Примеры однородительских дисомий импринтированных участков. Синдром Беквитта-Видемана

Обновлено: 01.05.2024

При такой генетической аномалии особь унаследует обе пары хромосом от одного родителя. Описаны различные варианты комбинаций такого наследования, например, передача двух одинаковых или двух разных хромосом. У человека при материнской однородительской дисомии чаще всего передаются 2, 7, 14 и 15 хромосомы, а при отцовской — 6, 11, 15, и 20 хромосомы.

Подобные дефекты могут приводить к серьезной патологии внутриутробного развития, последующему нарушению роста и поведения пациента и специфическим заболеваниям. Существует гипотеза, что однородительская дисомия развивается в результате трисомии плода на ранних сроках беременности. Так как данная генетическая аномалия является высоколетальной, плод сможет выжить, только потеряв лишнюю хромосому. То есть ученые считают, что однородительская дисомия — это механизм выживания плода за счет вытеснения нежизнеспособной трисомичной клеточной линии.

Полученные в результате серьезные нарушения могут затрагивать различные органы и системы. Среди наиболее актуальных заболеваний, которые развиваются вследствие однородительской дисомии, отмечаются муковисцидоз, синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана.

Муковисцидоз

Главной причиной является мутация в гене CFTR. Однако в литературе описаны случаи развития заболевания в результате однородительской дисомии, в частности, когда оба мутировавших аллеля были унаследованы от одного родителя.

Проявления заболевания зависят от конкретной формы муковисцидоза. Это может быть поражение дыхательного аппарата, кишечника, повышенное отложение соли на коже, симптом барабанных палочек и др. Чтобы узнать, явилось ли заболевание следствием однородительской дисомии или других причин, пациент и его родители проходят генетическое тестирование.

Лечение муковисцидоза включает в себя пожизненную симптоматическую терапию.

Синдром Прадера-Вилли

Примерно у одной трети всех больных синдромом Прадера-Вилли выявляется однородительская дисомия по 15-й материнской хромосоме. Заболевание дает о себе знать уже в первые годы жизни ребенка. Оно характеризуется задержкой в росте и умственном развитии, нарушением строения половых желез, сниженным мышечным тонусом, ожирением, гинекомастией и др.

Синдром Прадера-Вилли иногда путают с синдромом Дауна, однако для опытного специалиста не составит труда отличить одно заболевание от другого. Чтобы поставить точку в этом вопросе, назначается исследование кариотипа ребенка и родителей, которое может подтвердить или опровергнуть, что болезнь развилась вследствие однородительской дисомии.

Лечение синдрома Прадера-Вилли симптоматическое. Оно включает в себя массаж, работу с логопедом, гормональную терапию и другие методы.

Синдром Ангельмана

Еще одним частым заболеванием, которое развивается вследствие однородительской дисомии, является синдром Ангельмана. Он проявляется в виде нарушений психического развития, непроизвольными движениями верхних и нижних конечностей, беспричинным смехом. Из-за таких специфичных симптомов синдром Ангельмана еще называют болезнью «счастливой куклы».

Данная патология развивается вследствие однородительской дисомии по 15-й отцовской хромосоме, кроме того, одной из причин её развития ученые называют мутацию в гене UBE3A. Чтобы установить точную причину синдрома Ангельмана, назначается генетическое тестирование.

Эффективного лечения заболевания, как и других видов патологии, связанных с однородительской дисомией, не разработано. Пациентам назначается симптоматическая терапия, которая помогает улучшить качество жизни и позволяет лучше адаптироваться в обществе.

Синдром Рассела-Сильвера

Синдром Рассела-Сильвера - это редкое генетическое нарушение, характеризующееся задержкой внутриутробного развития и постнатальной низкорослостью. Другими фенотипическими маркерами синдрома являются макроцефалия, лицо треугольной формы, нарушение пропорций тела, клинодактилия, пигментные пятна на коже. На диагностическом этапе учитываются клинические симптомы, проводится исследование эндокринной функции, определение костного возраста, генетические исследования. Лечение ограничено симптоматическими мерами (гормонотерапия, корригирующие операции, физиотерапия).

МКБ-10

Общие сведения

Заболевание названо в честь врачей-педиатров, описавших его практически одновременно, но независимо друг от друга: Г. Сильвера (1953 г.) и А. Рассела (1954 г.). Синдром встречается с частотой 1 случай на 30-100 000 новорожденных. Половых и национальных различий в распространенности не отмечено. Патологию отличает клиническая неоднородность и широкий спектр проявлений, затрагивающих практически все системы органов: сердечно-сосудистую, эндокринную, костно-мышечную, мочеполовую, нервную и др. Ведение детей с синдром Рассела-Сильвера требует квалифицированного междисциплинарного подхода.

Причины

Генетические аномалии, лежащие в основе синдрома Рассела-Сильвера, различны - именно этот фактор обусловливает гетерогенность проявлений и тяжести патологии. Наиболее распространенными генетическими вариациями являются гипометилирование генов на хромосоме 11p15 (наблюдается у 30-60% пациентов) и однородительская материнская дисомия по 7-й хромосоме (встречается у 5-10% пациентов). Тем не менее, примерно у 40% детей молекулярно-генетическая основа синдрома Сильвера-Рассела остается невыясненной.

Как правило, генетические дефекты возникают случайно, однако известны отдельные случаи наследственной передачи патологических генов. Случайные мутации обусловлены патологией беременности или неблагоприятными внешними воздействиями в ранние периоды эмбриогенеза.

Патогенез

В настоящее время считается, что развитие синдрома Рассела-Сильвера обусловлено нарушением геномного импринтинга - активности генов в зависимости от их материнского или отцовского происхождения. И в 7, и в 11 хромосоме располагаются кластеры импринтируемых генов. Часть детей с данной патологией имеет мультилокусное нарушение импринтинга в нескольких областях или на других хромосомах.

В области хромосомы 11p15. 5. находятся два центра импринтинга − ICR1 и ICR2. Центр ICR1 обеспечивает активность генов, играющих важнейшую роль в регуляции роста плода. В частности, это материнский ген H19 (ген скелетной мускулатуры) и отцовский ‒ IGF2 (инсулиноподобный фактор роста 2, ИФР2). Гипометилирование приводит к их инактивации и задержке роста. Известно, что генетические абберации данного локуса также связаны с развитием синдрома Беквита-Видемана, напротив, характеризующегося макросомией.

Около 10% людей с синдромом Сильвера-Рассела имеют обе копии материнской 7 хромосомы, а не по одной копии от каждого родителя. Это называется однородительской материнской дисомией. На 7-ой хромосоме в сегменте 7р11.2 расположены импринтированные гены IGFBP1 (белок, связывающий ИФР1), IGFR (рецептор ИФР) и GRB10 (белок, связывающий гормон роста 10), которые также ответственны за рост и развитие организма. Точный механизм, посредством которого эти гены вызывают нарушения роста, до конца не изучены.

Классификация

В литературе и научных публикациях упоминается о двух клинических формах синдрома Рассела-Сильвера: «тяжелой» и «мягкой». Считается, что дефекты седьмой хромосомы в большинстве случаев связаны с более легким течением синдрома. Это выражается в отсутствии серьезных аномалий развития внутренних органов и не столь выраженном дефиците соматотропного гормона.

Симптомы

Физическое и психическое развитие

Дети с синдромом Рассела-Сильвера рождаются маловесными (менее 2500 г), небольшого роста (менее 45 см). Примерно треть из них появляется на свет недоношенными, однако даже в этих случаях отмечается несоответствие антропометрических показателей сроку гестации. Данное состояние расценивается как примордиальный нанизм. Дети отличаются пониженным аппетитом, плохо набирают вес.

Телосложение больных чаще асимметричное по типу гемигипоплазии. Дефицит роста сохраняется на протяжении всей жизни. В зарубежных исследованиях сообщается, что рост взрослых с синдромом Сильвера-Рассела, не получавших лечения гормоном роста, составляет примерно 150 см у мужчин и 140 см у женщин.

Фенотипические особенности

Больные синдромом Рассела-Сильвера отличаются наличием ряда характерных стигм дизэмбриогенеза. В их числе относительная макроцефалия с выступающими лобными буграми, лицо в форме треугольника, лопоухость, готическое небо и др. Часто имеются пороки зубо-челюстной системы: недоразвитие нижней челюсти, микродентия, скученность зубов. У детей маленький рот с тонкими губами с опущенными вниз уголками («рот карпа»). На коже определяются пигментные пятна типа «кофе с молоком».

Скелетные аномалии

У пациентов имеются множественные отклонения в развитии костной системы. Типично позднее зарастание родничков. Рентгенологически определяются добавочные пястные кости, остеопороз, задержка костного возраста по сравнению с паспортным. Возможен врожденный вывих бедра, плоскостопие. Характерными признаками синдрома Рассела-Сильвера служат клинодактилия мизинцев кистей, синдактилия 1-го и 2-го пальцев стоп. Грудная клетка узкая, воронкообразная, трубчатые кости конечностей укорочены, имеется поясничный гиперлордоз.

Аномалии внутренних органов

Синдром ассоциирован с различными патологиями внутренних органов. Кардиальные нарушения чаще всего представлены синусовой аритмией, блокадой ножек пучка Гиса, сердечными пороками (пролапсом митрального или трикуспидального клапана, дополнительной хордой желудочка). Большой вариативностью и степенью тяжести отличаются сопутствующие патологии ЖКТ - от гастроэзофагеального рефлюкса и дискинезии ЖВП до гепатоцеллюлярной карциномы.

Наиболее частыми аномалиями мочеполовой системы при синдроме Сильвера-Рассела являются недоразвитие гениталий, гипоспадия, крипторхизм, аплазия матки. Ренальные синдромы включают почечный канальцевый ацидоз, метаболическую нефропатию и др.

Нервно-психическое развитие

В младенчестве и раннем детстве пациенты могут иметь задержку моторного развития из-за выраженной мышечной гипотонии, асимметрии конечностей. Также нередко встречается отставание развития речи, особенно у пациентов с дефектом 7 хромосомы, перинатальным поражением ЦНС. У большинства больных интеллект близок к норме, однако встречаются случаи, протекающие с ЗПР, поведенческими нарушениями, расстройствами аутистического спектра.

Эндокринная дисфункция

Гормональный профиль пациентов показывает наличие у них дефицита соматотропного гормона, инсулиноподобного фактора роста 1, гиперпролактинемии. Примерно в 30% случаев отмечено преждевременное половое созревание: ранние менструации у девочек, оволосение и мутация голоса - у мальчиков. Младенцы и дети подвержены развитию ночных эпизодов гипогликемии. Однако во взрослом возрасте увеличивается риск метаболических расстройств и нарушения толерантности к глюкозе.

Осложнения

Множественные структурные патологии органов и функциональные расстройства у лиц с синдромом Рассела-Сильвера обусловливают риск развития различных осложнений. Асимметрия тела и ортопедические проблемы связаны с повышенным травматизмом вследствие сложностей с удержанием равновесия и ходьбой. Сердечно-сосудистые и почечные аномалии могут вызвать недостаточность работы органов (ХСН, ХПН). Из-за метаболических нарушений пациенты старшего возраста склонны к набору лишнего веса, повышенному кровяному давлению, гиперлипидемии. Отмечена корреляция синдрома с опухолевыми процессами (рак печени, рак яичка, аденома гипофиза).

Диагностика

Клинические критерии, необходимые для установления диагноза синдрома Рассела-Сильвера, включают микросомию при рождении, характерные фенотипические признаки (диспропорции тела, треугольное лицо, клинодактилия и др.). При первичном обращении проводится антропометрия, оценка роста и развития ребенка. Для подтверждения диагностической гипотезы требуется консультация генетика, а также лабораторно-инструментальное дообследование:

Рентгенография.Рентген кистей рук позволяет выявить несоответствие биологического возраста с паспортному. Другие исследования скелета необходимы для обнаружения аномалий опорно-двигательного аппарата: выполняется Rg черепа, челюстей, позвоночника, грудной клетки, стоп, суставов. Функциональное состояние органов оценивается с помощью рентгенографии желудка, экскреторной урографии.
Лабораторная диагностика. Назначается анализ гормонального профиля: соматотропина, соматомедина С, пролактина, гонадотропинов, ТТГ. С целью определения степени дефицита СТГ выполняются стимуляционные фармакологические пробы. При склонности к гипогликемии осуществляется суточный мониторинг глюкозы.
Генетические исследования. Определяется кариотип пациентов (при синдроме Рассела-Сильвера выявляется нормальный женский или мужской кариотип). Ключевым моментом в установлении диагноза служит молекулярно-генетический анализ, позволяющий выявить хромосомные нарушения.
Исследование внутренних органов. Скрининговым методом выявления пороков внутренних органов служит сонография. Наиболее информативными являются УЗИ брюшной полости и почек, УЗИ мошонки, УЗИ матки и придатков, ЭхоКГ. Для установления причин соматотропной недостаточности показана МРТ гипофиза. Нарушения сердечного ритма фиксируются при проведении ЭКГ или ХМ ЭКГ.

Дифференциальная диагностика

Новорожденных с синдромом Рассела-Сильвера, необходимо отличать от детей с маловесностью и низкорослостью, вызванных другими причинами:

идиопатической ЗВУР;
синдромом Блума;
синдром Ниймеген;
3М-синдромом;
нанизмом Mulibrey;
неонатальной прогерией.

Лечение синдрома Рассела-Сильвера

Радикальное излечение и полное выздоровление невозможно. Терапия носит поддерживающий характер, направлена на улучшение внешнего вида, предупреждение осложнений и повышение качества жизни. Пациентов с синдромом Сильвера-Рассела наблюдают врачи-эндокринологи, ортопеды, урологи, педиатры. Основные направления лечения включают:

Нутритивную поддержку. В первые годы жизни важнейшей задачей является обеспечение нормального питания ребенка. Это необходимо как для адекватного роста и набора массы тела, так и для предупреждения гипогликемии. Если ребенок отказывается от еды, используется парентеральное питание, кормление через назогастральный зонд.
Заместительную гормонотерапию. С целью оптимизации роста, увеличения мышечной массы, улучшения двигательной функции назначается терапия рекомбинантным гормоном роста человека (РГРЧ). Для нормального полового развития применяется лечение гонадостероидами (тестостерон, синестрол, ХГЧ). При дефиците ТТГ используются тиреоидные гормоны.
Симптоматическое лечение. Пациентам с ГЭРБ назначается терапия Н2-блокаторами или ингибиторами протонной помпы. Возможно проведение хирургического лечения - фундопликации. Пациентам с ортопедическими проблемами показано ношение лечебной обуви, стелек. Стоматологические проблемы могут потребовать ортодонтического лечения. Мальчикам необходима хирургическая коррекция гипоспадии, крипторхизма.
Реабилитационные мероприятия. Улучшить двигательные функции, стимулировать физическое развитие помогает общий массаж, физиопроцедуры (электрофорез, парафиновые аппликации), лечебная физкультура, гидрокинезиотерапия.

Прогноз и профилактика

Большинство взрослых людей с синдромом Рассела-Сильвера, получающих необходимое лечение, имеют приемлемое качество жизни и нормальную фертильность. Значительная часть аномалий поддается коррекции, что позволяет пациентам вести полноценную жизнь. Однако рост таких больных все равно отстает от средних значений в популяции.

Профилактика тесно связана с антенатальными мероприятиями, в первую очередь - предупреждением осложнений беременности. Заподозрить синдром Рассела-Сильвера у плода позволяет пренатальная ультразвуковая и генетическая диагностика. В этом случае родителей предупреждают о возможных отклонениях в физическом развитии ребенка, однако синдром не является абсолютным показанием к досрочному прерыванию беременности. Вероятность рождения второго ребенка с такой же патологией в одной семье крайне низкая.

1. Cиндром Сильвера-Рассела у ребенка двух лет: клинический случай из практики/ Крючкова Т.А., Мезенцева О.А.// Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2016.

2. Синдром Сильвера-Рассела: клиникогенетический анализ/ Коровкина Е.А., Жилина С.С., Конюхова М.Б.// Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2011.

3. Случай дилатационной кардиомиопатии у девочки 3 лет с синдромом Сильвера-Рассела/ Лебеденко А.А., Сарычев А.М., Тарасова Е.А. и др.// Медицинский вестник юга России. - 2012.

4. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement/ E. L. Wakeling, F. Brioude, I. Netchine// Nature Reviews Endocrinologyvolume. - 13 (2017).

Примеры однородительских дисомий импринтированных участков. Синдром Беквитта-Видемана

Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета последипломного профессионального обучения врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова;
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова

Центр лечения бесплодия "ЭКО", Москва

Рождение ребенка с синдромом Видемана-Беквита у пациентки после применения программы ЭКО/ИКСИ (клинический случай)

Журнал: Проблемы репродукции. 2014;(3): 58‑61

Назаренко Т.А., Зыряева Н.А. Рождение ребенка с синдромом Видемана-Беквита у пациентки после применения программы ЭКО/ИКСИ (клинический случай). Проблемы репродукции. 2014;(3):58‑61.
Nazarenko TA, Zyriaeva NA. The birth of the child with Beckwith-Wiedemann syndrome after IVF/ICSI (a case report). Russian Journal of Human Reproduction. 2014;(3):58‑61. (In Russ.).

Представлено клиническое наблюдение - рождение ребенка с синдромом Видемана-Беквита у пациентки после применения программы ЭКО/ИКСИ.

В основе импринтинга лежат различия в экспрессии генов, обусловленные метилированием ДНК. У человека предполагают наличие 300-500 импринтированных генов. В основном они кодируют ростовые факторы, одни экспрессируют с отцовской, другие - с материнской хромосомой 4. Клетки каждого человека содержат отпечатки (характер метилирования) от обоих родителей. При гаметогенезе эти отпечатки стираются и устанавливается характер метилирования, присущий женскому или мужскому организму. При оплодотворении эмбрион получает по одному набору от каждого родителя с соответствующим характером экспрессии. В случае попадания в процессе оплодотворения двух гомологичных хромосом от одного родителя это состояние называется однородительской дисомией (ОРД) [5, 6].

Нарушения метилирования возможны при гаметогенезе, в процессе оплодотворения и преимплантационного развития. Нарушения метилирования могут происходить на разных уровнях организации генома (геномный, хромосомный, генный), вызывая соответствующие отклонения в развитии или болезни импринтинга [4, 6, 7]. Наиболее распространены и изучены у человека синдромы Прадера-Вили, Ангельмана, Видемана-Беквита, Сильвера-Рассела и некоторые другие.

Синдром Видемана-Беквита, или EMG-синдром по первым буквам характерной триады - омфалоцеле, макроглоссия, гигантизм, впервые описан патологом J. Beckwith (США) в 1963 г. и педиатром H.-R. Wiedemann (Германия) в 1964 г. Синдром встречается с частотой 1 случай на 10-12 тыс. новорожденных, при этом 85% - спорадические случаи и только 15% - наследственные (аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью, передача по материнской линии) [8].

Критерии диагностики в настоящее время четко не установлены, но диагноз ставится при наличии 3 больших и 1 малого диагностического критерия. Из больших критериев наиболее характерны макросомия, макроглоссия, омфалоцеле, аномалии почек, эмбриональные опухоли. Из малых критериев характерны многоводие, неонатальная гипогликемия. Дифференциальный диагноз проводится со следующими синдромами: синдромом Симпсона-Голаби-Бехмеля (макросомия, висцеромегалия, макроглоссия, аномалии почек; Х-сцепленный рецессивный тип наследования), синдромом Перлмана, синдромом Костелло, синдромом Сотоса, синдромом Марото-Лами (мукополисахаридоз IV типа) [8].

Молекулярной основой синдрома Видемана-Беквита являются нарушения в генах короткого плеча хромосомы 11. Участок на коротком плече 11-й хромосомы включает две группы импринтированных генов - домен 1 (гены ИПФР2, Н19 и ЦИ1) и домен 2 (гены CDKN1C, KCNQ1 и ЦИ2) (ЦИ - центр импринтинга) [8].

Этиология синдрома сложна и включает 5 групп нарушений. Нарушения метилирования 1 и 2 ЦИ (потеря метилирования ЦИ2 материнского аллеля CDKN1C - 50% и гиперметилирование ЦИ1 материнского аллеля ИПФР2 и Н19 - 5%), а также отцовская ОРД по 11-й хромосоме - 20% - встречаются наиболее часто. Нередки мутации гена CDKN1C материнского аллеля: спорадические - 5%, наследственные - 40%. Также встречаются дупликации, инверсии, транслокации в этих доменах - 1% и субмикроскопические нарушения - частота не определена. В 20% случаев характер нарушений не известен [8].

Учитывая возможность нарушений метилирования в процессе гаметогенеза, оплодотворения и преимплантационного развития, встает закономерный вопрос о влиянии вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) на частоту возникновения болезней импринтинга. По данным литературы 9, многие авторы отмечают повышенный риск болезней импринтинга после применения ВРТ. Некоторые авторы [15, 16] не отмечают повышения риска. Другие связывают болезни импринтинга у потомства с исходными нарушениями у родителей при бесплодии [17]. Также имеются отдельные клинические наблюдения [18, 19].

Представляем клиническое наблюдение.

Пациентка И., 1980 года рождения, рост 176 см, масса 62 кг. Наследственность не отягощена. Из соматического анамнеза обращает на себя внимание наличие пролапса митрального клапана, гипотонии и с 12 лет брадикардии. В детстве состояла на учете по поводу хронического пиелонефрита, с учета снята: аппендэктомия в 16 лет; страдает хроническим колитом. Является носителем вируса простого герпеса (ВПГ1), периодически отмечает обострения лабиального герпеса. Менархе в 12 лет, менструальный цикл регулярный. Половая жизнь с 18 лет. Беременностей не было. Брак первый с 2008 г., муж - 1978 года рождения, здоров. Гинекологический анамнез отягощен оперативными вмешательствами: 2 раза было экстренное чревосечение по поводу разрыва эндометриоидных кист яичников (в 2004 и 2008 г.). В 2006 г. была проведена лапароскопия, разделение спаек в малом тазу и гистерорезектоскопия, рассечение неполной внутриматочной перегородки. В 2012 г. - гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание перед проведением повторного цикла ЭКО.

Женщина обратилась по поводу бесплодия в 2008 г. Диагноз: первичное бесплодие; наружный генитальный эндометриоз IV степени; спаечный процесс в малом тазу; седловидная матка; хронический эндометрит.

Проведено 3 цикла ЭКО/ИКСИ по длинному протоколу (агонисты ГнРГ + чМГ + рФСГ), при пункциях получено по 3 ооцита, проведен перенос 2 эмбрионов на 3-и сутки, беременность наступила в 3-м цикле, одноплодная.

Беременность протекала с угрозой прерывания в I триместре, с 23 нед выявлено многоводие, с 27 нед - двусторонний уретерогидронефроз у плода по данным УЗИ. В 34 нед беременности отмечено многоводие крайней степени выраженности по данным УЗИ, нарушение кровотока у плода по данным допплеровского исследования, произведено кесарево сечение в экстренном порядке, родился живой недоношенный мальчик массой тела 2850 г, длиной 46 см, оценка по шкале Апгар 3-7 баллов. Мама выписана на 10-е сутки, послеоперационый период протекал без осложнений.

Мальчик родился в октябре 2009 г. Диагноз основной: множественные врожденные пороки развития; порок центральной нервной системы (незрелость структур головного мозга); макросомия; макроглоссия; неонатальный сахарный диабет; правосторонний пузырно-мочеточниковый рефлюкс III-IV степени; дефект межжелудочковой перегородки. Осложнения: церебральная ишемия II степени; геморрагический синдром (легочное и желудочное кровотечение). Сопутствующий: тяжелая асфиксия при рождении; внутриутробная пневмония; анемия новорожденных; недоношенность 34 нед.

В родильном зале ребенку произведена интубация трахеи, переведен на искусственную вентиляцию легких. Ребенок наблюдался в течение 1 мес жизни в отделении интенсивной терапии новорожденных. Отмечались плотные распространенные отеки туловища, синдром угнетения ЦНС (снижен мышечный тонус и угнетены рефлексы), в последующем на фоне терапии отмечена положительная динамика. По поводу гипергликемии с рождения получал инсулинотерапию (актропид внутривенно капельно), был взят генетический анализ на неонатальный сахарный диабет. Был установлен уретральный катетер, затем наложена пункционная цистостома, после чего признаки дилатации чашечно-лоханочной системы и обоих мочеточников по данным УЗИ купированы.

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлено нарушение формирования структур головного мозга: картина наружной гидроцефалии, гипоплазии височных долей, нарушения процесса формирования борозд головного мозга, задержки миелинизации. При консультации генетиком на основании наличия синдромальной формы макросомии и множественных врожденных пороков развития поставлен диагноз: синдром Симпсона-Голаби-Бехмеля. Взят цитогенетический анализ. Кариотип 46XY, нормальный мужской.

В возрасте 1 мес ребенок переведен в ДГКБ №1. На первом году жизни произведены операции по поводу паховой грыжи, глоссомегалии. В 7 мес жизни на консультации генетика установлен диагноз: синдром Видемана-Беквита (макросомия, макроглоссия, задержка психомоторного развития - гипоплазия височных долей по данным МРТ). Ребенок наблюдался у невролога, челюстно-лицевого хирурга. В 2 года на консультации генетика поставлен диагноз: синдром Видемана-Беквита (макроглоссия, мегауретер с гидронефротической трансформацией. Аномалия головного мозга на МР-томограмме. Задержка темпов психомоторного развития. Гипертензионно-гидроцефальный синдром). Ребенок получал лечение у нефролога, невролога, проходил скрининг 4 раза в год по поводу возможных эмбриональных опухолей (УЗИ, альфа-фетопротеин крови).

Пациентка повторно обратилась с целью достижения беременности в августе 2012 г. Естественно возник вопрос о возможностях профилактики и диагностики синдрома Видемана-Беквита при повторной беременности у женщины. Пациентка была проконсультирована генетиками из Медико-генетического центра РАМН. К сожалению, в настоящее время точная лабораторная диагностика болезней импринтинга четко не разработана, поэтому молекулярно-генетическое обследование ребенка и супружеской пары не проводилось. При медико-генетическом консультировании синдром Видемана-Беквита у ребенка был расценен как спорадический, поэтому риск при повторной беременности был расценен как низкий.

Учитывая упомянутые молекулярные особенности, лежащие в основе болезней импринтинга, проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) также не представлялось возможным.

Проведен 4-й цикл ЭКО - по длинному протоколу (агонисты ГнРГ, чМГ, рФСГ), при трансвагинальной пункции получено 2 ооцита, 27.09.12 перенесено 2 эмбриона 3-го дня развития, наступила вторая беременность (последняя менструация 09.09.12).

В I триместре у женщины был впервые выявлен первичный субклинический гипотиреоз, в течение всей беременности пациентка принимала эутирокс 75-50 мкг/сут. В остальном беременность протекала без особенностей.

По результатам 1-го и 2-го скринингов и УЗИ отклонений от нормы не отмечено. При медико-генетическом консультировании показаний для проведения инвазивной пренатальной диагностики не выявлено. Кроме того, в отношении болезней импринтинга возможности пренатальной диагностики также четко не установлены.

Согласно информации, полученной из источников в Интернете, методы лабораторной диагностики синдрома Видемана-Беквита, имеющиеся на современном этапе развития медицины, находятся на стадии разработки и лишь частично внедрены в практику, в основном в США, странах Европы. Методы лабораторной диагностики зависят от генетической этиологии и включают следующие способы: 1) анализ метилирования с помощью метилчувствительной множественной полимеразной цепной реакции (МЧ мПЦР; MS-MLPA); МЧ ПЦР; 2) анализ однородительской дисомии с помощью исследования однонуклеотидного полиморфизма, МЧ мПЦР (MS-MLPA) и ПЦР; 3) определение мутаций с помощью анализа последовательностей; 4) определение дупликаций, инверсий и транслокаций с помощью цитогенетического анализа и FISH и, возможно, современного метода сравнительной геномной гибридизации; 5) выявление субмикроскопических нарушений с помощью анализа микроделеций и микродупликаций [7, 8, 20, 21].

Тактика медико-генетического консультирования также зависит от генетической причины синдрома Видемана-Беквита, последняя определяет и степень риска для сибсов пробанда [8].

У 85% больных с синдромом Видемана-Беквита наследственность не отягощена и кариотип нормальный. При этом высокий риск (50%) существует при наличии мутаций гена CDKN1C и микроделеций, микродупликаций; в остальных случаях риск низкий. В этих случаях проводят определение мутаций у пробанда и родителей, а также в семье.

При невыясненной причине (мозаицизм при ОРД) риск эмпирически низкий.

У 10-15% больных наследственность отягощена и нормальный кариотип.

При выявлении мутации CDKN1C у пробанда (40%): при наличии мутации у одного из родителей риск составляет 50%, при отсутствии мутации у родителей риск низкий. Но возможен мозаицизм. При отсутствии мутации CDKN1C у пробанда (60%) риск для сибсов составляет до 50%.

Пренатальная диагностика проводится следующим образом [8].

В случае наличия больного ребенка в семье: при выявлении мутаций проводят амниоцентез и анализ ДНК. Теоретически возможен анализ метилирования в амниоцитах. При всех беременностях риска: в 16 нед при наличии омфалоцеле определяют альфа-фетопротеин крови, проводят УЗИ в 19-20 нед и 25-32 нед беременности для выявления пороков развития и макросомии.

При неотягощенной наследственности: в случае выявления изолированного омфалоцеле при УЗИ возможен амниоцентез, анализ метилирования и мутации гена СDKN1С, дупликации, инверсии, транслокации. Проводят динамическое УЗИ во время беременности для выявления пороков развития и макросомии.

У новорожденного проводят мониторинг неонатальной гипогликемии. Диагноз подтверждают вышеуказанными способами [8].

Вопрос о преимплантационной диагностике не решен. Теоретически возможно применение метода сравнительной геномной гибридизации в случае отягощенной наследственности и наличия мутаций в семье.

Генетические причины умственной отсталости и аутистических расстройств включают почти все типы геномных вариаций (в основном хромосомные перестройки: микроскопические и субмикроскопические), вариации числа копий последовательностей ДНК (CNV) и мутации в отдельных генах [1—6]. Кроме того, показано, что эпигенетические изменения, являющиеся последствиями геномных вариаций, влияющих на гены, участвующих в эпигеномной регуляции, и унипарентальная дисомия, являющаяся следствием хромосомной или сегментной потери гетерозиготности, вносят значительный вклад в болезни, связанные с нарушением функционирования нервной системы [7—9]. Однако эпигеномные вариации, связанные с нестабильностью генома, значительно менее исследованы в контексте данных заболеваний по сравнению с генетическими причинами [8, 9]. Более того, работы по изучению генома и эпигенома клеток головного мозга позволяют предположить, что эпигенетические изменения, вероятнее всего, являются недооцененным источником происхождения как нейронального разнообразия, так и нервных, и психических заболеваний [3, 10]. Соответственно, можно предположить, что эпигеномные вариации могут вносить определенный вклад в патогенез нервных и психических заболеваний.

Вероятно, наиболее распространенным типом эпигеномных вариаций у человека являются протяженные участки гомозиготности (LCSH), определяемые как участки хромосом, не содержащие CNV, но характеризующиеся аллельной гомозиготностью (HMZ) [11]. LCSH более 1 млн пн всегда наблюдаются во время анализа генома с помощью молекулярного кариотипирования — SNP array [12, 13]. Наличие LCSH может свидетельствовать о кровнородственном браке родителей, унипарентальной дисомии (гомологичные участки хромосом или полностью две гомологичные хромосомы происходят только от одного из родителей) и играть решающую роль при рецессивных мутациях [14]. Более того, LCSH ассоциируют с различными фенотипическими особенностями и заболеваниями, среди которых ведущее место занимают болезни мозга [11, 15].

Принимая во внимание вклад эпигенетических факторов в развитие и в пластичность мозга, а также влияние взаимодействия генома и окружающей среды при нервных и психических заболеваниях, можно предположить, что эпигеномная вариабельность может играть значимую роль при нарушениях функционирования головного мозга [10, 16]. LCSH в данном контексте были исследованы в нескольких работах, представивших, однако, противоречивые результаты [11, 12, 16—19]. Фактически, единственная относительно подтвержденная ассоциация между возникновением LCSH и болезнями мозга (умственная отсталость и аутизм) связана с увеличением количества LCSH, затрагивающих гены, ассоциированные с рецессивными заболеваниями [11, 17—19].

Необходимо отметить, что в работах, посвященных изучению LCSH при нервных и психических заболеваниях, импринтированные локусы ранее не рассматривались, хотя известно, что для «классических» синдромов импринтинга — синдромы Ангельмана (AS), Беквита—Видеманна (BWS), Прадера—Вилли (PWS) и Сильвера—Рассела (SRS) характерны умственная отсталость, аутистические черты в поведении, задержка развития и эпилептиформные проявления [7, 15, 20, 21]. Мы предполагаем, что LCSH, затрагивающие локусы, ассоциированные с данными заболеваниями, могут приводить к аналогичному неврологическому или поведенческому фенотипу.

Цель данного исследования — изучение группы детей с идиопатической умственной отсталостью, аутизмом, врожденными пороками развития и/или эпилепсией с использованием SNP array, размером более 1 млн пн, позволяющего определять LCSH размером более 1 млн пн, для выявления ассоциации этих расстройств с LCSH в импринтированных участках генома.

Для приоритизации генов и геномных/эпигеномных сетей и оценки патогенности CNV и LCSH была использована оригинальная биоинформатическая технология.

Материал и методы

Обследованы 504 пациента с идиопатической умственной отсталостью, аутизмом, врожденными пороками развития и/или эпилепсией с использованием SNP array.

Группа включенных в настоящее исследование индивидуумов является частью российской когорты детей с умственной отсталостью, аутизмом, эпилепсией и врожденными пороками развития, описанной ранее [4, 7, 12, 22]. Средний возраст пациентов составлял 5 лет. Соотношение мальчиков и девочек было 1:1,2.

Письменное информированное согласие было получено как минимум от одного из родителей пациентов.

Молекулярное кариотипирование с использованием SNP array

Биоинформатический анализ

Биоинформатический анализ проводили с использованием оригинального подхода к приоритизации генов и CNV, как описано в предыдущих работах [23, 24]. Данный этап осуществляли для исключения фенотипического эффекта CNV и подтверждения клинической значимости LCSH. Алгоритм определения патогенного эффекта геномной (или эпигеномной) вариации основан на моделировании последствий изменений структуры и активности последовательностей ДНК с помощью пошагового применения стратегий приоритизации, ранжирования, составления интерактома и выявления геномных сетей. Выявление CNV, имеющих значение для фенотипических проявлений, проводили с помощью анализа следующих параметров: рекуррентность; упоминание в базах данных патогенных и непатогенных геномных вариаций; определение генов, локализованных в участках CNV; функций данных генов и заболеваний, ассоциированных с CNV/генами. Далее анализировали экспрессию генов, локализованных в участках патогенных и, вероятно, патогенных CNV, в нервных клетках. Следующим шагом являлось выявление взаимодействий генов, имеющих повышенную экспрессию в клетках головного мозга. На основании совокупных данных делали заключение об эффекте исследуемого изменения генома.

Данное исследование одобрено этическим комитетом Научного центра психического здоровья.

Результаты

Наличие LCSH отмечено во всех исследованных случаях. Патогенные хромосомные и геномные аномалии, интрагенные (экзонные) CNV, обнаруженные при помощи метода молекулярного кариотипирования, были исключены из дальнейшего исследования. Исключая индивидуумов, родители которых состояли в кровнородственном браке (1,59%, или 8 пациентов), количество LCSH у 1 пациента варьировало между 63 и 132. Родство родителей определяли в соответствии с методологией, описанной ранее [25], и генеалогическим анализом. В данной группе пациентов не были затронуты локусы импринтированных генов, ассоциированных с известными синдромами. В 1 случае у пациента, рожденного в кровнородственном браке, был обнаружен LCSH в участке 7p12, содержащем импринтированный ген GRB10. Поскольку ассоциация гена GRB10 с SRS не достоверна [26], мы исключили этот случай из дальнейшего анализа.

Молекулярные и хромосомные особенности LCSH в импринтированных участках и клинические проявления у пациентов Примечание. МАР — микроаномалии развития.

Известно, что эпигеномные вариации и нестабильность часто связывают с различными заболеваниями [6, 8, 15, 16]. В настоящей работе описан первичный дефект импринтинга (согласно классификации нарушений импринтинга [20]). Как в случаях хромосомных аномалий, так и в CNV (соматические и гоносомные), эти эпигенетические мутации могут рассматриваться в качестве причин нервных и психических заболеваний [22, 28—30]. LCSH, затрагивающие импринтированные локусы, являются наиболее описанными эпигенетическими изменениями, которые могут быть рассмотрены в качестве причины умственной отсталости, аутизма или эпилепсии. Стоит отметить, что выявить LCSH можно только с применением молекулярного кариотипирования с использованием SNP array [12—15, 25]. Несмотря на то что нарушения импринтинга, сходные с LCSH, могут также обнаруживаться молекулярно-генетическими методами (метил-чувствительная полимеразная цепная реакция, бисульфитное секвенирование и т. д.) [31—33], эти методы недостаточно эффективны для детекции LCSH. Исследование LCSH и импринтированных участков при применении SNP array может привести к 5% увеличению диагностической значимости данного метода.

Фенотипические особенности 40 индивидуумов, у которых были выявлены LCSH, затрагивающие импринтированные локусы, в той или иной степени напоминали SRS, BWS, AS или PWS [20, 21, 27, 32, 34], однако у данных пациентов наблюдались и другие клинические признаки (см. таблицу). Это свидетельствует об особом эффекте эпигеномных вариаций, затрагивающих импринтированные участки генома, на фенотип при данных атипичных формах нервных и психических болезней геномного импринтинга.

Поскольку LCSH наблюдали у всех индивидуумов из исследуемой нами группы, мы сравнили полученные результаты с ранее опубликованными данными исследований контрольных групп и пациентов с различными заболеваниями [11, 14, 17—19, 35]. Полностью идентичные LCSH у неродственных индивидуумов затрагивали определенные участки генома (например, 3p21 и 16p11.2p11.1). Они были обнаружены у большинства пациентов, и, вероятно, являются последствиями технических особенностей данного типа анализа. Так, специфическая организация этих геномных локусов может проявляться как LCSH во время молекулярного кариотипирования с использованием SNP array. В доступной литературе участки 7q21.3, 7q32.2, 11p15.5 и 15p11.2 не были описаны в качестве часто затрагиваемых LCSH [11, 17—19, 35]. Хотя в других исследованиях [36] упоминались случаи крупных LCSH, затрагивающих локусы 11p и 15q. Эти случаи, вероятно, представляют собой проявления унипарентальной дисомии, ассоциированной с соответствующими болезнями импринтинга, и не являются LCSH, рассматриваемыми в настоящем исследовании. Механизмы и последствия LCSH на данный момент изучены недостаточно полно [11], а интерпретация эпигенетических мутаций представляет собой сложную задачу. Для решения данной проблемы могут применяться различные биоинформатические методы, включая приоритизацию генов, которые зарекомендовали себя в качестве эффективных при выявлении функционального значения геномных и эпигеномных изменений [4, 23, 24, 37]. Исследования, проводимые при помощи технологии флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) и анализа метилирования, не выявили наличие AS и PWS у исследуемых индивидуумов [7], а альтернативных эмпирических методов, дающих возможность решения данной проблемы, в настоящее время не существует.

В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящем исследовании, выполнявшемся с применением молекулярно-цитогенетических и биоинформатических технологий, впервые было показано, что LCSH размером 1— 1,6 млн пн, затрагивающие хромосомы 7q21.3, 7q32.2, 11p15.5, 15p11.2 с импринтированными участками, встречаются относительно часто (~7,9%) у детей с умственной отсталостью, аутизмом, врожденными пороками развития и/или эпилепсией. Таким образом, данные эпигенетические мутации, по-видимому, распространены в группе пациентов с нервными и психическими заболеваниями. Следовательно, чтобы увеличить диагностическую значимость SNP array, необходимо также обращать внимание на наличие LCSH в данных участках при анализе генома пациентов с умственной отсталостью, аутизмом, врожденными пороками развития и/или эпилепсией.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и СИТМА в рамках научного проекта № 18−515−34005.

Научная электронная библиотека

В исследованиях генетических процессов, связанных с патогенезом заболеваний, особое внимание уделяется не только изменениям последовательностей ДНК, но также и транскрипционной активности ДНК в клетке. Вариация активности генома (экспрессия генов) как в отдельно взятой клетке, так и во всем организме достигается за счет различных эпигенетических процессов. Эпигенетические процессы представляют собой наследуемые изменения в экспрессии генов, нарушающие законы Менделя, без количественного или качественного (мутационного) изменения последовательности ДНК. В настоящее время описан целый ряд эпигенетических феноменов и процессов, таких как инактивация хромосомы Х, геномный импринтинг, унипарентальная дисомия, изменение порядка репликации ДНК, метилирование ДНК, биохимическая модификация гистонов и другие. Изучает подобные процессы особое направление в генетике - эпигенетика. Наиболее изученными эпигенетическими процессами являются модификация химической структуры ДНК за счет метилирования цитозина динуклеотидов в 5’-положении, приводящего к транскрипционной инактивации генов, а также различные биохимические модификации гистоновых белков, образующих хроматин, которые могут приводить как к инактивации, так и к активации генов. Следует отметить, что эпигенетические механизмы лежат в основе нормальной активности клетки, тогда как нарушение этих процессов приводит к целому ряду функциональных аномалий различных тканей организма, среди которых наиболее часто встречаются пороки развития центральной нервной системы. Наиболее подробно изученным эпигенетическим феноменом является процесс инактивации хромосомы Х.

Женский кариотип характеризуется наличием двух половых хромосом Х, а мужской - половыми хромосомами (гоносомами) Х и Y. Этот факт свидетельствует о несоответствии содержания генетической информации у лиц мужского и женского пола. У человека, как и у других млекопитающих, этот дисбаланс экспрессии генов разрешается благодаря инактивации одной из хромосом Х во всех клетках организма. Предположение о возможной инактивации генов хромосомы Х было впервые предложено после исследования конденсированных хроматиновых структур в клетках млекопитающих. На внутриклеточном уровне данный процесс сопровождается образованием исключительно стабильной гетерохроматиновой структуры - одной или нескольких инактивированных хромосом Х. В зависимости от их количества в клетке определяется анеуплоидия хромосомы Х. Селективность процесса инактивации хромосомы Х является произвольной. В результате у большинства женских особей наблюдается мозаичная экспрессия материнских и отцовских аллелей локусов хромосомы Х. В среднем вклад каждой хромосомы должен составлять примерно 50 %, но поскольку процесс Х-инактивации случайный, то он теоретически может значительно варьировать. Инактивированная хромосома Х характеризуется следующими свойствами: полной транскрипционной инактивацией большинства Х-сцепленных генов; конденсацией гетерохроматина в интерфазе; поздней репликацией инактивированной хромосомы Х в S фазе деления клетки; метилированием цитозина ЦГ динуклеотидов в 5’-положении в генах, подверженных транскрипционной инактивации; химической модификации гистоновых белков (гипоацетилирование), приводящей к транскрипционной инактивации генов, а также некоторыми другими особенностями, которые приводят к образованию и сохранению стабильности на протяжении клеточного цикла, связанного с факультативным гетерохроматином (неактивной хромосомой Х). Особое место занимает экспрессия гена XIST (X-inactive specific transcript) на инактивированной хромосоме, продуктом которой является ядерная или хромосомная РНК, покрывающая инактивированную хромосому Х и участвующая в структурной организации факультативного гетерохроматина или неактивной хромосомы Х.

Несмотря на то, что вклад каждой хромосомы Х (отцовской и материнской) должен составлять примерно 50 %, у значительного числа женщин наблюдается инактивация преимущественно одной из родительских хромосом Х - неравная Х-инактивация или сдвиг Х-инактивации. Известны следующие механизмы инактивации хромосомы Х, приводящие к случайной (равной) [1] и неравной Х-инактивации [2 и 3]:

1) процесс, приводящий к случайной Х-инактивации, следующий: отцовская или материнская хромосома Х независимо инактивируется в каждой клетке на ранних стадиях развития плода. Инактивация генов сохраняется за счет метилирования цитозина на неактивной хромосоме Х. Таким образом, достигается практически эквивалентная (50:50) экспрессия генов отцовской и материнской хромосом Х в организме;

2) процесс, приводящий к неслучайной Х-инактивации, следующий: одна из хромосом Х (отцовская или материнская) имеет летальную мутацию, что препятствует дальнейшему развитию клеток, в которых хромосома Х с мутацией активна. В результате чего, в организме присутствуют преимущественно клетки, в которых мутированная хромосома Х неактивна, и, таким образом, в организме наблюдается неравная Х-инактивация;

3) процесс, приводящий к неслучайной Х-инактивации, может быть следующий: мутации в гене XIST приводят к тому, что выбор активной хромосомы Х неслучайный.

Неравная инактивация хромосомы Х представляется одной из особенностей ряда наследственных заболеваний. Болезни, связанные с ней, могут быть вызваны генными или хромосомными (геномными) мутациями, а также внешними факторами, при которых наблюдается неравная инактивация хромосомы Х без мутаций. Эта группа заболеваний включает в себя болезни, связанные с Х-сцепленными рецессивными мутациями, большую часть которых составляет Х-сцепленная умственная отсталость, а также ряд мультифакторных заболеваний (например, аутизм).

Известным эпигенетическим феноменом, имеющим особое значение для медицинской генетики - генетики нервных и психических болезней, является полиморфизм генов или SNP (single nucleotide polymorphisms), приводящий к изменению последовательности ДНК, связанному с изменением функциональной активности закодированного белка. В настоящее время описано несколько подобных генов, полиморфные варианты которых имеют повышенную частоту среди больных нервными и психическими болезнями, например, гены, кодирующие серотониновые и допаминовые рецепторы при шизофрении. Несмотря на то, что этот феномен все же связан с изменением последовательности ДНК, тот факт, что они являются синонимическими мутациями, позволяет рассматривать подобные вариации экспрессии генов в рамках эпигенетики.

Определённые участки гомологичных хромосом не являются функционально одинаковыми. Локусы в таких участках могут показывать различия их активности в зависимости от материнского и отцовского происхождения. Так, определённые гены в зависимости от того, на какой хромосоме (материнской или отцовской) они расположены, вносят различный вклад в развитие эмбриона. Такие специфические различия в регуляции генов в зависимости от родительского происхождения определяются как геномный импринтинг.

Геномный импринтинг может вовлекать генные локусы либо отцовского, либо материнского происхождения. Так, в соматических клетках человека как у мужчин, так и у женщин отцовская последовательность ДНК гомологичных хромосом может быть активна, в то время как материнская последовательность ДНК инактивирована. Геномный импринтинг и унипарентальная дисомия (см ниже) являются причиной ряда таких заболеваний, как синдром Прадера-Вилли и Ангельмана, связанных с локусами длинного плеча (q) хромосомы 15. Геномный импринтинг также зависит от особенностей метилирования в зависимости от родительского происхождения хромосом (различное метилирование локусов родительских хромосом). Например, если ген материнского происхождения метилирован (инактивирован), а этот же ген отцовского происхождения не является метилированным, то только отцовский ген будет экспрессироваться. Так как импритинг стирается в половых клетках, то гомологичные гены становятся метилированными в женских половых клетках, а в мужских половых клетках - неметилированными, в результате чего в зиготе наблюдается различие в метилировании аллелей импринтированных генов. Особенно хорошо демонстрирует феномен геномного импринтинга один из участков хромосомы 7 у мыши. Если одна третья часть обеих хромосом 7 в эмбрионе мыши отцовского происхождения, то мышь будет иметь большие размеры тела. Напротив, если материнского, то эмбрионы будут иметь маленькие размеры по сравнению с нормой и погибнут в ходе эмбрионального развития. Это объясняется различиями инактивации гена инсулин-подобного фактора роста-2 (IGF2), который расположен в этом участке и является особенно значимым для роста в эмбриональном развитии. Данный участок хромосомы 7 у мыши является гомологичным определенному участку короткого плеча хромосомы 11 у человека. Однородительская дисомия этого участка предрасполагает к наследственным синдромам, которые характеризуются клиникой синдрома Беквита-Видемана (большой размер тела и опухоль Вилмса). Другим примером однородительской дисомии являются синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана, при которых наблюдается потеря функций в одном из хромосомных участков в зависимости от родительского происхождения. Синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана являются клинически различными заболеваниями с нарушениями развития и поведения. Они вызваны потерей функции двух хромосомных участков, локализованных вблизи друг от друга на хромосоме 15. Эти два заболевания различаются клинической картиной вследствие потери функции, связанной с участком хромосомы либо отцовского, либо материнского происхождения. Это синдромы одного и того же участка одной хромосомы. Делеция этой части хромосомы 15 обнаруживается от 15 % до 75 % пациентов с синдромами Прадера-Вилли или Ангельмана. Если делеция затрагивает отцовскую хромосому, то это приводит к синдрому Прадера-Вилли и, наоборот, если материнскую - к синдрому Ангельмана. Для синдрома Прадера-Вилли характерны неонатальная гипотония, задержка развития, гиперфагия и ожирение, короткий рост, маленькие верхние и нижние конечности, гипогонадизм и гипопигментация. При cиндроме Ангельмана делеция хромосомы 15 имеет материнское происхождение. Для этой болезни характерны следующие признаки: умственная отсталость с нарушением развития речи, дружеское расположение (ласковый смех без видимых причин), гиперактивное поведение, судороги, специфические изменения в ЭЭГ и гипопигментация. Имеются ДНК маркеры, позволяющие установить родительское происхождение делеции молекулярно-генетическими методами. При синдроме Прадера-Вилли отсутствует отцовский аллель, а при cиндроме Ангельмана - материнский. Примерно до 30-35 % пациентов с синдромом Прадера-Вилли и 15-30 % с синдромом Ангельмана не имеют делеции. В этих случаях часто обнаруживают однородительскую дисомию у 30 % детей с синдромом Прадера-Вилли и у 2 % - с синдромом Ангельмана. У 1-2 % пациентов с синдромом Прадера-Вилли и у 20 % с синдромом Ангельмана не обнаруживают ни делеции, ни однородительской дисомии. В этих случаях болезнь может иметь семейное происхождение. Эти два синдрома являются примером геномного импринтинга у человека. Генные локусы этих синдромов, следовательно, являются объектами геномного импринтинга. Импринтинговые локусы в этом участке затрагивают большое число генов и, по-видимому, контролируются общим центром импринтинга, расположенном в этом районе. Мутации в центре импринтинга могут передаваться половыми клетками одного из родителей.

Унипарентальная или однородительская дисомия является феноменом, определяемым присутствием двух гомологичных хромосом (или хромосомных сегментов), унаследованных только от одного родителя и отсутствием соответствующей хромосомы (или сегмента), унаследованных от другого родителя. Различают два типа унипарентальной дисомии: изодисомия и гетеродисомия. Термин изодисомии относится к наличию двух копий одной и той же родительской хромосомы; гетеродисомия означает, что каждая из двух гомологичных хромосом передалась от одного родителя. Однородительская дисомия может являться причиной различных заболеваний у человека, включая мультифакторные болезни, связанные с нарушениями психики.

Повторяющиеся последовательности ДНК являются относительно нестабильными элементами генома человека. Для медицинской генетики, изучающей различные генетические феномены, связанные с нарушениями психики, особый интерес представляют тринуклеотидные повторы - тандемно повторяющиеся элементы, дискретной единицей которых является последовательность, состоящая из 3-х нуклеотидов. Несмотря на то, что заболевания, причиной которых является экспансия (увеличение) тринуклеотидных повторов, вызваны мутационными изменениями последовательности ДНК, многие из них принято рассматривать в рамках эпигенетики. Это связано с тем, что некоторые тринуклеотидные повторы имеют в своей структуре цитозин и гуанин, образующие ЦГ последовательности, цитозин которых в условиях экспансии метилируется. Наиболее ярким примером такого заболевания, имеющим исключительное значение для медицинской генетики, педиатрии и психиатрии, является синдром умственной отсталости, сцепленный с ломкой хромосомой Х или FRAXA. FRAXA представляет собой самую частую генетическую форму, связанную с умственной отсталостью и экспансией тринуклеотидных повторов. Это заболевание связано с увеличением нестабильных ЦГГ-повторов в гене FMR1 (Fragile X mental retardation 1). Считается, что больные FRAXA характеризуются наличием более 200 тринуклеотидных ЦГ-повторов. В результате экспансии ЦГГ-повторы также как и ЦГ динуклеотиды, расположенные далее по длине последовательности, метилируются, что приводит к отсутствию экспрессии гена FMR1. Отсутствие продукта транскрипции гена FMR1 - белка FMRP приводит к умственной отсталости в сочетании с различными когнитивными отклонениями. Из фенотипических проявлений синдрома FRAXA необходимо отметить умеренную или тяжёлую умственную отсталость (IQ = 30-55), гиперактивность, гиперкинез, эмоциональную нестабильность, признаки аутизма, большие оттопыренные ушные раковины, макроорхидизм, а также неадекватные движения рук (в 60 % случаев); уменьшенный ответный глазной контакт (в 90 % случаев); характерные изменения речи (быстрое повторение целых фраз, окончаний, звуков, бормотание); у 50 % больных девочек наблюдается умственная отсталость средней тяжести, приводящая к когнитивным отклонениям; макроцефалия (в раннем детстве). В ряде случаев наблюдается внезапная смерть. Психопатологические отклонения, в основном, присутствующие у мальчиков, характеризуются выраженным полиморфизмом: от разной степени умственной отсталости до ранней злокачественной детской шизофрении со спонтанно возникающими тревожно-депрессивными состояниями и бредоподобным фантазированием. У нормальных индивидуумов число повторов варьирует от 6 до 52. Известно также, так называемое, «премутационное состояние», которое характеризуется увеличением ЦГГ-повторов от 54 до 200. Частота носителей премутации в общей популяции оценивается как 1:250 женщин и 1:800 мужчин. У 30 % мужчин с премутацией в гене FMR1 наблюдаются характерные фенотипические отклонения - синдром FXTAS (fragile X tremor and ataxia syndrome - синдром тремора и атаксии, сцепленный с ломкой хромосомой Х). Кроме тремора и атаксии, у этих больных наблюдаются также социопатия, уменьшенный ответный глазной контакт, депрессия, когнитивные расстройства; отмечаются гиперактивность с дефицитом внимания, легкая умственная отсталость и аутистические проявления. Среди женщин с премутацией в гене FMR1 частота фенотипических отклонений пока не выяснена. Это может быть связано с компенсирующим эффектом присутствия второй хромосомы Х в женском кариотипе. Однако, известно, что у женщин с премутацией в 16-24 % случаев наблюдается повышенная частота рекуррентных спонтанных абортов, причина которых в настоящее время неизвестна.

Читайте также: