Пример клинико-патологической корреляции метастаза в хориоидею
Обновлено: 04.05.2024
Для цитирования: Гришина Е.Е. Метастатическое поражение органа зрения. Клиническая офтальмология. 2001;2(1):15.
В последние годы наблюдается рост метастатических опухолей органа зрения, что, по всей вероятности, связано с увеличением продолжительности жизни онкологических больных [3]. Есть мнение, что процент прижизненной диагностики внутриглазных метастазов в несколько раз ниже, чем при аутопсийных исследованиях. Так, Eliasi–Rad В. с соавторами (1996 г.) при вскрытии 741 больных, умерших от рака, у 93 (12,6%) обнаружили внутриглазные метастазы [1]. Возможно, и эти данные не отражают частоту метастатического поражения органа зрения, так как далеко не каждый больной, умерший от злокачественной опухоли, подвергается вскрытию, а если вскрытие и производится, то глазное яблоко часто исключается из гистологического исследования, то есть истинная частота метастазов в глаз и орбиту может быть значительно выше. Существует даже точка зрения, что в наши дни метастатический рак хориоидеи является одной из наиболее часто встречающихся внутриглазных опухолей [2]. Последнее утверждение сомнительно, но очевидно, что офтальмологи выявляют далеко не все случаи метастатического поражения органа зрения, и значительная часть бессимптомно протекающих метастазов так и остается не выявленной.
Наиболее частыми первичными опухолями, при которых возникают метастазы в орган зрения, являются рак молочной железы, рак легкого и кожная меланома. С меньшей частотой, но практически все виды опухолей могут метастазировать в глаз и орбиту. По нашим данным, больные с метастазами рака молочной железы составляют 67,5% среди всех пациентов с метастатическим поражением органа зрения. Второе место по частоте метастазирования в глаз и орбиту занимает рак легкого – 14,4%. Совокупность всех остальных первичных опухолей (кожная меланома, рак кишечника, желудка, щитовидной и предстательной желез, матки, яичников и т.д.) составляет 18,1% (табл.).
Следует особо подчеркнуть, что метастатическое поражение органа зрения может быть первым проявлением скрыто протекающей первичной опухоли, что по нашим данным составляет около 11%. это особенно характерно для рака легкого.
Возможность выявления метастаза в орган зрения раньше первичной опухоли обязывает офтальмологов изучать особенности клинического проявления метастатических опухолей. Клиническая картина метастатической опухоли зависит от поражения определенного отдела органа зрения и гистогенеза первичной опухоли.
Метастатические опухоли глаза и орбиты при раке молочной железы, как правило, возникают через 2–4 года с момента диагностики первичной опухоли. Возможно развитие внутриглазного метастаза даже через 10–11 лет с момента диагностики рака молочной железы. При раке легкого и других злокачественных опухолях метастатическое поражение органа зрения развивается значительно раньше: в 77% случаев в течение первого года с момента диагностики первичной опухоли.
Среди метастазов в орган зрения солидных опухолей преобладают внутриглазные опухоли (рис. 1). В основном наблюдается поражение задних отделов сосудистой оболочки – хориоидеи. По нашим данным, метастазы в радужку и цилиарное тело возникают приблизительно в 10 раз реже, чем метастазы в хориоидею.
Метастатические опухоли радужки при раке молочной железы выглядят, как рыхлые белые или желтоватые образования с нечеткими границами, вызывающие в той или иной степени деформацию зрачка (рис. 2). Внешне они напоминают воспалительную гранулему или беспигментную лейомиому, но, в отличие от последних, характеризуются локальным расширением эпибульбарных сосудов на стороне поражения радужки, быстрыми темпами роста опухоли и отсутствием клеточного выпота в стекловидное тело. Метастаз рака легкого выглядит в виде слабо васкуляризированной опухоли с бугристой поверхностью и напоминает беспигментную меланому. Необходимо обратить внимание на то, что на поверхности метастатической опухоли, в отличие от первичных опухолей радужки, как правило, не видно сосудов. Нередко наблюдается многофокусное поражение радужки. Мы наблюдали у одной больной метастаз рака молочной железы в виде узкой полоски желтоватой ткани вдоль всего угла передней камеры, что привело к развитию вторичной некомпенсированной глаукомы. У другой больной метастаз кожной меланомы выглядел в виде диффузной инфильтрации радужки пигментированной тканью с формированием задних синехий. Метастатическое поражение радужки и цилиарного тела в 80% случаев сопровождается развитием вторичной глаукомы или иридоциклитом с “сальными” преципитатами на эндотелии.
Метастатическая опухоль хориоидеи, как правило, характеризуется быстрыми темпами роста и нарастанием симптоматики. Основным симптомом хориоидальных метастазов является снижение остроты зрения. Это обусловлено преимущественной локализацией метастатической опухоли в центральных отделах глазного дна. При отсутствии лечения в случае отказа больных или несвоевременной диагностики хориоидального метастаза у 13 больных мы наблюдали быстрое (в течение 1 месяца) значительное увеличение размеров опухоли и выраженное снижение остроты зрения от 0,8–1,0 до светоощущения.
Следует отметить, что приблизительно у 10% больных метастазы в хориоидею не сопровождаются какими–либо субъективными жалобами и выявляются случайно при осмотре.
На ранних стадиях метастаз в хориоидею выглядит как желтовато–беловатый рыхлый очаг с нечеткими границами. Для хориоидальных метастазов рака молочной железы характерно увеличение опухоли по площади, при незначительном росте в высоту – “стелющаяся опухоль” (рис. 3). При юкстапапиллярной локализации метастатической опухоли ее нередко принимают за переднюю ишемическую нейропатию. По мере роста опухоли появляется вторичная отслойка сетчатки, как правило, с выраженным транссудатом (рис. 4). Отслойка сетчатки возникает не только над опухолью, но и в отдалении от нее. В этих случаях внимательный осмотр всех отделов глазного дна помогает избежать ошибочного диагноза первичной отслойки сетчатки. Метастатическая опухоль бывает похожей на гемангиому хориоидеи, но, в отличие от нее, характеризуется быстрыми темпами роста. При раке легкого, щитовидной железы, кишечника, как правило, формируется умеренно проминирующий узел неправильной формы, нередко “двугорбый” или “трехгорбый”. Узловую форму роста метастатической опухоли при раке легкого или щитовидной железы приходится дифференцировать с беспигментной меланомой хориоидеи. Кровоизлияния на поверхности опухоли, гемофтальм встречаются редко. Кровоизлияние в стекловидное тело затрудняет диагностику, и диагноз метастатического рака хориоидеи устанавливается только при морфологическом исследовании удаленного глаза.
Нередко наблюдается многофокусное поражение хориоидеи. У каждого пятого больного с хориоидальными метастазами выявляется поражение обоих глаз. Учитывая это, необходимо проводить тщательный осмотр обоих глаз с широким зрачком.
При ультразвуковом исследовании метастазов отмечается небольшая плотность опухоли, малая ее проминенция (до 3 мм) при относительно большом диаметре. Мы ни разу не встретили грибовидную форму опухоли и не отметили экскавацию склеры, столь характерную для первичной меланомы хориоидеи.
Для метастазов в орбиту рака молочной железы характерно, как правило, медленное течение. Пристеночное расположение опухоли приводит к смещению глаза в контрлатеральную сторону. Постепенно развивается экзофтальм. Субъективно больных беспокоит диплопия из–за ограничения подвижности глаза. Нередко появляется образование, которое больные сами прощупывают под одной из стенок орбиты. Опухоль, доступная пальпации, имеет, как правило, плотную консистенцию, бугристую поверхность, спаяна с подлежащими тканями. Описанная выше клиническая картина характерна для аденокарциномы или инфильтративного протокового рака молочной железы. Метастаз скиррозной формы рака молочной железы имеет иную клиническую картину. Опухоль – более плотная, быстро прорастает в прилежащие ткани. Очень рано развивается офтальмоплегия в сочетании с энофтальмом. Метастатические опухоли рака желудка, легкого, щитовидной железы характеризуются, как правило, быстрым (в течение 1–2 мес) развитием симптомов, присущих злокачественной опухоли орбиты: появлением экзофтальма, чаще осевого, невоспалительного отека век, хемоза. Нередко развивается застойный диск зрительного нерва с последующим снижением остроты зрения.
Метастатические опухоли придаточного аппарата глаза встречаются крайне редко, и их клинические проявления плохо изучены. На ранних этапах заболевания метастатическое поражение век выглядит, как обычный халязион. У онкологических больных халязионы следует подвергать хирургическому лечению с обязательным направлением удаленного материала на гистологическое исследование. Определяющая роль в диагностике метастаза принадлежит морфологическому исследованию биоптата.
Таким образом, для метастатических опухолей радужки характерны следующие клинические признаки: слабая васкуляризация, возможность многофокусного поражения, быстрые темпы роста и раннее развитие вторичной глаукомы и иридоциклита.
Для хориоидального метастаза типичны небольшая плотность опухолевого узла, относительно маленькая проминенция опухоли при значительном ее диаметре, преимущественная локализация в парамакулярных и парапапиллярных отделах, возможность развития на глазном дне нескольких опухолевых узлов, вовлечение в опухолевый процесс обоих глаз.
При метастатическом поражении тканей орбиты преимущественно развивается безболезненный экзофтальм со смещением глаза. Рано появляются офтальмоплегия и диплопия. Для скирра молочной железы характерно развитие энофтальма в сочетании с офтальмоплегией и затруднением репозиции – “вколоченный глаз”.
Метастатическая опухоль должна быть включена в дифференциально–диагностический ряд заболеваний при обследовании больных с внутриглазной гипертензией, иридоциклитом, при подозрении на вторичную отслойку сетчатки, при синдроме одностороннего экзофтальма.
Знание клинических особенностей метастатических опухолей и тщательно собранный анамнез помогают своевременной диагностике метастатического поражения органа зрения. Ранняя диагностика и своевременное лечение метастатических опухолей позволяют предупредить слепоту и развитие болевого синдрома, обусловленного вторичной глаукомой, и улучшить качество жизни наиболее тяжелой категории онкологических больных с метастатическим поражением органа зрения.
Литература
1. Eliassi–Rad B., Albert D.M., Green W.R. Frequency of ocular metastases in patients dying of cancer in eye bank populations. // Br.J. of Ophthalmol. – 1996. – vol. 80 (2). – р. 125–128.
2. Maran R., Grinbaum A., Ashkenazi I. [Ocular metastatic carcinoma– rare or common?]. // Harefuah. – 1994. – vol. 129 (9). – p. 510–513, 563.
3. McCartney A. Intraocular metastasis. // Br. J. of Ophthalmol. – 1993. – vol. 77. – p.133.
4. Nelson C., Hertzberg B., Klintworth G. A historic study of 716 unselected eyes in patients with cancer of the time of death. // Ann J. Ophthalmol.– 1983. –vol.– 95. – p. 788–793.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Пример клинико-патологической корреляции метастаза в хориоидею
Метастатические опухоли сосудистой оболочки глаза, сетчатки и диска зрительного нерва
Метастатический рак, вероятно, является наиболее часто встречающейся интраокулярной злокачественной опухолью. По проблеме метастатического поражения внутриглазных структур опубликованы результаты многочисленных больших серий наблюдений, обзоры и клинические случаи, в настоящей статье мы цитируем лишь некоторые из них (1-53). Несмотря на то, что метастазы в сосудистой оболочке - наиболее часто встречающееся злокачественное внутриглазное новообразование, в практике офтальмоонколога эта патология встречается реже, чем меланома сосудистой оболочки, вероятно, потому, что у многих из этих больных уже имеется далеко зашедшее системное раковое поражение и такие больные не попадают в поле зрения офтальмолога.
Метастазы рака достигают интраокулярные структуры гематогенным путем и чаще всего поражают сосудистую оболочку, >90% из них локализуется в задней части хориоидеи, а
Чаще всего встречаются внутриглазные метастазы рака, метастазы сарком и меланом наблюдаются реже. Большинство метастазов в сосудистой оболочке - это метастазы рака молочной железы у женщин и метастазы легких у мужчин. Реже в роли первичной опухоли выступает рак желудочно-кишечного тракта, почек, щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы и других органов. Иногда в сосудистую оболочку метастазируют меланома кожи и карциноидные опухоли легких, такие поражения имеют характерные отличительные признаки.
Из всех пациентов, попадающих на прием к офтальмологу с метастазами в сосудистой оболочке, примерно у 25-30% в анамнезе отсутствуют сведения о системном раковом поражении (1). В ходе последующего системного обследования примерно у 17% пациентов первичную раковою опухоль выявить не удается, и она остается неустановленной (1). Поэтому клиницисту необходимо знать клинические проявления внутриглазного метастатического поражения.
а) Клиническая картина. Клиническая картина внутриглазных метастазов варьирует в зависимости от локализации опухоли (1-53). Проявления метастазов в радужке отличаются разнообразием (4,5). Они могут представлять собой единичные или множественные узелки в строме радужки желтого, белого или розового цвета. Они могут выглядеть как одна или несколько четко отграниченных опухолей или иметь рыхлую структуру и давать отсевы клеток в водянистую влагу, формируя картину внутриглазного воспаления и опухолевый псевдогипопион. Метастазы в цилиарном теле зачастую бывает сложно обнаружить клинически. Они могут выглядеть как солитарное объемное образование или вызывать симптомы воспаления, симулируя иридоциклит.
Метастазы хориоидеи обычно выглядят как одно или несколько желтых образований на глазном дне одного или обоих глаз. Отмечается предрасположенность к поражению задней части хориоидеи, часто метастазы локализуются в макулярной области. В отличие от метастазов в радужке и цилиарном теле, метастазы хориоидеи, как правило, не вызывают выраженных симптомов воспаления, но обычно сопровождаются вялотекущей вторичной отслойкой сетчатки. Хотя метастазы хориоидеи обычно имеют желтую окраску, метастазы меланомы зачастую имеют серый или коричневый цвет, а метастазы карциноидной опухоли, рака щитовидной железы и почечноклеточного рака часто бывают оранжевого цвета. Метастазы в сетчатке, встречающиеся крайне редко, могут симулировать окклюзивный васкулит и давать отсевы клеток в стекловидное тело.
Метастазы в стекловидном теле также встречаются редко и, вероятно, развиваются из поражений сетчатки. Обычно они проявляют себя появлением опухолевых клеток в стекловидном теле, что напоминает первичный воспалительный процесс или первичную лимфому. Метастатические поражения диска зрительного нерва могут развиваться вследствие разрастания юкстапапиллярных метастазов в хориоидее или же могут представлять собой изолированное поражение зрительного нерва; в последнем случае диск зрительного нерва пораженного глаза выступает в стекловидную полость (6). Часто развивается вторичная глаукома, особенно при опухолях радужки и цилиарного тела.
Метастазы рака легких в радужке с кровоизлиянием и вторичной гифемой. Метастаз карциноидной опухоли бронха в радужке: наблюдается характерная «мясная» розово-оранжевая окраска. Множественные метастазы мелкоклеточного рака легкого в радужке у женщины 78 лет. Тот же глаз, показанный на рисунке выше, после внешнего облучения: наблюдается регресс опухолей. Узловой метастаз рака желудка с псевдогипопионом, образовавшимся вследствие дисперсии клеток основной опухоли. Метастаз саркомы Юинга бедра в радужке у пациентки 19 лет. Отмечаются многочисленные опухолевые узелки на поверхности радужки и рыхлая опухоль, создающая картину «псевдогипопиона» в нижней части передней камеры.
МЕТАСТАЗЫ В ХОРИОИДЕЕ НЕВЫЯВЛЕННЫХ ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ, ДИАГНОСТИРОВАННЫЕ С ПОМОЩЬЮ ТОНКОИГОЛЬНОЙ АСПИРАЦИОННОЙ БИОПСИИ
Иногда у больного обнаруживают новообразование сосудистой оболочки, по своей картине соответствующее метастазу, но в результате системного обследования первичную опухоль выявить не удается, данные о раке в анамнезе больного также отсутствуют, и для подтверждения диагноза метастаза выполняется тонкоигольная аспирационная биопсия. В некоторых случаях на локализацию первичной опухоли могут указывать характерные цитопатологические признаки или результаты иммуногистохимического исследования. Однако у других пациентов цитопатологическое исследование подтверждает диагноз метастатического поражения, но локализация первичной опухоли так и остается неизвестной. Ниже проиллюстрировано несколько случаев, в каждом из которых диагноз ставился на основании цитопатологического исследования материала, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии, но первичная опухоль так и не была выявлена.
Метастаз в хориоидее кверху от диска зрительного нерва. Метастаз в хориоидее в макулярной зоне. Метастаз в хориоидее кверху от диска зрительного нерва. Метастаз в хориоидею макулярной зоны. Метастаз в хориоидее снизу от диска зрительного нерва с фиброзной метаплазией пигментного эпителия сетчатки. Метастаз в хориоидее, окружающий и прорастающий диск зрительного нерва.
б) Диагностика. Диагностика внутриглазных метастазов обычно включает в себя сбор анамнеза о ранее существовавших раковых опухолях и тщательную биомикроскопию на щелевой лампе и офтальмоскопию. Диагностике помогают дополнительные методы исследования, такие, как флюоресцентная ангиография и ультразвуковое исследование. При флюоресцентной ангиографии гиперфлюоресценция метастазов в хориоидее, как правило, начинается в позднюю венозную фазу, обычно позже, чем гиперфлюоресценция меланомы или гемангиомы хориоидеи. При ультразвуковом A-сканировании обычно отмечается высокая эхогенность ткани метастаза, а при В-сканировании - акустическая плотность образования; такая же картина наблюдается при гемангиоме хориоидеи. В редких случаях метастаз в хориоидее может принимать грибовидную форму, аналогично меланоме хориоидеи (19).
Оптическая когерентная томография с увеличенной глубиной сканирования (enhanced depth imaging optical coherence tomography-EDI-OCT) - новый метод, позволяющий выявлять субклинические метастазы глазного яблока, оценивать топографию поверхности опухоли и ее инвазивность. При ОКТ с увеличенной глубиной сканирования в большинстве случаев наблюдается сдавление мелкими хориоидальными метастазами слоя хориокапилляров, при этом новообразование имеет контур типа «кочек и ухабов». Также отмечается утрата фоторецепторов и скопление субретинальной жидкости (21). В сложных случаях, когда с помощью перечисленных выше методов обследования не удается поставить диагноз, выполняется тонкоигольная биопсия с цитологическим исследованием аспирированного материала (17).
в) Патологическая анатомия. В большинстве случаев диагноз внутриглазного метастаза ставится клинически, забор ткани для гистологического исследования не выполняется. Однако метастазы в сосудистой оболочке формируют классическую макроскопическую и микроскопическую картину. При макроскопическом исследовании эти злокачественные новообразования обычно имеют белую или желтую окраску, они могут быть диффузными или узловыми и иметь широкое основание. Гистологическое строение метастазов в сосудистой оболочке варьирует в широких пределах, оно зависит от типа и локализации первичной опухоли и степени ее дифференцировки (1-3).
Иногда опухоль настолько низко дифференцирована, что при исследовании тканей глаза локализацию первичной опухоли определить трудно. В таких случаях некоторую помощь в классификации новообразования и определении локализации первичной опухоли оказывает иммуногистохимическое исследование.
г) Лечение. Способы лечения при метастазах в сосудистой оболочке различаются в зависимости от клинической ситуации (1-8, 22-25). Мелкие бессимптомные опухоли или образования, реагирующие на проведенную ранее или проводимую во время выявления метастаза химиотерапию, могут не требовать немедленного лечения и подлежат лишь периодическому наблюдению. По поводу более крупных вызывающих жалобы опухолей проводится внешнее облучение или брахитерапия с применением аппликатора. Недавно был описан прекрасный эффект фотодинамической терапии при лечении мелких метастазов в задней части хориоидеи. Фотодинамическая терапия длится всего несколько минут, тогда как любая методика лучевой терапии требует гораздо больше времени (22, 24).
Системный прогноз зависит от типа опухоли. У больных с метастазами рака молочной железы в хориоидею прогноз зачастую более благоприятный, тогда как метастазы рака легких или меланомы характеризуются значительно худшим прогнозом. У пациентов с метастазами карциноидной опухоли прогноз зачастую гораздо более благоприятный, так как метастатические очаги этой опухоли могут оставаться относительно стабильными в течение месяцев или лет (1).
Клинические примеры метастатических опухолей сосудистой оболочки глаза, сетчатки и диска зрительного нерва:
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 11.6.2020
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Динамика метастатического поражения хориоидеи на фоне полихимиотерапии (клинический случай)
В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение. Пациентка Ш., 34 года, в октябре 2020 года обратилась с жалобами на искажения предметов и снижение остроты зрения правого глаза в течение двух недель.
Анамнез: в октябре 2010 года у пациентки выявлен рак правой молочной железы, а в феврале 2011 года выполнена радикальная мастэктомия. В предоперационном периоде пациентка получила 4 цикла полихимиотерапии (ПХТ) по схеме FAC (фторурацил, адриамицин (доксорубицин), циклофосфамид) и радикальный курс дистанционной лучевой терапии на область правой молочной железы, парастернальную, надключичную и аксилярную области традиционным фракционированием с разовой очаговой дозой 2 Гр. Суммарная очаговая доза – 64 Гр. В послеоперационном периоде проведено 4 цикла ПХТ по схеме АТ (доксорубицин, таксотер). Далее в течение 5 лет пациентка получала гормональную терапию аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона, в течение 3 лет использовался тамоксифен и в течение 2 лет – анастрозол. В сентябре 2020 года были выявлены метастазы в правом легком и лимфоузлах средостения. Спустя месяц (октябрь 2020 г.) выявлен метастатический узел в желудке.
На момент обращения к офтальмологу: максимальная острота зрения (МОЗ) правого глаза - 0,7 н/к, левого - 0,8 с sph -0,5Д=0,9. ВГД OD=15,3 мм рт.ст., OS - 17,2 мм рт.ст. Передний отрезок обоих глаз – без патологии. При офтальмоскопии на глазном дне правого глаза выявлен отек в макулярной зоне, по ходу верхне-височной аркады – незначительно проминирующий округлый очаг желтоватого цвета размером 1-1,5 ДД. Перипапилярно с носовой стороны имелся плоский округлый очаг размером 1 ДД, на средней периферии в наружной половине диагностированы два плоских округлых очага желтоватого цветы с «пестрой» поверхностью размерами 1 ДД (рис. 1). На глазном дне левого глаза парамакулярно выявлены два плоских очага желтоватого цвета размерами 1 ДД. По ходу верхне-носовой аркады в 1,5 ДД от ДЗН визуализировали плоский очаг желтоватого цвета с пестрой поверхностью размером 1 ДД, на средней периферии снизу – 2 округлых очага желтоватого цвета с «пестрой» поверхностью размерами 2 и 1,5 ДД (рис. 2). В общей сложности было выявлено 9 очагов: 4 – в правом глазу и 5 – в левом.
По данным УЗИ обоих глаз зон проминенции выявлено не было. При проведении ОКТ в макулярной зоне правого глаза выявлена отслойка нейроэпителия (ОНЭ) высотой 309 мкм. Субфовеолярно с распространением в сторону верхне-височной аркады визуализировано расширение хориоидального комплекса с ровным профилем передней поверхности, асимметрией формы скатов хориоидального комплекса и неравномерной умерено рефлективной структурой. В зоне максимальной проминенции очага хориокапилляры не визуализировались. В надлежащей сетчатке – участки утолщения слоя ретинального пигментного эпителия, отек фоторецепторного и ядерных слоев. Аналогичные изменения имели и остальные очаги, в том числе на парном глазу. На поверхности и/или по скатам очагов выявлена ОНЭ. Толщина хориоидального комплекса в зоне максимальной проминенции очагов варьировала от 391 до 1062 мкм на правом глазу и 535-1254 мкм – на левом.
На основании данных анамнеза, билатерального многофокусного поражения с характерной ОКТ-картиной [6, 12-14] был поставлен диагноз метастатического поражения хориоидеи. Следует отметить, что описываемые в литературе неровности передней поверхности хориоидального комплекса («lumpy, bumpy») характерны для метастазов больших размеров [6, 13, 14], а на ранних стадиях процесса он может быть ровным или иметь незначительную неровность [15], что и имело место в данном случае.
Ранее симптоматическим лечением метастазов хориоидеи была признана лучевая терапия (дистанционная гамма-терапия или облучение узким медицинским протонным пучком), приводящая к регрессии опухолевого узла, резорбции субретинальной жидкости и повышению остроты зрения [2]. Считают, что лучевая терапия требует длительного периода лечения, что может быть неудобным и непрактичным у тяжелобольных пациентов [6]. Первые работы по успешному применению ПХТ в лечении пациентов с диссеминированным метастатическим процессом появились еще в 1970-80-х гг. [16], но, несмотря на это, долгое время эффективность ПХТ ставилась под сомнение [17]. В последние годы при многофокусном билатеральном поражении хориоидеи в сочетании с метастазами другой локализации предпочтение отдают системной химиотерапии, иммуно- или гормональной терапии [6].
С учетом наличия диссеминированного метастатического процесса пациентке была рекомендована консультация онколога. В октябре-ноябре пациентка получила 6 циклов ПХТ по схеме ТС (паклитаксел, карбоплатин).
На фоне проведенного лечения пациентка отметила уменьшение искажений перед правым глазом, при этом МОЗ повысилась до 0,8 н/к. При осмотре глазного дна правого глаза отмечено уменьшение размеров очага по ходу верхне-височной аркады и ОНЭ в макулярной зоне. Очаги в перипапиллярной зоне и на средней периферии с височной стороны не определены (рис. 4). При осмотре глазного дна левого глаза отмечено уменьшение размеров очагов по ходу верхне-носовой и нижне-височной аркад, а парамакулярно расположенные очаги уже не определялись (рис. 5).
По данным ОКТ на правом глазу субфовеолярная ОНЭ уменьшилась до 43 мкм. Толщина хориоидального комплекса в зонах, ранее соответствовавших зонам максимальной проминенции очагов, уменьшилась до 232-451 мкм на правом глазу и до 206-587 мкм – на левом (рис. 6, 7).
Уменьшение толщины хориоидального комплекса сопровождалось усилением рефлективности хориоидального комплекса с «уплотнением» его структуры, что скорее всего свидетельствует о формировании рубца на месте хориоидального метастаза. В фовеолярной зоне правого глаза появились участки деструкции РПЭ (штрихообразная гипертрансмиссия). В сетчатке над остальными очагами выявлено увеличение гиперрефлективных изменений на уровне РПЭ. На участках ранее существовавшей ОНЭ отмечено уменьшение рефлективности слоя фоторецепторов, она сохранялась только вокруг наиболее крупных очагов.
Приведенное наблюдение свидетельствует о большей информативности оптической когерентной томографии для выявления начальных, офтальмоскопически «скрытых» метастазов в хориоидею. Это позволяет рекомендовать обязательное билатеральное ОКТ-исследование не только макулярной зоны, но и средней периферии у больных с онкологическим анамнезом. Есть основания полагать, что его можно использовать и для оценки проводимого лечения (особенно это заметно на метастазах малых размеров), в частности, полихимиотерапии.
ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Москва
ФГБУ "Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Минздрава РФ
ФГБУ Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РФ, Москва
Метастатическая карцинома хориоидеи: два клинических случая
Журнал: Вестник офтальмологии. 2013;129(2): 56‑60
Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Юровская Н.Н., Рябина М.В. Метастатическая карцинома хориоидеи: два клинических случая. Вестник офтальмологии. 2013;129(2):56‑60.
Saakian SV, Miakoshina EB, Iurovskaia NN, Riabina MV. Metastatic choroidal carcinoma. Two clinical cases.. Vestnik Oftalmologii. 2013;129(2):56‑60. (In Russ.).
Представленные клинические случаи показывают значимость современных методов диагностики (флюоресцентной ангиографии и спектральной оптической когерентной томографии) в установлении в одном наблюдении и опровержении в другом метастатической карциномы хориоидеи с назначением адекватной терапии.
В последние годы появились сведения об увеличении частоты встречаемости внутриглазных метастазов до 67% [1]. Источником метастазирования могут быть опухоли любой локализации, но более 50% приходится на рак грудной железы и легкого [2, 4]. По данным литературы, у 12% больных при первом осмотре у офтальмолога отсутствовал онкологический анамнез [1], а у 3,3% так и не удалось выявить первичный опухолевый узел [2]. По результатам обращаемости больных в отдел офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца» среди всех внутриглазных новообразований на долю метастатических карцином хориоидеи приходится 11%.
В настоящее время существующие высокотехнологичные методы диагностики внутриглазных опухолей позволяют выявить ранние диагностические признаки метастатической карциномы хориоидеи [1, 3, 5, 7—10]. К таким методам относятся флюоресцентная ангиография, дающая возможность выявить признаки нарушения наружного и внутреннего гематоофтальмического барьера, проявляющиеся зонами гипер- и гипофлюоресценции [1, 5, 7], и спектральная оптическая когерентная томография (СОКТ), позволяющая провести прижизненную патоморфометрическую оценку сетчатки, хориоидеи и стекловидного тела с трехмерной визуализацией объекта [3, 6, 7—9]. Своевременное установление или опровержение диагноза увеального метастаза не только изменяет качество жизни больного, но и улучшает витальный прогноз.
Материал и методы
В настоящей статье представлены два клинических случая, в одном из которых демонстрируется установление диагноза метастатической карциномы, во втором — его опровержение с использованием комплекса современных диагностических исследований.
1. Пациенту К., 58 лет, в 2004 г. по месту жительства установили диагноз саркома Капоши — генерализованная форма с поражением кожи верхних и нижних конечностей, после чего проводилось комбинированное лечение, включающее системную полихимиотерапию (3 курса) и локальное лазерное лечение. Последний курс полихимиотерапии закончили в марте 2011 г.
В октябре 2011 г. появились жалобы на темное пятно перед левым глазом и пациент направлен в ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава РФ с диагнозом метастатическая карцинома хориоидеи левого глаза.
OD = 0,3 c sph +1,75 cyl +1,25 ax 170 гр = 0,7,
OS = 0,03 c sph +2,0 cyl +2,5 ax 15 гр = 0,3.
Внутриглазное давление: OU = 17 мм рт.ст.
Компьютерная периметрия: OD — скотом не выявлено, OS — несколько центральных относительных скотом в поле зрения.
Биомикроскопия: OU — передний отрезок не изменен, оптические среды прозрачны.
Офтальмоскопия: OD — в центральной зоне глазного дна единичные мелкие просовидные очажки округлой формы. На периферии очаговой патологии не выявлено (рис. 1, а). Рисунок 1. Офтальмоскопия друз (а) и проминирующего очага (б). Здесь и на рис. 4, а, б: желтой стрелкой указана зона глазного дна, на уровне которой проведен томографический срез методом СОКТ.
OS — в макулярной зоне в 1,5 pupilla diametr (PD) от диска зрительного нерва по меридианам с 14 до 16 ч определялся проминирующий желтый беспигментный очаг с гладкой поверхностью, нечеткими неровными границами, размером 2×2 PD (см. рис. 1, б).
Ультразвуковая эхография: OD — зон проминенции не выявлено.
OS — элевация опухоли — 1,1 мм, диаметр основания — 2,9 мм.
Для уточненной дифференциальной диагностики проведены флюоресцентная ангиография и спектральная оптическая когерентная томография.
Флюоресцентная ангиография: OD в венозную фазу — несколько мелких гиперфлюоресцирующих округлых фокусов (друзы).
OS — в макулярной зоне выраженная гипофлюоресценция очага с четкими границами, окруженная обширной зоной гиперфлюоресценции (отслойка нейроэпителия — НЭ). В парамакулярных зонах — очаги гипофлюоресценции (микроотслойки ретинального пигментного эпителия — РПЭ) и множественные мелкие гиперфлюоресцирующие округлые очаги (сливные друзы) (рис. 2). Рисунок 2. Флюоресцентная ангиография поздней стадии возрастной макулярной дегенерации, проявляющейся проминирующим очагом (объяснения в тексте).
Спектральная оптическая когерентная томография: OD — в макулярной зоне множественные отслойки РПЭ (рис. 3, а). Рисунок 3. СОКТ друз (а) и поздней стадии возрастной макулярной дегенерации, проявляющейся проминирующим очагом (б). Красная стрелка — отслойка РПЭ; синяя стрелка — отслойка НЭ; зеленая стрелка — ровный профиль мембраны Бруха (объяснения в тексте).
OS — в макулярной зоне высокая волнообразная отслойка РПЭ с отслойкой НЭ в сопредельных зонах, ровный профиль мембраны Бруха (см. рис. 3, б).
На основании совокупности результатов проведенных исследований диагностирована бинокулярная возрастная макулярная дегенерация (ранняя стадия — OD, поздняя стадия — OS).
Больному назначена анти-VEGF-терапия по месту жительства.
2. Пациентке Г., 39 лет, в 2010 г. по месту жительства установили диагноз рак молочной железы слева. Проведена радикальная мастэктомия с последующей системной химиотерапией, гормонотерапией и лучевой терапией. Комбинированное лечение закончила в сентябре 2011 г.
В январе 2012 г. появились жалобы на снижение зрения левого глаза и пациентка направлена в ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава РФ с диагнозом метастатическая карцинома хориоидеи левого глаза.
Внутриглазное давление: OD = 14 мм рт.ст., OS = 15 мм рт.ст.
Офтальмоскопия: OD — норма.
OS — макулярно и парамакулярно в 1,5 PD от диска зрительного нерва по меридианам с 14.30 до 20.30 часов определялся проминирующий желтый слабопигментированный очаг с бугристой поверхностью, нечеткими неровными границами, размером 4×5 PD (рис. 4, а). Рисунок 4. Офтальмоскопия юкстапапиллярного очага (а) и малого фокуса (б). Кнаружи от основного фокуса диагностирован слегка проминирующий очаг желто-коричневого цвета, с нечеткими неровными границами, с бугристой поверхностью (см. рис. 4, б).
OS — элевация опухоли — 2,0 мм, диаметр основания — 11,0 мм.
Флюоресцентная ангиография:
OS — в ранние фазы исследования определяется зона гипофлюоресценции в центральном отделе очага, в ранние венозные фазы — ангиопатия сосудов сетчатки, в средние венозные фазы — гиперфлюоресценция по периферии фокуса с формированием симптома «россыпи крупы», сохраняющегося до поздних фаз исследования.
В зоне наружного очага — симптом «россыпи крупы», сохраняющийся до поздних фаз исследования (рис. 5). Рисунок 5. Флюоресцентная ангиография метастатической карциномы хориоидеи. Гипофлюоресценция в ранние фазы исследования — белая стрелка (а); «россыпь крупы» (стрелки) юкстапапиллярного очага и малого фокуса (б).
Спектральная оптическая когерентная томография:
OS — над очагами мелко- и крупнобугристое изменение хориоидального профиля, ретиношизис, мелкие и крупные гиперрефлективные депозиты в слое нейроэпителия, сохранение анатомо-топографической структуры хориокапилляров. На уровне больших сосудов хориоидеи визуализируется низкорефлективная полоса, передняя и задняя границы очага, а также мелкие округлые гиперрефлективные включения во внутренних слоях хориоидеи (рис. 6). Рисунок 6. СОКТ метастатической карциномы хориоидеи юкстапапиллярного очага (а) и малого фокуса (б). Красная стрелка — мелкобугристое изменение хориоидального профиля; зеленая стрелка — интраретинальные депозиты; синяя стрелка — хориоидальный очаг с визуализацией хориокапилляров.
На основании совокупности результатов проведенных исследований диагностирована метастатическая карцинома хориоидеи. Больная направлена к онкологу для проведения повторного курса системной полихимиотерапии.
Результаты и обсуждение
Существовавшее ранее мнение о редкости внутриглазных метастатических опухолей в последние годы пересмотрено, что связано с большей концентрацией онкологических больных в специализированных клиниках и увеличившейся продолжительностью их жизни [1].
Приведенные два клинических случая интересны тем, что оба пациента имеют онкологический анамнез и у обоих на глазном дне офтальмоскопически выявлен желтый проминирующий очаг в постэкваториальной зоне, что может указывать на метастатический характер поражения глаза. Однако при тщательном обследовании с использованием методов флюоресцентной ангиографии и спектральной оптической когерентной томографии по совокупности томографических и ангиографических симптомов в одном случае диагноз метастаза снят, а в другом подтвержден.
В первом случае гипофлюоресценция в зоне очага с гиперфлюоресценцией по его периферии в совокупности с томографически выявленной отслойкой РПЭ и сохранением ровного профиля мембраны Бруха позволяют снять диагноз вторичной злокачественной опухоли хориоидеи и установить возрастную макулярную дегенерацию.
Во втором случае гипофлюоресценция в ранние фазы исследования, симптом «россыпи крупы» в совокупности с томографически определяемым мелкобугристым изменением хориоидального профиля, наличием депозитов в слоях сетчатки, ретиношизисом дают возможность установить диагноз метастатической карциномы хориоидеи.
Анализ описанных двух случаев диктует необходимость тщательного осмотра глаз при жалобах на снижение зрения как в момент первичной диагностики, так и при последующем динамическом наблюдении, особенно при наличии общих онкологических заболеваний.
Ранняя диагностика метастатической карциномы хориоидеи с последующей адекватной терапией обеспечивает не только улучшение качества жизни больного, но и лучший витальный прогноз.
Выводы
1. При общих онкологических заболеваниях и жалобах на снижение зрение обязательным является осмотр глазного дна с целью своевременного выявления метастатической карциномы хориоидеи.
2. Введение в алгоритм обследования больных с метастатической карциномой хориоидеи флюоресцентной ангиографии и спектральной оптической когерентной томографии позволяет поставить диагноз на ранних этапах развития и провести в дальнейшем своевременное адекватное лечение.
Новое в лечении костных метастазов
Одной из биологических особенностей клеток злокачественных опухолей является способность к метастазированию. Она определяется многими факторами, в частности ослаблением межклеточных контактов, нарушением связи клеток с матриксом, приобретением опухолевыми клетками способности к передвижению. Кроме того, злокачественные клетки вырабатывают ряд протеолитических ферментов, которые создают им возможность проникать через сосудистую стенку; они могут сохранять свою жизнеспособность в жидкой среде транспортного русла, а затем снова, пройдя через сосудистую стенку, осуществить выход за ее пределы и оказаться уже в органах, отдаленных от места первичной локализации опухоли.
Рис. 1. Опухолевые клетки в костном мозге при раке желудка. (Хеглин Р., 1993)
Свойства опухолевых клеток позволяют им осуществить приживление, размножение в различных нормальных тканях. Опухолевые клетки несут на своей поверхности разнообразные олигосахариды, которые играют важную роль в установлении контактов с клетками различных тканей. Состав этих олигосахаридов на поверхности опухолевых клеток может определять избирательность их метастазирования в разные органы.
Образование костных метастазов
Некоторые злокачественные опухоли, особенно опухоли эпителиальной природы, имеют в качестве “излюбленного” места локализации метастазов костную систему. В здоровой кости постоянно происходит перестройка, заключающаяся в образовании и резорбции кости при участии остеобластов и остеокластов. Сложный механизм контроля перестройки обеспечивает в норме баланс образования кости и ее резорбции. Клетки некоторых злокачественных опухолей вырабатывают вещества, которые могут стимулировать резорбционную активность остеокластов, что приводит к разрушению кости, создавая тем самым благоприятные условия для возникновения метастазов. Из-за интенсивных болей наступает нарушение функции конечностей и суставов. Нередко наступают патологические переломы. При множественных метастазах в кости могут возникать и общие симптомы, проявляющиеся ухудшением самочувствия, общей слабостью, повышением температуры тела, похуданием.
В кости метастазируют практически все известные злокачественные опухоли, независимо от их локализации и гистологической структуры, хотя основную массу костных метастазов составляют опухоли эпителиальной природы.
Наиболее часто метастазирует в кости рак молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, легкого, почки. Злокачественные опухоли этих органов имеют свойство метастазировать в кости на довольно ранних стадиях развития. Множественным поражением костей характеризуется также миеломная болезнь. Метастазы в кости других злокачественных опухолей возникают, как правило, на более поздних этапах опухолевой прогрессии. При генерализации опухолевого процесса большинство злокачественных опухолей имеют метастазы в кости.
Рис. 2. Остеобластные костные метастазы во всех позвонках при раке простаты у мужчины 68 лет. (Хеглин Р., 1993)
Характер анатомических проявлений метастазов в кости различных злокачественных опухолей, определяемый по рентгенологической картине, может быть остеолитическим, остеобластическим или смешанным.
Метастазы локализуются преимущественно в плоских костях, при этом чаще всего поражаются позвоночник, ребра, кости таза и кости черепа.
Одним из серьезных, опасных для жизни осложнений метастатического поражения костей является гиперкальциемия. Она имеет характерную клиническую картину: тошнота, рвота, резкая слабость, жажда, сонливость, нарушение ориентации. В крови, как правило, повышается уровень креатинина и мочевины. Развитие гиперкальциемии обусловлено усиленной костной резорбцией вследствие стимуляции остеокластов клетками опухоли, а также непосредственным их воздействием на костную ткань. Большинство симптомов у больных с диссеминированным опухолевым процессом связаны с тяжелыми костными болями. Согласно данным ВОЗ, около 70% онкологических больных в конечных стадиях заболевания страдают костными болями.
Специфическое лечение
Возможности специфического лечения, проводимого в основном с сугубо паллиативной целью, невелики. Главным образом применяется лучевая терапия с локальным облучением отдельных метастатических очагов.
Химиотерапия может быть использована для лечения метастазов в кости опухолей, обладающих чувствительностью к лекарственным препаратам. Однако возможности этого метода к моменту диссеминации процесса обычно уже ограничены. Так, при метастазах в кости рака молочной железы наиболее часто применяют схемы полихимиотерапии с включением антрациклинов, 5-фторурацила и циклофосфана; метастазах мелкоклеточного рака легкого – циклофосфана, адриамицина и метотрексата, в то время как при немелкоклеточном раке легкого более эффективны схемы с препаратами вепезида, платины и антрациклинов. В целом эффективность химиотерапии при метастазах в кости в большинстве случаев ниже, чем при лечении первичной локализации, в связи с чем обычно ее сочетают с локальной лучевой терапией .
Гормонотерапию осуществляют лишь у больных с гормонозависимыми опухолями, в основном при раке молочной, предстательной железы, а также раке эндометрия.
Симптоматическая терапия
В основном при генерализованном опухолевом процессе больные получают симптоматическое лечение и при наличии тяжелых болей задача заключается в снижении их интенсивности, для чего используются различные анальгетические препараты, начиная с нестероидных противовоспалительных анальгетических средств и заканчивая сильными наркотическими препаратами.
Бисфосфонаты
В течение последних 20 лет разработан новый класс препаратов – бисфосфонаты, которые применяются для лечения некоторых заболеваний костей, в частности болезни Педжета, нарушений метаболизма кальция. Проведены исследования по оценке эффективности некоторых препаратов этого класса при лечении метастазов злокачественных опухолей в кости. Различные бисфосфонаты, мало отличающиеся по структуре, разнятся по физико-химическим, биологическим, терапевтическим и токсикологическим характеристикам [1].
Рис. 3. Остеокластические метастазы в плечевой кости при гипернефроме; мужчина 58 лет. (Хеглин Р., 1993)
Изучена эффективность при костных метастазах нескольких препаратов из группы бисфосфонатов: этидроната, клодроната (бонефоса), памидроната (аредиа). Оказалось, что противорезорбционная активность бисфосфонатов имеет существенные различия. Памидронат в 100 раз активнее этидроната и в 10 раз активнее клодроната. Памидронат избирательно подавляет активность остеокластов, которая вызывает остеолитические поражения, наблюдаемые при костных метастазах. Прежде всего памидронат подавляет вовлечение предшественников остеокластов, предотвращает миграцию остеокластов в кости и резорбцию костной ткани. Последнее достигается также за счет прочного связывания памидроната с поверхностью кости, что делает кость менее доступной как для остеокластов, так и непосредственно для опухолевых клеток. Таким образом, памидронат оказывается длительно действующим ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костей.
Применяют памидронат с целью лечения костных метастазов как у больных с нормальным уровнем кальция в сыворотке, так и у больных с гиперкальциемией, вызванной опухолевым процессом.
Памидронат оказывается наиболее эффективным при метастазах остеолитического характера, а также при миеломной болезни.
Памидронат применяют у взрослых в режиме однократного введения лечебной дозы. При метастазах злокачественных опухолей в кости рекомендуется применение памидроната в дозе 90 мг каждые 4 нед. Выпускается препарат в виде порошка для внутривенных инфузий по 15 мг памидроната во флаконе. Раствор памидроната, полученный при растворении порошка препарата, содержащегося во флаконах, следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим солей кальция (физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы, чтобы концентрация аредии в инфузионном растворе не превышала 90 мг в 250 мл). Вводят полученный раствор внутривенно капельно, медленно – в течение не менее 2 ч. Повторное введение препарата осуществляют через каждые 4 нед.
В результате применения памидроната у больных с множественными остеолитическими метастазами в кости, а также у больных с множественными поражениями костей при миеломной болезни наблюдается существенное уменьшение болей, уменьшение количества патологических переломов костей, улучшение самочувствия и повышение качества жизни пациента. Кроме того, значительно сокращается потребность в анальгезирующих средствах и на существенный срок отодвигается необходимость применения сильных наркотических препаратов. Однако достигаемый при лечении памидронатом паллиативный эффект не сопровождается, как правило, увеличением общей продолжительности жизни пациентов, поскольку специфическим цитостатическим эффектом памидронат не обладает [3]. Вместе с тем применение памидроната не исключает возможность одновременного использования противоопухолевых препаратов: химиотерапевтических, средств эндокринной терапии, а также локальной лучевой терапии.
В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией памидронат замедляет прогрессирование костных метастазов, стабилизирует имеющиеся изменения, способствует развитию в этих областях остеосклероза.
Памидронат с успехом можно применять у больных с гиперкальциемией, возникающей в результате множественного метастатического поражения костей. При этом дозу препарата определяют исходным уровнем кальция в крови (она колеблется от 30 до 90 мг). При исходном уровне кальция 3–3,5 ммоль/л (12—14 мг% доза памидроната составляет 30—60 мг;
3,5–4 ммоль/л (14–16 мг%) – 60–90 мг. Эту дозу памидроната можно вводить как в виде однократной инфузии, так и при помощи нескольких инфузий в течение 2–4 дней. При этом максимальная доза препарата составляет 90 мг. Перед началом применения памидроната рекомендуется провести регидрацию с помощью физиологического раствора. При лечении гиперкальциемии 90 мг памидроната разводят в 500 мл инфузионного раствора и вводят капельно медленно в течение 4 ч. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови наблюдается через 24–48 ч, а нормализация происходит в течение 3–7 дней. В эти же сроки наблюдается и купирование клинических проявлений, обусловленных гиперкальциемией. Эффект нормализации кальция сохраняется длительное время. При возобновлении гиперкальциемии возможно проведение повторных курсов введения памидроната. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется, однако скорость инфузии препарата, превышающую 20 мг/ч, в таких случаях не рекомендуют.
Побочные действия памидроната обычно слабо выражены и транзиторны. Наиболее частыми из них являются бессимптомная гипокальциемия и повышение температуры тела на 1–2°С в течение первых двух суток. В ходе терапии необходимо контролировать концентрацию кальция в крови. В случае существенного его снижения и появления клинических признаков гипокальциемии (парестезии, тетания и артериальная гипотензия) показано внутривенное введение кальция глюконата. Лихорадка обычно прекращается спонтанно и специального лечения не требует. Редко наблюдаются другие побочные явления в виде преходящей артралгии, миалгии, головной боли, тошноты.
Таким образом, внедрение в клиническую практику препаратов из группы бисфосфонатов, в частности памидронат, расширяет возможность паллиативной помощи тяжелому контингенту онкологических больных с множественными метастазами злокачественных опухолей в кости.
1. Coleman RE, Purohit OP. Osteoclast inhibition for the treatment of bone metastases. Cancer Treat Rev 1993;19:79–103.
2. Nussbaum SR, Younger I, et al. Single–dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalciemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am I Med 1993;95:297–304.
3. Thiebaud D, Zeyvraz S, et al. Treatment of bone metastases from breast cancer and myeloma with pamidronate. Eur J Cancer 1991;27:37–41.
Читайте также: