Активация комплемента по альтернативному пути. Альтернативный путь активации комплемента.

Обновлено: 19.05.2024

Компоненты системы комплемента выполняют множество биологических функций (например, стимуляция хемотаксиса, запуск дегрануляции тучных клеток независимо от иммуноглобулина E [IgE]).

Активация комплемента

Пути активации комплемента

Классический, лектиновый и альтернативный пути сходятся в 1, в котором СЗ-конвертаза расщепляет СЗ на СЗа и СЗb. АТ = антитело; АГ = антиген; C1-INH = С1- ингибитор; MAC = комплекс мембранной атаки; MASP = MBL-ассоциированная сериновая протеаза; MBL = маннозосвязывающий лектин. Верхняя черта означает активацию.

Компоненты классического пути обозначаются буквой С и цифрой (например, С1, С3), обозначающей очередность их идентификации. Компоненты альтернативного пути часто обозначаются буквами (например, фактор B, фактор D) или имеют название (например, пропердин).

Активация классического пути может быть

антитело-зависимая, возникающая при взаимодействии C1 с антиген-IgM или агрегированными антиген-IgG комплексами

АТ-независимая, возникающая когда полианионы (например, гепарин, протамин, ДНК и РНК из апоптотических клеток), грамотрицательные бактерии или связанный С-реактивный белок реагируют непосредственно с С1

Этот путь регулируется С1-ингибитором (C1-INM). Наследственная ангиоэдема Наследственный ангионевротический отек И наследственный, и приобретенный ангионевротический отек (приобретенный дефицит ингибитора С1-белка) вызваны дефицитом или дисфункцией ингибитора комплемента 1 (С1), белка, участвующего в регуляции. Прочитайте дополнительные сведения

Активация лектинового пути - АТ-независимый процесс; он возникает, когда маннозосвязывающий лектин (МСЛ), протеин сыворотки, связывается с маннозой, фруктозой или N-ацетилглюкозаминовыми группами на клеточных стенках бактерий и дрожжей или на вирусах. В остальном этот путь структурно и функционально напоминает классический путь.

Активация альтернативного пути осуществляется тогда, когда компоненты поверхностей клеток микроорганизмов (например, клеточных стенок дрожжей, липополисахариды клеточной стенки бактерий [эндотоксин]) или иммуноглобулин (например, нефротический фактор, агрегированный IgA) расщепляют небольшое количество С3. Этот путь регулируется пропердином, фактором Н, и фактором, ускоряющим некроз (CD55).

Эти три пути в итоге сходятся в один, где СЗ-конвертаза расщепляет СЗ на СЗа и СЗb (см. рисунок Пути активации комплемента [Complement activation pathways] Пути активации комплемента ). Расщепление С3 может привести к образованию комплекса атаки на мембрану (МАС), цитотоксическому компоненту системы комплемента. МАС является причиной лизиса чужеродных клеток.

Фактор I с кофакторами, включая мембранный кофакторный белок (CD46), инактивирует C3b и C4b.

Дефекты и дефицит системы комплемента

Недостатки или дефекты в конкретных компонентах комплемента связаны с конкретными нарушениями; ниже приведены примеры:

Дефицит С1, С2, С3, MBL, MBL-ассоциированной серин-протеаза (MASP-2), фактора Н, фактора I или рецептора комплемента 2 типа (CR2): повышение риска рецидивирующих бактериальных инфекций

Дефицит C5, C9, фактора B, фактора D или пропердина: восприимчивость к нейссериальным инфекциям Менингококковая инфекция Менингококки (Neisseria meningitidis) - это грамотрицательные кокки, которые вызывают менингит и менингококкемию. Симптомы обычно тяжелые, включают головную боль, тошноту, рвоту, светобоязнь. Прочитайте дополнительные сведения Дефекты С1, С4 и С5: системная красная волчанка Системная красная волчанка (СКВ) Системная красная волчанка - хроническое мультисистемное воспалительное заболевание аутоиммунной природы; поражает преимущественно молодых женщин. Наиболее часто заболевание проявляется артралгиями. Прочитайте дополнительные сведения

Мутации генов фактора В, фактора Н, фактора I, кофактора мембранных белков (CD46) или С3: развитие атипичного варианта гемолитико-уремического синдрома Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является острым скоротечным заболеванием, для которого характерна тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия и острое поражение почек. ГУС. Прочитайте дополнительные сведения

Биологическая активность системы комплемента

Компоненты системы комплемента выполняют и другие биологические функции, которые реализуются рецепторами комплемента (CR) на различных типах клеток. Некоторые РК (CR) используют молекулы, которым был назначен номер CD.

CR1 (CD35) способствует фагоцитозу и участвует в выведении иммунных комплексов.

CR2 (CD21) регулирует продукцию АТ В-лимфоцитами и является рецептором вируса Эпштейна - Барр.

CR3 (CD11b/CD18), SR4 (CD11c/CD18) и рецепторы C1q играют роль в фагоцитозе.

С3а, С5а и С4а (слабо) проявляют анафилатическую активность: они вызывают дегрануляцию тучных клеток, ведущую к повышению проницаемости сосудов и сокращению гладкой мускулатуры.

С3b работает в качестве опсонина, покрывая микрооорганизмы и, тем самым, усиливая их фагоцитоз.

С3d усиливает продукцию АТ В-лимфоцитами.

С5а является хемоаттрактантом нейтрофилов. Он контролирует активность нейтрофилов и моноцитов и может стать причиной повышенного слипания клеток, дегрануляции и высвобождения внутриклеточных ферментов из гранулоцитов, продукции токсических метаболитов кислорода и других действий, связанных с клеточным метаболизмом.

Система комплемента: молекулярные основы и клиническое значение

Система комплемента — комплекс белков, постоянно присутствующих в крови, которые выполняют ряд важнейших функций. На данный момент комплекс насчитывает более трех десятков белковых молекул, среди которых основные белки — С1, С2, …, С9, а также ряд белков-регуляторов. Комплемент принято относить к факторам врожденного иммунитета, выполняющим защитную функцию, однако при определенных обстоятельствах сбой работы системы комплемента может стать звеном патогенеза некоторых заболеваний.

Вначале разберем механизмы работы системы комплемента, после чего рассмотрим их клиническое значение.

Активация системы комплемента

Существует три пути активации данной системы: классический, альтернативный и лектиновый. Все они приводят к ключевому событию: формированию С3-конвертазы.

В классическом варианте комплемент активируется через IgG и IgM, которые формируют иммунные комплексы с антигенами. Комплекс С1 (состоящий из q, r и s субъединиц) связывается с Fc-фрагментом иммуноглобулина. Происходит активация C1, комплекс приобретает протеолитическую активность и активирует C4 и C2. Последние формируют ключевой ферментативный комплекс — С3-конвертазу.

При альтернативном пути активация комплемента происходит без участия антител. Инициируют его поверхностные молекулы микробов и их внеклеточные структуры — например, углеводороды, полисахариды и т. д. С3 в клетках постоянно (даже когда нет активации системы комплемента) претерпевает диссоциацию на С3а и С3b, но в очень малых количествах.

Когда в клетке появляется инициирующий фактор (предположим, это бактерия), С3b связывается с ее поверхностными молекулами. К этому комплексу присоединяются другие молекулы-регуляторы: фактор В, фактор D, пропердин. Так появляется еще одна форма С3-конвертазы.

Лектиновый путь активируется через лектин, связывающий маннозу (фактор врожденного иммунитета — MBL) или группу лектинов Ficolin, которые связывают молекулы на поверхности патогенов — дрожжей, бактерий, паразитов и вирусов. MBL и Ficolin постоянно циркулируют в крови в виде MBL-ассоциированного комплекса (MASP). Когда MASP связывается с вышеназванными молекулами, комплекс претерпевает изменения конформации и активирует уже знакомый путь C4 и C2, что приводит к формированию С3-конвертазы, как и в классическом случае.

Итак, вне зависимости от пути активации различия оканчиваются на формировании ключевого фермента — С3-конвертазы. Последняя расщепляет С3 на два фрагмента: С3а и С3b. Отметим, что С3b выполняет функцию опсонина, С3а — анафилотоксин, способный воздействовать на тучные клетки с высвобождением гистамина.
Однако С3b также способен присоединиться к С3-конвертазе и модифицировать ее, превратив в С5-конвертазу. Этот фермент проделывает то же самое с С5, образуя С5а и С5b. По аналогии, С5а — анафилотоксин, С5b — опсонин.
И снова С5b присоединяется к С5-конвертазе, вовлекая в каскад С6-С9 с формированием т. н. мембраноатакующего комплекса (MAC) [1].
.

Любой из трех путей активации системы комплемента приводит к формированию С3-конвертазы, которая расщепляет С3-компонент на С3а и С3b. Последний участвует в опсонизации патогенов и облегчает таким образом фагоцитоз, а также инициирует каскад формирования МАС. С3а вместе с С5а (и в меньшей степени С4а) — побочные продукты реакций, которые обладают провоспалительным действием («Robbins Basic Pathology», 10nd ed — 2018, p 76).

Таким образом, систему комплемента можно разделить на три функциональные группы: анафилотоксины, опсонины и мембраноатакующий комплекс — МАС.
.

Анафилотоксины

К ним относятся С3а, С4а и С5а. В целом, их роль сводится к провоспалительному действию, что выражается в повышении проницаемости сосудов микроциркуляторного русла (МЦР), вазоконстрикции. В нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах анафилотоксины инициируют респираторный взрыв, в базофилах и тучных клетках — высвобождение гистамина. Кроме того, анафилотоксины регулируют синтез эозинофильного катионного белка, адгезию и хемотаксис эозинофилов [2].

В здоровом организме роль анафилотоксинов по большому счету этим и ограничивается. Однако в случае реакций гиперчувствительности данные молекулы могут стать ключевым звеном патогенеза. Одним из наиболее ярких примеров является бронхиальная астма.

Эпителий и гладкомышечные клетки дыхательных путей содержат рецепторы к анафилотоксинам — C3aR и C5aR. При аллергических реакциях происходит активация системы комплемента, который в свою очередь активирует иммунокомпетентные клетки (ИКК), среди которых — нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, дендритные клетки. Последние под влиянием стимула (например, аллергена) способны в свою очередь вновь активировать комплемент — так замыкается порочный круг.

Помимо поддержания системного воспаления, анафилотоксины ответственны и за ремоделирование дыхательных путей. Под их влиянием происходит гиперплазия мерцательного эпителия и гладкомышечных клеток, неоваскуляризация и фиброзирование паренхимы [3,4].

Также анафилотоксины играют важную роль в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). При сепсисе, когда микробы в больших количествах попадают в кровоток, происходит системная активация цитокинов, хемокинов и, конечно, системы комплемента. Повышение концентрации анафилотоксинов при сепсисе, к слову, считается неблагоприятным прогностическим фактором [5].

В случае с сепсисом и SIRS анафилотоксины становятся звеном патогенеза. Наибольшая роль в данной ситуации принадлежит С5а. Предположительно, избыточный синтез этого белка приводит к дисфункции нейтрофилов, апоптозу лимфоидных клеток, способствует развитию кардиомиопатий, ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности.
В связи с этим постепенно разрабатываются препараты, ингибирующие синтез С5а. На биологических моделях было показано, что блокада данного фактора действительно улучшает прогноз при сепсисе и SIRS [6].

МАС

Данный комплекс может формироваться на поверхности грамотрицательных бактерий и напрямую участвовать в их уничтожении (более всего действие МАС направлено против Neisseria). Описаны также случаи образования МАС на поверхности грамположительных бактерий, паразитов и мембране собственных клеток. Состоит он из последних 5 белков комплемента: С5 — С9.

Специфического рецептора, инициирующего образование комплекса, нет. Белки комплемента адгезируются на наружной поверхности клеточной стенки бактерии, после чего комплекс приобретает ферментативную активность и перфорирует мембрану. Нарушается концентрация ионов и воды — клетка погибает [7].

Недавние исследования показывают, что у МАС имеется и провоспалительное — «сублитическое» — действие. При образовании комплекса на поверхности нейтрофилов или макрофагов происходит локальная утечка провоспалительных медиаторов, а в случае атаки мезангиальных клеток и микроглии — высвобождение цитокинов. Также МАС вызывает образование инфламмасомы путем активации Nod-подобного рецептора [8].

Не допустить образование МАС на собственных клетках помогает рецептор CD59. Генетический дефект CD59 приводит к появлению пароксизмальной ночной гемоглобинурии [7]. А поскольку МАС способен поддерживать системное воспаление, он также вовлекается в патогенез различных воспалительных заболеваний (см. ниже).

Возрастная макулярная дегенерация

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — основная причина слепоты у пациентов старше 50 лет в цивилизованных странах. В макуле (как и во всей сетчатке) происходят дистрофически-дегенеративные процессы, вследствие чего нарушается способность фокусировать свет в определенной точке, в результате исчезает ясность и четкость зрения. Существует две формы ВМД: влажная (быстро прогрессирующая, экссудативная) и сухая (атрофическая форма). Иногда выделяют рубцовую форму, которая скорее является завершающей стадией заболевания.

Одним из ключевых звеньев этиопатогенеза ВМД является дефект фактора комплемента H — одного из основных регуляторов системы комплемента. Функция его заключается в ингибировании С3-конвертазы (если точнее — является кофактором для протеазы, которая осуществляет катализ С3-конвертазы). Существует несколько форм гена фактора Н, один из наиболее известных — Y402H, который существенно повышает риск развития ВМД. Есть и другие, более редкие варианты [9].

В случае влажной формы ВМД происходит неоваскуляризация сетчатки — аномальное разрастание сосудов под действием VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). В опытах было показано, что высвобождение VEGF и неоваскуляризация невозможны без действия MAC [10].

Также в обоих вариантах ВМД важная роль приписывается локальному хроническому воспалению под воздействием системы комплемента. Установлена взаимосвязь между активацией комплемента (особенно по альтернативному пути) и риском развития ВМД [10].

Разумеется, эти данные невозможно было проигнорировать, вследствие чего начали разрабатывать ингибиторы факторов системы комплемента для предотвращения ВМД. На данный момент существуют и моноклональные антитела (анти-фактор D, Экулизумаб), и рекомбинантный фактор Н, и антагонисты различных белков системы комплемента, но пока ни один из них не рекомендован для лечения ВМД [10].

Болезнь Альцгеймера

Воспалительный процесс в нервной ткани сегодня рассматривается как основное патогенетическое звено в развитии БА и других нейродегенеративных заболеваний. Также существуют данные, что прием противовоспалительных препаратов (НПВС) существенно снижает риск развития БА [11].

Однако помимо воспалительных цитокинов, важная роль в развитии локального воспаления принадлежит и системе комплемента. В ликворе пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживается повышенная концентрация С3 в сравнении со здоровыми пациентами. Также активность системы комплемента у пациентов с БА существенно выше [12].

Наследственный ангионевротический отек

НАО — редкое и потенциально фатальное заболевание, этиологическим фактором которого является генетический дефект (НАО 1 типа) или дисфункция (НАО 2 типа) ингибитора С1-компонента комплемента (iС1). В норме iС1 — регулятор, который блокирует весь путь активации системы комплемента. При его дефиците происходит гиперактивация начальных компонентов комплемента, следствием чего является повышение проницаемости сосудов, что приводит к различным отекам.

Проявляется НАО в основном в возрасте после 20 лет отеками конечностей, реже — шеи и лица, которые длятся 1-3, максимум — 7 дней, после чего самостоятельно проходят. Сначала пациент может их даже не замечать, однако со временем частота и выраженность отеков нарастают, может происходить отек слизистой ЖКТ, что проявляется болью, тошнотой, иногда — клиникой острого живота. Наиболее опасен отек гортани, который может сопровождаться асфиксией.

Но ситуация с лечением не так уж и плоха. Ингибитор С1 можно вводить внутривенно для профилактики приступов, для купирования — подкожно [13,14].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПНГ — редкое заболевание, в основе которого лежит клональная экспансия гемопоэтических клеток с мутацией PIGA. Результатом данной мутации является недостаточность ГФИ-заякоренных белков, а именно — CD55 и CD59 (гликозилфосфатидилинозитол или ГФИ-якорь — гликопептид, присоединяющийся к белкам в процессе посттрансляционных модификаций).

Проявляется заболевание гемолитической анемией, костномозговой недостаточностью, тромбофилией.

В норме CD55 ингибирует С9-компонент и предотвращает формирование МАС, а CD59 — ингибирует образование С3-конвертазы и предотвращает протеолиз С3-компонента.

Патогенез начинается с внутрисосудистого гемолиза, который происходит ввиду дефицита CD55. На поверхности эритроцитов с мутацией формируется С3-конвертаза, которая запускает дальнейший синтез МАС. Образование последнего ничего не сдерживает из-за дефекта CD59. МАС перфорирует мембрану эритроцита, и клетка погибает.

Все клинические проявления — гемоглобинурия, анемия (апластическая), тромбоз/эмболия, гастроинтестинальные и неврологические симптомы, так или иначе, являются следствием данного механизма [15,16].

В качестве лечения используется трансплантация гемопоэтических клеток, гемотрансфузии, симптоматическая и поддерживающая терапия. Также достаточно перспективным является использование ингибиторов системы комплемента, например, Экулизумаба (Солириса), который, по данным некоторых публикаций, устраняет все значимые симптомы заболевания [15].

Однако по данным Кохрейна, доказательную базу Экулизумаба нельзя назвать достаточной [17].

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Для АГУС характерными симптомами являются гемолитическая анемия, тромбоцитопения и почечная недостаточность с уремией. Этиологией данного заболевания могут быть различные генетические дефекты регуляторов системы комплемента.

Зачастую это мутация CFH, отвечающего за экспрессию уже знакомого читателю фактора Н. Таких мутаций существует более 80, они могут быть наследственными или спорадическими. Также встречаются мутации генов, ответственных за фактор В, С3-компонент комплемента, тромбомодулин и др. [18].

В лечении АГУС также может быть использован экулизумаб [19], однако и здесь ощущается нехватка доказательной базы. В основном же терапия АГУС осуществляется с помощью гемотрансфузий/плазмообмена, диализа, почечной трансплантации — и снова ни одна из названных процедур не способна избавить пациента от болезни [18]. Таким образом, наиболее перспективна разработка ингибиторов системы комплемента и проведение РКИ с их участием.

Помимо перечисленных заболеваний, система комплемента принимает непосредственное участие в патогенезе аутоиммунных кожных заболеваний [20], воспалительных заболеваний почек [21], разнообразных аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Разработка ингибиторов комплемента уже сегодня является перспективным направлением, а некоторые препараты данной группы (экулизумаб) уже могут применяться в ряде случаев.

26.2. Пути активации комплемента

Существуют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный.

А. Классический путь активации комплемента является основным. Участие в этом пути активации комплемента - главная функция антител.

Рис 26.2-2. Схема классического пути активации комплемента

1. Активацию комплемента по классическому пути запускает иммунный комплекс: комплекс антигена с иммуноглобулином (класса G - первых трех подклассов - или М). Место антитела может «занять» С-реактивный белок - такой комплекс также активирует комплемент по классическому пути.

2. Классический путь активации комплемента осуществляется следующим образом (рис 26.2-1).

а. Сначала активируется фракция С1: она собирается из трех субфракций (C1q, C1r, C1s) и превращается в фермент С1-эстеразу (С1qrs).

б. С1-эстераза расщепляет фракцию С4.

в. Активная фракция С4b ковалентно связывается с поверхностью микробных клеток (но не с собственными эукариотическими клетками макроорганизма) с здесь присоединяет к себе фракцию С2.

г. Фракция С2 в комплексе с фракцией С4b расщепляется С1-эстеразой с образованием активной фракции С2b.

д. Активные фракции С4b и С2b в один комплекс - С4bС2b - обладающий ферментативной активностью. Это так называемая С3-конвертаза классического пути.

е. С3-конвертаза расщепляет фракцию С3, нарабатываю большие количества активной фракции С3b.

ж. Активная фракция С3b присоединяется к комплексу С4bС2b и превращает его в С5-конвертазу (С4bС2bС3b).

з. С5-конвертаза расщепляет фракцию С5.

и. Появившаяся в результате этого активная фракция С5b присоединяет фракцию С6.

к. Комплекс С5bС6 присоединяет фракцию С7.

л. Комплекс С5bС6С7 встраивается в фосфолипидный бислой мембраны микробной клетки.

м. К этому комплексу присоединяется белок С8.

н. Будучи вместе со всем комплексом в фосфолипидный бислой мембраны микробной клетки, белок С8 катализирует полимеризацию 10 - 16 молекул белка С9. Данный полимер формирует в мембране микробной клетки неспадающую пору диаметром около 10 нм (рис 26.2-2)., что приводит к лизису микроба (так как на его поверхности образуется множество таких пор - «деятельность» одной единицы С3-конвертазы приводит к появлению около 1000 пор). Комплекс С5bС6С7С8С9, образующийся в результате активации комплемента, называется мемранатакующим комплексом (МАК).

Рис. 26.2-2. Схема образования МАК (слева) и результат активации комплемента - формирование поры в фосфолипидном бислое микробной мембраны, приводящей к осмотическому лизису микробной клетки (справа)

Рис 26.2-3. Схема лектинового пути активации комплемента

Б. Лектиновый путь активации комплемента запускается комплексом нормального белка сыворотки крови - маннансвязывающего лектина (МСЛ) - с углеводами поверхностных структур микробных клеток (с остатками маннозы). Активизирующаяся в результате этого процесса МСЛ-ассоциированная сериновая протеаза действует аналогично С1-эстеразе классического пути, по которому, собственно, и развиваются дальнейшие события, заканчивающиеся формированием МАК (рис. 26.2-3).

В. Альтернативный путь активации комплемента (рис. 26.2-4) начинается с ковалентного связывания активной фракции С3b - которая всегда присутствует в сыворотке крови в результате постоянно протекающего здесь спонтанного расщепления фракции С3 - с поверхностными молекулами не всех, но некоторых микроорганизмов.

Рис. 26.2-4. Схема альтернативного пути активации комплемента

1. Дальнейшие события развиваются следующим образом.

а. С3b связывает фактор В (который структурно и функционально гомологичен фактору С2), образуя комплекс С3bВ.

б. В связанном с С3b виде фактор В выступает в качестве сусбтрата для фактора D (сывороточной сериновой протеазы), которая расщепляет его с образованием активного комплекса С3bВb. Этот комплекс обладает ферментативной активностью, структурно и функционально гомологичен С3-конвертазе классического пути (С4bС2b) и называется С3-конвертазой альтернативного пути.

в. Сама по себе С3-конвертаза альтернативного пути нестабильна. Чтобы альтернативный путь активации комплемента успешно продолжался этот фермент стабилизируется фактором Р (пропердином).

г. То, что происходит дальше, аналогично классическому пути активации комплемента.

1. Нарабатывается много С3b и образуется комплекс С3bВbС3b, являющийся С5-конвертазой.

2. Активация С5 дает начало образованию мембранатакующего комплекса (см. разделы 26.2.А.2.и - 26.2.А.2.н).

2. Основное функциональное отличие альтернативного пути активации комплемента, по сравнению с классическим, заключается в быстроте ответа на патоген: так как не требуется время для накопления специфических антител и образования иммунных комплексов.

Г. Важно понимать, что и классический и альтернативный пути активации комплемента действуют параллельно, еще и амплифицируя (т.е. усиливая) друг друга. Другими словами комплемент активируется не «или по классическому или по альтернативному», а «и по классическому и по альтернативному» путям активации. Это, еще и с добавлением лектинового пути активации, - единый процесс (см. рис. 26.2-5), разные составляющие которого могут просто проявляться в разной степени.

Система комплемента

Комплемент - сложный белковый комплекс сыворотки крови. Система комплементасостоит из 30 белков (компонентов, или фракций, системы комплемента). Активируется система комплемента за счет каскадного процесса: продукт предыдущей реакции исполняет роль катализатора последующей реакции. Причем при активации фракции компонента происходит, у первых пяти компонентов, ее расщепление. Продукты этого расщепления и обозначаются как активные фракции системы комплемента.

1. Больший из фрагментов (обозначаемый буквой b), образовавшихся при расщеплении неактивной фракции, остается на поверхности клетки - активация комплемента всегда происходит на поверхности микробной клетки, но не собственных эукариотических клеток. Этот фрагмент приобретает свойства фермента и способность воздействовать на последующий компонент, активируя его.

2. Меньший фрагмент (обозначается буквой a) является растворимым и «уходит» в жидкую фазу, т.е. в сыворотку крови.

В. Фракции системы комплемента обозначаются по-разному.

1. Девять - открытых первыми - белков системы комплемента обозначаются буквой С (от английского слова complement) с соответствующей цифрой.

2. Остальные фракции системы комплемента обозначаются другими латинскими буквами или их сочетаниями.

Пути активации комплемента

1. Активацию комплемента по классическому пути запускает иммунный комплекс: комплекс антигена с иммуноглобулином (класса G или М). Место антитела может «занять» С-реактивный белок - такой комплекс также активирует комплемент по классическому пути.

2. Классический путь активации комплемента осуществляется следующим образом.

в. Активная фракция С4b ковалентно связывается с поверхностью микробных клеток - здесь присоединяет к себе фракцию С2.

м. К этому комплексу присоединяется белок С8 и белок С9. Данный полимер формирует в мембране микробной клетки пору диаметром около 10 нм, что приводит к лизису микроба (так как на его поверхности образуется множество таких пор - «деятельность» одной единицы С3-конвертазы приводит к появлению около 1000 пор). Комплекс С5bС6С7С8С9, образующийся в результате активации комплемента, называется мемранатакующим комплексом (МАК).

В.Альтернативный путь активации комплемента начинается с ковалентного связывания активной фракции С3b - которая всегда присутствует в сыворотке крови в результате постоянно протекающего здесь спонтанного расщепления фракции С3 - с поверхностными молекулами не всех, но некоторых микроорганизмов.

1. Дальнейшие события развиваются следующим образом.

а. С3b связывает фактор В, образуя комплекс С3bВ.

б. В связанном с С3b виде фактор В выступает в качестве субстрата для фактора D (сывороточной сериновой протеазы), которая расщепляет его с образованием активного комплекса С3bВb. Этот комплекс обладает ферментативной активностью, структурно и функционально гомологичен С3-конвертазе классического пути (С4bС2b) и называется С3-конвертазой альтернативного пути.

Г. Важно понимать, что и классический и альтернативный пути активации комплемента действуют параллельно, еще и амплифицируя (т.е. усиливая) друг друга. Другими словами комплемент активируется не «или по классическому или по альтернативному», а «и по классическому и по альтернативному» путям активации. Это, еще и с добавлением лектинового пути активации, - единый процесс, разные составляющие которого могут просто проявляться в разной степени.

Функции системы комплемента

Система комплемента играет очень важную роль в защите макроорганизма от патогенов.

А. Система комплемента участвует в инактивации микроорганизмов, в т.ч. опосредует действие на микробы антител.

Б. Активные фракции системы комплемента активируют фагоцитоз (опсонины - С3b и C5b).

В. Активные фракции системы комплемента принимают участие в формировании воспалительной реакции.

Активные фракции комплемента С3а и С5а называются анафилотоксинами, так как участвуют, помимо прочего, в аллергической реакции, называемой анафилаксия. Наиболее сильным анафилотоксином является С5а. Анафилотоксины действуют на разные клетки и ткани макроорганизма.

1. Действие их на тучные клетки вызывает дегрануляцию последних.

2. Анафилотоксины действуют также на гладкие мышцы, вызывая их сокращение.

3. Действуют они и на стенку сосуда: вызывают активацию эндотелия и повышение его проницаемости, что создает условия для экстравазации (выхода) из сосудистого русла жидкости и клеток крови в ходе развития воспалительной реакции.

Корме того, анафилотоксины являются иммуномодуляторами, т.е. они выступают в роли регуляторов иммунного ответа.

1. С3а выступает в роли иммуносупрессора (т.е. подавляет иммунный ответ).

2. С5а является иммуностимулятором (т.е. усиливает иммунный ответ).

►ВОПРОС 10 «Иммунитет - понятие. Классификация форм иммунитета. Органы иммунной системы. Иммуногенез»

Под иммунитетом понимают защитные механизмы, которые реализуются с участием лимфоцитов и направлены на распознавание и элиминацию из внутренней среды организма группы молекул или даже частей молекул, рассматриваемые как «чужеродная метка». Для обозначения такой метки, которую иммунитет расценивает как «свое» или «чужое», используется термин антиген. Распознавая эти «метки» - антигены, иммунитет удаляет из внутренней среды организма:

собственные, ставшие по разным причинам ненужными, клетки,

пищевые, ингаляционные и аппликационные внешние вещества,

Выделяют две основные формы иммунитета- видовой (врожденный) и приобретенный. Существует классификация приобретенного иммунитета в зависимости от его происхождения, согласно которой он подразделяется на естественный (не путать с естественным иммунитетом, обусловленным факторами неспецифической резистентности) и искусственный.

А. Естественный приобретенный иммунитет формируется естественным путем (откуда и название).

1. Активный естественный приобретенный иммунитет формируется в результате перенесенной инфекции и поэтому называется постинфекционным.

2. Пассивный естественный приобретенный иммунитет формируется за счет материнских антител, поступающих в организм плода через плаценту, а после рождения - в организм ребенка с материнским молоком. Вследствие этого этот вид иммунитета называется материнским.

Б. Искусственный приобретенный иммунитет формируется у пациента врачом.

1. Активный искусственный приобретенный иммунитет формируется в результате вакцинации и поэтому называется поствакцинальным.

2. Пассивный искусственный приобретенный иммунитет формируется в результате введения лечебно-профилактических сывороток и поэтому называется постсывороточным.

Приобретенный иммунитет может быть также стерильный (без наличия возбудителя) и нестерильный (существующий в присутствии возбудителя в организме), гуморальный и клеточный, системный и местный, по направленности - антибактериальный, антивирусный, антитоксический, противоопухолевый, антитрансплантационный.

Иммунная система - совокупность органов, тканей и клеток, обеспечивающих клеточно-генетическое постоянство организма. Принципы антигенной (генетической) чистоты основываются на распознавании “своего - чужого” и в значительной степени обусловлены системой генов и гликопротеидов (продуктов их экспрессии)- главным комплексом гистосовместимости (MHC), у человека часто называемой системой HLA (human leukocyte antigens).

Органы иммунной системы.

Выделяют центральные (костный мозг - кроветворный орган, вилочковая железа или тимус, лимфоидная ткань кишечника) и периферические (селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани в собственном слое слизистых оболочек кишечного типа) органы иммунитета.

Иммунная система включает:

ЛИМФОИДНУЮ СИСТЕМУ (лимфоидные органы и лимфоциты)

МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНУЮ СИСТЕМУ (моноциты, тканевые макрофаги, дендритные клетки, микрофаги или полиморноядерные гранулоциты - это базофилы, эозинофилы, нейтрофилы).

Иммунная система включает уровни:

Органный уровень

Клеточный уровень (макрофаги и микрофаги, Т и В лимфоциты, моноциты, тромбоциты и другие клетки)

Гуморальный или молекулярный уровень (иммуноглобулины или антитела, цитокины, интерфероны т.д.).

ЦИТОКИНЫ - биологические активные молекулы, которые обеспечивают взаимодействие клеток иммунной системы друг с другом и с другими системами

ОРГАНЫ иммунной системы

А. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ:

Костный мозг

ФУНКЦИЯ: Образование, антиген-независимая дифференциация и пролиферация иммунокомпетентных клеток.

В. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ:

Лимфоидная ткань слизистых оболочек (Пейеровые бляшки кишечника, аппендикс, миндалины, диффузные скопления лимфоцитов в лёгких и кишечнике и др.).

ФУНКЦИЯ: Антиген-зависимая дифференциация и пролиферация иммунокомпетентных клеток.

Клетки-предшественники иммунокомпетентных клеток продуцируются костным мозгом. Некоторые потомки стволовых клеток становятся лимфоцитами. Лимфоциты подразделяют на два класса - Т и В. Предшественники Т- лимфоцитов мигрируют в тимус, где созревают в клетки, способные участвовать в иммунном ответе. У человека В - лимфоциты созревают в костном мозге. У птиц незрелые В- клетки мигрируют в сумку (бурсу) Фабрициуса, где достигают зрелости. Зрелые В- и Т- лимфоциты заселяют периферические лимфоузлы. Таким образом, центральные органы иммунной системы осуществляют образование и созревание иммунокомпетентных клеток, периферические органы обеспечивают адекватный иммунный ответ на антигенную стимуляцию- “обработку” антигена, его распознавание и клональную пролиферацию лимфоцитов - антиген-зависимую дифференцировку.

Читайте также: