Бисфосфонаты в лечении остеопороза. Алендроновая кислота и ризедронат

Обновлено: 13.05.2024

С.Г. Аникин, Т.А. Короткова
ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва

Бисфосфонаты являются одними из самых широко применяемых лекарственных средств лечения остеопороза. В статье рассматриваются вопросы фармакокинетики, фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности препаратов алендроновой кислоты с позиции доказательной медицины. Обосновывается целесообразность применения алендроната в дозе 70 мг один раз в неделю, что существенно повышает приверженность пациентов к лечению.

По химической структуре БФ представляют собой аналоги пирофосфата, имеющие структурное сходство с гидроксиапатитом и обладающие способностью к адсорбции на поверхности гидроксиапатитных кристаллов в костной ткани. БФ не метаболизируются в организме млекопитающих и выводятся в неизменном виде. Биодоступность БФ низкая и у большинства из них не превышает 1%. После попадания в кровоток от 20 до 60% БФ, находящихся в циркуляции, адсорбируются костной тканью, а оставшаяся часть быстро выводится из организма через почки. Выведение БФ из кости связано с процессами ремоделирования и происходит во время резорбции. Однако высвободившиеся молекулы могут встраиваться в костную ткань повторно, что и обусловливает достаточно большой период полувыведения БФ из организма, достигающий 10 лет и более [2]. Основной механизм действия БФ связывают с их прямым влиянием на остеокласты, приводящим к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции апоптоза и как следствие - к подавлению костной резорбции. Имеются указания на способность БФ оказывать стимулирующее влияние на образование новой костной ткани [1].

Алендронат - один из наиболее изученных БФ, применяемых в лечении ОП. Его эффективность и безопасность были продемонстрированы в ряде исследований. Алендронат значимо повышает показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ). В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании FOSIT (Fosamax International Trial) женщины с ОП, находящиеся в постменопаузе (n=1908), ежедневно принимали по 10 мг алендроната на протяжении года [3]. Через год у получавших препарат пациенток значимо (р<0,001) возросли показатели МПКТ: в позвоночнике - на 5,6% (95% доверительный интервал [ДИ] - 4,6-5,2%), в области вертелов - на 3,6% (95% ДИ - 3,2-4,1%), в шейке бедра - на 2,6% (95% ДИ - 2,0-2,8%), в проксимальном отделе бедренной кости - в целом на 3,0% (95% ДИ - 2,6-3,4%). Увеличение показателей МПКТ основной группы было значимо выше по сравнению с группой плацебо (р<0,001). В этой работе у лиц, принимавших алендронат, было выявлено и снижение риска периферических переломов на 47% (95% ДИ - 10-70%; p=0,021).

Влияние терапии алендронатом на риск переломов изучалось в программе FIT (Fractiure Intervention Trial) [4]. Она состояла из двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. В программе принимали участие женщины в постменопаузальном периоде в возрасте 55-88 лет (n=6457) с низкими показателями МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости. В одной подгруппе (n=2023) проведена оценка способности алендроната снижать риск новых переломов позвонков у лиц, уже имевших такие переломы в анамнезе. Терапия продолжалась на протяжении 3 лет. В другой подгруппе (n=4432) оценивалась способность алендроната предотвращать возникновение переломов, сопровождавшихся клинической симптоматикой, у лиц без переломов в анамнезе. Понятие «переломы с клинической симптоматикой» имеет при ОП особое значение, поскольку в некоторых случаях медленно нарастающие компрессии позвонков могут и не иметь клинической картины. Продолжительность исследования этой подгруппы составила 4 года. Первоначально на протяжении 2 лет алендронат использовался в дозе 5 мг/сут, в дальнейшем доза была увеличена до 10 мг/сут как более эффективная и обладающая хорошим уровнем безопасности.

В первом исследовании первичной «конечной точкой» было развитие новых переломов. Перелом позвонка без клинической симптоматики определялся с помощью рентгеновской морфометрии. Перелом диагностировался при снижение высоты позвонка более чем на 20% и/или более чем на 4 мм. Перелом с клинической симптоматикой определен на основании жалоб пациентки и подтвержден рентгенографически. Анализ полученных данных показал, что применение алендроната женщинами с переломами в анамнезе, а следовательно, имевшими высокий риск развития переломов в будущем, приводило к его значимому уменьшению. Так, снижение риска переломов позвонков, выявляемых морфометрически, достигало 67% (отношение рисков [ОР] - 0,53; 95% ДИ - 0,41-0,68), переломов позвонков с клинической симптоматикой - 55% (ОР - 0,45; 95% ДИ - 0,27-0,72), любых «клинических» переломов - 28% (ОР - 0,72; 95% ДИ - 0,58-0,90), переломов проксимального отдела бедренной кости - 51% (ОР - 0,49; 95% ДИ - 0,23-0,99) и переломов дистального отдела предплечья - 48% (ОР - 0,52; 95% ДИ - 0,31-0,87) [5].

Таким образом, показано, что у лиц, страдающих ОП, терапия алендронатом значимо повышает показатели МПКТ и снижает риск переломов самых разных локализаций.

Продолжительность приема БФ пациентами с умеренным риском переломов составляет 3-5 лет. Дальнейшее продолжение терапии может быть рассмотрено при отрицательной динамике показателей МПКТ или возникновении новых переломов [7]. Определенную помощь в решении вопроса о дальнейшем продолжении лечения может оказать определение содержания маркеров костного обмена. Применение БФ сопровождается снижением их уровня до 30% через 3 первых месяца терапии. Если после прекращения лечения уровень маркеров остается низким (снижение более чем на 25%), возможно, пациент не нуждается в дальнейшем лечении.

К моменту завершения исследования кумулятивный риск «непозвоночных» переломов не различался значимо между группами сравнения (ОР - 1,00; 95% ДИ - 0,76-1,32). Для лиц, продолжавших прием алендроната, значимо меньшим оказался риск переломов позвонков, сопровождавшихся клинической симптоматикой (5,3% в группе плацебо и 2,4% в группе алендроната; ОР - 0,45; 95% ДИ - 0,24-0,85), в то время как различия в риске переломов позвонков, выявляемых при рентгенологической морфометрии, были недостоверными (11,3% в группе плацебо и 9,8% в группе алендроната; ОР - 0,86; 95% ДИ - 0,60-1,22).

В ходе работы были выполнены исследования костных биоптатов (n=18), полученных из крыла подвздошной кости с использованием микрокомпьютерной томографии. Не было обнаружено различий в качестве костной ткани между группами сравнения.

Соблюдение дозирования и режимов введения препарата служит важнейшим условием качественного лечения любого хронического заболевания. При сохранении эффективности и безопасности удлинение интервалов между приемами лекарственного средства может повышать приверженность пациента к проводимой терапии и, соответственно, улучшать исход заболевания. После регистрации и внедрения алендроната в клиническую практику он использовался в дозировке 10 мг ежедневно. Однако последующие исследования показали, что применение препарата в дозе 70 мг один раз в неделю характеризуются схожими эффективностью и безопасностью.

T. Schnitzer и соавт. [12] провели одногодичное многоцентровое двойное слепое исследование по сравнению эффективности и безопасности разных доз и режимов назначения алендроната женщинам в постменопаузальном периоде. Пациентки получала алендронат по 70 мг 1 раз в неделю (n=519), 35 мг 2 раза в неделю (n=369) и 10 мг ежедневно (n=370). Через год терапии среднее повышение МПКТ в позвоночнике составило в этих группах 5,1% (95% ДИ - 4,8-5,4%), 5,2% (95% ДИ - 4,9-5,6%) и 5,4% (95% ДИ - 5,0-5,8%) соответственно без значимых различий между группами. Показатели повышения МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости при разных режимах приема препарата также значимо не различались. В группах отмечено сходное снижение уровней маркеров резорбции и костеобразования. При оценке переносимости терапии частота нежелательных явлений в группах сравнения была сопоставимой. Аналогичные данные были получены и в других исследованиях [13, 14].

Применение алендроната в режиме 70 мг один раз в неделю повышает приверженность к лечению, поскольку большая часть пациентов выбирает именно этот режим назначения препарата. J.A. Simon и соавт. [15] провели многоцентровое рандомизированное открытое исследование (n=324) по оценке предпочтения приема алендроната в двух режимах: 70 мг один раз в неделю и 10 мг ежедневно. Каждая группа пациентов принимала алендронат в соответствующей дозировке на протяжении четырех недель, затем режим назначения менялся между группами. При анализе данных оказалось, что подавляющее число пациентов предпочли еженедельный прием препарата (86,4 против 9,2%; р<0,001), поскольку, как отметили участники исследования, этот режим был более удобным.

Применение БФ может сопровождаться развитием ряда побочных явлений. В целом использование БФ для лечения ОП характеризуется хорошей переносимостью и редким развитием серьезных нежелательных реакций. В крупных международных исследованиях FOSIT, FIT и FRAX частота нежелательных явлений в группах лиц, принимавших алендронат, была сопоставимой с таковой в группах плацебо. Однако в условиях реальной клинической практики при использовании любого лекарственного средства наблюдается увеличение частоты нежелательных явлений. Мы остановимся на некоторых из них.

При приеме БФ могут отмечаться различные диспепсические явления, включая развитие эрозии пищевода. При анализе данных постмаркетинговых исследований оказалось, что наиболее серьезные осложнения имели место в случае несоблюдения инструкций по применению препарата: прием БФ на фоне уже существующего поражения пищевода, принятия горизонтального положения непосредственно после приема таблетки, в некоторых случаях пациенты вообще не запивали препараты или запивали небольшим количеством воды [16]. Соблюдение рекомендаций существенно снижает риск нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

От 10 до 30% пациентов после проведения первой инфузии БФ испытывают проявления острофазовых реакций (ОФР): повышение температуры, общее недомогание, миалгии, артралгии, боли в костях [17, 18]. Эти явления возникают через 1-3 дня после введения препарата и могут продолжаться до 7-14 дней. Однако при последующих инфузиях частота и выраженность ОФР резко снижаются. Применение БФ перорально редко сопровождается подобными реакциями, поэтому при использовании алендроната ОФР встречаются не часто. Для купи-рования ОФР в большинстве случаев достаточно назначения парацетамола.

Другим очень редким, но серьезным потенциальным осложнением является атипичный перелом бедренной кости. В настоящее время нет однозначного подтверждения связи между приемом БФ и риском атипичного перелома, тем не менее лечащий врач должен обращать особое внимание на появление необъяснимых болей в области бедер у принимающих БФ пациентов и в случае необходимости проводить рентгенологическое обследование.

Важное значение имеет соблюдение правил приема алендроната. Как уже отмечалось выше, принимаемые перорально БФ характеризуются очень низкой всасываемостью. Существенное влияние на показатели всасывания оказывает прием пищи. Так, при приеме алендроната в дозе 70 мг натощак за 2 часа до завтрака его биодосупность составляла 0,64% у женщин и 0,59% у мужчин. Если препарат принимался за час или 30 минут до завтрака, биодоступность снижалась до 0,46 и 0,39% соответственно. При приеме с пищей или в течение первых двух часов после еды биодоступность адендроната становится крайне незначительной. Совместный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает биодоступность на 60%. Поэтому по инструкции рекомендуется принимать препарат натощак, запивая достаточным количеством воды (не менее 200 мл). Попавший в циркуляцию алендронат, быстро перераспределяется в костную ткань или выводится с мочой. В плазме крови сохраняется его незначительная концентрация (

Итак, алендронат относится к препаратам первой линии лечения пациентов, страдающих ОП и имеющих высокий риск переломов. Он обладает высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности.

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Бисфосфонаты в лечении остеопороза. Алендроновая кислота и ризедронат

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

В настоящее время актуальность проблемы остеопороза не вызывает сомнений в связи с высокой распространенностью, тяжелыми медицинскими и социально-экономическим последствиями, к которым приводит данная патология, вызывая низкоэнергетические переломы костей. Лечение остеопороза представляет собой трудную задачу, что обусловлено, с одной стороны, многофакторностью его патогенеза и прогрессирующим течением, с другой стороны - часто «безмолвными» началом и развитием, исходом которого являются тяжелые переломы костей. При этом наиболее важными целями лечения при остеопорозе являются:

Литература
1. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации, второе издание. М., 2008.
2. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, Satterfield S, Wallace RB, Bauer DC, Palermo L, Wehren LE, Lombardi A, Santora AC, Cummings SR; FLEX Research Group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2927-38.
3. Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, Coyle D, Tugwell P. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD001155.
4. Schnitzer T., Bone H.G., Grepaldi G, et al. “Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis”. Aging Clin Exp Res, 2000, 12, 1-12.
5. Rizzoli et al. “Two-Year Results of Once-Weekly Administration of Alendronate 70 mg for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis” J Bone Mineral Research,2002, Nov 17(11):1988-96.
6. Simon JA, Lewiecki EM, Smith ME, Petruschke RA, Wang L, Palmisano JJ “Patient preference for once-weekly alendronate 70 mg versus once-daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open-label, crossover study”.Clin Ther. 2002 Nov;24(11):1871-86.
7. Greenspan S, Field-Munves E, Tonino R, Smith M, Petruschke R, Wang L, Yates J, de Papp AE, Palmisano J. “Tolerability of once-weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study”.Mayo Clin Proc. 2002 Oct;77(10):1044-52.
8. Lanza F, Sahba B, Schwartz H, Winograd S, Torosis J, Quan H, Reyes R, Musliner T, Daifotis A, Leung A. “The upper GI safety and tolerability of oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: a placebo-controlled endoscopy study”.Am J Gastroenterol. 2002 Jan;97(1):58-64.
9. Cryer B, Miller P, Petruschke RA, Chen E, Geba GP, Papp AE. Upper gastrointestinal tolerability of once weekly alendronate 70 mg with concomitant non-steroidal anti-inflammatory drug use. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 1;21(5):599-607.
10. Schnitzer T., Bone H.G., Grepaldi G, et al. “Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis”. Aging Clin Exp Res, 2000, 12, 1-12.
11. S.Palomba, F.Orio, JR., A.Colao, C. DI Carlo, T. Sena, G. Lombardi, F. Zullo, P.Mastrantonio. Effect of Estrogen Replacement Plus Low-Dose Alendronate Treatment on Bone Density in Surgically Postmenopausal Women with Osteoporosis. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2002, 87(4):1502-1508.
12. S. Evio, A. Tiitinen, K. Laitinen, O. Ylikorkala and MJ Valimaki “Effects of Alendronate and Hormone Replacement Therapy, Alone and in Combination, on Bone Mass and Markers of Bone Turnover in Elderly Women with Osteoporosis” J. Clin.l Endocrinol. Metab., 2004, Vol. 89, No. 2 626-631.
13. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal ASuperiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial). Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425-34.
14. DM Black, SL Greenspan, KE Ensrud, L. Palermo, J A McGowan, TF Lang, P Garnero, ML Bouxsein, JP Bilezikian, CJ Rosen for the PaTH Study Investigators* “The Effects of Parathyroid Hormone and Alendronate Alone or in Combination in Postmenopausal Osteoporosis” N Engl J Med 2003;349:1207-15.
15. J Body, GA Gaich, W Scheele, P Kulkarni, PD Miller, A.Peretz, RK Dore, R CoОРea-Rotter, A Papaioannou, DC Cumming. “A Randomized Double-Blind Trial to Compare the Efficacy of Teriparatide [Recombinant Human Parathyroid Hormone (1-34)] with Alendronate in Postmenopausal Women with Osteoporosis”. J. Clin. Endocrino. Metab. 2002, 87(10):4528 -4535.
16. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, Lang TF, McGowan JA, Rosen CJ; PaTH Study Investigators. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosisN Engl J Med. 2005 Aug 11;353(6):555-65.
17. Johnell, WH Scheele, Y Lu, J Reginster, AG Need, E Seeman. “Additive Effects of Raloxifene and Alendronate on Bone Density and Biochemical Markers of Bone Remodeling in Postmenopausal Women with Osteoporosis”. J. Clin.l Endocrnol. Metab. 2002, 87(3):985-992.

Бисфосфонаты - "золотой стандарт" в лечении остеопороза. Какой препарат выбрать?

Знаете ли вы, что остеопороз проявляет себя только на этапе осложнений, а до этого протекает абсолютно бессимптомно? И что остеопоретические переломы в подавляющем большинстве случаев можно предотвратить, назначив эффективное лечение?

Остеопороз

Давайте разберемся, что такое остеопороз? Это заболевание, проявляющееся снижением прочности костей и повышенным риском переломов. «Излюбленные» места остепоретических переломов — шейка бедренной кости, позвонки, лучевая кость в области запястья.

В костной ткани непрерывно идут 2 процесса: разрушение старой кости (резорбция) и образование новой кости (остеогенез). Для нормального состояния костной ткани очень важно, чтобы, во-первых, эти процессы находились в равновесии и, во-вторых, чтобы формирующаяся костная ткань имела правильную структуру и была достаточно минерализована, то есть насыщена солями кальция и других минералов. Если резорбция преобладает над остеогенезом или вновь сформированная кость имеет внутренние недостатки структуры и минерализации, то развивается остеопороз.

Лечение остеопороза. Препараты

Препаратами первой линии для лечения остеопороза являются бисфосфонаты. Они подавляют разрушение костной ткани, именно поэтому их называют антирезорбтивными препаратами. Есть у них и благотворное влияние на процесс костеобразования, но оно гораздо менее выражено.

По способу поступления в организм бисфосфонаты делятся на пероральные (что значит «через рот», это таблетки или капсулы) и парентеральные (вводятся внутривенно).

Оновные бисфосфонаты для лечения остеопороза

ризедронат,
алендронат;
ибандронат;
золедроновая кислота.

Недостатки бисфосфонатов

Основным недостатком бисфосфонатов при приеме внутрь является их плохое всасывание — всего 1−5% от принятой дозы. Учитывая невысокую скорость костного метаболизма, оценить эффективность лечения и скорректировать его при необходимости возможно только через 12−24 месяцев от начала лечения по динамике показателей денситометрии (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии). Эффективность внутривенных бисфосфонатов не зависит от кишечного всасывания, что является их несомненным преимуществом.
Другой недостаток пероральных бисфосфонатов — вероятность гастро-эзофагеального рефлюкса и повреждения слизистой оболочки пищевода — эзофагита и язвы.

Как подобрать схему лечения остеопороза

Какой из бисфосфонатов выбрать для лечения остеопороза, решается индивидуально с учётом тяжести заболевания, проведенного ранее лечения, личных предпочтений пациента, наличия предшествующих желудочно-кишечных заболеваний, экономических аспектов и т. д. При тяжёлых формах остеопороза, неэффективности лечения пероральными бисфосфонатами, воспалительных заболеваниях пищевода и болезнях кишечника, сопровождающихся нарушением всасывания, предпочтение, как правило, отдается парентеральным бисфосфонатам (например, препаратам золедроновой кислоты).

Заниматься самолечением не стоит. Для подбора терапии, контроля эффективности и предотвращения возможных побочных эффектов обратитесь к профильному специалисту.

Диагностика и лечение остеопороза в клинике «Огни Олимпа»

Обратившись в нашу клинику, вы можете быть уверены в том, что лечение будет назначено с обязательным учётом доказательств эффективности и безопасности. Терапия подбирается индивидуально на основе данных анамнеза, осмотра, лабораторных и инструментальных исследований.
В клинике созданы максимально комфортные условия для проведения лечения в случае необходимости введения препаратов внутривенно.

Запишитесь на прием к Бабиной Ирине Александровне для постановки правильного диагноза и подбора терапии.
Записаться на прием

Постменопаузальный остеопороз (ОП) — один из самых частых клинических вариантов остеопороза. В обзоре представлены основные этапы патогенеза ОП, напрямую связанные с формированием дефицита эстрогенов и нарушением процессов костного ремоделирования. Особое внимание уделено вопросам эффективности и безопасности назначения бисфосфонатов (БФ) при постменопаузальном ОП, которые являются препаратами первой линии в лечении этой патологии. Представлена способность БФ подавлять патологическую резорбцию костной ткани и стимулировать костеобразование. Освещены данные международных плацебо-контролируемых и российских наблюдательных исследований, которые свидетельствуют о высокой эффективности ибандроновой кислоты (ИК). Отмечено, что внутривенное введение ИК 3 мг 1 раз в 3 мес. приводит к восстановлению костного обмена, увеличению минеральной плотности костной ткани и прочности кости, снижает риск позвоночных и внепозвоночных переломов в группе больных высокого риска. Анализ результатов динамического наблюдения за пациентами, получавшими ИК, свидетельствует о ее последействии в течение 12-месячного периода после окончания лечения в отношении сохранения минеральной плотности кости позвонков. Преимуществом внутривенного введения ИК является возможность ее назначения пациентам с патологией желудочно-кишечного тракта (язвы пищевода, эзофагит), а также урежение кратности применения (1 раз в 3 мес.), что повышает приверженность терапии.

Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, бисфосфонаты, ибандроновая кислота, комплаентность, сердечно-сосудистый риск.

Efficacy, safety, and adherence to intravenous bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis

I.B. Belyaeva

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg

Postmenopausal osteoporosis is one of the most common clinical types of osteoporosis. The article presents the main stages of the osteoporosis pathogenesis, directly related to the formation of estrogen deficiency and bone remodeling disorder. Particular attention is paid to the efficacy and safety of bisphosphonates (BP) administration, which are the first-line drugs in the treatment of this pathology. The article also presents the ability of BP to inhibit pathological bone resorption and stimulate bone formation and highlights the data of international placebo-controlled and Russian follow-up studies, which indicate the high efficacy of ibandronic acid (IA). It was noted that the use of IA with intravenous administration of 3 mg once every 3 months leads to the restoration of bone metabolism, an increase in bone mineral density (BMD) and strength, and reduces the risk of vertebral and extravertebral fractures in high-risk patients. Analysis of the results concerning the dynamic follow-up of patients receiving IA indicates its aftereffect during the 12 months after the end of treatment for the preservation of the spine BMD. The benefit of ibandronate intravenous administration route is the possibility for patients with gastrointestinal pathology (esophageal ulcers, esophagitis), as well as a reduction in the frequency of use (once every 3 months), which increases adherence to therapy.

Keywords: postmenopausal osteoporosis, bisphosphonates, ibandronic acid, compliance, cardiovascul ar risk.

For citation: Belyaeva I.B. Efficacy, safety, and adherence to intravenous bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis. RMJ. 2021;4:74-77.

Для цитирования: Эффективность, безопасность и приверженность лечению внутривенными бисфосфонатами при постменопаузальном остеопорозе. РМЖ. 2021;4:74-77.

Введение

Остеопороз (ОП) является метаболическим заболеванием скелета, которое характеризуется снижением костной массы, нарушением ее микроархитектоники, а также развитием переломов при минимальной травме (так называемые низкоэнергетические переломы) 1. Установлено, что подавляющее число случаев ОП приходится на постменопаузальный и сенильный его варианты, которые составляют более 85% от всех его клинических вариантов. Так, в течение первых 5 лет после прекращения регулярного менструального цикла дефицит костной массы составляет более 30% от всего дефицита, который формируется в течение всей жизни [4, 5].

Главную роль в патогенезе постменопаузального ОП играет дефицит вырабатываемого яичниками эстрогена, который модулирует костное ремоделирование посредством регулирования процессов продукции цитокинов и факторов роста [6]. Наиболее частыми локализациями переломов в постменопаузе являются позвонки (компрессионные переломы), проксимальные отделы плечевой и бедренной костей, дистальный отдел предплечья. Показано, что при постменопаузальном ОП для женщины в возрасте 50 лет и старше риск перелома позвоночника, шейки бедра, костей запястья, а также любого из трех участков скелета составляет соответственно 15,5, 17,5, 16,0 и 39,7% [7].

Риск переломов при остеопорозе напрямую связан с факторами риска падений, среди которых выделяют эндогенные: возрастные нарушения (функции мышц, когнитивные способности и т. д.), боль, различные заболевания (остеоартрит, эпилепсия и т. д.), особенности образа жизни (алкоголизм, наркомания, прием лекарственных препаратов — морфина, антигипертензивных и т. д.) и экзогенные (неудобная обувь, особенности рельефа) [8]. Следовательно, основополагающими стратегиями ведения пациентов с ОП могут являться: профилактика первичных и повторных переломов костной ткани, стабилизация или увеличение костной массы, улучшение качества жизни. Увеличение комплаентности в лечении таких пациентов можно обеспечить использованием безопасного способа приема препарата, максимальным снижением нежелательных эффектов и стоимости, а также удобством приема препарата.

Механизмы развития постменопаузального ОП

Патогенетические этапы развития постменопаузального ОП напрямую связаны с дефицитом эстрогенов и участием иммунных механизмов в регуляции остеокластогенеза. В многочисленных исследованиях продемонстрирована лидирующая роль в регуляции функции остеокластов макрофагального колониестимулирующего фактора и лиганда — активатора рецептора ядерного фактора κВ (RANKL). Определена прямая взаимосвязь между дефицитом эстрогенов, стимуляцией активности RANKL и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α) [6]. В последние годы установлена патогенетическая роль IL-7 в инициации остеокластогенеза, пусковым фактором в увеличении продукции которого также выступает дефицит эстрогенов. Являясь фактором роста гемопоэтических клеток, этот цитокин стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов в тимусе и костном мозге. Повышению активности Т-лимфоцитов способствует также снижение синтеза трансформирующего фактора роста фибробластов β, который формируется на фоне дефицита эстрогенов. Следствием цитокинового дисбаланса, активации Т-лимфоцитов является дефицит остеопротегирина. Известно, что последний обеспечивает баланс костеобразования и ее резорбции, а его функциональная недостаточность приводит к пролиферации остеокластов, и, следовательно, к нарушению микроархитектоники кости и к снижению ее прочности [1, 7].

В формировании ОП высока роль дефицита витамина D и недостаточного поступления кальция в костную ткань, что обусловливает развитие вторичного гиперпаратиреоза и запускает медленную потерю костной массы (рис. 1). Кроме того, в период менопаузы дефицит кальция и витамина D связан с секреторной недостаточностью кишечной лактазы и формированием синдрома мальабсорбции, которые приводят к значительному уменьшению поступления кальция с пищей. Немаловажными причинами развития ОП являются: недостаток инсоляции и нарушение синтеза витамина D в коже, нарушения координации, а также формирование дефицита α-гидроксилазы вследствие сниженной синтетической функции почек [9].

Определена роль дефицита некоторых микроэлементов в формировании ОП. Так, недостаток магния тормозит образование фосфата кальция, а дефицит марганца вызывает изменение структуры хряща и соединительной ткани. Дефицит железа связан с расширением костномозговых пространств и деформацией скелета вследствие гиперплазии костного мозга из-за неэффективного эритропоэза. Дефицит меди нарушает ковалентные поперечные связи пептидных цепей в коллагеновых и эластических волокнах соединительной ткани [1].

Таким образом, патогенез ОП носит гетерогенный, многоступенчатый характер, что предполагает комплексный подход к его терапии.

Патогенетическая роль бисфосфонатов в коррекции постменопаузального ОП

Бисфосфонаты (БФ), обладая антирезорбтивными свойствами, являются основными препаратами, используемыми для коррекции метаболических нарушений, ассоциированных с ОП [9]. Основной клеткой-мишенью для БФ выступает остеокласт. Попадая в клетку путем эндоцитоза, БФ сначала находятся во внутриклеточных везикулах, затем поступают в цитозоль и пероксисомы, где реализуют свое биохимическое действие, связываясь с фарнезилпирофосфатсинтазой, которая блокирует синтез фарнезилдифосфата, необходимого для образования геранилгеранилпирофосфата [10]. Этот путь блокирует модификацию сигнальных белков, необходимых для нормального функционирования остеокласта [11, 12]. Кроме того, БФ увеличивают выживаемость остеоцитов, что способствует уменьшению частоты их активации и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе [13]. Анаболические эффекты БФ реализуются за счет торможения апоптоза остеобластов.

В лечении постменопаузального ПО используются следующие азотсодержащие БФ: алендроновая кислота, ризедронат в виде таблеток (кратность приема 1 р/нед.), ибандроновая кислота, доступная в виде таблеток (кратность приема 1 р/мес.) и раствора для внутривенного введения (кратность 1 раз в 3 мес.) и золедроновая кислота для внутривенного введения (кратность 1 р/год).

Эффективность всех доступных в России БФ была доказана результатами многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ) 16. Косвенные сравнения эффективности БФ в различных возрастных группах доказали свое равнозначное влияние на предупреждение повторных переломов позвонков и внепозвоночных переломов в старшей возрастной группе с переломами позвонков и выраженным снижением минеральной плотности кости (МПК) (алендронат, ибандронат, золедронат), в т. ч. у пациентов с уже имеющимся переломом бедра (золедронат). Продемонстрирована эффективность БФ в старшей возрастной группе (старше 65 лет) с переломами в анамнезе и/или со снижением МПК в шейке бедренной кости менее -2,5 (алендронат, золедронат). Интегральный анализ данных РКИ применения БФ (общее количество пациентов — 23 769) показал снижение риска переломов позвонков (-59%; ОШ 0,413, 95% ДИ 0,279-0,612), переломов бедра (-29%; ОШ 0,711, 95% ДИ 0,616-0,820), внепозвоночных переломов (-21%; ОШ 0,796, 95% ДИ 0,739-0,858).

У больных, приверженных лечению, показано снижение риска развития клинически выраженных переломов позвонков (-32%; ОШ 0,680, 95% ДИ 0,592-0,780), переломов бедра (-38%; ОШ 0,622, 95% ДИ 0,462-0,837), внепозвоночных переломов (-19%; ОШ 0,812, 95% ДИ 0,733-0,900) по сравнению с показателями пациентов с низкой комплаентностью [19].

Место ибандроновой кислоты в терапии постменопаузального ОП

Ибандроновая кислота (ИК) является азотсодержащим БФ, который стандартизирован для профилактики и лечения постменопаузального ОП. Установлено, что ИК является одним из наиболее эффективных БФ [20]. Она достоверно увеличивает МПК, снижает риск позвоночных и внепозвоночных переломов в группе больных высокого риска при ее ежемесячном пероральном приеме внутрь или внутривенном введении 3 мг 1 раз в 3 мес. [21]. Эффективность ИК представлена в рамках международного рандомизированного исследования DIVA [21, 22]. В этом исследовании было продемонстрировано отсутствие достоверных различий в динамике МПК и маркеров костной резорбции при следующих способах применения ИК: внутривенно по 2 мг каждые 2 мес., или по 3 мг каждые 3 мес., или перорально по 2,5 мг ежедневно. Через 1 год применения ИК при контрольном исследовании пациентов в группах сравнения (инъекционное внутривенное введение по 2,0 мг каждые 2 мес., или по 3,0 мг каждые 3 мес., или пероральный прием по 2,5 мг ежедневно) показатели МПК при исследовании в поясничном отделе позвоночника увеличились соответственно на 3,8, 5,1 и 4,8%.

Представленные данные четко продемонстрировали преимущество использования ИК в виде внутривенного введения 1 раз в 2 или 3 мес. по сравнению с ежедневным пероральным приемом препарата, т. е. инъекционный путь введения ИК является эффективной альтернативой его пероральному применению.

Следующим этапом оценки результатов РКИ (MOBILE и DIVA) явилось определение годовой кумулятивной дозы ИК [22, 23], которая составила 5,5 мг с учетом абсорбции. Установлено, что эта кумулятивная доза ИК позволяет существенно снизить риск позвоночных и внепозвоночных переломов у пациентов с постменопаузальным ОП.

Следовательно, внутривенное применение ИК 1 раз в 3 мес. в дозе 3 мг для лечения постменопаузального ОП обеспечивает его накопительную годовую дозу 10,8 мг
и прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости. С учетом полученных данных ИК в дозе 3 мг внутривенно ежеквартально применяется для терапии постменопаузального ОП в США и Европе.

Как уже упоминалось ранее, успех лечебных стратегий ОП основан на длительной, иногда пятилетней непрерывной лекарственной терапии, а низкая комплаентность больных обусловливает сохраняющийся риск переломов.

Определены важные условия безопасного применения пероральных форм БФ: прием препарата за 60 мин до завтрака и нахождение в вертикальном положении в течение 40 мин после его приема. Пероральные БФ абсолютно противопоказаны пациентам с заболеваниями пищевода (ахалазия или стриктура). Внутривенные БФ, при введении сразу попадающие в системный кровоток, становятся препаратами выбора для пациентов с любыми проблемами ЖКТ или непереносимостью пероральных форм. Назначение этой формы ИК пациентам с ОП повышает приверженность лечению при сохранении эффективности и безопасности. В целом основными преимуществами внутривенного введения ИК и, в частности, нового российского дженерика Резовива, являются длительные (до 3 мес.) интервалы между введениями, отсутствие связи с приемом пищи и особым положением тела после приема препарата, а также безопасность применения при патологии ЖКТ. Кроме того, выбор в пользу внутривенной формы препарата следует делать при ведении пациентов с непереносимостью, тех, кто не может соблюдать требования к приему пероральных форм (рис. 2). Возможность введения препарата 1 раз в 3 мес. обусловлена 100% биодоступностью, обеспечивающей годовую кумулятивную дозу [1, 9].

В последнее время большое внимание уделяется кардиоваскулярной безопасности лекарственных средств, применяемых пациентами с коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые выявляются у 70% пациентов с ОП. Более того, потерю МПК в настоящее время ряд авторов рассматривают как фактор риска атеросклеротического поражения коронарных артерий. В связи с доказанным риском нефатальных сердечно-сосудистых осложнений при применении стронция ранелата особое внимание уделяется кардиоваскулярной безопасности БФ. Имеются доказательства безопасности применения БФ у больных с ишемической болезнью сердца. Было показано, что БФ уменьшают кальцификацию стенок артерий, но не влияют на жесткость артерий или вероятность развития сердечно-сосудистого события. Бисфосфонаты, как правило, снижают риск сердечно-сосудистой смерти и смертность от всех причин. Следовательно, их следует рекомендовать для патогенетической терапии ОП у коморбидных пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [25, 26].

Серьезным побочным эффектом длительного применения БФ являются атипичные субтрохантерные переломы бедренной кости [26]. Между тем это осложнение развивается крайне редко и только при длительном (5 лет и более) применении БФ. Этот факт учитывают рекомендации по рациональному применению БФ у пациентов с ОП в течение 5 лет без риска развития атипичных переломов. В дальнейшем рассматривается возможность «лекарственных каникул» у пациентов с низким риском переломов. При высоком риске переломов терапия БФ должна быть продолжена под строгим контролем маркеров костной резорбции [1, 19].

Заключение

Таким образом, применение ИК при постменопаузальном ОП в виде внутривенного введения 1 раз в 3 мес. в дозе 3 мг подтвердило свою высокую эффективность в международных рандомизированных исследованиях и наблюдательных российских исследованиях. Такой вывод основан на доказанности прироста МПК и сохраняющихся низких показателях маркеров костной резорбции в течение 12 мес. после последнего введения препарата. Важным преимуществом внутривенного введения ИК является благоприятный профиль безопасности для пациентов с поражениями ЖКТ и удобство применения, что повышает приверженность лечению. Применение ИК безопасно для коморбидных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «Фарм-Синтез» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Список литературы Свернуть Развернуть

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

И.И. Зубкова, Ю.А. Сафонова, Е.Г. Зоткин
Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург

Ризедронат, относящийся к классу азотсодержащих бисфосфонатов, обладает высокой антипереломной активностью и способен снижать риски вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра при установленном постменопаузальном остеопорозе. По числу, спектру и тяжести побочных эффектов ризедронат не отличается от других бисфосфонатов.

Бисфосфонаты (БФ) в настоящее время являются основным классом препаратов, применяемых в лечении остеопороза и других метаболических заболеваний, характеризующихся повышенной резорбцией кости. БФ используют в клинической практике с конца 1960-х гг. Благодаря высокому сродству этой группы препаратов к костной ткани показаниями к их назначению являются следующие болезни/состояния: эктопическая оссификация, фиброзная дисплазия, несовершенный остеогенез, болезнь Педжета, гиперкальциемия, обусловленная различными причинами; костные метастазы и миеломная болезнь. В лечении остеопороза используют четыре азотсодержащих БФ - алендронат, ризедронат, ибандронат и золедроновую кислоту.

Химическая структура и механизм действия БФ

Все БФ обладают схожим механизмом действия вследствие их одинаковой химической структуры, в основе которой лежит молекула пирофосфата. Однако связывающая способность и антирезорбтивный потенциал у представленных БФ отличаются за счет разницы двух боковых цепей (табл. 1).

Таблица 1. Химическая структура боковых цепей азотсодержащих БФ.

Боковая цепь R 1 отвечает за аффинность БФ к кости, а цепь R 2 обеспечивает антирезорбтивный эффект. БФ с высокой аффинностью прочно связываются с костной тканью, но скорость их проникновения и распространения по поверхности кости низкая. БФ с низкой аффинностью распространяются шире, а период их пребывания в кости после прекращения лечения короче. Этими особенностями могут объясняться различия в скорости наступления антипереломного эффекта, продолжительности действия, частоте побочных эффектов и т. д.

Азотсодержащие БФ ингибируют специфический фермент, содержащийся в остеокластах, называемый "фарнезил пирофосфат синтаза". Если расположить БФ в определенной последовательности исходя из их влияния на ингибицию фарнезил пирофосфат синтазы, последовательность окажется следующей: золедронат-ризедронат-ибандронат-алендронат. Таким образом, гетероциклические БФ (золедронат и ризедронат) обладают большим антирезорбтивным эффектом.

БФ подавляют повышенную костную резорбцию. Результат этот быстрый, и наиболее выраженное снижение костной резорбции наблюдается через 3-6 месяцев от начала терапии, может сохраняться в течение 10 лет и дольше, пока применяется препарат. Этот эффект БФ сопряжен с повышением минеральной плотности костной ткани (МПК), что ассоциируется со снижением риска переломов.

Особенности фармакокинетики БФ

В настоящее время существует два способа применения БФ - внутрь и внутривенно. Прием БФ внутрь сопряжен с рядом обстоятельств, обусловленных их фармакокинетикой и фармакодинамикой. БФ в таблетированной форме должны приниматься после длительного голодания (обычно утром - примерно через 6-8 часов после последнего приема пищи) для обеспечения лучшей абсорбции в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При соблюдении этих условий менее 1 % действующего вещества может всосаться. При приеме БФ с пищей их всасывание может полностью блокироваться. Период полужиз- ни БФ короткий. С костной тканью связывается 40-60 % всосавшейся дозы, прежде всего в участках скелета с активным ремоделированием. Оставшаяся часть действующего вещества быстро экскретируется почками. В ЖКТ БФ не метаболизируются и выводятся в неизмененном виде с калом.

Стабильное содержание ризедроната в кости достигается через 57 дней после начала терапии. Период полужизни препарата у женщин с постменопаузальным остеопорозом составляет 561 час [13].

Считается, что при применении БФ парентерально 100 % введенной дозы связывается с костной тканью.

Влияние БФ на риски переломов различной локализации

Для доказательства способности антиостеопоротических препаратов значимо снижать риск переломов проводятся рандомизированные клинические исследования (РКИ) большой статистической мощности. Как правило, сначала планируются РКИ, в которых показывается влияние исследуемого препарата на риск вертебральных переломов, поскольку для этого достаточно включить в исследование примерно 1000 пациентов, а установить факт наличия компрессионных переломов нетрудно с помощью рентгеноморфометрии. Поскольку частота переломов бедра существенно ниже, чем вертебральных переломов, в общей популяции населения, для получения статистически значимых положительных результатов в РКИ следует включать большее число пациентов с остеопорозом (6000-8000). Для оценки влияния антиостеопоротических препаратов на риск всех невертебральных переломов одних РКИ бывает недостаточно, соответственно, выводы по этому вопросу делаются на основании мета-анализов, систематических обзоров и других объединенных исследований (табл. 2).

Таблица 2. Рандомизированные клинические исследования, показавшие антипереломный эффект БФ.

Анализ литературы позволил различным национальным научным обществам и ассоциациям сформулировать основные показания к профилактике и лечению первичного и вторичного остеопо- роза посредством БФ (табл. 3).

Таблица 3. Спектр показаний к БФ по профилактике и лечению остеопороза.

Обзор клинических исследований по ризедронату

В двух РКИ продолжительностью 3 года ризедронат назначался ежедневно в дозе 2,5 или 5,0 мг одновременно с 1000 мг кальция и 500 ME витамина D женщинам в постменопаузе с установленным остеопорозом и переломами позвонков в анамнезе (3684 человека). Критерии включения в исследование:

возраст не старше 85 лет;
длительность менопаузы 5 лет и более;
наличие 2 или более рентгенографически подтвержденных вертебральных переломов или 1 вертебрального перелома и снижение МПК ≤-2 SD по показателю T-критерия.

Уже через год частота новых переломов позвонков снизилась на 62 % по сравнению с контролем, частота переломов иной локализации в течение 3 лет уменьшилась на 33-39 % (уровень А) [4, 10]. Однако в дальнейшем пациенты, получавшие ризедронат в дозе 2,5 мг/сут, были исключены из анализа вследствие низкой эффективности использованной дозы.

Был проведен дополнительный (post-hoc) анализ клинического исследования HIP (Hip Intervention Program), в которое были включены пациенты старших возрастных групп (≥70 лет) с подтвержденным диагнозом остеопороза на основании Т-критерия шейки бедра ≤-2,5 SD и наличием хотя бы одного вертебрального перелома [11]. Мощность анализа составили 1656 женщин, из которых 1090 получали ризедронат и 566 - плацебо. Через 3 года наблюдения в группе плацебо 7,4 % пациентов имели перелом бедра, а в группе ризедроната лишь 3,8 %. Таким образом, абсолютный риск перелома бедра снизился на 3,6 %, а NNT составил 28,95 (р = 0,019). Анализу были подвержены 704 пациента, получавших ризедронат, и 688, получавших плацебо (средний возраст - 83 года). В этом исследовании также было еще раз подтверждено, что ризедронат эффективно снижал риск вертебральных переломов.

Совокупный анализ РКИ, проведенный J.T. Harrington и соавт. (2004), показал, что ризедронат статистически значимо снижал риск невертебральных переломов уже через 6 месяцев от начала терапии, но не переломов бедра [12].

Кокрановсий обзор (2008), объединивший данные 7 РКИ по применению ризедроната для снижения риска переломов у постменопаузальных женщин, показал, что для предотвращения 1 перелома бедра нужно пролечить 100 пациентов [13]. Однако не было показано, что ризедронат предотвращает переломы бедра у лиц, у которых нет снижения МПК и отсутствуют вертебральные переломы.

Прямые сравнительные (head-to-head) исследования между антиостеопоротическими препаратами позволяют делать суждения об их большей или меньшей эффективности, а также различий в переносимости. Ограничения подобных немногочисленных исследований обусловлены тем, что в качестве объективных критериев эффективности используются т. н. суррогатные показатели, такие как МПК и биохимические маркеры костного метаболизма, а не риски переломов.

В качестве примера прямого сравнительного проспективного исследования можно привести исследование FACT, в которое были включены 1053 постменопаузальные женщины, получавшие в течение года алендронат 70 мг и ризедронат 35 мг в неделю. Более выраженное повышение МПК в различных участках скелета наблюдалось среди пациентов в группе алендроната [14]. Однако различия в уровне прироста МПК не могут свидетельствовать о силе антипереломного эффекта любого из антиостеопоротических препаратов.

Дополнительные сведения об антиостеопоротических препаратах могут быть получены из ретроспективных исследований, отражающих их эффективность в реальной клинической практике. Однако в ретроспективных исследованиях невозможно оценить, какое влияние на результаты оказывает степень приверженности пациентов назначенной медикаментозной терапии. Так, исследование, проведенное в 2008 г. группой авторов под руководством S.M. Cadarette, включало анализ 41 135 клинических случаев, взятых из базы данных государственной страховой компании [15]. Не было обнаружено статистически значимых различий в количестве переломов бедра между группами пациентов, получавших алендронат или ризедронат в течение 2 лет.

В другое ретроспективное исследование (REAL) были включены 21 615 женщин в возрасте 65 лет и старше, получавших алендронат, и 12 215 женщин, получавших ризедронат 1 раз в неделю [16]. Прием ризедроната ассоциировался с меньшим числом переломов бедра. Однако следует отметить, что группа пациентов, принимавших алендронат, получала его в дозе как 35, так и 70 мг в неделю. Известно, что доза 35 мг алендроната в неделю использовалась для профилактики остеопороза, в то время как ризедронат в дозе 35 мг в неделю применяется как для профилактики, так и для лечения остеопороза.

Еще в одно ретроспективное исследование REALITY были включены 12 956 женщин старше 65 лет, которым был назначен алендронат, и 6107 пациентов, принимавших ризедронат. Было установлено, что пациенты, получавшие ризедронат, имели один дополнительный перелом на 200 пациенто-лет по сравнению с группой алендроната. Однако общий риск переломов был одинаковым в обеих группах [17].

Мета-анализы РКИ и систематические обзоры дают представление о влиянии различных антиостеопо-ротических препаратов на относительный риск переломов. Однако с учетом разницы в дизайне исследований, популяции больных трудно принять решение о силе антипереломного эффекта того или иного препарата. По уровню снижения относительного риска переломов алендронат и ризедронат оказались сопоставимыми.

Безопасность ризедроната

Побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ

Совокупный анализ 9 РКИ по ризедронату был проведен H. Taggart и соавт. (2002) с целью изучения нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ. В анализ были включены 5020 пациентов, получавших ризедронат в дозе 5 мг/сут, в группу плацебо вошли 5048 пациентов. Обе группы оказались сопоставимыми по количеству и наименованию болезней ЖКТ, использованию антисекреторных препаратов, аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. За период наблюдения НЯ со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдались в 29,8 % случаев (группа ризедроната) и 29,6 % случаев (группа плацебо). Таким образом, частота НЯ в первой группе составила 20,0, а во второй 19,2 случая на 100 пациентов-лет (р = 0,3). При этом среди пациентов группы ризедроната не наблюдалось усиления клинической симптоматики со стороны ЖКТ. По результатам выполненной фиброгастроскопии не было выявлено каких-либо различий между двумя сравниваемыми группами [18].

В клинической практике часто приходится решать вопрос о возможном назначении какого-либо БФ в случае уже имевшейся непереносимости другого. С этой точки зрения следует привести данные небольшого по мощности исследования переносимости ризедроната, когда у пациентов были зарегистрированы какие-либо НЯ со стороны верхних отделов ЖКТ на фоне применения алендроната [19]. Шестьдесят шесть женщин в менопаузе были распределены в две группы: первая включала 35 пациенток, получавших ризедронат в дозе 5 мг/сут; вторая группа, состоявшая из 31 пациентки, - плацебо. Частота эндоскопически подтвержденной язвы желудка в группе пациенток, получавших алендронат, была значительно выше (13,2 %) по сравнению с контрольной группой на фоне терапии ризедронатом (4,1 %). Только четыре пациентки прекратили прием ризедроната и пять - алендроната. Таким образом, число пациенток, продолживших лечение БФ, не различалось.

Атипичный перелом бедра

FDA (Food and Drug Administration) в октябре 2010 г. сообщила об имеющемся риске атипичного перелома бедра (подвертельного или диафизарного) среди пациентов, принимающих БФ по поводу остеопороза [20]. Эти виды переломов встречаются редко и развиваются менее чем в 1 % случаев всех переломов бедренной кости среди общей популяции населения, включая перелом шейки бедра. В исследовании, опубликованном рабочей группой по изучению атипичных переломов бедренной кости в 2010 г., из 169 переломов 120 развились после применения алендроната внутрь в виде монотерапии и только 12 - на фоне терапии ризедронатом. При этом один пациент получал ризедронат после алендроната, два - алендронат перед ризедронатом, другие получали этидронат перед ризедронатом [21]. Средняя продолжительность приема БФ составила 7 лет. Рабочая группа подтвердила, что частота возникновения атипичных переломов бедра, связанных с приемом БФ, очень низка. Более того, причинная связь атипичных переломов бедра с приемом БФ окончательно не установлена. Однако предполагается, что риски атипичных переломов возрастают по мере длительности применения БФ.

Фибрилляция предсердий

Совокупный анализ РКИ 3-й фазы поставил цель изучить влияние ризедроната на частоту фибрилляции предсердий, кардиоваскулярных катастроф и смерти. В исследование были включены 15 тыс. пациентов, принимавших ризедронат в течение 2 лет [22]. Не было выявлено статистически значимых различий по этим НЯ между ризедронатом и плацебо.

Нефротоксичность

Остеонекроз нижней челюсти

Остеонекроз нижней челюсти (ОНЧ) ассоциируется с использованием высоких доз БФ внутривенно по поводу злокачественных новообразований костей. Вместе с тем в литературе описаны единичные случаи ОНЧ при приеме БФ внутрь по поводу остеопороза [24]. Согласно мнению экспертов Американской стоматологической ассоциации, ОНЧ встречается редко - приблизительно у 0,7 пациентов на 100 тыс. пациенто-лет при применении алендроната. Предполагается, что аналогичный риск ОНЧ имеется при применении других азотсодержащих БФ, включая ризедронат. С целью профилактики ОНЧ следует прекратить прием БФ приблизительно за 3 месяца до предполагаемого хирургического вмешательства в области полости рта [25].

Новообразования верхних отделов ЖКТ

Имеются данные о возможном повышении риска рака пищевода на фоне приема БФ. В этом отношении следует привести результаты обзора, составленного на основании базы данных 41 826 пациентов (UK General Practice Research Database, 2010). Не было выявлено каких-либо различий в частоте выявления рака желудка и пищевода в группах пациентов, получавших и не получавших БФ [26]. Таким образом, нет убедительных данных о возможной ассоциации между приемом БФ и раком пищевода.

Мышечно-скелетные боли

Данные РКИ свидетельствуют, что использование БФ внутривенно может сочетаться с мышечно-скелетными болями [27]. Ретроспективный анализ 26 545 ветеранов в возрасте старше 65 лет не выявил связи между приемом БФ внутрь и развитием мышечно-скелетных болей.

Воспалительные заболевания глаз

В литературе имеется описание случая возникновения двустороннего переднего увеита у пациента, получавшего последовательно алендронат и ризедронат в течение 6 месяцев. Эти явления полностью исчезли после прекращения терапии [28]. Анализ баз данных не подтвердил повышения риска увеита/склерита у пациентов, леченных БФ (относительный риск [ОР] = 1,23; 95 % доверительный интервал [ДИ] - 0,85-1,79) [29].

Дерматологические проявления

Описаны следующие изменения кожи, связанные с приемом ризедроната: сыпь (1-10 случаев на 1000), зуд кожи (1-10 случаев на 10 тыс.) и уртикарная/ буллезная реакция/ангионевротический отек/фотосенсибилизация (< 1 случая на 10 тыс.) [30].

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, вызванная приемом БФ, была описана на фоне приема алендроната [31]. Механизм действия БФ на паренхиму печени не ясен. Каких- либо больших объединенных данных по этому вопросу нет.

Гиперсупрессия костного ремоделирования

В большинстве РКИ изучается влияние БФ на состояние костного метаболизма на основании динамики биохимических маркеров. Одним из отрицательных явлений воздействия БФ на костную ткань является выраженное подавление костной резорбции, что может приводить к формированию т. н. замороженной кости. Продленные клинические исследования по алендронату (до 10 лет) [32] и ризедронату (до 7 лет) [33] каких-либо новых побочных эффектов не выявили, включая гиперсупрессию костного ремоделирования. Вместе с тем риск вертебральных переломов достоверно снижался на фоне применения БФ.

Заключение

Ризедронат, относящийся к классу азотсодержащих БФ, обладает высокой антипереломной активностью и способен снижать риски вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра при установленном постменопаузальном остеопорозе. По числу, спектру и тяжести побочных эффектов ризедронат не отличается от других БФ.

Зоткин Евгений Германович - доктор медицинских наук, декан факультета сестринского образования и медико-социальной работы СЗГМУ им. Мечникова;
Зубкова Ирина Ивановна - ассистент кафедры сестринского дела и социальной работы СЗГМУ им. Мечникова;
Сафонова Юлия Александровна - кандидат медицинских наук, кафедры сестринского дела и социальной работы СЗГМУ им. Мечникова

Читайте также: