Влияние алкилирующих агентов на плод беременной
Обновлено: 02.05.2024
Одним из самых часто назначаемых беременным препаратов являются антибиотики. Так, например, в США из пяти наиболее часто назначаемых препаратов женщинам во время беременности, три - это антибиотики.
Существуют три основных показателя к антибактериальным препаратам: безопасность, микробиологическая эффективность и удачные параметры фармакокинетики. FDA ежегодно получает 300-400 тыс. отчетов, так называемых "желтых листов", которые заполняют врачи в случае возникновения серьезной нежелательной реакции после приема препарата. На основании этого каждый год несколько препаратов снимаются с рынка, как опасные. FDA была подготовлена система категории риска препаратов.
Категория А - к сожалению, этих препаратов практически нет. Категория В. Это вполне безопасные препараты. Исследования у животных не выявили, что эти препараты могут причинить вред плоду.
Категория С присваивается тем препаратам, у которых, либо нет данных по безопасности, либо эти данные указывают на отрицательное влияние на плод. Но препараты категории С могут назначаться беременным с учетом пользы и риска.
Категория D. Адекватные контролируемые исследования или наблюдения у беременных выявили риск для плода, но, все-таки, при определенных ситуациях эти препараты могут быть назначены беременным.
В категорию Х входят 30 препаратов, которые вызывают необратимые и тяжелые аномалии развития плода. Эти препараты противопоказаны беременным или женщинам, которые могут забеременеть.
Тетрациклин - один из самых токсичных антибиотиков. При использовании у беременных он вызывает нарушение кальцификации зубов у трети новорожденных. Кроме того, имеются рапорты о том, что эти препараты могут вызвать задержку роста, аномалии костей. Этот антибиотик опасен не только ребенку, но и матери: тетрациклин может вызвать у беременной острый гепатит, панкреатит, острую почечную недостаточность. Поэтому при беременности эти препараты категорически противопоказаны, а вот при лактации они могут применяться.
Фосфомицин (Монурал) - этому препарату в 2002 г. была присвоена категория В, то есть, это препарат, который рекомендуется для применения при беременности, и, в том числе, для терапии бессимптомной бактериурии. Следующий аспект, который очень важен - это микробиологическая эффективность. В 40-е годы прошлого века доза пенициллина, рекомендуемая для лечения пневмонии, составляла 10-30 тыс. ЕД, в 50-х годах - 250 тыс. ЕД, к 70-м годам дошли до миллионов, в конце 90-х - уже 5-6 млн ЕД. В нынешнем десятилетии, в целом ряде стран, пенициллины при лечении пневмонии вообще не используются, т.к. к ним выработалась уже почти 100% резистентность. За 50 лет применения этого препарата средняя доза увеличилась в 134 раза. Следовательно, во столько же раз увеличилась резистентность пневмококков к пенициллину. Тоже самое, буквально на наших глазах, происходит с возбудителями острого цистита, и, в первую очередь, с кишечной палочкой. Резко выросла резистентность к фторхинолонам. Когда появились эти препараты, было торжественно заявлено, что это первый в истории антибиотик, к которому резистентности не будет. Была сделана математическая модель, которая показывала, что для того, чтобы стать резистентным к фторхинолону, микробу надо изменить два фермента, отвечающих за раскручивание спирали ДНК. Вероятность того, чтобы сразу два фермента одинаково изменились, была ничтожно мала. Поэтому, и говорили, что резистентности не будет. Но оказывается, E. coli вовсе не собирались менять эти ферменты, они придумали гораздо более простой способ - наладили специальные каналы, при помощи которых молекулы фторхинолонов просто выбрасываются из клетки наружу. Поэтому и произошел такой большой рост резистентности.
Что еще очень печально и сложно в отношении антибиотиков? Это, так называемая, перекрестная резистентность. Если, например, штаммы резистентны на 100% к пенициллину, то, скорее всего в этом случае не помогут ни цефалоспорины II поколения, ни цефалоспорины III поколения. То есть, антибиотикорезистентность никогда не идет сама по себе по отношению к одному препарату. Если штамм научился быть резистентным к одному препарату, он, рано или поздно, научится быть резистентным и к другим препаратам. Здесь выход только один - препарат по химической структуре не должен напоминать ничего, с чем этот микроорганизм раньше уже сталкивался. В этом плане повезло Монуралу - у него нет перекрестной резистентности. Среди 79 хинолонрезистентных штаммов, выделенных у пациентов с инфекцией НМП, и обладающих 20% перекрестной устойчивостью к другим антимикробным препаратам, ни один штамм не был устойчив к фосфомицину. Монурал - единственный в своей фармакологической группе, он не применяется как, допустим, защищенные пенициллины: и у пульмонологов, и у урологов, и при травме. Монурал применяется только в урологической практике, поэтому к нему перекрестной резистентности нет.
Еще одним несомненным достоинством Монурала являются удачные параметры фармакокинетики. Прием пищи не изменяет его биодоступность, беременность и пожилой возраст не влияют достижение эффективных концентраций фосфомицина в моче и в сыворотке (рисунок 1). Концентрация препарата после однократного приема в моче достаточно высокая - 3,5 тыс. нанограмм на миллилитр. И такая пиковая концентрация очень быстро появляется в моче - через 4 часа. Много это или мало? Для того, чтобы ответить на этот вопрос, мы должны сравнить эту величину с величиной минимальной ингибирующей концентрации. То есть, какой концентрации должен быть препарат, чтобы уничтожить большинство бактерий. Для того чтобы убить E. coli Монурал должен находиться в концентрации 8 мг/мл, для Pseudomonas spp. этот показатель значительно больше -128 мг/мл. Монурал же имеет показатель 3,5 тысячи. И даже если мы будет ориентироваться на эту огромную величину 128, то окажется, что после однократного приема Монурал в моче будет находиться в концентрации больше 128, по крайней мере, 80 часов. Такие условия позволяют назначать препарат однократно, и, тем самым, поддержать очень высокую концентрацию, которая из всех антибиотиков, применяемых в урологии, есть только у Монурала. Это залог тому, что резистентность к Монуралу еще некоторое время не будет расти. Это позволяет практически во всех случаях (кроме хронического цистита) назначать Монурал однократно (таблица 1). Итак, Монурал не имеет перекрестной резистентности с другими антибиотиками, соответствует критериям безопасности, имеет удачные параметры фармокинетики, т.е. обладает всеми необходимыми условиями для его назначения беременным женщинам.
Рисунок 1. Концентрация препарата МОНУРАЛ в моче после однократного приема
Влияние алкилирующих агентов на плод беременной
Влияние химиотерапии на плод беременной
В исследованиях на животных было показано, что практически все противоопухолевые препараты обладают тератогенным свойством, что дает основание предполагать наличие этого эффекта и у человека.
Часто решение об использовании этих препаратов носит нравственный, философский и эмоциональный характер. Необходимо сравнить риск самопроизвольного аборта, внутриутробной гибели плода, врожденных пороков и внутриутробной задержки развития плода с возможной опасностью для матери в случае отказа от препарата.
Долгосрочный эффект химиопрепаратов на плод не до конца изучен, а это имеет большое значение для любой терапии во время беременности. Так, например, известно, что ряд женщин, матери которых в I триместре беременности принимали диэтилстильбэстрол, в молодом возрасте страдали от аденоза влагалища.
Все химиопрепараты в основном воздействуют на растущие ткани, а для клеток плода характерна высокая скорость пролиферации. По этой причине ожидаемое влияние может быть больше, чем наблюдается в действительности.
Очевидно, что плод в I триместре беременности наиболее уязвим для отрицательного воздействия противоопухолевых препаратов. Химиопрепараты могут привести к:
1) гибели плода;
2) аномалиям развития плода.
О тератогенности и мутагенности большинства химиопрепаратов известно из экспериментов на лабораторных животных. В качестве модели предпочитают кроликов, мышей и крыс, т. к. их плацента сходна с плацентой человека. Эти эксперименты могут показать только потенциальную опасность для человека. Тератогенные свойства химиопрепаратов также связаны с типом, дозой и пороговой дозой препарата.
При экстраполяции данных с животных на человека важно отметить, что используемые терапевтические дозы часто ниже минимальных тератогенных доз, использованных на животных моделях. Таким образом, данные по тератогенности экстраполируются на человека, если доза, приводящая к повреждению, не оказывает токсического действия. Использование многих противоопухолевых препаратов во время беременности обусловливает врожденные пороки или даже гибель плода, что особенно характерно при полихимиотерапии (ПХТ).
Но в большинстве случаев при химиотерапии (XT), даже в I триместре беременности, рождаются здоровые дети. И все же мы не рекомендуюм проводить химиотерапию (XT) в I триместре беременности, за исключением случаев серьезной опасности для жизни матери.
А - доксорубицин (Адриамицин); С - циклофосфамид;
Е - эпирубицин; F - 5-фторурацил;
М - метотрексат; V - винкристин.
a I триместр.
b II триместр.
с II и III триместры
Тератология и эмбриология
Тератология изучает причины, механизмы и проявления нарушений в развитии плода. Такие факторы окружающей среды, как инфекционные заболевания, препараты, химические вещества и радиация, бывают причинами хромосомных нарушений, специфических генетических изменений, изменений в сосудистой системе и механических нарушений. Во многих случаях точные причины нарушения развития плода неизвестны. Некоторые общие принципы характерны для многих классов веществ, обладающих тератогенным свойством.
У плода период органогенеза, как правило, заканчивается к 13-й неделе беременности. После 13-й недели плод и его органы увеличиваются в размере, за исключением головного мозга и половых гонад, продолжающих дифференцировку. Воздействие тератогенных веществ после 13-й недели влияет на все основные этапы развития плода, но не приводит к органоспецифическим морфологическим изменениям.
На рисунке ниже изображено внутриутробное развитие от имплантации, через развитие эмбриона и до фетального периода. Вследствие различий в абсорбции, связывающих способностях белка, скорости экскреции, способности проникать через плаценту, метаболизма тератогена у плода чувствительность к препаратам индивидуальна.
Различие чувствительности к идентичным дозам тератогена у двух эмбрионов того же вида служит полигенным признаком и подчиняется законам Менделя. Введение небольших интермиттирующих доз тератогена может включить систему их обезвреживания и предупредить развитие врожденных пороков. При одновременном введении общей дозы эффект может отличаться. С другой стороны, небольшие постоянные дозы тератогена могут препятствовать клеточному метаболизму и вызывать более серьезные нарушения, чем ожидалось.
Способность химиопрепаратов проникать через плаценту
Противоопухолевые препараты и их метаболиты обнаруживают в ткани плаценты, амниотической жидкости, пуповинной крови и грудном молоке. Henderson и соавт. измерили с помощью иммуноферментного анализа и спектрометрии количество аддуктов цисплатин-ДНК в ткани плаценты, но не смогли это повторить с тканью пуповины и клетками амниотической жидкости. Karp и соавт. сообщали о высоком уровне доксорубицина в ткани плаценты и отсутствии препарата в ткани пуповины и крови здорового ребенка, рожденного через 48 ч после приема препарата матерью.
Roboz и соавт., Barni и соавт. не обнаружили доксорубицин в амниотической жидкости. Противоопухолевые препараты могут проникать через плацентарный барьер. Несмотря на то что доксорубицин не определяется при жидкостной хроматографии в амниотической жидкости, головном мозге и ЖКТ плода через 15 ч после приема препарата матерью, d'Incalci и соавт. обнаружили препарат в печени, почках и легких плода после прерывания беременности.
Интересно было бы получить данные о миокардиальной ткани плода. Метаболиты доксорубицина были получены в тканях пуповины, плаценты и селезенке младенца, рожденного через 36 ч после приема матерью лекарства. Egan и соавт. измерили концентрацию доксорубицина и цисплатина в молоке и плазме крови после их в/в введения кормящим матерям с РЯ. Хотя концентрация доксорубицина в молоке время от времени превышала таковую в плазме, общее содержание препарата в молоке было незначительным. Однако авторы заключили, что женщинам, принимающим противоопухолевые препараты, следует отказаться от кормления грудью.
Критические периоды внутриутробного развития. Точками показаны органы, наиболее подверженные тератогенному эффекту.
Горизонтальные шкалы определяют развитие плода в наиболее (фиолетовый) и менее критические периоды (зеленый).
ASD — дефект межпредсердной перегородки; ТА — аномалия разделения артериального ствола (truncus arteriosus);
VSD — дефект межжелудочковой перегородки сердца; ЦНС — центральная нервная система.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Известно, что в мире 1% врожденных аномалий и выкидышей были спровоцированы воздействием лекарственных препаратов [3]. Бесконтрольный прием лекарств, неправильное их комбинирование, незнание побочных действий того или иного препарата приводят к возникновению пороков развития у детей. По статистике более 80% женщин в России во время беременности принимали лекарственные препараты [7]. Из них очень большое количество занимались самолечением, вычитав статьи на сайтах в Интернете, на форумах или по рекомендациям своих знакомых. Данная проблема диктует тщательное обоснование и резюмирование негативного влияния и возможности комбинирования лекарственных препаратов на зародыш, а затем плод. Требует более глубокого изучения определенных групп лекарств, оказывающих пагубное воздействие на плод, вызывая его гибель не только на ранних стадиях беременности, но и на третьем триместре тоже. В данной статье будут приведены примеры пагубного воздействия, примеры лекарств, оказывающие пагубные воздействия. Цель: изучить проблемы негативного влияния лекарственных препаратов на организм беременной женщины, на развитие зародыша в период беременности, поскольку в данный период неправильный прием лекарств ведет к необратимым органическим и функциональным изменениям плода беременной.
2. Ушкалова, Е. А. Проблемы безопасности применения лекарственных средств во время беременности и кормления грудью / Е. А. Ушкалова, О. Н. Ткачева, Н. А. Чухарева // Акушерство и гинекология. — 2011. — № 2. — С. 4–7.
4. Koren G., Pastuszak A., Ito S. Drugs in pregnancy. In the book: Maternal-fetal toxicоlоgy. — New York-Basel, 2001. — P. 37–56.
5. Briggs G. G., Freeman R. K., Yaffe S. J. Drugs in pregnancy and lactation. — Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2005. — 1858 p.
6. Briggs G. G., Freeman R. K., Yaffe S. J. Drugs in pregnancy and lactation. Ninth ed. — Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,USA, 2011. — 1703 p.
7. Белозерцев Ю.А., Кривошеева Е.М., Белозерцева Н.П. Токсическое действие лекарственных препаратов на плод и эмбрион: учеб. пособие. Чита: ИИЦ ЧГМА, 2006. 53 с
9. Первое всероссийское фармакоэпидемиологическое ис- следование «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных»: основные результаты / О. Н. Ткачева [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2011. — № 2. — С. 4–7.
Врожденные аномалии у детей имеют широкий этиологический спектр. В настоящее время актуальность проблемы высока как на всем земном шаре, так и в России. Статистически частота врожденных пороков развития в России составляет 5-6 случаев на 1000 детей, тогда как в странах Европы 3-4 случая на 1000 родов. В настоящее время медицина не до конца выяснила причины врожденных аномалий у детей. Известно, что 10% врожденных пороков вызваны хромосомными и генетическими изменениями, 1% пороков вызваны действием лекарственных препаратов, в остальных 89% случаев изменения повлекли иные факторы. Путем рандомизированного исследования в странах мира лекарственные препараты во время беременности принимали более 80% опрошенных по данным Всемирной организации здравоохранения[2, 5]. Лекарства, которые выписывают доктора беременным, необходимы для нормального протекания беременности и развития здорового ребенка. Однако, есть определенный процент женщин, которые прибегают к самолечению, не выполняя указания врача. Во время беременности выделяют 3 триместра, в каждом из которых бесконтрольный и неправильный прием лекарственных средств может привести к врожденным порокам развития. Анализируя периоды беременности можно отметить, что отклонения от нормы будущего ребенка связаны с приемом лекарственных препаратов. Так, в первый триместр беременности, с 1-ой по 12-13-ю гинекологическую неделю, зародыш претерпевает ряд изменений, среди которых образование наружных половых органов, появляется точечно окостенение в хрящевом скелете, а также начинают функционировать мышцы, происходит окончание формирования плаценты[3]. (Рис.1) Во время 1-2 недели беременности, которые являются критическим периодом, эмбрион чувствителен к действию лекарств и при неправильном их приеме может произойти внутриутробная смерть зародыша. Второй триместр беременности длительностью с 14-ой по 26-ю гинекологическую неделю отличается относительным спокойствием, для этого периода характерно совершенствование органов и систем органов, которые начали закладываться в первом триместре. Третий триместр продолжается с 27-ой недели до родов. На данном этапе происходит формирование плода в плаценте. Происходит совершенствование нервной системы, почек, печени, органов чувств. Развиваются дыхательный, глотательный рефлексы. Плод набирает массу и активно растет в длину [3]. (Рис.1)
Рис.1 Внутриутробное развитие
Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на развитие плода в первом, втором и третьем триместре беременности [4,5,9].
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. "Клиническая фармакология и фармакотерапия" Издательство: "Универсум Паблишинг" Год издания: 1997
2. Кулаков В.И. Серов В.Н. «Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии» Издательство: Литтерра Год издания: 2006
3. Ушкалова Е.А. Журнал «Фарматека для практикующих врачей» Год издания: 2003 г. Выпуск №4, «Фармакотерапия нервно-психических заболеваний у беременных»
4. Джеральд Розенбаум, Джордж Арана «Фармакотерапия психических расстройств» Издательство: Бином Год издания: 2006 г.
5. Шацберг А.Ф., Коул Д.О., ДеБаттиста Ч. «Руководство по клинической психофармакологии» Год издания: 2013
Нейролептические препараты — оказывают влияние на высшие психические функции мозга. Это одна из важнейших групп современных психотропных препаратов.
К нейротропным средствам относятся антидепрессанты, местнораздражающие средства, местные анестетики, наркозные средства, нейролептики, общетонизирующие средства, психостимуляторы, седативные средства, снотворные средства и средства, влияющие на нервно-мышечную передачу.
В 1967 году разработали первую классификацию психотропных препаратов и назвали их «нейролептиками» (нейролептические средства). Они применяются при лечении психических расстройств, таких как шизофрения, психозы, невротические стрессы. В последние годы в некоторых странах заменяют термин «нейролептики» термином «антипсихотические препараты».
Нейролептические препараты оказывают многофункциональное воздействие на организм. К фармакологическим особенностям этих препаратов относят успокаивающее действие, которое сопровождается торможением реакции на внешнее раздражение, подавлением чувства страха, снижением агрессивности и психомоторного возбуждения. Эти препараты способны к подавлению галлюцинаций, бреда и других невротических синдромов и оказанию лечебного эффекта на больных психическими расстройствами.
Антипсихотические средства способны проникать через плаценту и попадать в плод и в амниотическую жидкость. При исследовании этих препаратов видимых признаков врожденных аномалий не было обнаружено. Однако, учитывая сравнительный недостаток сведений, применять данные препараты при беременности лучше не стоит. При этом существует множество ситуаций, в которых без лечения матери не обойтись, так как в противном случае создается высокий риск для плода. Существуют данные, которые указывают на то, что беременная женщина и плод хорошо переносили лечение традиционными нейролептическими препаратами.
Существует много сведений о проблемах, которые возникают при назначении нейролептических препаратов на поздних сроках беременности. В некоторых статьях указывалось на то, что у матерей, которые лечились антипсихотическими препаратами, рождались дети с признаками злокачественной опухоли. Период полувыведения нейролептиков у плода длится как минимум 7-10 дней, поэтому беременным женщинам рекомендуют отменять применение нейролептических средств за две недели до родов. Это позволяет избежать появления у новорожденного злокачественной опухоли.
Женщины детородного возраста более подвержены нервным психическим заболеваниям. Благодаря исследованиям последних лет получены новые данные о влиянии психотропных препаратов на плод, что позволяет оценить пользу и риск применения антипсихотиков и разработать рекомендации по рациональной лечебной терапии у беременных. Благодаря современным методам диагностики возможно выявление серьезных врожденных аномалий на ранних сроках беременности и своевременное решение вопроса о ее прерывании.
К негативным эффектам психотропных препаратов на плод и новорожденного относят: структурные нарушения (врожденные аномалии), интоксикацию и синдром отмены, внутриутробную смерть, замедление внутриутробного роста, нейроповеденческую тератогенность.
Врожденные аномалии делят на большие и малые. Большие аномалии - это структурные дефекты, которые формируются во время органогенеза. При отсутствии лечения они приводят к тяжелым нарушениям в работе органов, например, к врожденным заболеваниям сердца, расщелинам позвоночника, атрезии кишечника и урогенитальным дефектам. К малым аномалиям относятся незначительные структурные отклонения в строении организма, которые не приводят к отрицательным медицинским или косметическим последствиям. Такими структурными отклонениями являются нарушения морфологии лица (V-образные брови, низко расположенные уши, широкий рот) и гипоплазию дистальных фаланг и ногтей. Нейроповеденческая тератогенность – это нарушения в нервной системе, проявляющиеся в послеродовом периоде и приводящие к нарушению поведения и обучения.
Обычно побочные эффекты психотропных препаратов проявляются в изменении их фармакологического действия во время беременности, что требует изменения дозы препарата. Часть из них может накапливаться в организме плода, оказывая отрицательное воздействие в течение долгого времени в постнатальном периоде. Особенностью психотропных средств является то, что они могут вызвать синдром отмены у плода.
А сейчас рассмотрим действие антидепрессантов при беременности. Очень часто беременные женщины подвергаются нервно-психическим расстройствам, таким как депрессия. Их влияние на ребенка в утробе матери изучено недостаточно хорошо. Но выявлено, что после рождения у ребенка наблюдается нарушение когнитивных функций, также он становится эмоционально неустойчивым. Такие последствия выражаются не только в раннем детстве, но и в подростковом возрасте, что приводит к психическим нарушениям и проблемам с обучением. Мальчики более подвержены таким нарушениям, чем девочки.
При прекращении приема антидепрессантов во время беременности очень часто возникают рецидивы заболевания. Во многих случаях они имеют острое начало и продолжительный характер. В этот период беременная женщина подвержена суицидальным мыслям, угрожающим ее жизни, а также жизни ребенка. Поэтому при отмене таких препаратов стоит обдумать возможный риск рецидива заболевания и риск отрицательного воздействия на плод.
Современные антидепрессанты зарекомендовали себя довольно безопасными средствами при беременности. В настоящее время беременным женщинам чаще назначают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Среди них лучше всего изучен флуоксетин.
Ученые проводили клинические исследования флуоксетина. В одном из них выявлено увеличение возникновения малых аномалий у новорожденных, матери которых принимали этот препарат в I или III триместре беременности. Также отмечалось, что у матерей, принимающих флуоксетин в III триместре беременности, участились случаи преждевременных родов и затруднение дыхания, пугливость, цианозы, понижение веса у новорожденных. Причиной снижения веса новорожденных является гипоксемия плода.
В истории медицины известен только один случай синдрома отмены у плода, мать которого принимала флуоксетин в конце беременности.
В наблюдениях за детьми, которые подверглись действию флуоксетина в первом триместре беременности, не было выявлено задержки развития по сравнению с детьми, матери которых принимали другие антидепрессанты во время беременности.
Таким образом, среди антидепрессантов наиболее безопасным для применения во время беременности является флуоксетин, так как не вызывает седативного, гипотензивного и кардиотоксического эффектов.
В заключении хотелось бы сказать, что благодаря данным известным на сегодняшний день, можно составить рекомендации по назначению нейролептических средств в период беременности:
1. Исходя из сведений, полученных при обследовании пациентки должен решаться вопрос о продолжении приема лекарств. Последствия отмены нейролептических препаратов можно предсказать, зная диагноз, тяжесть предыдущих заболеваний.
2. В случаях, когда невозможно обойтись без лечения нейролептиками, следует выбрать препараты, наиболее подходящие состоянию пациентки.
3. Лекарственный препарат стоит назначать в минимальной дозе, позволяющей контролировать заболевание. Дозу препарата можно изменять по ходу беременности, основываясь на клинической картине.
4. Прежде, чем начать лечение, беременной женщине необходимо проконсультироваться с неврологом или психиатром.
5. Пациентка должна быть проинформирована о пользе, риске и непредсказуемости лечения нейролептическими препаратами и дать согласие в письменной форме.
Настоящее и будущее любого общества в значительной степени зависят от уровня здоровья новорожденных и детей в целом, что в конечном итоге определяет здоровье популяции. Высокая заболеваемость рождающихся в современной России детей является неизбежным следствием невысокого уровня здоровья многих женщин детородного возраста, при этом тенденции заболеваемости новорожденных закономерно соответствуют темпам изменения уровня общего здоровья матерей. Состояние здоровья беременных женщин зависит от многих факторов, среди которых одно из ведущих мест отводят экологической обстановке [20]. Сегодня каждый третий ребенок рождается больным [20], при недопустимо высоком уровне управляемой патологии, которую в большинстве случаев можно было предотвратить за счет индивидуализированной прегравидарной подготовки женщины.
Одним из наиболее перспективных направлений в изучении этиологии и патогенеза беременности представляются исследования в области иммунологии и иммунопатологии репродукции [13]. При грамотном использовании знаний, накопленных в этой области за последние четверть века, множество случаев неудач беременности можно было бы избежать.
Среди наиболее полезной в практическом плане информации можно выделить следующие важные положения:
1. Биологическая активность иммунной системы в первую очередь связана не с распознаванием и устранением чужеродных для организма продуктов (микробных антигенов), а с постоянно осуществляемым клиренсом организма от вредных высокореакционных продуктов, постоянно образующихся в ходе жизнедеятельности собственных клеток, тканей и органов. Таких как продукты стареющих и отмирающих клеток, выработавших свой ресурс и заменяемых новыми, от избыточных и «бракованных» макромолекул и любых других эндогенных и экзогенных продуктов, способных негативно повлиять на общий гомеостаз организма [27].
2. Формирующийся плод в норме не воспринимается организмом матери как вредный фактор (несмотря на свою антигенную и генетическую чужеродность) и не становится объектом атаки и отторжения [9].
3. Физиологическое течение гестации не сопровождается иммуносупрессией — не снижается активность иммунной системы беременной, а противомикробная резистентность в системе мать—плацента—плод даже усиливается [30], что логично с позиций эволюционного отбора.
4. Во время беременности вся деятельность материнского организма должна быть направлена на максимальное обеспечение и поддержание необходимых условий, обеспечивающих нормальное развитие и рост плода по плану, кодируемому в геноме [1, 9]; на эти же цели направлена активность иммунной системы беременной [7]. Именно поэтому шансы плода на выживание и развитие уменьшаются, если активность иммунной системы матери оказывается сниженной и она недостаточно активно распознает плод и содействует его развитию [17].
5. Для нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки и последующего развития эмбриона и плода ключевым являются локальные регуляторные воздействия со стороны иммунной системы матери [1].
Итак, внутриутробное развитие прямо зависит от функционального состояния иммунной системы матери и регулируется, в частности, многими интерлейкинами, интерферонами и эмбриотропными антителами класса IgG [7]. Попутно отметим, что многие цитокины являются плюрипотентными ростовыми факторами [23], а антитела могут стимулировать рост и дифференцировку клеток-мишеней и выполнять множество других регуляторных функций [16]. С учетом подобных данных была сформулирована концепция участия иммунной системы в регуляции дифференцировки клеток в ходе индивидуального развития организма [17].
Естественные аутоантитела
Одними из основных молекулярных инструментов иммунной системы в контроле за антигенно-молекулярным гомеостазом организма являются естественные аутоантитела, взаимодействующие с молекулами собственного организма [27]. У всех здоровых людей продукция аутоантител, специфически взаимодействующих с теми или иными аутоантигенами, поддерживается в относительно узких диапазонах. Если их становится слишком много или слишком мало, это может стать причиной болезни [28]. Наборы аутоантител формируются во внутриутробном периоде, являются очень сходными у всех здоровых лиц разного возраста, а выявляемые небольшие различия отражают иммунометаболическую индивидуальность [10]. Аутоантитела регулируют физиологические процессы длительностью в дни или недели и вместе с макрофагами обеспечивают клиренс организма от отмирающих клеток и других разрушающихся структур [12].
Для прогноза развития беременности весьма информативным является и определение содержания в сыворотке крови беременных естественных аутоантител, синтезируемых в организме матери и поступающих к плоду. Нарушение продукции таких аутоантител имеет непосредственное отношение к широкому кругу проблем, связанных с патологией беременности, — привычному невынашиванию беременности, бесплодию неясного генеза и порокам развития [24].
В частности, в исследованиях разных авторов [8] установлено, что существенные различия между сыворотками женщин с нормальными и неблагоприятными исходами беременности часто касаются содержания естественных антител класса IgG, направленных к хорионическому гонадотропину человека, ДНК, коллагену, фосфолипидам и фосфолипидсвязывающему β2-гликопротеину, белкам S100. Эти и многие другие естественные аутоантитела, получившие наименование эмбриотропных регуляторных аутоантител, являются регуляторами множества событий молекулярно-клеточного уровня, важных для обеспечения нормального развития беременности [6]. А их избыточная, равно как и недостаточная продукция, может вести к нарушениям, в том числе фатальным для плода [19].
Эмбриотропные антитела
Сывороточная концентрация эмбриотропных антител у женщин, имевших в анамнезе случаи гибели плода или рождения детей с пороками развития, а также страдающих невынашиванием беременности, выходит за границы физиологической нормы более чем в 90% случаев, тогда как у здоровых женщин (как и любых других регуляторных молекул) поддерживается в узких рамках [25]. Даже небольшие отклонения (10—15% от нормы) в содержании эмбриотропных антител примерно в каждом восьмом случае ведут к рождению ребенка с нарушениями или остановке развития беременности, а стойкое двукратное превышение (или снижение) их уровня ведет к неблагоприятным исходам более чем в 60% случаев [18].
В работах разных авторов [17] было неоднократно подтверждено, что анализ содержания многих естественных антител у женщины, готовящейся к беременности, позволяет дать обоснованный прогноз развития и ожидаемого результата планируемой беременности, а в случае необходимости — заблаговременно назначить адекватную ситуации превентивную терапию, учитывающую индивидуальные особенности пациентки.
Эмбриоцидные антитела
Помимо регуляторных эмбриотропных материнских антител класса IgG, важных для обеспечения нормального развития беременности, можно выделить гетерогенную группу эмбриоцидных материнских аутоантител.
К группе эмбриоцидных материнских аутоантител следует отнести антитела к хорионическому гонадотропину, анти-ДНК, SS-A и SS-B антитела, характерные для ряда системных аутоиммунных заболеваний [30], аномальное повышение синтеза которых может наблюдаться в определенных условиях.
В отличие от регуляторных антител эмбриоцидные антитела не связаны непосредственно с регуляцией эмбрионального развития и проявляют свою активность лишь при условии избыточной продукции (избыток и недостаток продукции регуляторных антител может нарушать ход эмбриогенеза). Эмбриоцидные антитела оказывают прямое агрессивное действие на фетоплацентарный комплекс [25]. Последствия этого действия могут быть различны по патогенетическим механизмам, зависящим от антигенной специфичности антител, но являются всегда отрицательными по своей сути.
Материнский иммунный импринтинг
Феномен «наследования» плодом имевших место в период беременности индивидуальных особенностей иммунного статуса матери называется эпигенетическим материнским иммунным импринтингом [26]. Благодаря ему новорожденный ребенок получает определенную резистентность к повсеместно распространенным инфекционным агентам еще до встречи с ними. При наличии у матери специфической иммунной резистентности к определенным вирусам или бактериям формируется и повышенная резистентность к тем же инфектам и у ее ребенка. Однако при наличии у матери стойких иммунных нарушений эти нарушения также могут передаваться ее ребенку, в чем находит отражение негативная сторона иммунного импринтинга [27]. Например, если в организме беременной наблюдается стойкое аномальное повышение продукции тех или иных аутоантител, то, поступая к плоду, они могут выступать в качестве прямых патогенных факторов [3]. Кроме того, такие аутоантитела могут оказывать и непрямое воздействие на плод за счет иммунного импринтинга, т. е. программирования иммунной системы будущего ребенка на патологические уровни продукции таких же антител, что в избытке производились в организме матери. Можно полагать, что неоднократно отмечавшаяся склонность детей к развитию тех же форм патологии (эндокринные, почечные, сердечные, суставные и др.), которые имелись у их матерей [24], в части случаев базируется на феномене эпигенетического иммунного импринтинга [5], который в свою очередь, возможно, не имеет непосредственного отношения к нарушениям развития беременности [25].
В основе феномена иммунного импринтинга лежит активная и долговременная активация определенных клонов лимфоцитов формирующегося плода материнским организмом, что в свою очередь преформирует особенности репертуаров антител, синтезируемых иммунной системой ребенка [17, 26].
Инфекция матери и трансплацентарное поступление материнских антител как причина нарушений со стороны нервной системы ребенка
При длительной персистенции инфекционных возбудителей в организме женщины происходит субклиническое нарушение ее иммунного статуса, при извращенной реактивности которого во время беременности может быть причиной неврологических, соматических или эндокринных нарушений у ее ребенка, проявляющихся в первые дни жизни или позднее. Лечебно-профилактические мероприятия, проводимые в период прегравидарной подготовки у инфицированных женщин и при развитии беременности, с одной стороны, должны подавлять размножение или полностью элиминировать патогенные микроорганизмы, а с другой — способствовать нормализации функциональной активности иммунной системы [11]. Безусловно, необходимая и эффективная при лечении острых инфекционных заболеваний тактика назначения антибактериальных и противовирусных препаратов может быть недостаточной при лечении хронических процессов, обусловленных индуцированными инфектами иммунных изменений, представляющих опасность для здоровья плода и новорожденного [4, 11].
Хроническая рецидивирующая или латентная инфекция беременной женщины нередко сопровождается стойкими изменениями сывороточного содержания нейротропных аутоантител [26], что может представлять угрозу для плода [21, 26], а также увеличить частоту выкидышей и остановок развития беременности. В эпидемиологических исследованиях установлено, что у потомства беременных, страдавших опоясывающим лишаем или перенесших грипп, краснуху, корь, дифтерию существенно возрастает риск заболевания аутизмом и шизофренией [18]. Естественные нейротропные антитела участвуют в функциональном сопряжении нервной и иммунной систем, а изменение их продукции может сопровождаться нарушениями деятельности мозга [19]. Субклиническую выраженность имеют небольшие изменения в сывороточном содержании нейротропных антител, заметно не сказывающиеся на состоянии и самочувствии женщины [26]. Однако трансплацентарное поступление избыточного или недостаточного количества таких антител к плоду может являться фактором риска для возникновения патологии нервной системы у новорожденных.
Эпидемиология аутизма
Аутизм — расстройство, возникающее вследствие нарушения развития ЦНС и других органов и систем плода, характеризуется выраженным дефицитом социального взаимодействия и общения, а также ограниченными интересами и повторяющимися действиями [26]. Расстройства аутистического спектра (РАС) характеризуются генетическим полиморфизмом и фенотипической гетерогенностью [15].
Термин аутизм или расстройства аутистического спектра (РАС) объединяет две принципиально разные группы расстройств, имеющих общие черты, но существенно различающихся по степени выраженности соматических и поведенческих нарушений. Относительно малая часть случаев РАС является не обособленными нозологическими формами, а сопровождает некоторые вполне определенные генетические нарушения (синдром Мартина—Белла или fragile Х-syndrome, синдром Ретта, синдром Шмитца—Лемли—Опица и др.). На наш взгляд, такие случаи не вполне правомерно относить к «генетическому аутизму» [21]. При этом большинство случаев аутизма (истинный или эпигенетический аутизм) возникает лишь при обязательном влиянии определенных эпигенетических факторов, действующих на организм беременной и/или на плод [22]. Такой аутизм относится к полифакторным заболеваниям, для реализации которых обязательно наличие неких пусковых влияний среды, не заложенных в геноме (помимо определенного генетического бекграунда) [19].
Поясним ситуацию примером.
Во время эпидемии гриппа некоторая часть людей в популяции заболеют (другие нет). Причем индивидуальная резистентность или, напротив, восприимчивость к заболеванию в значительной степени будет обусловливаться особенностями генотипа конкретного индивида, но лишь при наличии пускового фактора среды (вирус гриппа в данном случае) возникнет болезнь. Понятно, что никакие особенности генома не вызовут болезнь в отсутствие вируса гриппа.
Отметим, что в ранних работах формирование детского аутизма связывали с нарушением симбиоза между матерью и плодом, расстройством адаптационных механизмов незрелого организма, со слабостью интеграционных процессов в нервной системе ребенка, а также с влиянием внешних факторов, таких как роды, перенесенные инфекции и травмы, т. е. отстаивалась многофакторность патогенеза аутизма [20]. В последующем этот подход был почти полностью подменен идеей «генетических поломок» как основы аутизма, и лишь в последние 10—15 лет происходит постепенный возврат к прежним «синтетическим» воззрениям на патогенез аутизма. Мы полагаем, что формирование аутизма, как и развитие любого другого инфекционного или неинфекционного заболевания, безусловно, зависит от индивидуальных особенностей генома. Но соответствующие патофизиологические процессы, ведущие в конечном итоге к формированию аутизма, возникают лишь при сочетании генетической предрасположенности с негативным влиянием определенных экзогенных факторов, воздействующих на этапах раннего развития (A. Poletaev, A. Shenderov, 2016).
Сегодняшняя острота проблемы детского аутизма обусловлена высокой частотой развития этой патологии и большим процентом инвалидизации постарадавших как в России, так и по всему миру.
До 2000 г. считалось, что распространенность аутизма составляет от 5 до 26 на 10 000 детского населения. В 2005 г. на 250—300 новорожденных в среднем приходился один случай аутизма (по данным Всемирной организации аутизма [25]). В 2008 г. один случай аутизма приходился на 150 детей. В 2012 г. Центр по контролю за заболеваемостью в США рапортовал в среднем об одном случае аутизма на каждые 88 детей [2]. В 2014 г., согласно данным того же центра (Centers for Disease Control and Prevention — CDC), аутизм выявлялся уже у одного ребенка из 68 детей [3].
Таким образом, распространение аутизма имеет характер своеобразной эпидемии. Частота рождения детей, страдающих этим расстройством, сегодня составляет один случай на каждые 60—80 новорожденных.
Американские исследователи D. Rossignol и R. Frye [29], проанализировав сотни публикаций, вышедших в свет за последние 30 лет, пришли к следующим выводам:
1) лишь 6—15% случаев РАС непосредственно связаны с определенными генными дефектами;
2) в 85—95% случаев различные эпигенетические факторы являются причинами РАС;
3) в развитии эпигенетического аутизма ведущую роль играют иммуновоспалительные нарушения, а также токсическое влияние среды, митохондриальные дисфункции и оксидативный стресс [19].
Воздействия воспалительного процесса хронического характера, острого инфекционного заболевания, нерационального питания [25, 30], микроэкологического нарушения симбиотической микробиоты кишечника, гербицидов или пестицидов, солей тяжелых металлов [25] индуцируют длительные изменения в организме беременной женщины, затрагивающие состояние ее иммунной системы, что способствует процессу формирования и рождения ребенка с аутизмом [5].
Аутизм и критические периоды развития
Гестационные сроки, на которые приходятся повреждающие воздействия, играют весьма существенную роль для последующего возникновения (или не возникновения) разного рода врожденных нарушений [14, 21]. Развитие аутизма, по-видимому, определяется воздействиями, которые приходились в основном на относительно ранние этапы внутриутробного периода, важные для закладки и дальнейшего развития многих органов и тканей. Вероятно, именно этим объясняется полисистемность нарушений, характерная для детей с аутизмом.
По-видимому, можно предположить следующую последовательность основных событий, ведущих к развитию эпигенетического аутизма:
— длительное негативное влияние на организм женщины фертильного возраста множества внешних факторов (факторов среды), таких как стойкие нарушения состава микрофлоры кишечника, неадекватный рацион, влияния инфекционных антигенов или токсичных химических агентов;
— индукция стойких иммунных и функционально-метаболических изменений;
— наступление беременности на фоне ранее сформированных иммунных изменений;
— иммунообусловленные нарушения процессов онтогенетического формировании и созревания структур головного мозга и некоторых других органов и систем плода [А. Poletaev, А. Shenderov, 2016].
Читайте также: