Антигены опухоли. Виды антигенов опухоли.

Обновлено: 19.05.2024

При такой постоянной угрозе появления и размножения в организме генетически чужерод­ных клеток высшие организмы могут выживать только с помощью подавления мутантных клеток.

В настоящее время доказано, что иммунная система имеет решающее значение в борьбе со злокачественными опухолями.

Так, установлено, что у больных с врожденными иммунодефицитами раковые опу­холи возникают в 1000 раз чаще по сравнению со здоровыми людьми.

Характерными особенностями злокачественных опухолей являются нерегулируемое размножение клеток, пониженная в цитологическом и антигеном отношении дифференциа­ция, способность инвазировать в окружающие ткани, вызывать их деструкцию и дессимини­ровать.

1993г. Р. Вирхов высказал предположение, что причиной возникновения рака является изменения клеток некоторыми химическими веществами (канцерогенами).

П. Эрлих полагал, что появляющиеся в неонатальном и эмбриональном периоде клетки опухолей подавляются иммунной системой.

XX век 60-е годы Ф. Вернет создал учение об иммунологическом надзоре, как основ­ной функции иммунной системы. Это учение основано на постулате об эволюционном фор­мировании иммунитета для сохранения антигенного гомеостаза путем элиминации чуже­родных в генетическом отношении клеток из организма.

Фенотипически чужеродность собственных тканей проявляется изменением антиген­ного состава. Иммунная система распознает чужеродные структуры и элиминирует их, способна разрушать бластомные зародышевые опухоли и предотвращать их возникновение.

Причиной возникновения злокачественных опухолей являются соматические мута­ции, возникающие под влиянием экзогенных или эндогенных факторов (канцерогенов).

Доказательством существования противоопухолевого иммунитета является:

Реакции клеточного (Т эфф) и спец. антитела к антигенам опухолей;

Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостатики) увеличивает частоту возникновения опухолей;

Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. параллельно с угасанием иммунологической реактивности;

У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экс­периментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых;

Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирующих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение;

Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.

Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммун­ная система еще не сформировалась, и в пожилом - когда она уже ослабла.

Необходимым условием или способствующим фактором возникновения злокачест­венных опухолей является иммунодепрессия, вызванная канцерогенами, опухолевые анти­гены.

В 1950-60гг. было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными в анти­генном отношении и против них возникают иммунологические реакции.

Трудности доказательства опухолевых антигенов; их выявления были связаны с их особенностями, а именно малой антигенностью опухолей и малого отличия их от антигенов нормальных тканей, в которых возникла опухоль.

В опухолевых тканях содержатся свойственные данной ткани антигены и гетероген­ные антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В опухолевых клетках обнаружено 4 группы антигенов.

Иммунный ответ на опухоль. Классификация онкоантигенов.

Опухолевые антигены (онкоантигены, Т-антигены (tumor - опухоль) - в результате злокачественной трансформации нормальных клеток в опухолевые в них начинают экспрессироваться (проявляться) специфические аномальные антигены, отсутствующие в составе нормальных клеток. Выявление иммунологическими методами опухолевых антигенов даст возможность ранней диагностики онкологических заболеваний.

Иммунный ответ - это серия молекулярных и клеточных реакций организма в ответ на попадание антигена, в результате которых происходит формирование иммунитета. В качестве антигенов могут выступать белки вредоносных микроорганизмов, пыльца растений, а так же чужеродные белки при трансплантации органов и тканей.

Виды иммунного ответа

Исходя из механизмов возникновения и действия различают специфический и неспицифический иммунный ответ.Неспецифический иммунный ответ представляет собой первую реакцию организма на чужеродный белок и обладает одинаковым действием на разные возбудители. Механизм действия неспецифического иммунного ответа сводится к формированию воспалительной реакции с целью предотвратить распространение инфекции.Специфический иммунный ответ - более сложный процесс, направленный на распознавание и направленною нейтрализацию антигена. Оба вида иммунитета действуют согласованно - разрушенные неспецифическими иммунными реакциями антигены используются для распознания вредоносного агента специфическим иммунитетом. В структуре специфического иммунитета выделяют два звена: гуморальный и клеточный иммунитет.

Гуморальный иммунитет

Гуморальный иммунный ответ обеспечивается взаимодействием 3 основных типов иммунных клеток: макрофагов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Макрофаги захватывают аниген, и после "переваривания" встраивают его фрагменты в свою клеточную мембрану, для представления Т-хелперам информации о признаках вредоносного объекта. Т-хелперы активируют В-лимфоциты, передавая им признаки чужеродного антигена, посредством выделения цитокинов - информационных молекул. В-лимфоциты путём деления превращаются в плазматические клетки, которые синтезируют специфические к каждому антигену антитела.

Активация В-лимфоцитов при содействии Т-хелперов не универсальна для всех видов антигенов и имеет место только при попадании в организм Т-зависимых антигенов. Для вызова иммунного ответа Т-независимыми антигенами участия Т-хелперов не требуется.

Антитела к антигенам, синтезирующиеся плазматическими клетками, представляют из себя молекулы иммуноглобулинов. В человеческом организме выявлено 5 классов иммуноглобулинов: A, M, G, D и Е.

Иммуноглобулин А (IgA) составляет около 15% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке крови. Содержится в секретах, выделяемых в разные полости организма (слюне, секретах кишечника и мочеполовой системы и пр.) и обеспечивает первую линию защиты от вредоносных веществ и микроорганизмов.

Иммуноглобулин М (IgМ) содержится преимущественно в сыворотке крови и составляют около 10% от общего количества сывороточных иммуноглобулинов. Имеют самый большой, по сравнению с другими иммуноглобулинами размер. Иммуноглобулины класса М первыми выделяются при инфицировании организма и, кроме прочего, являются антителами к иммуноглобулину G - ревматоидными факторами.

Иммуноглобулин G (IgG) составляет около 75% сывороточных иммуноглобулинов. Иммуноглобулины G эффективно распознают чужеродные микроорганизмы, нейтрализуют токсины, образующиеся в результате деления бактерий. Могут находиться в межклеточной жидкости и, благодаря малым размерам, проникать через плаценту, обеспечивая иммунную защиту плода.

Иммуноглобулин D (IgD) малоизученный вид иммуноглобулинов. Обнаруживается на мембранах В-лимфоцитов, а также, в виде следов, в сыворотке крови.

Иммуноглобулин Е (IgЕ) вырабатывается в подслизистом слое тканей, контактирующих с внешней средой - в коже, аденоидах, дыхательных путях и пр. Обнаруживаются в очень низких концентрациях в сыворотке крови. При соединении с антигенами, расположенные на мембранах тучных клеток иммуноглобулины Е способствуют высвобождению гистамина и других веществ отвечающих за реакцию гиперчувствительности немедленного типа. Повышенный уровень иммуноглобулина Е может свидетельствовать о наличии аллергических заболеваний и глистных инвазий.

Соединяясь с антигеном, иммуноглобулины образуют иммунный комплекс, который в последствии подвергается поглощению и перевариванию фагоцитами.

Клеточный иммунитет

В отличие от гуморального иммунитета, который осуществляется при помощи антител, клеточный иммунитет подразумевает защиту организма при помощи клеток иммунной системы. Поскольку оба типа иммунного ответа плотно связаны между собой, такое разделение условно.

Клеточный иммунитет обеспечивает защиту организма тремя известными способами:

· активируя антиген-специфические Т-лимфоциты, которые распознают и уничтожают чужеродные антигены;

· активируя макрофаги и Т-киллеры, которые разрушают внутриклеточные патогены;

· стимулируя секрецию цитокинов, которые обеспечивают согласованную реакцию различных клеток иммунной системы.

Клеточный иммунный ответ направлен в основном против микроорганизмов невосприимчивых к действию фагоцитов или поражающих другие клетки (вирусов, внутриклеточных бактерий, грибков), а также против опухолевых клеток. Большое значение клеточный иммунный ответ имеет имеет в формировании реакции отторжения чужеродных тканей.

Считается, что нормальные животные естественно резистентны к прививке малых количеств опухолевых клеток -- при введении от 1 до 1000 опухолевых клеток рост опухолей подавляется при участии макрофагов, гранулоцитов и естественных киллеров.

Некоторые опухолевые клетки могут активировать комплемент по альтернативному пути. NК-клетки относятся к системе естественной резистентности: они способны распознавать клетки-мишени без участия Т-клеток и без предварительной сенсибилизации. Именно им отводится доминирующая роль в системе естественной цитотоксичности.

Система естественной резистентности распознает иммунологически неспецифичные и отторгает очень малые, даже единичные количества опухолевых клеток; при этом антигенность (наличие специфического трансплантационного опухолевого антигена) несущественна.

Организм дает и специфический иммунный ответ на опухолевые антигены. В первую очередь мобилизуются Т-лимфоциты, которых для уничтожения раковых клеток требуется во много раз больше, чем макрофагов: для уничтожения одной раковой клетки требуется не менее 200--400 Т-лимфоцитов, а макрофагов -- один на одну клетку. Кроме того, иммунный ответ наступает лишь после введения в организм большого количества опухолевых клеток -- более 1000, и система специфического иммунитета зависима от системы естественной резистентности, подавление которой является одним из условий успешного перевивания опухолевых клеток.

Однако даже наличие неспецифической и специфической систем резистентности не всегда может защитить организм от развития опухолей. В большинстве случаев более 99,9 % опухолевых клеток, проникших в циркуляторное русло, разрушается ЕК-клетками и макрофагами. Наиболее же резистентные, даже единичные опухолевые клетки, продуцируя простагландин Е и другие факторы, подавляют неспецифическую защиту, повышают свою устойчивость к пероксидам водорода и другим агентам, проникают из сосудов в тропные ткани, где образуют метастазы.

Специфический иммунный ответ является второй линией защиты и недолго сохраняет свою активность в отношении опухолей, индуцируемых вирусом или химическими канцерогенами. Спонтанные опухоли слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер.

Иммунная система реагирует на опухоль появлением антител, накоплением Т-киллеров, сенсибилизацией Т-лимфоцитов против опухолевых клеток. Опыты на инбредных мышах показывают, что для защиты от химических канцерогенов антительный ответ более эффективен, чем действие активированных макрофагов. Роль антител в противоопухолевом иммунитете «двулика»: в одних экспериментах проявляется их защитное действие (антитела + макрофаги + К-клетки + комплемент), в других -- содействуют прогрессивному росту опухоли. Концепция блокирующих антител предусматривает антагонизм гуморальной и клеточной форм иммунного ответа. Если лимфоциты, распознав антигенную детерминанту опухолевых клеток, убивают эти клетки, то циркулирующие в крови антитела, соединяясь с этими же детерминантами, экранируют опухолевые клетки от цитотоксического действия Т-клеток и, кроме того, блокируют (в комплексе с антигеном) рецепторы лимфоцитов.

· раково-тестикулярные опухолеассоциированные антигены (продукты нормальных генов);

· тканеспецифические дифференцировочные антигены (продукты нормальных генов);

· специфические опухолеассоциированные антигены (продукты мутантных генов);

· раково-эмбриональные (онкофетальные) антигены.

Как известно, антигены поверхности опухолевой клетки в большинстве случаев — белки, которые чаще всего находятся в комплексе с углеводными компонентами, образуя гликоконъюгаты; значительно реже белки образуют конъюгаты с липидами. Опухолевые антигены могут быть как связаны с поверхностью опухолевой клетки, так и находиться в растворимой форме; в последнем случае они определяются в крови и серозных жидкостях.

Существует несколько путей появления опухолевых антигенов в растворимой форме:

1) splaising — уход с клеточной мембраны;

2) shepping — отщепление фрагментов мембраны;

3) деструкция опухолевой клетки.

В последнее время стало известно, что одним из источников растворимых опухолевых антигенов являются экзосомы — популяция маленьких мембранных везикул, которые секретируются живыми опухолевыми клетками и представляются антигенпрезентирующим клеткам. Вероятность появления опухолевых антигенов в растворимой форме на ранних стадиях опухолевого процесса, как уже отмечено, либо минимальна в связи с гибелью незначительного количества опухолевых клеток, либо вообще отсутствует.

Опухолевые антигены

Иммунологические исследования показали, что на опухолевых клетках могут быть представлены два вида антигенов: опухолеспецифические антигены и опухолеассоциированные антигены. Опухолеспецифические антигены являются уникальными молекулами для организма и не присутствуют ни в один из периодов развития, в том числе и эмбриональный, на нормальных клетках организма. Полагают, они являются результатом мутаций в геноме опухолевых клеток, приводящих к формированию новых клеточных белков, которые, подвергаясь процессингу в цитозоле клетки, дают начало опухолевым пептидам, представленным на клеточной поверхности в комплексе с молекулами HLA-1 класса. Опухолеассоциированные белки (антигены), в свою очередь, не являются строго специфическими для опухолевых клеток, и, как правило, являются белками, которые были экспрессированы на нормальных клетках в эмбриональный период или являются молекулами, которые экспрессированы обычно на нормальных клетках, но в очень малых количествах, а при злокачественной трансформации клеток экспрессируются в высокой плотности. Реэкспресия эмбриональных генов или чрезмерная активация регуляторных генов в нормальных зрелых клетках, вероятно, является результатом тех изменений, которые происходят в геноме при злокачественной трансформации клеток. Известные к настоящему времени некоторые опухолеспецифические антигены суммированы в таблице 6-2, а опухолеассоциированные белки - в таблице 6-3.

Таблица 6-2. Некоторые опухолеспецифические антигены, экспрессируемые при онкопатологии

Антигены Заболевание
SCC Плоскоклеточный рак легкого, пищевода, прямой кишки
CA-125 Рак яичника
CA-19-9 Рак ЖКТ
CA-15-3 Рак молочной железы
PSA Рак предстательной железы
P-53 (белок с мол. массой 5,3´10 3 D) Опухоль мочевого пузыря

Таблица 6-3. Некоторые раково-эмбриональные антигены, выявляемые при онкопатологии

Антигены Заболевание
Альфа-фетопротеин Первичный рак печени, рак предстательной железы
РЭА Рак толстой кишки, поджелудочной железы
Бета-хорионический гонадотропин Трофобластические опухоли матки, яичников, яичек

Исследования показали, что гены, кодирующие опухолеспецифические антигены, часто отличаются от нормальных генов только одной точечной мутацией. Преобладающее большинство опухолевых антигенов не являются мембранными белками клеток, а представляют собой пептиды, прошедшие процессинг в цитозоле клетки и представленные молекулами HLA- 1 класса (рис.6-2).


Рис.6-2. Структура опухолевых антигенов

А. Опухолеспецифические антигены.

Эти антигены обычно представлены онкопептидами в комплексе с молекулами HLA-1 класса (1). Онкопептиды образуются в результате мутации генов.

В вирусиндуцированных опухолях опухолеспецифические антигены, как правило, представлены вирусными пептидами в комплексе с молекулами HLA-1 класса (2).

Б. Опухолеассоциированные антигены.

В их качестве способны выступать: (1) - рецепторы фактора роста, экспрессируемые в высокой плотности; (2) - молекулы, кодируемые проонкогенами и их онкогенными копиями; (3) - эмбриональные белки, экспрессируемые в результате реэкспрессии эмбриональных генов. РЭА могут быть представлены мембраносвязанными молекулами и пептидами в комплексе с молекулами HLA-1 класса.

Специфические антигены вирусиндуцированных опухолей, как правило, представлены вирусными пептидами.

Опухолеассоциированные белки представлены антигенами двух типов. Представителями первого типа являются раково-эмбриональные антигены.

Другая категория опухолеассоциированных белков, как правило, представлена факторами роста и рецепторами для этих факторов.

Иммунология опухолей

I. Антигены опухолей, которые индуцированы канцерогенными факторами. Эти антигены строго индивидуальны. Они раз­личны у разных индивидуумов (и в нескольких опухолях у одной и той же особи), даже если опухоли были индуцированы одним и тем же канцерогеном. Это касается как химических, так и физических канцерогенов.

II. Антигены вирусных опухолей. Эти антигены идентичны как для нескольких опухолей у одного объекта, так и для опухолей у разных особей, если они индуцированы одним и тем же вирусом. Данная особенность также соответствует существующим представлениям о механизмах вирусного канцерогенеза: при индукции опухоли одним и тем же вирусом на ДНК клетки «переписывается» одна и та же информация.

III. Опухолеассоциированные трансплантационные антигены. Для этих антигенов характерны особенности, свойственные антигенам пересаженных органов.

IV. Эмбриональные антигены. У ряда опухолей обнаружены антигены, характерные для эмбриональной ткани. Голд назвал их карциноэмбриональными антигенами (КЭА).

V. Гетероорганные антигены. В некоторых опухолях встречаются антигены, свойственные другим органам (например, в гепатоме — органоспецифический почечный антиген; в аденокарциноме почки — антигены, типичные для печени, легких и др.), что также совпадает с гипотезой Конгейма.

Детальное изучение противоопухолевого иммунитета показало, что существует большое сходство между ним и трансплантационным иммунитетом. Выяснилось, что в иммунной защите организма против развивающейся опухоли решающая роль принадлежит не гуморальным факторам (антителам), а клеточным (лимфоцитам). Роль последнего фактора была выявлена достаточно давно.Установлено, что раковые опухоли с выраженной плазмоцитарно-лимфоидной инфильтрацией в строме растут медленнее и дают метастазы позже, чем опухоли, в строме которых эта инфильтрация либо слабо выражена, либо отсутствует.

Удаление тимуса у экспериментальных животных приводит к учащению возникновения и к сокращению латентного периода развития опухолей.

Долгое время среди онкологов бытовало мнение, что развившаяся в организме опухоль резко снижает уровень его резистентности к инфекционным заболеваниям, т. е. считалось, что опухоли подавляют иммунитет. Однако более детальное изучение иммунитета при опухолях заставило коренным образом изменить взгляд на последовательность процессов, развивающихся в организме при опухолевой болезни.

Первые сведения об этом были получены при изучении отдаленных результатов лечения иммунодепрессантами больных с трансплантированной почкой. Статистические исследования показали, что иммунодепрессантная терапия после пересадки почки (с целью подавления иммунитета организма и предотвращения процесса отторжения трансплантированного органа) ведет к значительному учащению онкологических заболеваний.

Введение антилимфоцитарной сыворотки (подавляющей активность Т-лимфоцитов) больным с пересаженными органами также привело к увеличению частоты возникновения злокачественных опухолей.

Однако сейчас установлено, что сначала имеет место подавление иммунитета, а затем на этом фоне — возникновение опухоли.

В настоящее время существует гипотеза, принадлежащая Макфарлану Барнету, получившая название иммунологического надзора. Согласно этой концепции иммунная система организма осуществляет контроль за появлением чужеродных, опухолевых антигенов, включая при необходимости механизмы разрушения нарождающихся бластомных клеток.

Возможно, под влиянием самых различных канцерогенных факторов бластомные клетки возникают в организме достаточно часто. Но если «иммунологический надзор» действует эффективно, то эти клетки уничтожа­ются иммунными силами организма, не успев размножиться до такой массы, чтобы превратиться в злокачественную опухоль. И лишь в случае «ускользания» опухолевых клеток из-под надзора иммунной системы происходит возникновение уже не отдельных опухолевых клеток, а опухоли как целого.

В каких же случаях может происходить это «ускользание»? Когда иммунный ответ на опухолевый антиген может быть неэффективным?

В настоящее время высказывается семь возможных предположений о причине возникновения ситуаций, ведущих к запаздывающему или неэффективному иммунному ответу при возникновении злокачественных новообразований:

1. Иммунная реактивность организма подавляется какими-то неспецифическими (т. е. не онкогенными) факторами (например, в результате хронических заболеваний, истощивших иммунную систему, при СПИДе, вследствие воздействия радиационного фактора и т.д.).

2. Циркулирующие в крови противоопухолевые антитела вызывают «феномен усиления» опухоли.

3. «Противоопухолевые» рецепторы Т-лимфоцитов блокируются опухолевыми антигенами, циркулирующими в крови, в результате чего эти лимфоциты не могут участвовать в процессе отторжения опухоли.

4. Если опухолевые клетки образовывались еще в организме плода и даже если они не стали инициаторами канцерогенеза, то к их антигенам возникает иммунологическая толерантность, тогда и в постнатальном периоде при их новом возникновении эти антигены воспринимаются не как «чужие», а как «свои».

5. Предполагают, что опухоли выделяют субстанции, обладающие выраженным иммуннодепрессантным действием (это не доказано).

6. Скорость роста опухоли опережает скорость развития иммунного ответа.

7. Баланс взаимодействия иммунной системы и опухоли определяется генетическими факторами.

Группы опухо­левых антигенов:

Гетероорганные антигены (антигены, которые в норме не обнаруживаются в данной ткани).

Вирусоспецифические антигены. Роль вирусов в этиологии рака была доказана еще в начале XX века.

1908г. - У. Элерман, О. Банг вызывали лейкемию у здоровых путем введения им фильтрата крови от больных лейкемией кур.

1933г. - Р. Шоуп доказал вирусную природу некоторых опухолей млекопитающих. В настоящее время известно ↑ 200 ДНК и РНК - содержащих вирусов, способных вызвать ма­лигнизацию у животных. У человека онкогенные вирусы (доказано?) вызывают злокачест­венные трансформации нормальных клеток. Вирус Эпштейна-бар - возбудитель лимфомы Беркита у человека; ВПТ - карцинома шейки матки; ВГВ - гепатокарцинома.

Вирусная теория рака: раковая трансформация клетки возникает вследствие экспрес­сии ракового гена - онкогена в клетке хозяина.

В геноме онкогенных вирусов обнаружен специфический ген- онкоген, являющийся индуктором и стимулятором злокачественной трансформации клетки.

Интеграция онкогена в геном клетки хозяина является предпосылкой злокачественной трансформации клеток.

В настоящее время уже известно более 10 онкогенов. Антигены опухолей, индуцированных химическими канцерогенами. Химические канцерогены: бензпирен, нитраты и др. Отличи­тельной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффект, но этот эффект вызывают образующиеся в орга­низме их производные. Например, нитраты не индукторы канцерогенеза, но в клетках они превращаются в нитриты, затем в нитрозамины, которые являются сильными канцерогенами.

Низкая чужеродность антигенов опухолей человека, вызванных химическими канце­рогенами обусловлена тем, что они состоят из гликолипидного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина. Такой белок не способен активировать Т-хелперы и включить В- клетки в антителогенез раково-эмбриональные антигены (РЭА). К РЭА относят соедине­ния, выявляемые в органах и тканях в период внутриутробного развития, а так же опухолях взрослых людей. В норме эти антитела отсутствуют, у больных они служат в качестве опу­холевых антигенов. В период внутриутробного развития они являются дифференцировоч­ными и необходимы для дифференцировки органов и тканей.

РЭА вырабатываются в опухолевых клетках вследствие реэкспрессии молчащих ге­нов, вызванных раковой трансформацией. РЭА - фотопротен, 1-й белок, появляющийся во внутриутробном развитии, вырабатывается в желточном мешке гепатоцитами, у больных раком печени резко повышен (маркер перв. печени).

2-Ферроглобулин печени. Обнаруживается в печени плода, а также в других органах вплоть до конца II постнатального месяца. Уровень 2 ФГП ↑ у больных с гепатомой, нейро- и нефробластами, тератомой, лейкозами.

Хорионический гонадотропин человека (ХГ).

- этот гипофизарный гормон вырабатывается в плаценте на ранних сроках беремен­ности. Уровень ХГ резко ↑ при трофобластических опухолях, особенно хориокарциноме (диагностический тест).

Гетерогенные антигены - это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тка­нях, например, почечные антигены в опухолях печени.

Читайте также: