыворотки, синтезируемых печенью) и только 5% в форме комплекса с альбумином. Кроме того, ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидаза, супероксиддисмутаза, цитохром-С-оксидаза и др.). При болезни Вильсона происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени — биосинтез главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведение меди с желчью, следствием чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови. Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению.

Классификация

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

брюшная
ригидно-аритмогиперкинетическая
дрожательно-ригидная
дрожательная
экстрапирамидно-корковая

Симптомы

Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте. В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных — с психических и неврологических расстройств. С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.

Брюшная форма развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак — тяжелое поражение печени по типу цирроза печени, хронического гепатита, фульминантного гепатита.

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления — мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия, тяжелый психоорганический синдром, эпилептические приступы.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Диагностика

Офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы выявляет кольцо Кайзера-Флейшера. Биохимические исследования мочи обнаруживают повышенную экскрецию меди в суточной моче, а также снижение концентрации церулоплазмина в крови. С помощью визуализационных методов (КТ и МРТ головного мозга) обнаруживают атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, а также базальных ядер.

При диагностике болезни Вильсона неврологу необходимо дифференцировать ее от паркинсонизма, гепатоцеребрального синдрома, болезни Геллервордена-Шпатца. Основным дифференциально-диагностическим признаком этих заболеваний является отсутствие характерных для болезни Вильсона кольца Кайзера-Флейшера и расстройств обмена меди. Для подтверждения болезни Вильсона проводится генодиагностика.

Лечение болезни Вильсона

Основой патогенетического лечения является назначение тиоловых препаратов, в первую очередь — D-пеницилламина либо унитиола. Главное преимущество купренила — низкая токсичность и возможность длительного приема при отсутствии побочных эффектов. Его назначают по 0,15 г (1 капсула) в сутки (только после еды), в дальнейшем, в течение 2,5-3 месяцев дозу увеличивают до 6-10 капсул/сутки (оптимальная доза). Лечение D-пеницилламином проводится годами и даже пожизненно с небольшими перерывами (на 2-3 недели) в случае появления побочных эффектов (тромбоцитопения, лейкопения, обострения язвенной болезни желудка и т. д.).

Унитиол назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) D-пеницилламина. Длительность одного курса лечения — 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца. В большинстве случаев наступает улучшение общего состояния пациента, а также регресс неврологических симптомов (скованности, гиперкинезов). В случае доминирования гиперкинезов рекомендовано назначение небольших курсов нейролептиков, при ригидности — леводопы, карбидопы, тригексифенидила.

В случае тяжелого течения болезни Вильсона, при неэффективности консервативного лечения за рубежом прибегают к трансплантации печени. При положительном исходе операции состояние пациента улучшается, восстанавливается обмен меди в организме. В дальнейшем лечение пациента составляет иммуносупрессивная терапия. В России на сегодня постепенно внедряется в клиническую практику метод биогемоперфузии с изолированными живыми клетками селезенки и печени (т. н. аппарат «вспомогательная печень). Немедикаментозное лечение состоит в назначении диеты (стол №5) в целях исключения продуктов богатых медью (кофе, шоколад, бобовые, орехи и т. д.).

Прогноз и профилактика

В случае своевременного диагностирования болезни Вильсона и проведения адекватной медьснижающей терапии возможна нормализация общего состояние пациента и обмена меди в организме. Постоянный прием тиоловых препаратов по схеме, назначенной врачом-специалистом, позволяет поддерживать профессиональную и социальную активность пациента.

Для предотвращения рецидивов болезни Вильсона рекомендовано проведение лабораторных исследований крови и мочи пациента несколько раз в год. Необходим контроль следующих показателей: концентрация меди, церулоплазмина и цинка. Кроме того, рекомендовано проведение биохимического анализа крови, общего анализа крови, а также регулярные консультации у терапевта и невролога.

Гиперкинезы у детей

Гиперкинезы у детей - аномальная двигательная активность на фоне патологического тонуса скелетной мускулатуры, возникающая при различных заболеваниях. Представляет собой излишние, неуместные подергивания, жесты, гримасы. Диагностика патологий, проявляющихся гиперкинезами, требует консультативного заключения специалистов (детского невролога, окулиста, психолога, генетика), проведения инструментальной диагностики (ЭЭГ, МРТ, ЭНМГ), биохимического и нейрохимического исследования крови. Специфическое лечение разработано лишь для некоторых болезней, сопровождающихся гиперкинезами, в остальных случаях применяется симптоматическая терапия.

Гиперкинезы (лат. «чрезмерные движения») - неврологический синдром, который характеризуется непроизвольными насильственными движениями. Развивается при врожденном или приобретенном поражении структур головного мозга, отвечающих за иннервацию скелетных и мимических мышц. По данным исследований, наибольшая часть патологий, дебютирующих гиперкинезами, приходится на психические расстройства (36%), второе место по распространенности занимают аномалии развития ЦНС (24%). В 22% наблюдений причиной становятся дегенеративные заболевания, в оставшихся случаях - другие поражения нервной системы.

Причины гиперкинезов у детей

Непроизвольные двигательные акты являются симптомами различных заболеваний и патологических состояний, могут возникать сразу после рождения или появляться по мере роста ребенка. Перечень этиофакторов разнообразен, включает нарушения кровообращения, инфекции, врожденные пороки, приобретенные повреждения и пр. К основным причинам гиперкинезов у детей относят:

Врожденные аномалии ЦНС. Развиваются вследствие структурных изменений, хромосомных и генных патологий. Включают аномалии строения мозжечка (агенезию или гипоплазию червя), синдром Арнольда-Киари, нейрофиброматоз.
Наследственные нейродегенеративные заболевания. Впервые диагностируются в детском и юношеском возрасте, в последующем прогрессируют, вызывают постепенное отмирание нервной ткани. Гиперкинезы наблюдаются при нарушениях метаболизма (болезнь Галлервордена-Шпатца, Вильсона-Коновалова), хорее Гентингтона, эссенциальном треморе.
Травматические повреждения ЦНС. У новорожденных становятся результатом интранатального поражения ЦНС во время прохождения по родовым путям, в старшем возрасте могут быть следствием черепно-мозговых травм. Сопровождаются механическим разрушением клеток центральной нервной системы.
Экзогенная интоксикация. Может обнаруживаться у детей, принимающих нейролептики, противосудорожные, дофаминергические лекарственные средства и другие препараты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в нервной ткани. При отмене препарата отмечается регрессия симптомов.
Эндогенная интоксикация. Наблюдается при эндокринных патологиях (тиреотоксикоз), ядерной желтухе новорожденных, энцефалопатии вследствие почечной, печеночной недостаточности. Возможны необратимые повреждения нервной ткани эндогенными токсинами - гормонами, билирубином, продуктами распада белков.
Нарушения гемодинамики ЦНС. При острой и хронической гипоксии головного мозга вследствие анатомических или функциональных сужений просвета сосудов возникает массивная гибель нейронов. Повреждение нервных клеток, регулирующих мышечный тонус и контролирующих движения, проявляется в виде гиперкинезов.
Инфекционно-воспалительные процессы. В результате острого воспаления ткани мозга при энцефалите, твердой мозговой оболочки при менингите погибают нервные клетки, регулирующие двигательную активность. Некоторые возбудители (вирусы герпеса, бруцеллы и другие) вызывают постепенную дегенерацию клеток и разрушение миелиновых волокон, что провоцирует гиперкинетическое расстройство.
Чрезмерные психические нагрузки. В результате эмоционального перенапряжения (стресс, неврозы, тревожные расстройства детского периода) лимбическая система испытывает перегрузку, выделяется больше адренергических нейромедиаторов. Тормозное воздействие дофамина снижается, что проявляется излишними движениями.

Патогенез

Гиперкинетические расстройства развиваются вследствие нарушений в экстрапирамидной системе. Ее контроль осуществляется прецентральной извилиной коры больших полушарий, лимбической системой. Под воздействием различных факторов формируется гиперактивность экстрапирамидной системы вследствие дефицита ее торможения поврежденной корой и лимбической системой. Возникает дисбаланс нейромедиаторов (дофамин, норадреналин, серотонин и другие), способствующих передаче сигнала от нейрона к нейрону, искажаются первоначальные «команды» головного мозга. Еще один механизм, обуславливающий появление гиперкинезов - структурные изменения на любом из этапов передачи нервного импульса от коры к мускулатуре.

Существует несколько классификаций данного патологического состояния. Чаще всего гиперкинезы детского возраста подразделяются на группы с учетом характера изменений мышечного тонуса, приводящих к замедлению или ускорению динамических движений:

Гипотонические (быстрые): тики, хорея, баллизм, тремор, миоклония. Появление автоматических движений провоцируется снижением тонуса мускулатуры при недостаточности тормозного влияния подкорковых структур на нижележащие отделы.
Дистонические (медленные): спастическая кривошея, блефароспазм, атетоз, торсионная дистония. Характеризуются неестественностью поз. Тонус мышц переменчив, одни находятся в гипертонусе, тогда как другие могут быть гипо- или атоничными.

Существует также классификация, созданная с учетом патогенетического механизма развития двигательных расстройств. В зависимости от уровня поражения выделяют гиперкинезы, обусловленные патологией стриопаллидарной системы (отмечается вычурность и сложность движений), стволовых структур ЦНС (наблюдаются стереотипные тонические двигательные паттерны) и корковых структур (выявляются эписиндромы, сопровождаемые дистониями).

Симптомы гиперкинезов у детей

Непроизвольная двигательная активность нередко становится первым проявлением различных неврологических заболеваний, к которому впоследствии присоединяются другие симптомы. Общими признаками всех разновидностей гиперкинезов являются непроизвольность и навязанность движений. Двигательные акты (жесты, «движения намерений», гортанное покашливание, скрежет зубов или бруксизм, манипулятивные движения, различные стереотипии - обгрызание ногтей, яктация) естественны, но не уместны в данный момент. Ребенок не контролирует свое тело, это приводит к нарушению произвольных движений.

Тики - наиболее частые гиперкинезы детского возраста. Могут быть транзиторными (проходящими) или хроническими. Проявляются клоническими подергиваниями мимической мускулатуры, шеи, плечевого пояса, к которым иногда присоединяются вокализмы (кашель, выкрикивание отдельных звуков, смех). Носят неритмичный стереотипный характер. Тремор часто выявляется в периоде новорожденности. Характеризуется ритмичными быстрыми подергиваниями кистей и стоп, нижней челюсти, языка. Может исчезать в покое и усиливаться в стрессовых ситуациях. Хорея представляет собой хаотичные, аритмичные размашистые движения. Походка больного напоминает танцующую.

Атетоз сопровождается малоамплитудными червеобразными движениями, обусловленными попеременным сокращением разных групп мышц. Локализация - дистальные отделы конечностей, мимическая мускулатура. Спастическая кривошея (тортиколлис) проявляется тоническим сокращением мышц шеи со стойким наклоном и поворотом головы в сторону. Репозиция вызывает болевые ощущения, зачастую невозможна из-за склеротического перерождения мышечной ткани. При гемибаллизме наблюдаются резкие грубоватые движения, напоминающие бросок тяжелого камня, взмах крыла птицы. Торсионная дистония характеризуется медленными вращательными движениями, похожими на вкручивание штопора. Основная локализация - мышцы шеи, туловища. Ребенок застывает в вычурных позах, его походка напоминает верблюжью. Выраженность дистонических гиперкинезов значительно уменьшается в положении лежа.

Осложнения

В число возможных осложнений данной патологии входит склерозирование мышечных структур при медленных гиперкинетических нарушениях (спастическая кривошея, торсионная дистония, идиопатический блефароспазм), следствием которого является невозможность возвращения мышцы в расслабленное состояние и вынужденное пребывание больного в статичной неестественной позе. Насильственные движения нарушают социальную адаптацию, усложняют приобретение бытовых навыков, обучение. Заболевания, сопровождаемые гиперкинезами, часто осложняются когнитивными расстройствами, деградацией личности. Ребенок теряет способность усваивать новую информацию. Постепенно регрессируют приобретенные навыки (опрятности, самообслуживания).

Диагностику и лечение гиперкинетических расстройств у детей осуществляет детский невролог. При появлении симптоматики необходимо комплексное обследование в условиях стационарного отделения для уточнения причин развития гиперкинезов и выраженности основной патологии. Обязательными диагностическими мероприятиями являются:

Определение неврологического статуса. Невролог оценивает нарушения со стороны черепных нервов, рефлексов, мышечного тонуса, статики, координации, психосоматического состояния. На основании полученных данных врач может предположить наличие органического поражения, возможный уровень повреждения: кора, подкорковые структуры, мозжечок.
Оценка психологического статуса. Психолог проводит тестирование детей старше трех лет по различным методикам. По результатам формулируются выводы о нарушениях эмоциональной сферы, когнитивном дефиците, интеллектуальном снижении.
Консультация окулиста.Офтальмолог осматривает структуры глазного дна: диск зрительного нерва, сосудистый рисунок (расширение, извитость артерий и вен). Результаты обследования могут свидетельствовать о наличии внутричерепной гипертензии. При болезни Вильсона-Коновалова врач обнаруживает гиперпигментацию вокруг роговичной оболочки (кольцо Кайзера-Флейшера).
Электронейрофизиологические исследования. По данным ЭЭГ врач функциональной диагностики оценивает электрическую активность головного мозга, наличие эпилептиформных паттернов. Предпочтительным является суточное исследование с видеосъемкой. При расшифровке ЭНМГ проводится дифференциальная диагностика с полинейропатиями.
МРТ головного мозга. Позволяет визуализировать объемные образования, аномалии развития, очаговые изменения гемодинамики (участки ишемии, геморрагии). В ангиографическом режиме выявляются сосудистые дислокации, гипоплазии и аплазии артерий, кровоснабжающих головной мозг.
Лабораторные исследования. Включают биохимическую и нейрохимическую диагностику. Назначаются для обнаружения дисбаланса нейромедиаторов, дифференцировки различных болезней обмена, эндокринных патологий.

Лечение гиперкинезов у детей

Коррекция двигательных расстройств проводится в соответствии с клиническим протоколом лечения основного заболевания. При устранении причины гиперкинезы исчезают, однако такой результат не всегда достижим. При генетических синдромах и аномалиях развития возможна только паллиативная посимптомная помощь. Некоторые лекарственные средства способны воздействовать непосредственно на ретикулярную формацию и подкорковые структуры, корректировать двигательные нарушения. Их используют в виде заместительной терапии для лечения основных патологий, а также для снижения или купирования пароксизмов аномальной двигательной активности:

Препараты ДОФА. В основном применяются при треморе, торсионной дистонии. Обеспечивают кратковременный положительный эффект при некоторых дегенеративных заболеваниях. При недостаточности дофамина назначаются пожизненно.
Противосудорожные средства. Бензодиазепины и вальпроаты используются для лечения тиков, миоклоний. Результат заметен при наличии изменений на ЭЭГ, поскольку препараты способны тормозить патологическую иннервацию от корковых структур.
Холинолитики. Являются основой терапии при быстрых гиперкинезах. Влияют на периферическую иннервацию, снижают количество медиатора ацетилхолина в синаптической щели между нейронами, что влечет за собой уменьшение излишней двигательной активности, замедление передачи импульса.
Ботулотоксин. Применяется в лечении медленных гиперкинезов (торсионная дистония, спастическая кривошея). Основной эффект - миорелаксирующий, достигается полной блокадой нервно-мышечной передачи.

Некоторые заболевания требуют специфической терапии. При ревматических хореических гиперкинезах тактика ведения проходит согласование с ревматологами. При склеротических изменениях для лечения спастической кривошеи иногда прибегают к хирургическим вмешательствам. При ювенильном паркинсонизме в запущенной резистентной форме, хорее Гентингтона, гемибаллизме пациентам предлагают операции по имплантации электродов, стимулирующих вентральное промежуточное ядро гипоталамуса, что позволяет контролировать гиперкинезы.

Прогноз многих гиперкинезов при генетических заболеваниях, аномалиях развития неблагоприятный. Состояние больного определяется выраженностью основной патологии, нарушения движений часто сочетаются со значительным когнитивным снижением, возможна глубокая инвалидность. Некоторые гиперкинезы достаточно хорошо поддаются терапии. Специфические профилактические меры не разработаны. К общим рекомендациям относятся фиксирование изменений в поведении ребенка, своевременное обращение с жалобами к специалисту. Необходимо предупреждение травматических повреждений, нарушений гемодинамики, инфекционных болезней ЦНС.

Болезнь Галлервордена-Шпатца ( Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация )

Болезнь Галлервордена-Шпатца — нейродегенеративная наследственная патология, обусловленная отложением железа в базальных ганглиях головного мозга. Проявляется синдромом паркинсонизма, нарушениями интеллектуальной сферы и психики, гиперкинезами, зрительными расстройствами. Основное диагностическое значение имеет обнаружение рисунка «глаз тигра» в зоне бледного шара при проведении МРТ церебральных структур. Лечение симптоматическое: агонисты дофамина, вальпроаты, антиконвульсанты, нейролептики, антидепрессанты. Прогноз неблагоприятный.

Болезнь Галлервордена-Шпатца описана в 1922 г. немецкими морфологами, в честь которых и получила свое название. К наиболее типичным клиническим маркерам данной патологии относят гиперкинезы, синдром паркинсонизма, интеллектуальное снижение, атрофию зрительных нервов, пигментную ретинопатию. Болезнь Галлервордена-Шпатца встречается крайне редко. В зависимости от времени ее манифестации различают детскую, ювенильную (подростковую) и взрослую формы. Ранее заболевание диагностировалось лишь посмертно по данным аутопсии. После внедрения в практическую неврологию МРТ стала возможна прижизненная постановка диагноза. Прорыв в изучении этиологии был сделан в 2001 г., когда было установлено, что в основе заболевания лежит генетический дефект, обуславливающий нарушения в синтезе фермента пантотенаткиназы. После этого болезнь Галлервордена-Шпатца была официально переименована в пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию.

Болезнь Галлервордена-Шпатца является генетической патологией, носящей как семейный, так и спорадический характер, передающейся по наследству аутосомно-рецессивным путем. Генетическим субстратом выступают аберрации в гене пантотенаткиназы (локус 20р12.3-р13 20-й хромосомы). Всего известно более 50 мутаций. Результатом генетического дефекта является уменьшение продукции пантотенаткиназы, что ведет к аккумуляции в базальных структурах цистеина. Последний образует устойчивые химические соединения с ионами железа, которые неблагоприятно воздействуют на белки и запускают процесс перекисного окисления, приводящий к апоптозу нейронов. На месте некротизированных нейронов происходит разрастание глиальной ткани.

Описанный патологический процесс затрагивает преимущественно бледный шар и черное вещество (субстанцию nigra), где морфологически обнаруживаются внеклеточные отложения железа, имеющие коричневую пигментацию. Кроме этого, имеют место сфероидные периаксональные образования, расположенные в белом церебральном веществе, коре мозга, спинном мозге и периферических нервных стволах.

Симптомы болезни Галлервордена-Шпатца

Классическим вариантом болезни Галлервордена-Шпатца считается ранняя детская форма с клинической манифестацией в период от 4 до 10 лет (обычно после 5-летнего возраста). В 90% случаев первым признаком заболевания выступает торсионная дистония, затрагивающая мышцы ног. Ведущей жалобой является затруднение ходьбы. Затем, как правило, происходит генерализация процесса с его распространением на мышцы глотки, лица, туловища. Наряду с генерализованными вариантами могут отмечаться мультифокальный или сегментарный тип дистонии. Наиболее часто наблюдается писчий спазм, блефароспазм, лицевой параспазм, спастическая кривошея. У трети пациентов отмечаются признаки паркинсонизма: мышечная ригидность и гипокинезия. В ряде случаев имеют место эпилептические приступы.

Болезнь Галлервордена-Шпатца характеризуется когнитивными расстройствами в виде снижения внимательности и памяти с постепенным развитием олигофрении; психическими изменениями с преобладанием агрессивности и асоциального поведения. Отмечается дизартрия. У большинства больных имеются нарушения остроты зрения. В 68% случаев они обусловлены атрофией зрительных нервов, в 29% случаев — пигментной ретинопатией. Для детской формы болезни Галлервордена-Шпатца типично быстрое прогрессирование с полной потерей в течение 10-15 лет способности к передвижению.

Подростковый вариант болезни Галлервордена-Шпатца проявляется в возрасте от 10 до 18 лет и характеризуется более замедленным течением. Дебютирует проявлениями фокальной торсионной дистонии, наиболее часто в мышцах конечностей или ортомандибулярной области. Сопровождается психическими, интеллектуальными и поведенческими расстройствами.

Благодаря полиморфизму симптоматики, постановка диагноза болезни Галлервордена-Шпатца представляет трудную задачу для неврологов. Основными критериями заболевания считаются дебют в возрасте до 30 лет, экстрапирамидные расстройства, неуклонное прогрессирование симптомов, наличие типичной МРТ-картины. К дополнительным признакам отнесены наличие пирамидных знаков, прогрессирующее интеллектуальное снижение, эпиприступы, атрофия зрительных нервов, пигментная атрофия сетчатки, аутосомное наследование по рецессивному типу.

В диагностике опираются на данные неврологического статуса и электроэнцефалографии. При нарушении зрения проводят консультацию офтальмолога, визиометрию, офтальмоскопию. Определение типа наследования осуществляет генетик путем составления генеалогического древа. Возможна ДНК-диагностика (поиск мутаций в гене пантотенаткиназы). При проведении ПЭТ головного мозга удается выявить сниженный метаболизм в зоне паллидума. Основанием для исключения болезни Галлервордена-Шпатца является наличие симптомов другой патологии, в рамки которой может укладываться имеющаяся клиническая картина: болезни Вильсона, хореи Гентингтона, нейроакантоцитоза, болезни Мачадо-Джозефа.

Основополагающим методом диагностики болезни Галлервордена-Шпатца выступает МРТ. Во всех типичных вариантах патологии в режиме Т2 на МРТ головного мозга определяется расположенная в области бледного шара гиперинтенсивная зона овальной формы, окруженная еще большей гипоинтенсивной зоной. Подобная МРТ-картина является патогномоничной и получила название «глаз тигра». Гипоинтенсивная зона представляет собой «глаз», а гиперинтенсивная — его «зрачок». Время появления этого признака на томограммах пока дискутируется. По мнению одних авторов «глаз тигра» может появляться еще до клинической манифестации болезни, по мнению других — через несколько лет от дебюта клинических симптомов.

Лечение болезни Галлервордена-Шпатца

В настоящее время болезнь Галлервордена-Шпатца не имеет эффективных методов лечения. Попытки терапии препятствующими накоплению железа хелатными соединениями (дефероксамином) и антиоксидантами не имели успеха. В связи с этим применяется симптоматическое лечение. Синдром паркинсонизма служит показанием к назначению дофаминовых агонистов (пирибедила, прамипексола) или производных амантадина. Однако при данном заболевании он, как правило, резистентен к проводимому лечению.

При гиперкинезах применяют вальпроаты, бензодиазепины (диазепам, клоназепам). При спастике рекомендованы миорелаксанты (баклофен, толперизона гидрохлорид), при эпиприступах — топирамат или вальпроаты, при когнитивных расстройствах — ипидакрин и холина альфосцерат, при психических отклонениях — нейролептики (рисперидон, кветиапин, клоназепам), антидепрессанты 3-го поколения (венлафаксин, циталопрам, дапоксетин).

Симптоматическая терапия болезни Галлервордена-Шпатца позволяет уменьшить проявленность клинических симптомов, продлить способность пациентов к самообслуживанию. Вместе с тем продолжается разработка новых способов лечения. Исследуется эффективность применения пантотеновой кислоты. Получены данные о положительном влиянии на течение заболевания магнитной стимуляции бледного шара.

Прогноз

Прогноз зависит от формы заболевания. Наиболее неблагоприятное течение имеет ранняя форма, при которой полная инвалидизация наступает в промежутке от 10 до 15 лет с момента дебюта симптомов. Более благоприятен взрослый вариант, особенно в случаях, когда деменция слабо выражена. Его средняя продолжительность составляет более 20 лет.

Нейродегенерация Галлервордена-Шпатца: симптомы, лечение, прогноз

Болезнь Галлервордена-Шпатца (ригидность прогрессирующая) - редкое наследственное нейродегенеративное заболевание, при котором происходит поражение базальных ганглиев, и накопление в них железа.

Накопительные процессы происходят в черной субстанции и в бледном шаре. Также в коре головного мозга наблюдаются изменения в нервных клетках, появление пигментированных нейроглий, и глиальных клеток, сходных с глиями при болезни Альцгеймера.

Впервые болезнь была описана немецкими исследователями Юлиусом Галлерворденом и Гуго Шпатцем, именами которых и была названа.

Однако в современной международной медицинской практике болезнь называют нейродегенерацией с отложением железа в головном мозге (NBIA). Отказ от первоначального названия связан с тем, что Юлиус Галлерворден вел исследования эвтаназии в фашистской Германии.

Заболевание считается редким, на 1 миллион человек приходится до 3 человека, имеющих болезнь. Данная нейродегенерация может приводить к паркинсонизму, дистонии, деменции, смерти.

Особенности генетического сбоя

Болезнь Галлервордена-Шпатца это наследственная генетическая патология. Заболевание может быть как семейным, так и спорадическим (случайным), однако всегда передается по наследству. Болезнь относится к аутносомно-рецессивному типу наследования.

Для передачи болезни оба родителя должны быть гетерозиготными носителями заболевания и иметь одну мутировавшую аллель.

Болезнь вызывается мутацией в гене пантотенат-киназы (PANK2) который находится в 20 хромосоме в локусе 20р12.3-р13. Ген пантотенат-киназы отвечает за кодирование протеина пантотенат-киназы 2, который в свою очередь сдерживает процесс накопления аминокислоты цистеина и пантетеина.

В результате происходит образование химических соединений с ионами железа, которые имеют негативное воздействие на белки и дают старт процессам перекисного окисления, что приводит к программируемой клеточной гибели нейронов. Вместо отмерших нейронов нарастает глиальная ткань (вспомогательные клетки нервной ткани).

Патологические процессы происходят в бледном шаре, красных ядрах и черном веществе (субстанции nigra). В них скапливается субстанция зеленовато-коричневого цвета, которая содержит железо. Помимо этого в белом веществе головного мозга, коре головного мозга, периферических нервных стволах и спинном мозге наблюдаются сфероидные нейроаксональные образования (расширения аксонов с разрастанием тубулярных и мембранных структур).

Формы патологии

У синдрома Галлервордена — Шпатца выделяют три формы. Деление основано на возрасте, в котором начинается развитие заболевания:

Детская форма. Начало развития болезни происходит в возрасте до 10 лет.
Ювенильная (подростковая) форма. Болезнь развивается в период от 10 до 18 лет.
Взрослая (атипичная) форма. Болезнь манифестирует после 18 лет.

Особенности клинической картины

Признаки данной патологии могут варьироваться в каждом конкретном случае, и проявление симптомов зависит от формы болезни у индивида.

Детская форма Галлервордена Шпатца проявляется в возрасте между 5 и 10 годами. Считается классической формой болезни.

В подавляющем количестве случаев (90%) заболевание начинается с торсионной дистонии, которая поражает мышцы ног. У больного происходит сокращение мышц, затрудняется ходьба, изменяется походка. Затем поражаются мышцы лица, глотки и туловища.

Возможно присутствие блефароспазма, спазма кистей, спастической кривошеи, лицевого гемиспазма. Треть пациентов имеют мышечную ригидность, гипокинезию, тремор (признаки синдрома паркинсонизма).

К типичным признакам детской формы болезни также относят:

эпилептический синдром;
агрессивность;
умственную отсталость (возникает из-за ухудшения памяти и внимания);
асоциальность;
зрительные нарушения (атрофия зрительных нервов, дегенерация сетчатки);
психические расстройства.

Подростковая форма развивается и протекает более медленно. В начале болезни проявляются:

фокальная торсионная дистония (чаще всего затрагивает мышцы конечностей и челюстно-ротовые мышцы);
нейропсихологические расстройства;
поведенческие расстройства;
интеллектуальные расстройства.

Атипичная форма болезни - наиболее редкая (15% случаев заболевания), и протекает отлично от первых двух форм. Для этой формы наиболее характерны такие симптомы:

синдром паркинсонизма с невозможностью сохранять равновесие в положении стоя;
непроизвольные движения в разных частях тела, дистония, хорея и атетоз (замедленные и порывистые движения), гемибаллизм (размашистые движения), миоклония (не длительные мышечные спазмы);
деменция;
эпилептический синдром;
депрессивность, агрессия;
патологические рефлексы, которые возникают вследствие разрушительных процессов в нейронах головного мозга.

Диагностические критерии и методики

Постановка диагноза «болезнь Галлервордена-Шпатца» может быть проблематичной для неврологов из-за полиморфизма симптомов.

Основные критерии для диагностики:

начало болезни до 30 лет;
типичная картина в результатах МРТ;
постоянное развитие симптомов;
экстрапирамидальные синдромы;
пирамидные знаки;
эпилептические приступы;
когнитивные нарушения;
пигментная дегенерация сетчатки;
наличие болезни в семейном анамнезе.

«Глаза тигра» на МРТ с контрастом — типичная картина при болезни Галлервордена Шпатца

Болезнь необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, которые имеют сходную клиническую картину: хореей Гентингтона, болезнью Вильсона-Коновалова, хореоакантоцитозом, болезнью Мачадо-Джозефа.

Для диагностирования пациент направляют на такие обследования:

Изучение неврологического статуса у невролога, невропатолога.
Электроэнцефалография.
Консультация офтальмолога. Возможно проведение прямой офтальмоскопии, проверки остроты зрения.
Генетические исследования, для определения типа наследования.
Исследования ДНК (обнаружение мутаций в гене PANK2).
Позитронная эмиссионная томография головного мозга. Проводится для обнаружения снижения кровообращения в лобно-теменных долях, стриатуме, бледном шаре.
Магнитно-резонансная томография головного мозга. Требуется для обнаружения «глаза тигра» — гиперинтенсивного овального участка в гипоинтенсивной зоне, который возникает из-за скопления железа. Не существует единой теории о развитии «глаза тигра», есть предположения о его возникновении до начала клинических проявлений болезни, и о его появлении через годы после начала течения заболевания. Также МРТ позволяет обнаружить сфероидные нейроаксональные образования.

Чем могут помочь современные врачи?

В современной медицине не существует методов лечения, которые могут предотвратить или остановить болезнь Галлервордена-Шпатца.

Терапия направлена на облегчение и снятие интенсивности симптоматики:

При синдроме паркинсонизма назначают агонисты дофамина (Проноран, Прамипексол, Мирапекс, Пирибедил), амантадины(Симметрел, Мидантан). Однако часто наблюдается резистентность синдрома к лечению.
Для купирования гиперкинезов используют вальпроаты (Конвулекс, Депакин, Энкорат), бензодиазепины (Клоназепам, Диазепам).
Для снятия спастичности мышц применяются миорелаксанты (Мидокалм, Баклофен).
Эпилептические приступы снимаются вальпроатами, Томапаксом.
При когнитивных нарушениях применяют Глиатилин, Нейромидин.
Для лечения психических нарушений рекомендуют прием нейролептиков (Клоназепама, Кветиапина, Рисполента), антидепрессантов (Дапоксетина, Циталопрама, Венлафаксина).

Появляются и новейшие методы лечения болезни. К ним относятся терапия путем введения пантотеновой кислоты, магнитная стимуляция головного мозга (бледного шара).

Печально, но не безнадежно

При болезни Галлервордена-Шпатца симптомы постоянно прогрессируют. Наиболее тяжело протекает детская форма заболевания. Полная инвалидизация индивида наступает через 10-15 лет с момента первого проявления клинических проявлений.

Наиболее благоприятное развитие болезни прогнозируется при взрослой форме болезни. Особенно в случае слабой выраженности деменции.

Терапия позволяет сохранить относительное качество жизни пациента и его способность к самообслуживанию. Продолжительность жизни при атипичной форме болезни Галлервордена-Шпатца может составлять более 20 лет.

Читайте также: