Влияние аминокислот и гормонов на секрецию инсулина. Инсулин в углеводно-жировом обмене

Обновлено: 26.04.2024

Для цитирования: Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов. РМЖ. 2006;26:1867.

Сахарный диабет 2 типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов. Согласно мнению профессора Ральфа Де Фронзо, патофизиология сахарного диабета 2 типа представляет собой кульминацию двух одновременно протекающих процессов: с одной стороны – инсулинорезистентность, с другой – недостаточность функции b–клеток для того, чтобы преодолеть инсулинорезистентность путем повышения уровня инсулина. В этой связи изучение функции b–клеток в норме и при патологии находятся под пристальным вниманием исследователей.

В норме b–клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При сахарном диабете 2 типа гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной функции b–клеток в плане производства и секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности. Вне всякого сомнения, эти факторы тесно связаны друг с другом, хотя кажется абсолютно ясным, что без нарушенной секреции инсулина не может развиваться гипергликемия и таким образом именно b–клетки и их функция являются «сердцем» данной проблемы.
Более 25 лет тому назад было убедительно показано, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе или с сахарным диабетом 2 типа имеют место нарушения кинетики выделения инсулина и снижение инсулинового ответа на пищевую нагрузку.
Рассматривая вопросы секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа, необходимо отметить, что у здоровых лиц существует постоянная базальная секреция инсулина, которая имеет место даже тогда, когда отсутствуют любые экзогенные стимулы для выделения инсулина. И даже в тех случаях, когда уровень глюкозы плазмы после ночного голодания низкий (4,4–5,5 ммоль/л), все равно в организме человека поддерживается постоянная базальная секреция инсулина.
Известно, что в постпрандиальном периоде глюкоза попадает в циркуляцию крови непосредственно из абсорбированных с пищей углеводов, а затем распределяется – в основном в скелетные мышцы через многократное увеличение инсулинопосредованного захвата глюкозы (ИОЗГ). А в связи с тем, что пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют ограниченные возможности к быстрому увеличению ИОЗГ, постпрандиальная гликемия у них будет значительно повышенной.
Необходимо особо подчеркнуть, что постпрандиальная гипергликемия может развиваться и существовать в течение нескольких лет до развития и появления гипергликемии натощак и до клинической манифестации сахарного диабета.
Организация запасов глюкозы в первую очередь именно мышечной тканью частично объясняется тем, что эта ткань способна абсорбировать глюкозу достаточно быстро и в больших количествах, препятствуя развитию постпрандиальной гипергликемии в физиологических условиях. Причем колебания постпрандиального уровня глюкозы являются важной составляющей общей суточной гипергликемии.
В настоящее время убедительно показано, что b–клетки несут серьезную ответственность за поддержание в организме человека уровней глюкозы в достаточно узком диапазоне. По мнению P.D. Home (2000), уровень глюкозы в норме у лиц молодого и среднего возраста абсолютно стабилен в течение ночи и составляет непосредственно перед завтраком 4,3 ммоль/л. После завтрака концентрация глюкозы повышается, достигая 7,0 ммоль/л в течение 30 минут, затем снижается, достигая показателя 5,5 ммоль/л в течение почти такого же времени.
Необходимо отметить, что у больных сахарным диабетом 2 типа повышение секреции инсулина в ответ на прием пищи замедлено и ослаблено. У некоторых пациентов инсулиновый ответ на прием пищи вообще отсутствует.
Особое место в исследованиях занимает информация, касающаяся двухфазности секреции инсулина в норме и патологии.
В настоящее время известно, что выделение инсулина происходит двухфазным образом, характеризующимся наличием острых пиков, продолжающихся в среднем в течение 10 минут (первая фаза), с последующим постепенным повышением выделения инсулина (вторая фаза).
Существует точка зрения, что эти две фазы фактически представляют два различных внутриостровковых пула инсулина. Первый пул, или пул немедленного реагирования, представляет собой в количественном отношении около 5–10% внутриостровкового содержания инсулина. Речь идет о гранулах инсулина, находящихся максимально близко к мембране b–клетки, и считается, что именно этот быстровыделяемый пул обеспечивает первую, раннюю фазу в секреции инсулина.
Второй пул, или готовый к использованию пул инсулина, или резервный пул, для выделения которого необходима аденозинтрифосфат–зависимая мобилизация инсулинсодержащих гранул, перемещающихся постепенно в первый пул, с последующим экзоцитозом, фактически представляет 90–95% запасов инсулина, содержащихся в b–клетках в данную единицу времени.
Несомненно, что обе фазы в секреции инсулина являются важными в поддержании нормального гомеостаза глюкозы. Однако в настоящее время значительно большее внимание уделяется именно первой фазе инсулиновой секреции. Предполагается, что это и есть главная детерминанта в «раннем» выделении инсулина в течение первых 30 минут после приема пищи или глюкозы.
Интересно отметить, что инсулиновый секреторный ответ панкреатических b–клеток на стимуляцию глюкозой заключается в развитии первой фазы, которая появляется сразу же после внутривенного введения глюкозы. Далее следует снижение секреции инсулина до самых низких значений и затем развитие пролонгированной второй фазы ответа. Первая фаза секреции инсулина развивается за счет активации КАТФ–зависимых (триггерных) каналов, которые повышают концентрацию кальция и, как предполагается, высвобождают гранулы из «готового к высвобождению» пула. Из этого следует, что вторая фаза влечет за собой приготовление гранул для опорожнения, возможно, включающее транслокацию и способность к наполнению перед экзоцитозом. Механизмы, ответственные за развитие второй фазы инсулиновой секреции, включают путь КАТФ–зависимых каналов по причине необходимости увеличения концентрации кальция и дополнительные сигналы независимо от КАТФ–зависимых каналов. Механизмы, лежащие в основе таких дополнительных сигналов, пока остаются неизвестными. Современные гипотезы предполагают повышение цитозольного длинноцепочечного ацетил–КоА, малат–пируватный цикл, «экспорт» глутамата из митохондрий, а также увеличение соотношения АТФ/АДФ.
У человека каждая b–клетка содержит около 10000 гранул инсулина, из которых только 100 представляют собой «готовый к высвобождению» пул.
Очевидно, что стимуляция высвобождения при помощи даже одного стимулятора секреции, такого как глюкоза, происходит согласно строго координированному взаимодействию многих факторов по отношению к передвижению гранул: прикрепление к плазматической мембране, приготовление к высвобождению (наполнение) и экзоцитоз. Общее количество инсулинсодержащих гранул в b–клетках значительно превышает количество, требуемое для контроля гликемии, связанной с однократным приемом пищи. Характерно, что лишь очень малый процент гранул и, соответственно, общего содержания инсулина в гранулах, секретируется в ответ на стимуляцию глюкозой [Proks P. еt al., 1996].
Хорошо известно, что существуют и неглюкозные стимулы секреции инсулина, такие как аминокислоты, свободные жирные кислоты и гормоны. Важную роль в стимуляции секреции инсулина играет и невральная регуляция.
Следует отметить также, что многие гормоны влияют на b–клетки, либо стимулируя, либо подавляя, либо модулируя инсулиновый ответ на глюкозу.
В последние годы большой научно–практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно–кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека.
В этой связи следует подчеркнуть, что в литературе имеются данные, свидетельствующие о важной роли таких гормонов желудочно–кишечного тракта, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП–1) и глюкозо–зависимый–инсулинотропный полипептид или желудочный ингибирующий пептид (ГИП). Эти гормоны получили название инкретины, а их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект». Кстати, «инкретиновый эффект» был впервые описан в 1960 году, и приписывается пептидным гормонам, которые секретируются К– и L–клетками кишечника в ответ на прием пищи.
Наиболее популярным и наиболее изученным в настоящее время является ГПП–1.
ГПП–1 является посттрансляционным продуктом гена проглюкагона, членом суперсемейства глюкагона, в которое входят такие пептидные гормоны, как глюкагон, глюкагоноподобный пептид 1, глюкагоноподобный пептид 2, желудочный ингибирующий пептид и экзендин–4. В нашей статье основное внимание будет уделено именно ГПП–1.
ГПП–1 продуцируется энтеро–эндокринными L–клетками тонкого кишечника, и регуляция его секреции из эндокринных клеток ЖКТ осуществляется с помощью нескольких внутриклеточных сигналов, включая протеин киназу А, протеин киназу С и кальций. Многочисленные экспериментальные работы продемонстрировали, что секреция ГПП–1 контролируется нутриентами, а также невральными и эндокринными факторами. Следует отметить, что плазменные базальные уровни ГПП–1 у человека находятся в пределах от 5 до 10 пМ, и повышаются после приема пищи до 50 пМоль.
В исследованиях Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998) было показано, что ГПП–1 секретируется в ответ на прием смешанной пищи и таких отдельных нутриентов, как глюкоза, жирные кислоты и пищевые волокна. Так, пероральный прием глюкозы у человека приводил к двухфазному увеличению ГПП–1 в плазме, тогда как внутривенные инфузии глюкозы имели минимальный эффект [Hermann C., 1995]. В связи с тем, что большинство L–клеток, продуцирующих ГПП–1, расположены в дистальных отделах тонкого кишечника, быстрое повышение уровня ГПП–1 в плазме, наблюдаемое после приема пищи, может быть обусловлено непрямыми стимулирующими эффектами. В связи с чем Roberge J.N. (1993) было сделано предположение о наличии проксимально–дистальной петли, которая передает нутриент–стимулирующие сигналы из проксимальных отделов кишечника через невральные и эндокринные эффекты к дистальным L–клеткам.
При анализе экспериментальных работ было высказано предположение, что кандидатом на роль такого трансмиттера могут претендовать ГИП и ацетилхолин. Однако у человека ГИП не стимулирует секрецию ГПП–1, что было убедительного показано в исследованиях Nauck M.A. (1993). В литературе также обсуждается роль гастрин–продуцирующего пептида [Hermann–Rinke C., 2000] и n. vagus, который играет важную роль, обеспечивая быстрое высвобождение ГПП–1 из дистальных L–клеток в ответ на прием нутриентов [Rocca A.S., 1999].
Таким образом, двухфазная секреция ГПП–1, может происходить за счет интеграции гормональных и невральных факторов, которые стимулируют раннее выделение ГПП–1 (10–15 минут), а прямой нутриентный контакт с L–клетками стимулирует вторую фазу (30–60 минут) секреции ГПП–1 [Kieffer T.Y., 1999].
Хотя этот вопрос и менее изучен, необходимо также отметить, что подавляют секрецию ГПП–1 инсулин и соматостатин–28 [Hansen L., 2000], а также нейропептид галанин [Hermann–Rinke C., 2000].
Период полужизни циркулирующего, биологически активного ГПП–1 меньше, чем 2 минуты. Такой короткий период полужизни ГПП–1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидил пептидаза IV (ДПП–IV). ДПП–IV широко экспрессируется во многих тканях и органах, включая поджелудочную железу, ЦНС, сосудистую сеть эндотелия тонкого кишечника, находящегося в непосредственной близости к месту секреции ГПП–1.
Необходимо отметить, что первичный путь клиренса ГПП–1 осуществляется через почки с помощью механизмов, включающих гломерулярную фильтрацию и канальциевый метаболизм [Dearcor C.F., 1996]. В этой связи интерес представляют данные, что у пациентов после двусторонней нефрэктомии или у пациентов с уремией уровень иммунореактивного ГПП–1 в плазме был повышенным.
Множественные биологические эффекты ГПП–1 проявляются на самых различных уровнях (табл. 1).
Было установлено, что действие ГПП–1 не ограничивается только усилением экзоцитоза секреторных гранул, содержащих инсулин из b–клеток, а как следует из данных, представленных в таблице 1, ГПП–1 влияет также и на a–клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, ограничивает постпрандиальное повышение глюкозы.
ГПП–1 усиливает регенерацию островковых клеток путем воздействия на факторы транскрипции, такие как PDX–1. Этот ростовый эффект ГПП–1 может играть роль в адаптации островков к возрастающим требованиям к b–клеткам, например, в условиях инсулинорезистентности, на фоне ожирения. ГПП–1 имеет внепанкреатический эффект, включая инсулиннезависимое распределение глюкозы и улучшение чувствительности к инсулину [M.A. Nauck et al., 1997].
Определенный интерес представляют данные о том, что эффект действия ГПП–1 проявляется путем мощного усиления, подобно взрыву (вспышке) секреции инсулина. Однако введение ГПП–1 не влияет на частоту и амплитуду пульсовой секреции инсулина [Porksen W., 1998].
Кроме того, имеются доказательства того, что ГПП–1 действует как вещество, повышающее чувствительность b–клеток к глюкозе. Так, ГПП–1 может способствовать образованию АТФ в митохондриях. Во всяком случае, важное клиническое значение имеет тот факт, что препараты сульфонилмочевины, которые связываются с АТФ–чувствительными калиевыми каналами и закрывают их, вызывая тем самым деполяризацию мембраны и поступление ионов кальция внутрь клетки, могут выключать зависимость ГПП–1 от глюкозы. Так, введение ГПП–1 в изолированную поджелудочную железу крыс, находящуюся в перфузионном растворе с низкой концентрацией глюкозы, которая обычно не влияет на секрецию инсулина, приводило к значительной стимуляции секреции инсулина в случаях, когда в железу предварительно вводились препараты сульфонилмочевины. Показано, что цАМФ, образующийся в результате активации рецепторов ГПП–1, также может непосредственно влиять на процесс экзоцитоза, и, по оценкам исследователей, этот процесс составляет до 70% от всего секреторного инсулинового ответа. Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП–1 от концентрации глюкозы в крови, соответствующие нормальной или выше нормы гликемии натощак, конечно, является то, что ГПП–1 не может вызвать развитие выраженной гипогликемии (кроме, возможно, случаев одновременного применения с препаратами сульфонилмочевины).
Недавно было показано, что ГПП–1 способен ингибировать апоптоз b–клеток. В связи с тем, что нормальное количество b–клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают возможность того, что ГПП–1 может оказаться эффективным при патологических состояниях, связанных с усиленным апоптозом b–клеток. Все это позволяет предположить, что ГПП–1 может быть способным стимулировать образование новых b–клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недостаточным количеством функционирующих клеток (хотя еще не выяснено, насколько этот процесс выражен у человека).
Особый интерес представляют данные, касающиеся изучения секреции ГИП и ГПП–1 при сахарном диабете 2 типа.
Так, в исследовании Toft–Nielsen обнаружили, что уровни ГИП натощак у больных сахарным диабетом 2 типа близки к нормальным значениям. В то же время эти авторы, изучая секрецию ГПП–1 у больных сахарным диабетом 2 типа, выявили существенные нарушения этого этерогормона при данном заболевании.
При сравнении секреции инсулина в ответ на оральную и внутривенную нагрузку глюкозой при условии одинаковой концентрации глюкозы оказалось, что превышение секреции инсулина на пероральное введение у здоровых лиц достоверно выше, чем при сахарном диабете 2 типа [Nauck, 1986].
Говоря о нарушении инкретинового эффекта при сахарном диабете 2 типа, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП–1 снижена на 20–30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия. В то же время следует подчеркнуть, что секреция ГИП при сахарном диабете не меняется, однако установлено снижение его стимулирующего влияния на b–клетки поджелудочной железы.
Причины этих нарушений окончательно не установлены, хотя большинство исследователей приходят к заключению, что нарушение секреции ГПП–1, очевидно, является следствием сахарного диабета 2 типа.
В заключение следует сказать, что в последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям развилось новое и перспективное направление в лечении сахарного диабета 2 типа, основанное на использовании инкретинового эффекта. Так, изучены свойства и лечебный потенциал ГПП–1, и сегодня нет сомнений в его терапевтической эффективности. Принципиально важным моментом в этом плане являются глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. В то же время возможное торможение апоптоза b–клеток поджелудочной железы и усиление их регенерации дают определенную надежду на то, что при сахарном диабете 2 типа удастся остановить прогрессирующее снижение массы функционирующих b–клеток при развитии дефицита секреции инсулина.
Результатом многолетних клинических исследований, проводимых совместно компаниями «Эли Лилли» и «Амилин Фармасьютикалс», явилась разработка препарата Эксенатид, являющегося экзогенным функциональным аналогом ГПП-1 и первым представителем лекарственного класса инкретиновых миметиков. Эксенатид показан при сахарном диабете типа 2 в качестве дополнительной терапии к метформину, производным сульфонилмочевины или комбинации метформина и производных сульфонилмочевины для улучшения гликемического контроля. Неоспоримым преимуществом Эксенатида, делающим возможным его клиническое применение (в отличие от ГПП-1), явился длительный период полувыведения, составляющий 2,4 часа (1-2 минуты для ГПП-1). Аминокислотная последовательность Эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, приводя к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из b-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. При этом Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из b-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы, минимально влияя на выброс инсулина при нормогликемии, что ведет к низкому риску гипогликемий. Нормализация углеводного обмена при назначении экзенатида достигается не только за счет глюкозозависимой стимуляции синтеза инсулина, но и за счет реализации таких важных эффектов, как подавление неадекватно повышенного уровня глюкагона, снижение аппетита, торможение эвакуации желудочного содержимого и увеличение массы b-клеток, обусловленное стимуляцией пролиферации и неогенеза, с одной стороны, и торможением апоптоза – с другой. Все вышеперечисленное вселяет уверенность, что инкретин миметики найдут свое достойное место в ряду препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Влияние аминокислот и гормонов на секрецию инсулина. Инсулин в углеводно-жировом обмене

Регуляция выделения инсулина. Стимуляция секреции инсулина

а) Регуляция секреции инсулина. Ранее предполагали, что секреция инсулина регулируется только концентрацией глюкозы в крови. Однако по мере изучения роли инсулина в метаболизме белков и жиров стало очевидно, что в такой регуляции важная роль отводится аминокислотам крови наряду с другими факторами (для облегчения понимания просим вас изучить таблицу ниже).

б) Увеличение глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина. Натощак, когда в норме уровень глюкозы колеблется от 80 до 90 мг/дл, скорость секреции инсулина минимальна — в пределах 25 нг/мин на 1 кг массы тела, что характеризует очень небольшую физиологическую активность. Если внезапно концентрация глюкозы в крови повышается в 2-3 раза относительно нормы и сохраняется на таком уровне в течение какого-то времени, секреция инсулина значительно повышается, причем как бы в два этапа, как это показано на рисунке ниже.

1. Концентрация инсулина в плазме увеличивается почти в 10 раз в течение 3-5 мин после быстрого подъема уровня глюкозы; это является результатом немедленного выброса уже заготовленного инсулина из бета-клеток островков Лангерганса. Однако высокий уровень высвобождения инсулина не сохраняется надолго, концентрация инсулина снижается, становясь равной почти половине нормальных значений через 5-10 мин.

2. Приблизительно через 15 мин начинается второй подъем инсулиновои секреции, формирующий плато к 2-3 ч; в это время скорость секреции обычно даже превышает предшествующий максимум. Наблюдаемый процесс является следствием как дополнительного высвобождения уже запасенного инсулина, так и активации ферментных систем, синтезирующих и высвобождающих новые порции инсулина из островков.

Увеличение концентрации инсулина в плазме крови после внезапного увеличения концентрации глюкозы в крови в 2-3 раза по сравнению с нормальным уровнем. Отметьте начальный быстрый подъем концентрации инсулина, затем отсроченный и более высокий и длительный подъем концентрации, начинающейся на 15-20 мин позже

в) Отношение по принципу обратной связи между концентрацией глюкозы в крови и уровнем секреции инсулина. Как только концентрация глюкозы в крови превысит 100 мг/дл крови, скорость секреции инсулина быстро нарастает и достигает пика, становясь в 10-25 раз выше уровня базальной секреции, когда концентрация глюкозы в крови достигает 400-600 мг/дл (для облегчения понимания просим вас изучить рисунок ниже).

Приблизительная секреция инсулина при различных уровнях глюкозы в плазме

Итак, увеличение секреции инсулина, стимулируемое глюкозой, чрезвычайно высоко как по скорости, так и по достигаемому уровню.

Прекращение инсулиновой секреции происходит столь же быстро, как и ее повышение, практически через 3-5 мин после снижения концентрации глюкозы в крови до уровня, регистрируемого в норме натощак.

Характер секреции инсулина, связанный с подъемом концентрации глюкозы, обеспечивается чрезвычайно важным для поддержания концентрации глюкозы в крови механизмом обратной связи. В соответствии с ним любое повышение глюкозы в крови увеличивает секрецию инсулина. А инсулин, в свою очередь, увеличивает поступление глюкозы в клетки печени, мышцы и прочие ткани и понижает уровень глюкозы, возвращая его к нормальным значениям.

Видео физиология гормонов поджелудочной железы и регуляции уровня глюкозы - профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Инсулин. Физиологические эффекты инсулина. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Основные эффекты инсулина.

Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рис. 6.22), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизо-сомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции колич-ства инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему.

Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.

Рис. 6.22. Схема механизма действия инсулина на клетку-мишень.

Инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ, способствует анаболическим процессам, увеличивая синтез гликогена, жиров и белков, тормозя эффекты многочисленных контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина). Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы: очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na-K-АТФазы, входа К+ и откачивания Na , подавление Са-насоса и задержка Са2+; быстрые эффекты (в течение нес кольких минут) — активация и торможение различных ферментов, подавляющих катаболизм и усиливающих анаболические процессы; медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов; очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.

Важнейшим эффектом инсулина в организме является увеличение в 20—50 раз транспорта глюкозы через мембраны мышечных и жировых клеток путем облегченной диффузии по градиенту концентрации с помощью чувствительных к гормон) мембранных белковых переносчиков, называемых ГЛЮТ. В мембранах разных видов клеток выявлены 6 типов ГЛЮТ (рис. 6.23), но только один из них — ГЛЮТ-4 — является инсулинозависимым и находится в мембранах клеток скелетных мышц, миокарда, жировой ткани.

Инсулин влияет на угле водный обмен, что проявляется:

1) активацией утилизации глюкозы клетками,
2) усилением процессов фосфорилирования;
3) подавлением распад; и стимуляцией синтеза гликогена;
4) угнетением глюконеогенеза;
5) активацией процессов гликолиза;
6) гипогликемией.

Действие инсулина на белковый обмен состоит в: 1) повышении проницаемости мембран для аминоокислот; 2) усилении синтеза иРНК; 3) активации в печени синтеза aминокислот; 4) повышении синтеза и подавлении распада белка.

Рис. 6.23. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Переносчики имеют общее название ГЛЮТ-1, 2, 3, 4, 5, 6. Только ГЛЮТ-4 является инсулинозависимым.

Основные эффекты инсулина на липидный обмен:

• стимуляция синтеза свободных жирных кислот из глюкозы;
• стимуляция синтеза липопротеиновой липазы в клетках эндотелия сосудов и благодаря этому активация гидролиза связанных с липо-протеинами крови триглицеридов и поступления жирных кислот в клетки жировой ткани;
• стимуляция синтеза триглицеридов;
• подавление распада жира;
• активация окисления кетоновых тел в печени.

Благодаря влиянию на клеточную мембрану инсулин поддерживает высокую внутриклеточную концентрацию ионов калия, что необходимо для обеспечения нормальной в возбудимости клеток.

Широкий спектр метаболических эффектов инсулина в организме свидетельствует о том, что гормон необходим для осуществления функционирования всех тканей, оргаганов и физиологических систем, реализации эмоциональных и поведенческих актов, поддержания гомеостазиса, осуществления механизмов приспособления и защиты организма от неблагоприятных факторов среды.

Недостаток инсулина (относительный дефицит по сравнению с уровнем контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона) приводит к сахарному диабету. Избыток инсулина в крови, например при передозировке, вызывает гипогликемию с резкими нарушениями функций центральной нервной системы, использующей глюкозу как основной источник энергии независимо от инсулина.

а) Аминокислоты. Некоторые аминокислоты дополняют повышение секреции инсулина, обеспечиваемое глюкозой. Наиболее активными из них являются аргинин и лизин. Стимулирующие эффекты аминокислот отличаются от эффектов, осуществляемых глюкозой. Так, введение только аминокислот на фоне отсутствия подъема уровня глюкозы сопровождается незначительным изменением концентрации инсулина, но если одновременно поднять уровень глюкозы в крови, то индуцированная глюкозой секреция инсулина превысит почти в 2 раза тот уровень, что отмечался при избытке аминокислот. Таким образом, аминокислоты резко потенцируют стимуляторное влияние глюкозы на секрецию инсулина. Стимуляция секреции инсулина аминокислотами важна, т.к. инсулин в итоге обеспечивает транспорт аминокислот в клетки наряду с образованием белков, поэтому инсулин нужен для утилизации как избытка аминокислот, так и углеводов.

б) Гастроинтестинальные гормоны. Смесь различных важных гастроинтестинальных гормонов (гастрина, секретина, холецистокинина, желудочного ингибирующего пептида, который, возможно, наиболее активен) вызывает умеренное увеличение продукции инсулина. Эти гормоны выделяются желудочно-кишечным трактом после приема пищи. Они вызывают «ожидаемое» повышение продукции инсулина, как бы подготавливающее организм к поступлению глюкозы и аминокислот в связи с приемом пищи. Гастроинтестинальные гормоны действуют подобно аминокислотам: потенцируя влияние глюкозы, почти в 2 раза увеличивают продукцию инсулина на фоне повышения уровня глюкозы в крови.

в) Другие гормоны и автономная нервная система. Другие гормоны либо напрямую увеличивают секрецию инсулина, либо усиливают стимулирующее действие глюкозы. К таким гормонам относят глюкагон, гормон роста, кортизол и в меньшей степени — прогестерон и эстрогены. Стимуляторные эффекты этих гормонов важны прежде всего потому, что продолжительное влияние возросшего уровня этих гормонов может приводить к истощению клеток островков Лангерганса и создавать угрозу развития сахарного диабета. В самом деле, диабет часто возникает у больных, длительное время получавших большие дозы указанных гормонов. Диабет — особенность, одинаково свойственная больным гигантизмом и акромегалией, людям с опухолями, продуцирующими гормон роста, и лицам с повышенной секрецией глюкокортикоидов коры надпочечников.

В некоторых случаях стимуляция парасимпатических нервов, иннервирующих поджелудочную железу, может увеличивать секрецию инсулина. Однако вызывает сомнение физиологическое значение этого влияния в регуляции секреции инсулина.

г) Роль инсулина (и других гормонов) в сопряжении метаболизма углеводов и липидов. Из предыдущего обсуждения должно быть понятно, что инсулин обеспечивает использование углеводов для энергетических потребностей и, напротив, снижает использование жиров для этих целей, поэтому отсутствие инсулина приводит к использованию жиров, делая невозможным использование глюкозы в тканях, за исключением ткани мозга. Более того, сигналом, управляющим механизмом сопряжения, является концентрация глюкозы в крови. Когда концентрация глюкозы низка, секреция инсулина подавляется, и для энергетических целей практически повсеместно, кроме ткани мозга, используются исключительно жиры. Если концентрация глюкозы высока, это стимулирует продукцию инсулина и использование в качестве источника энергии углеводов вместо жиров. Избыток углеводов поступает в печень и хранится в виде гликогена, там же он может храниться в виде жиров. Кроме того, он депонируется в мышцах в виде гликогена, поэтому одной из наиболее важных функциональных ролей инсулина в организме является контролирование использования для энергетических нужд одного из этих двух видов питательных веществ в те или иные моменты времени.

Наконец, четыре других известных гормона также играют важную роль в механизме сопряжения: гормон роста передней доли гипофиза, кортизол коры надпочечников, адреналин мозгового вещества надпочечников и глюкагон — гормон, продуцируемый альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Оба гормона (и гормон роста, и кортизол) секретируются в ответ на гипогликемию и тормозят использование глюкозы, пока обеспечивается использование жиров. Однако эффекты действия обоих гормонов проявляются медленно, требуя многих часов для достижения максимальной представленности.

Адреналин особенно важен для увеличения концентрации глюкозы в крови в период стресса, когда возбуждается симпатическая нервная система. Однако действие адреналина отличается от действия других гормонов тем, что он одновременно увеличивает концентрацию в плазме глюкозы и жирных кислот. Объяснение такого рода эффектов заключается в том, что адреналин оказывает:

(1) активное влияние на процессы гликогенолиза в печени и поэтому способствует выделению большого количества глюкозы в кровь в течение нескольких минут;

(2) непосредственное влияние на процессы липолиза в жировых клетках вследствие активации гормон-сенситивной липазы в жировых клетках и существенно повышает уровень жирных кислот в крови.

В этом случае увеличение уровня жирных кислот количественно превышает увеличение концентрации глюкозы в крови, поэтому адреналин особенно стимулирует использование жиров в таких стрессорных ситуациях, как физические нагрузки, циркуляторный шок и состояние гнева.

Поговорим про инсулин

Инсулин — это гормон поджелудочной железы, который главным образом воздействует на обмен веществ, причем в основном — на концентрацию глюкозы в крови. В своих тканях-мишенях он влияет как на мембранные, так и на внутриклеточные процессы. Некоторые из его эффектов перечислены в ниже.

Эффекты инсулина

Мембранные эффекты

Стимуляция транспорта глюкозы (и некоторых других моносахаридов)
Стимуляция транспорта аминокислот (особенно аргинина)
Стимуляция транспорта жирных кислот
Стимуляция поглощения клеткой К+ и Mg2+

Внутриклеточные эффекты

Стимуляции синтеза РНК и ДНК
Стимуляция синтеза белка
Усиленная стимуляция гликогенсинтазы (гликогенез)
Стимуляция глюкокиназы
Ингибирование глюкозо-6-фосфатазы
Стимуляция липогенеза
Ингибирование липолиза (ингибирование синтеза цАМФ)
Стимуляция синтеза жирных кислот
Активация Mg2+-стимулируемой Na+/K+-АТФазы

Механизм действия инсулина и влияние его на обмен

Инсулин и глюкоза

Попав в клетку, глюкоза быстро превращается в глюкозо-6-фосфат, поэтому ее внутриклеточная концентрация остается крайне низкой. Уровень глюкозы в артериальной крови в норме поддерживается в пределах 4-8 ммоль/л (72-144 мг/100 мл), так что по обе стороны клеточной мембраны всегда существует градиент ее концентраций. Несмотря на это, однако, простая диффузия обеспечивает поступление в большинство клеток лишь небольшого количества глюкозы, которого явно недостаточно для удовлетворения их метаболических потребностей (даже при возрастании концентрационного градиента, как это имеет место при высокой гипергликемии). В присутствии же инсулина проникновение декстрозы в клетки резко усиливается. Это действие инсулина проявляется лишь при наличии концентрационного градиента глюкозы, конкурентно ингибируется другими моносахаридами (например, галактозой) и следует кинетике насыщаемого процесса. Таким образом, гормон стимулирует процесс облегченной диффузии декстрозы, который осуществляется при участии чувствительных к гормону белковых транспортеров глюкозы (GLUT), расположенных на клеточной мембране. Эти транспортеры способны переносить глюкозу через клеточную мембрану в обоих направлениях, но ее поток зависит от концентрационного градиента, который направлен из внеклеточного пространства во внутриклеточное. В разных клетках найдены многочисленные GLUT, но инсулинозависимым является только один из этих белков — GLUT4, и именно он присутствует в мембранах клеток скелетных и сердечных мышц, а также жировой ткани.

Димерный рецептор инсулина и последствия инсулиновой активации тирозинкиназы (GLUT — транспортер глюкозы)

Некоторые ткани полностью удовлетворяют свои потребности в глюкозе за счет инсулиннезависимых механизмов. Например, в клетки печени и центральной нервной системы декстроза попадает с помощью инсулиннезависимых GLUT, и поглощение этими тканями зависит только от ее уровня в крови. Кроме того, мембрану эритроцитов, клеток почек и кишечника глюкоза пересекает вместе с ионами натрия, которые поступают в клетки путем пассивной диффузии по градиенту концентрации.

Регуляция продукции инсулина

Инсулин влияет и на внутриклеточные процессы обмена веществ. В печеночных и других клетках он стимулирует синтез гликогена, повышая активность гликогенсинтазы, что ускоряет включение гликозильных остатков в гликоген. Гормон поджелудочной железы повышает также активность печеночной глюкокиназы; этот фермент катализирует фосфорилирование глюкозы (с образованием глюкозо-6-фосфата). Одновременно гормон ингибирует печеночную фосфатазу, которая дефосфорилирует глюкозо-6-фосфат, с образованием свободной глюкозы. Такие изменения активности печеночных ферментов обусловливают снижение продукции декстрозы и наряду со стимуляцией поглощения ее периферическими клетками определяют гипогликемию, возникающее под влиянием инсулина. Возрастающая под действием последнего утилизация глюкозы в тканях обеспечивает сохранение запасов других внутриклеточных энергетических субстратов, таких как жиры и белки.

Белки и инсулин

Инсулин стимулирует не только активный транспорт аминокислот в периферические клетки, но и непосредственно синтез белка. Поскольку эти два эффекта могут не зависеть друг от друга, гормон влияет, очевидно, не только на клеточную мембрану, но и на внутриклеточные процессы. Стимуляции синтеза белка предшествует возрастание активности мРНК. Поскольку гормон с трудом проходит сквозь мембраны клеток, в механизме его ядерного эффекта должен принимать участие второй посредник. Синтез белка под действием инсулина усиливается и вследствие возрастания количества поступающих в клетку аминокислот. С другой стороны, возрастание утилизации глюкозы замедляет распад белка. Ускорение синтеза и замедление распада белка под влиянием гормона приводят к увеличению белковых запасов в интрацеллюлярном секторе.

Все эти эффекты определяют важнейшую роль инсулина в регуляции процессов роста и развития.

Инсулин и жир

Инсулин стимулирует поглощение и окисление глюкозы клетками жировой ткани. Он также стимулирует синтез липопротеиновой липазы в эндотелиальных клетках. Этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов, связанных с липопротеинами крови, и способствует поступлению жирных кислот в адипоциты. Наряду с прямой стимуляцией липогенеза в печени и жировой ткани это приводит к увеличению запасов жира. Кроме того, инсулин ингибирует опосредуемый цАМФ липолиз, тормозя гормончувствительную внутриклеточную липопротеиновую липазу.

Инсулин и калий

Присутствие инсулина необходимо для поддержания внутриклеточной концентрации ионов калия; этот эффект, по всей вероятности, является следствием прямого влияния гормона на клеточную мембрану.

Читайте также: