Разрыв наружной мембраны митохондрий как причина апоптоза

Обновлено: 04.05.2024

В работе представлены современные данные литературы, относительно механизмов развития апоптоза, его принципиальных отличий от некроза, значение в поддержании клеточного гомеостаза в лимфоидной и других пролиферирующих тканях.

Ключевые слова

Статья

Апоптоз — форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении цитоплазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., 2011).

Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития, имеет место при различных морфогенетических процессах, обеспечивает поддержание клеточного гомеостаза как в лимофоидной ткани, так и в других пролиферирующих тканях. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или различным заболеваниям, в том числе и злокачественным новообразованиям.

Различают два типа гибели клетки: апоптоз и некроз. Принципиальные различия заключаются в следующем: некроз является результатом незапланированного события и происходит спонтанно, апоптоз формируется как четко - регулируемый, генетически-детерминируемый процесс элиминации клетки. Отличительной морфологической чертой апоптоза является коллапс ядра. Хроматин становится суперконденсированным в форме полумесяца по периферии ядра, в этот момент начинается фрагментация ДНК. Характерными признаками апоптоза, позволяющими отличить его от некроза, являются:

а) переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой; выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму

б) активация цистеиновых протеиназ (каспаз)

в) образование активных форм кислорода

г) сморщивание (blebbing) цитоплазматической мембраны

д) последующий распад ядра на части

е) фрагментация клеток на везикулы с внутриклеточным содержимым — апоптотические тельца

ж) апоптотические тела захватываются фагоцитирующими клетками микроокружения, как в случае некроза. При развитии апоптоза выброса клеточного содержимого не происходит, воспаление не возникает. Некроз распространяется обычно на группы клеток, в то время как апоптоз носит селективный характер в отношении отдельных клеток (Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М., 2009).

Стадии апоптоза

Стадия программирования. На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной функции, либо блокируют потенциально летальный сигнал. Выделяют два варианта реализации стадий программирования: 1) путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2) опосредованной через геном передачи сигнала на эффекторные каспазы и эндонуклеазы. Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С. Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза, и активацию генов, кодирующих промоторы апоптоза.
Стадия реализации программы состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеолитического и нуклеолитического каскадов.
Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca2+,Mg2+ -зависимые эндонуклеазы и эффекторные каспазы. В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции, когда в ней формируются и отпочковываются фрагменты клетки, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы, то есть апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток. На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты быстро обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство. (Лихтенштейн А.В., Шапот В.С., 1998).

Одно из апоптотических событий реализуется в ядре клетки и заключается в фрагментации ДНК. Деградация ДНК является терминальной фазой апоптоза, связанной с проявлением активности различных эндонуклеаз, последние обусловливают либо появление крупных фрагментов ДНК, или развитие межнуклеосомальной деградации ДНК. Считают, что этот тип деградации обеспечивается активацией Са2+, Mg2+-зависимой эндонуклеазы.

Исследования последних лет привели к формированию принципиально новых представлений о механизме гибели клеток, имеющих повреждения ДНК, как о процессе, осуществляемом в соответствии с определенной генетической программой. В индукции этой программы при наличии повреждений в ДНК клетки важная роль принадлежит белку р53. Этот белок с молекулярной массой 53 кД, локализован в ядре клетки и является одним из транскрипционных факторов. Повышенная экспрессия этого белка приводит к репрессии ряда генов, регулирующих транскрипцию и причастных к задержке клеток в фазе клеточного цикла G1. Если же активность репарационных систем недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программируемая клеточная гибель, или апоптоз, что приводит к защите организма от присутствия клеток с поврежденной ДНК, т.е. мутантных и способных к злокачественной трансформации.
Таким образом, при действии генотоксических агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК. но также защищает организм от клеток с опасными мутациями. (Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).

Механизмы индукции апоптоза

Регуляция апоптоза обеспечивается гормонами, цитокинами и в значительной мере особенностями генома. Ослабление или устранение гормональных влияний на клетки- мишени приводит, как правило, к индукции апоптоза.

Цитокины - это обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках мишенях. Цитокины подразделяются на 3 большие группы: ростовые, семейство Фактора некроза опухоли и спиральные цитокины. Эффект цитокинов на клетки неоднозначен в связи с гетерогенностью их структуры и функции: для одних клеток ряд цитокинов выступают в роли индукторов апоптоза, а для других - в роли ингибиторов апоптоза. Это зависит от типа клетки, от стадии ее дифференцировки, от функционального состояния клетки. (Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., 2002).

Наиболее хорошо изучена последовательность событий, приводящих клетку к апоптозу в результате взаимодействия белков из семейства TNFα со специфическими рецепторами. Ярким представителем этой группы белков является система Fas/Fas-L. Следует отметить, что для этой системы не известны другие функции, кроме как индукции апоптоза клетки. Взаимодействие Fas с Fas-L (лиганд) или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. При связывании лиганда с рецептором происходит олигомеризация цитоплазматических белков: (1) DD (домен смерти), относящийся к рецептору, (2) адапторного белка - FADD (Fas-ассоциированный домен смерти), содержащий DED - эффекторный домен смерти и (3) прокаспазы-8. (Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).

Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы принадлежит другим цитокинам -интерлейкинам, интерферонам. Было обнаружено, что интерлейкины являются индукторами апоптоза как в здоровых, так и в малигнизированных клетках и клеточных линиях. Однако не только роль индукторов апоптоза свойственна интерлейкинам, не менее выраженный эффект цитокинов наблюдается в предотвращении апоптоза. При этом один и тот же IL может быть как индуктором апоптоза, так и его ингибитором. Так, например, IL 1 является индуктором апоптоза для клеток мышиной тимомы в случаях ингибирования размножения клеток и ингибитором апоптоза для этих же клеток в случаях их интенсивного размножения. Неоднозначна и роль интерферонов по влиянию на клетки. В одних случаях IFN вызывает апоптоз (клетки костного мозга), в других - является ингибитором апоптогенного сигнала (периферические моноциты человека).

Таким образом, апоптоз является тем механизмом, который обуславливает элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. (Миронова С.П., Котельников Г.П., 2013).

В настоящее время складывается впечатление о центральной роли протеаз в запуске и развитии процесса апоптоза. Причем, по-видимому, при апоптозе, в отличие от физиологического ответа клетки, действуют свои, характерные только для апоптоза, специализированные необратимые реакции протеолиза, катализируемые специфическими протеазами, относящихся к классу цистеиновых протеаз.

Роль наследственных факторов в регуляции апоптоза

Выяснение роли белков семейства Вс1-2 занимает центральное место в изучении регуляции процесса апоптоза. К настоящему времени известно, что белки этого семейства относятся либо к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-Xs, Bik, Bid, Bak), либо к ингибиторам (Bcl-2, Bcl-XL). Белки семейства Bcl-2 находятся в постоянном динамическом равновесии, образуя гомо- и гетеродимеры, что в конечном счете влияет на развитие апоптоза клеток. Поэтому считается, что соотношение активных форм этих белков определяют реостат жизни и смерти клетки. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б., 2016).

Таким образом, апоптоз является общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеточных популяций, а также формообразование и выбраковку дефектных клеток. Нарушение регуляции апоптоза приводит к возникновению различных заболеваний, связанных с усилением или, наоборот, ингибированием апоптоза. Следовательно, изучение механизмов регуляции различных этапов данного процесса позволит определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции. В настоящее время общепринято: если клетка погибает от апоптоза - подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза - нет. На основе знаний о программированной гибели клетки используется широкий ряд препаратов с целью регуляции этого процесса в различных типах клеток.

Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз- специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии - одной из самых перспективных областей современной медицины - при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. (Макаренко Н.И., Поддубная И.В., Подрегульский К.Э., 2006).

Литература

1. Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 912 с. - (Серия "Национальные руководства")

2. Кочан Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №3. - С. 32-36.

3. Лихтенштейн А.В., Шапот В.С. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы // Патологическая физиология. - 1998. - №3. - С. 25-44.

4.Макаренко Н.И., Поддубная И.В., Подрегульский К.Э. Новые возможности лекарственной терапии злокачественных опухолей // - М., 2006. – С.27.

5. Миронова С.П., Котельников Г.П., / Национальное руководство / - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 944 с.

6. Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г. Опухолевый рост // 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 2500 с.

7. Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., / Канцерогенез : патофизиологические и клинические аспекты/ - Саратов : Изд-во: СГМУ, 2011, 600 с.

8. Попков В.М., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б., под общ. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой./ Цитокины: биологическая роль в развитии реакций адаптации и повреждения в условиях нормы и патологии различного генеза/ - Саратов: Изд-во Сарат. гос. мед. ун-та, 2016.-448 с.

9. Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study// J.Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 42-51.

Разрыв наружной мембраны митохондрий как причина апоптоза

Механизм гибели клетки при повышении проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)

• При повышении МОМР клетки обычно погибают, даже если блокируется активация каспаз или эти ферменты подвергаются деградации. Механизмы, ответственные за эту форму гибели клеток, изучены недостаточно

При митохондриальном пути апоптоза, когда произошло повышение МОМР, клетки погибают, даже если блокируется активация каспаз или эти протеазы разрушаются. Как отмечалось выше, программированная клеточная гибель в процессе развития мышей с нарушенными функциями APAF-1 или каспазы-9 все-таки происходит, даже несмотря на то что вместо апоптоза наблюдается другая форма клеточной гибели.

Например, происходит гибель клеток межпальцевых перегородок (необходимая для формирования пальцев конечностей). Однако этот процесс не сопровождается конденсацией хроматина, наблюдаемой у мышей дикого типа. На рисунке ниже показано, как выглядят эти клетки.

Аналогичным образом, ингибиторы каспазы, блокирующие апоптотическую форму клеточной гибели, не влияют на клетки, у которых поизошло повышение МОМР при такой «каспазо-независимой» клеточной гибели. Напротив, Bcl-2, который блокирует повышение МОМР, в этих же условиях снижает гибель клеток.

Предложено два механизма гибели клеток, независимой от каспаз. Согласно первому механизму, после повышения МОМР митохондрии начинают медленно терять свою функцию (показано, что после повышения МОМР наступает быстрая потеря функции митохондрий, вызванная активированными каспазами). Такая медленная потеря функции митохондрий может быть причиной клеточной гибели, даже в отсутствие активации каспаз.

По второму механизму (возможно, не являющемуся альтернативой первому), гибель клеток без участия каспаз может вызываться белками, которые выходят из митохондриального межмембранного пространства. К числу таких белков относятся ДНКаза, эндонуклеаза G, Omi, и фактор индукции апоптоза (A1F). Все они при гиперэкспрессии в клетке способны вызывать ее гибель. (Способность белка Omi вызывать клеточную гибель не связана с его ингибиторной активностью по отношению к IAP.)

Однако, поскольку каждый из этих белков, по-видимому, также способен выполнять в митохондриях другие важные функции, необходимые для жизнедеятельности клетки, трудно определить, какие из них участвуют в клеточной гибели, вызываемой повышением МОМР. Ни для одного из этих белков не было однозначно показано, что в любых физиологических условиях при повышении МОМР они способны вызывать клеточную гибель.

Некоторые клетки способны переносить повышение МОМР, не вступая на путь гибели, независимой от каспаз. Например, лишение зрелых нейронов ростового фактора индуцирует в клетках повышение МОМР, однако если при этом блокировать активацию каспаз, то клетки можно вернуть в жизнеспособное состояние при повторном добавлении ростовых факторов. Пока неизвестно, могут ли способные к делению клетки выдержать повышение МОМР.

Живая клетка (слева).
Апоптотическая клетка межпальцевой перегородки у мыши дикого типа (в середине).
Клетка перегородки у мутантной мыши APAF-1 -/- (справа).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Механизм и схема митохондриального пути апоптоза

• У большинства клеток млекопитающих при апоптозе происходит разрыв наружной мембраны митохондрий и выход в цитозоль содержимого их межмембранного пространства

• Ключевым событием при этом является повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)

Большинство форм апоптоза у позвоночных реализуется не через рецепторы клеточной гибели, а по митохондриальному пути. При этом происходит разрыв наружной мембраны митохондрий, и растворимые белки межмембранного пространства (расположенного между наружной и внутренней мембраной) выходят в цитозоль.

Проницаемость наружной мембраны митохондрий (MOMP) представляет собой тонко регулируемый процесс, и ее повышение является ключевым событием в запуске апоптоза.

На рисунке ниже представлены этапы митохондриального пути запуска апоптоза, которые мы детально обсудим в последующих статьях на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска выше).

К числу белков, высвобождающихся при повышении MOMP, относится холоцитохром с, который, контактируя с белками цитозоля, играет основную роль в активации каспаз. Эта его роль полностью отлична от той, которую он играет в митохондриях, осуществляя перенос электронов в транспортной цепи от комплекса III к комплексу IV.

В активации каспаз при митохондриальном пути запуска апоптоза также участвуют другие белки, выходящие в цитоплазму при повышении МОМР.

Когда при апоптозе повышается проницаемость митохондрий, это происходит внезапно, и через короткое время из всех митохондрий в клетке выходят белки. При апоптозе в клеточной популяции невозможно предугадать, когда произойдет повышение МОМР в отдельной клетке, но если оно наступило, то через несколько минут завершается. Поэтому нецелесообразно исследовать повышение МОМР на клеточной популяции, и большая часть современных сведений об этом процессе получена на иозированных митохондриях или на одиночных клетках.
Рисунок ниже иллюстрирует выход цитохрома с (область, флуоресцирующая зеленым цветом) из митохондрий (флуоресцируют красным).

Сигнал индукции апоптоза запускает серию процессов с участием семейства белков Bcl-2, которые функционируют как ингибиторы (антиапоптотические белки) или промоторы апоптоза (проапоптотические белки).
В результате, происходит активация проапоптотических мультидоменных белков семейства BcL-2, и во всех митохондриях клетки увеличивается проницаемость наружных мембран.
При нарушении проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР) белки, содержащиеся в межмембранном пространстве, включая цитохром с, диффундируют в цитозоль.
Цитохром активирует APAF-1. При этом активируется инициаторная каспаза-9, которая расщепляет и активирует эффекторные каспазы, вызывая апоптоз. Для идентификации митохондрий клетки, экспрессирующие цитохром с в комплексе с зеленым флуоресцирующим белком (цитохром c-GFP),
были прокрашены тетраметилродаминэтиловым эфиром (красная флуоресценция) (фотография слева).
После индукции апоптоза из митохондрий в цитозоль внезапно начал выходить цитохром c-GFP (фотография справа сделана через несколько часов после индукции).
Подтверждение активации каспаз было получено через несколько минут.

- Вернуться в содержание раздела "генетика" на нашем сайте

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

• При некоторых формах клеточной гибели происходит разрушение митохондрий, вызванное изменениями внутренней мембраны, приводящими к набуханию и разрыву органеллы

Если изолированные митохондрии подвергаются воздействию различных агентов, включающих ионы кальция в высоких концентрациях, реактивные формы кислорода или некоторые лекарственные препараты, их внутренняя мембрана изменяется.

В результате этих изменений небольшие молекулы растворенных метаболитов начинают проникать через имеющиеся в мембране недостаточно сформированные каналы. Это приводит к исчезновению электрохимического градиента через мембрану и к набуханию матрикса. Набухания оказывается достаточным для того, чтобы вызвать разрыв наружной мембраны и выход белков, находящихся в межмембранном пространстве.

Было показано, что такой разрыв наружной мембраны митохондрий играет роль в гибели клеток, вызванной экстремальными условиями, например ишемией (в частности, при инсульте и инфаркте миокарда), ведущей к некрозу. Остается неясным, возможно ли функционирование этого механихма при апоптозе, и если возможно, то при каких условиях.

Хотя большинство молекулярных механизмов, ответственных за набухание матрикса и разрыв наружной мембраны митохондрий, являются предметом обсуждения, хорошо известно, что один из ферментов матрикса, циклофилин D, способствует этим процессам (хотя и не является абсолютно необходимым).

У мышей с нарушенной функцией циклофилина D отмечались различные дефекты набухания матрикса, и/или не происходил разрыв наружной мембраны митохондрий, и они оказывались устойчивыми к развитию ишемических повреждений. В то же время животные развивались нормально, и у них отмечался апоптоз.

Такие препараты, как циклоспорин, являющийся ингибитором циклофилина D, способны предотвращать набухание матрикса и разрыв наружной мембраны или задерживать эти события и в настоящее время исследуются в качестве защитных при некоторых видах повреждений клеток.

Представлены два пути реализации апоптоза у позвоночных.
Путь через рецепторы клеточной гибели (также носящий название внешний путь) запускается, когда специфические лиганды гибели, относящиеся к семейству TNF, находят свои рецепторы.
Митохондриальный путь (также называемый внутренним, или собственным, путем)
реализуется при нарушении проницаемости наружной мембраны митохондрий в результате взаимодействий белков семейства Bcl-2 и высвобождения межмембранных белков.
К числу последних относится цитохром С, который при взаимодействии с белками цитозоля запускает активацию каспаз.
Эти процессы подробно рассмотрены в последующих статьях на сайте.

Митохондриальный путь гибели клеток

Апоптоз представляет собой регулируемый процесс программируемой клеточной гибели и является необходимым условием нормально существования организма. Основная роль апоптоза состоит в поддержание клеточного гомеостаза. Апоптоз обеспечивает физиологическое соотношение клеток различных типов.

Процесс апоптоза обуславливается специфическими особенностями морфологии- ядро и цитоплазма уменьшаются в размерах, конденсируются, фрагментируются, клетка распадается на апоптические тельца, содержащие элементы ядра и органеллы [2,3,4]. Происходит фрагментация ядра с последующей их межнуклеосомной деградацией. Плазматическая мембрана становится узнаваемой для фагоцитов, в результате чего происходит фагоцитоз апоптических телец за счет макрофагов [2,3]. При апоптозе целостность биологических мембран ни нарушается, благодаря чему не происходит выход содержимого клетки во внеклеточную среду и предупреждает развитие воспаления [1,2]. Митохондриальный путь гибели клетки является одним из основных.

Митохондрии являются основным активизирующим и подавляющим фактором в гибели клеток. Митохондриальный путь апоптоза происходит за счет повреждения ДНК [5;6]. Важнейшим белком, регулирующим клеточную гибель, является p53, это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. Активация белка p53 происходит в ответ на множество внешних раздражителей таких как: гипоксия, облучение, высокая концентрация монооксида азота [2;6]. Ген p53 активирует гены Bax и Bid, происходит образование свободных форм кислорода, что способствует выходу цитохрома-с из митохондрий [1;6]. Одним из самых важных моментов в митохондриальном пути клеточной гибели, является включение белков семейства Bcl-2. Белки семейства Bcl-2 имеют общую структуру, состоящую из гидрофобной α-спирали, окруженной алифатическими α-спиралями. Некоторые члены семейства имеют трансмембранные домены на своем c-конце, которые в основном функционируют, чтобы локализовать их в митохондрии. Семейство Bcl-2 объединяет группу белков со сходными морфофункциональными качествами. Семейство белков разделяют на две группы [1;5].

Bcl-2 регулирует клеточную смерть контролируя проницаемость митохондриальной мембраны. Bcl-2 локализуется на внешней мембране митохондрий, играет важную роль в клеточной выживаемости, так же Bcl-2 участвует в контроле метаболической активности, повышает уровень инсулина, что ведет к защитному метаболическому эффекту [7]. Лабороторные мыши, у которых ген BCL2 искусственно инактивирован, характеризуются замедленным ростом и умирают вскоре после рождения. Гематопоэз у таких мышей протекает нормально на ранних стадиях, но тимус и селезёнка подвергаются ярко выраженной апоптотической инволюции. Также у животных развивается почечная недостаточность и нарушается синтез меланина [7].

Bcl-x представляет собой трансмембранную молекулу в митохондриях, он является членом семейства белков Bcl-2, действует как антиапоптический белок, предотвращая выделение митохондриального содержимого. Дисфункция Bcl-x у мышей может привести к неэффективной выработке эритроцитов, тяжелой анемии, гемолиза и смерти.

Mcl-1 представляет собой белок кодируемый геном Mcl-1. Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству Bcl-2. Альтернативное сращивание происходит в этом локусе, и были определены два варианта транскрипта, кодирующих различные изоформы. Более длинный продукт гена повышает выживаемость клеток путем ингибирования апоптоза, в то время как альтернативный более короткий продукт гена способствует апоптозу и вызывает смерть.

Bad- частвует в инициации апоптоза. BAD является членом семейства BH3, [4] подсемейства семейства Bcl-2. Он не содержит С-терминального трансмембранного домена для наружной митохондриальной мембраны в отличие от большинства других членов семейства Bcl-2 [4]. После активации он способен образовывать гетеродимер с антиапоптотическими белками и предотвратить их остановку апоптоза. (Шиу Ю Хсу). Так существует множество белков, учавствующих в апоптозе, роль которых мало изучена.

Проапоптические белки группы Bcl-2 имеют концевой гидрофобный регион,который способствует прикреплению к мембранам органелл. У митохондрий существуют физиологические поры, мегаканалы, через которые в цитоплазму поступают цитохром C и другие факторы [1,5]. Известно, что данные факторы принимают участие как в процессе апоптоза, так и некроза. Механизм образования апоптических пор в митохондриях является процессом олигомеризацией на митохондриальной мембране белков Bax и Bak. Процесс формирование пор в митохондриях является регулируемым, под жестким контролем различных регуляторных систем клетки. Цитохром-c также выделяется из митохондрий из-за образования канала, индуцированного митохондриальным апоптозом. После выделения цитохрома c он связывается с активатором апоптотической протеазы — 1 (Apaf-1) и АТФ, которые затем связываются с прокаспазой-9, чтобы создать белковый комплекс, известный как апоптозома. Апоптосома расщепляет прокаспазу на ее активную форму каспазы-9, которая, в свою очередь, активирует эффекторную каспазу-3.

Митохондрии являются одним из важнейших компонентов в пути реализации клеточной гибели. Установлено что митохондрии обладают широким спектром белковых и не белковых факторов, активизирующим процесс клеточной гибели. В настоящее время существует гипотеза, предполагающая, что накопление нарушений в митохондриальном геноме, является одной из причин в различных патологиях. Актуальность изучения проблем Апоптоза определяется взаимосвязью нарушения регуляции процесса за программированной гибели клетки с большинством заболеваний. Так, к заболеваниям, связанным с усилением апоптоза, относятся опухолевые заболевания: фолликулярная лимфома, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников, аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, гломерулонефрит, вирусные инфекции, вызванные вирусом герпеса, аденовирусом, поксовирусами. К заболеваниям, ассоциированным с ингибированием апоптоза, относятся синдром приобретенного иммунодефицита, нейродегенеративные заболевания: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, хорея Гентингтона, мозжечковые дегенерации, апластическая анемия, токсические заболевания печени. Изучение механизмов регуляции различных этапов апоптоза позволяет определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции. В настоящее время общепринято: если клетка погибает от апоптоза, подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза — нет. На основе знаний о программированной клеточной гибели используется широкий ряд препаратов с целью регуляции этого процесса в различных типах клеток. Через индукцию апоптоза осуществляется действие большинства цитотоксических химиопрепаратов, антиметаболитов нуклеиновых кислот, ингибиторов топоизомераз. С использованием андроген-блокирующей терапии лечат рак предстательной железы. Рак молочной железы часто подвергается регрессии при применении антагонистов эстрогеновых рецепторов.

Владимирская Е. Б. Механизмы апоптотической смерти клеток/Е. Б. Владимирская//Гематология и трансфузиология. -2002. -Т. 47, № 2. -С. 35–40.
Григорьев М. Ю. Апоптоз в норме и патологии/М. Ю. Григорьев, Е. Н. Имянитов, К. П. Хансон/Медицинский академический журнал. -2003. -Т. 3, № 3. -С. 3–11.
Нагорнев В. А. Апоптоз и его роль в атерогенезе В. А. Нагорнев, А. Н. Восканьянц//Медицинский академический журнал. -2003. -Т. 3, № 4. -С. 3–18.
Робинсон М. В. Апоптоз клеток иммунной системы/М. В. Робинсон, В. А. Труфакин//Успехи современной биологии. -1991. -Т. 3, вып. 2. -С. 246–259.
Adams J. M. Ways of dying: multiple pathways to apoptosis/J. M. Adams//Genes and Development. -2003. -N 17. -P. 2481–2495.
Haupt S. Apoptosis -the p53 network/S. Haupt, M. Berger, Z. Goldberg, Y. Haupt//Journal of Cell Science. -2003. -N 116. -P. 4077–4085.
Itoh K. Central role of mitochondria and p53 in Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts K. Itoh, H. Hase, H. Kojima et al.//Rheumatology. -2004. -N 43. -P. 277–285.

Основные термины (генерируются автоматически): клеточная гибель, митохондрия, член семейства, BAD, белок, заболевание, митохондриальный путь, молочная железа, предстательная железа, процесс.

Читайте также: