Побочные эффекты лечения флударабином, пентостатином, кладрибином волосатоклеточного лейкоза

Обновлено: 20.05.2024

вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат - 6,8 мг, натрия хлорид - 5,18 мг, натрия гидроксид - до pH 7,3, вода для инъекций - до 1 мл.

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Фармакодинамика:

Кладрибин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) является аналогом 2'-дезоксиаденозина входящего в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к кладрибину чем нелимфоидные поскольку первые характеризуются более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5'-нуклеотидазы. Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток ингибируя синтез и репарацию ДНК.

Цитотоксический эффект обусловлен действием активного метаболита - 5'-трифосфата 2-хлор-2'- дезоксиаденозина.

Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина активизирует специфическую эндонуклеазу что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.

Фармакокинетика:

При внутривенном введении период полувыведения (Т_1/2) - от 57 до 197 час. Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет 25% от его концентрации в плазме. Препарат преимущественно экскретируется с мочой незначительное количество (менее 1%) выводится с фекалиями.

Препарат подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку уровень активности дезоксицитидинкиназы в лимфоцитах выше такового для 5’-нуклеотидазы а также вследствие устойчивости кладрибина к действию аденозиндезаминазы в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина в т.ч. 5-трифосфат 2-хлор-2'- дезоксиаденозина.

Показания:

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к кладрибину или любому другому составному компоненту лекарственной формы.

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК

Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (≥ 4 по шкале Чайлд-Пьюга).

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (безопасность и эффективность кладрибина при использовании у детей не исследовалась.

С осторожностью:

При угнетении функции костного мозга легкой почечной и/или печеночной недостаточности инфекционных осложнениях основного заболевания (врач должен оценить соотношение риска и ожидаемой пользы при введении кладрибина пациентам с инфекционными осложнениями) пожилом возрасте.

Способ применения и дозы:

Внутривенно капельно в виде 2-х часовых или 24 часовых инфузий.

Дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Рекомендованная доза составляет 009-01 мг/кг/день в течение 7 дней. Обычно проводится только один курс терапии. Данные об увеличении противоопухолевого эффекта при проведении дополнительных курсов отсутствуют.

Перед введением необходимое количество концентрата разводят в 05-1 л 09% раствора натрия хлорида при приготовлении инфузионного раствора для длительных (24 часовых) инфузий используют бактериостатический 09% раствор натрия хлорида (содержащий в качестве консерванта бензиловый спирт). В виде солевых растворов препарат стабилен в течение суток.

Для приготовления инфузионного раствора не рекомендуется использовать 5% раствор декстрозы в связи с усилением деградации кладрибина.

Побочные эффекты:

Со стороны костномозгового кроветворения: лейкопения нейтропения тромбоцитопения анемия панцитопения апластическая анемия гемолитическая анемия; очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны системы пищеварения: тошнота рвота анорексия диарея запор метеоризм боль в области живота повышение уровня билирубина и/или активности трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль головокружение бессонница повышенная возбудимость периферические сенсорные нейропатии полинейропатия потеря сознания атаксия депрессия; очень редко - эпилептоидные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки тахикардия шум в сердце снижение артериального давления ишемия миокарда.

Со стороны дыхательной системы: кашель нарушение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания учащенное дыхание интерстициальный пневмонит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь локализованная экзантема шелушение кожи кожный зуд крапивница болезненность кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия артралгия боль в костях.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит блефарит

Местные реакции: эритема боль отечность тромбоз флебит.

Прочие: повышение температуры тела озноб слабость астения повышенная утомляемость повышенная потливость боль различной локализации пурпура петехии носовые кровотечения снижение иммунитета синдром лизиса опухоли развитие вторичных злокачественных опухолей; предрасположенность к инфекциям оппортунистическим инфекциям вызванных Herpes simplex Herpes zoster Cytomegalovirus.

Передозировка:

Проявляется необратимыми нарушениями со стороны центральной нервной системы (пара- и тетрапарезы параличи) нефротоксическими эффектами а также тяжелой миелосупрессией.

Лечение: прекращение терапии лейкладином. Симптоматические средства (эффективного антидота нет).

Взаимодействие:

При назначении одновременно или непосредственно после других миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

В случае назначения Лейкладина в высоких (превышающих стандартные) дозах в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Комбинирование с аллопуринолом и антибиотиками усиливает кожную сыпь.

При смешивании с 5% раствором декстрозы - усиление деградации кладрибина.

Особые указания:

Лечение кладрибином должно осуществляться под контролем врача имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Наблюдающаяся при терапии кладрибином миелосупрессия дозозависима и обычно обратима. Эффекты миелосупрессии кладрибина главным образом появляются в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4-8 недель после необходим тщательный контроль за гематологическими показателями крови. Особую осторожность следует соблюдать пациентам с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска появления пролонгированной гипоплазии.

Лечение кладрибином может привести в некоторых случаях к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением уровня CD4 лейкоцитов.

При возникновении лихорадочного состояния на фоне нейтропении необходим тщательный контроль за общим состоянием пациентов в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначение антибактериальной терапии. В случае развития нейротоксичности лечение препаратом должно быть приостановлено до разрешения неврологической симптоматики. Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем за функциями почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае нефро- или гепатотоксичности.

При отсутствии данных по фармакокинетике у пожилых людей необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.

В случаях когда ожидается лизис значительной клеточной массы должны быть приняты профилактические меры во избежание гиперурикемии и гиперурикозурии (риск возникновения острой почечной недостаточности). Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье при необходимости - аллопуринол и щелочное питье.

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл и 10 мг/мл (1 мг/мл).

Упаковка:

По 10 мл в стеклянных флаконах.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

По 5 мл в ампулах.

По 5 или 10 ампул вместе с инструкцией по применению и скарификатором ампульным в пачке из картона с перегородками или специальными гнездами.

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке.

По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению и скарификатором ампульным в пачке из картона.

При использовании ампул с кольцом излома допускается упаковка ампул без скарификатора ампульного.

Условия хранения:

Препарат следует хранить в сухом защищенном от света месте при температуре от 2 до 10°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не применять после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Республиканское унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" (РУП "Белмедпрепараты"), 220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30, Республика Беларусь

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Кладрибин - цена, наличие в аптеках

Указана цена, по которой можно купить Кладрибин в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:

Побочные эффекты лечения флударабином, пентостатином, кладрибином волосатоклеточного лейкоза

Лечение пентостатином и кладрибином хорошо переносится большинством больных. Основным проявлением токсичности обоих препаратов является миелотоксичность с развитием миелосупрессии, проявляющейся главным образом нейтропенией; нередко одновременно развивается тромбоцитопения. Восстановление показателей обычно занимает 1,5—2 нед, но может затягиваться на более долгий срок, особенно после повторных курсов терапии.

В этот период нередко возникают инфекционные осложнения, поэтому для предотвращения длительной нейтропении показано назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Другое наиболее значимое проявление токсичности — вызываемая всеми препаратами этой группы иммуносупрессия в результате резкого снижения количества CD4+ Т-лимфоцитов (Т-хелперов) и медленного восстановления их, которое в отдельных случаях может занимать 1,5—2 года. Этот фактор также вносит свой вклад в учащение инфекционных осложнений после терапии пуриновыми аналогами.

Ряд авторов отмечают отсутствие инфекционных осложнений после лечения пентостатином и кладрибином у больных, которые перед назначением этих препаратов в течение 3—4 мес (время, необходимое для нормализации показателей крови) получали ИФН-а.

Имеется наблюдение о равной эффективности и меньшей частоте инфекционных осложнений при назначении кладрибина в дозе 0,15 мг/кг 1 раз в неделю в течение 6 нед. В опубликованных наблюдениях частота инфекций при непрерывном 7-дневном курсе лечения составляла почти 50 %. М. S. Talman и соавт. сообщили об инфекционных осложнениях у 12 из 26 леченных кладрибином, G. Juliusson и соавт. — у 47 из 94 больных. В то же время нейтропения с числом гранулоцитов менее 0,5 • 109/л возникла у 5 из 30 больных, получивших 6-недельный курс терапии кладрибином в указанном режиме, и только у двух из них развились инфекционные осложнения. Частота полных (73 %) и частичных (27 %) ремиссий оказалась сопоставимой с результатами других авторов.

Со снижением иммунокомпетентности связаны не только учащение и утяжеление инфекций, но и возможное более частое развитие вторых опухолей, особенно после применения в клинической практике пуриновых аналогов и увеличения продолжительности жизни больных. Убедительных данных об учащении вторых опухолей при волосатоклеточном лейкозе до настоящего времени нет.

R. Pawson и соавт., проанализировав течение болезни у 200 больных, леченных ИФН-а, не отметили увеличения частоты вторых опухолей. В их наблюдениях она составляла 4 % и не превышала таковую в соответствующей по полу и возрасту популяции. R. Kurzrock и соавт. наблюдали 350 больных, частота вторых опухолей составила 7,4 %. Авторы отметили некоторое увеличение по сравнению с ожидаемым лишь частоты вторых лимфопролиферативных заболеваний, однако их малое абсолютное число, по мнению авторов, не дает права на окончательный вывод. В этом наблюдении не было установлено связи между возникновением вторых опухолей и терапией как ИФН-а, так и пуриновыми аналогами.

В. D. Cheson и соавт. также не обнаружили этого увеличения ни в группе 362 больных, леченных пентостатином, ни среди 928 больных, получивших кладрибин. W. Y. Au и соавт., проанализировав частоту развития вторых опухолей у 117 больных за 20 лет наблюдения, пришли к выводу, что риск их возникновения при волосатоклеточном лейкозе действительно существует. Частота вторых опухолей в их наблюдениях составила 20,5 %.

Авторы отметили статистически достоверное увеличение рака простаты и рака толстой кишки у мужчин, больных волосатоклеточным лейкозом, по сравнению с их частотой в популяции. Они, однако, не обнаружили связи возникновения вторых опухолей с проводимой терапией, но выявили зависимость частоты их возникновения от выраженности проявлений волосатоклеточного лейкоза.

К нередким побочным эффектам 2-CdA относится не обусловленное инфекцией повышение температуры тела через 5—7 дней после терапии, которое, возможно, связано с высвобождением цитокинов из распадающихся лейкемических клеток.

У некоторых больных возникают тошнота и рвота, которые, как правило, нетяжелые. В качестве редких осложнений описаны кожные сыпи и сухость кожи, а при использовании пентостатина — кератоконьюнктивиты, которые хорошо поддаются лечению каплями, содержащими кортикостероиды.

Нейротоксичность, которая может быть очень тяжелой и включать развитие слепоты, обездвиженности, летаргии и комы, в том числе с летальным исходом, описана при использовании очень высоких доз пуриновых аналогов, которые на первом этапе их изучения назначали больным рефрактерным острым лейкозом или больным с резистентными к предыдущей терапии солидными опухолями. При тех дозах препаратов, которые рекомендованы для лечения волосатоклеточного лейкоза, признаков нейротоксичности обычно не наблюдается.

Все проявления токсичности при лечении пуриновыми аналогами могут быть обусловлены задержкой выведения препарата и созданием его нежелательно высокой концентрации в крови при сниженной функции почек. В связи с этим обязательно каждый раз перед лечением пуриновыми аналогами исследовать клиренс креатинина. Препараты можно назначать в полных дозах только при клиренсе креатинина выше 70 мл/мин, при клиренсе от 30 до 70 мл/мин доза должна быть снижена вдвое, а при клиренсе менее 30 мл/мин препараты этой группы назначать не следует.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Флударабин, пентостатин, кладрибин в лечении волосатоклеточного лейкоза - эффективность

Новейший этап терапии волосатоклеточного лейкоза связан с применением аналогов пуриновых нуклеозидов, эффект которых сделал их препаратами выбора при этом заболевании. История их создания связана с появившимися в 70-х годах XX в. данными о том, что у 30 % детей с врожденными иммунодефицитами, обусловленными нарушениями лимфопоэза, имеется дефицит катаболического фермента пуриновых нуклеозидов аденозиндезаминазы.

В настоящее время в клинической практике имеется 3 препарата этой группы: 2-фтор-ара-аденозинмонофосфат (флударабин); 2-дезоксикоформицин (2-DCF, пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA, кладрибин, леустатин). Все препараты являются структурными аналогами аденозина.

Изучение механизма их действия показало, что 2-дезоксикоформицин (пентостатин) необратимо ингибирует активность аденозиндезаминазы. Это приводит к накоплению в клетке трифосфатов аденозина и дезоксиаденозина, которые ингибируют РНК-редуктазу, что в свою очередь через ряд промежуточных этапов приводит к ингибированию синтеза ДНК.

Накопление дезоксиаденозинтрифосфата, кроме того, способствует активации внутриклеточного фермента эндонуклеазы, повышение активности которой является причиной возникновения разрывов цепи ДНК, и ингибированию другого внутриклеточного фермента — ДНК-полимеразы, что препятствует восстановлению цепи ДНК и обусловливает возникновение апоптоза.

В противоположность пентостатину флударабин и кладрибин не ингибируют аденозиндезаминазу. Оба препарата внутриклеточно фосфорилируются ферментом дезоксицитидинкиназой, что приводит к внутриклеточному накоплению 2-хлордезоксиаденозинтрифосфата. С этого момента механизм действия всех трех препаратов становится одинаковым.

Пуриновые аналоги этой группы действуют как на делящиеся, так и на покоящиеся лимфоидные клетки, что обусловливает их эффективность при медленно пролиферирующих опухолях, к которым относится волосатоклеточный лейкоз.

При введении кладрибина и пентостатина быстро достигается максимальная концентрация препаратов в крови. Они частично проникают через гематоэнцефалический барьер, при этом концентрация пентостатина в спинномозговой жидкости составляет 1/10 его концентрации в крови, концентрация кладрибина — 1/4 концентрации препарата в крови. Оба препарата выводятся почками. Период полувыведения пентостатина колеблется от 5 до 10 ч, а кладрибина составляет 6—8 ч.

Пентостатин впервые с успехом был применен для лечения больного волосатоклеточным лейкозом в 1983 г.. В последующие несколько лет многочисленными исследованиями была подтверждена его высокая эффективность при этом заболевании. Вначале препарат назначали по 5 мг/м2 2—3 дня подряд каждую неделю или каждые 2 нед. Вскоре стало очевидным, что такой режим лечения при волосатоклеточном лейкозе сопряжен с длительной и жизненно опасной цитопенией.

Так, P. A. Cassileth и соавт. при таком режиме лечения 50 больных получили 64 % полных и 20 % частичных ремиссий, однако выраженная длительная цитопения с многочисленными инфекционными осложнениями возникла у 26 % больных и у 6 % послужила причиной летального исхода. Кроме того, у 4 % больных возникли неврологические осложнения и признаки токсического повреждения печени.

В то же время Е. Н. Kraut и соавт. назначали пентостатин в дозе 4 мг/м2 1 раз в 2 нед и получили 87 % полных и 4 % частичных ремиссий без длительной цитопении и с гораздо меньшим числом инфекционных и токсических осложнений.

Последующие исследования подтвердили, что оптимальной для лечения волосатоклеточного лейкоза является доза пентостатина 4 мг/м2 1 раз в 2 нед. При таком режиме лечения результаты были столь же хорошими, как и при использовании более высоких доз, а осложнения редкими и, как правило, обратимыми.

Пентостатин вводят внутривенно. Лечение продолжают до получения полной ремиссии, которая в случае успеха достигается после 4—10 введений препарата. Затем делают два дополнительных введения в тех же дозе и режиме для консолидации ремиссии.

По данным разных авторов, охватывающим в целом сотни больных, получивших лечение пентостатином, полные ремиссии удается получить у 64— 89 % больных, а общая эффективность близка к 95— 100 % даже у ранее леченных больных. Наш опыт подтверждает высокую эффективность пентостатина: мы назначали препарат только больным с первично-резистентным к ИФН-а волосатоклеточным лейкозом или с резистентным к ИФН-а рецидивом заболевания. У всех больных после 4 введений была достигнута полная ремиссия продолжительностью не менее 2 лет.

Подведенные к настоящему времени итоги длительных наблюдений в многоцентровых исследованиях в разных странах показали следующее: 5-летняя выживаемость ранее не леченных больных, получивших лечение пентостатином, составляет 90— 92 %, при этом от 86 до 92 % больных живут без рецидива 5 лет и 76 % 6—8 лет. Среди ранее леченных больных и имевших рецидив ко времени лечения пентостатином у 50 % достигнута 5-летняя безрецидивная выживаемость.

Прямые сравнительные рандомизированные исследования эффективности ИФН-а и пентостатина, включавшие в общей сложности около 500 больных, показали с очень высокой степенью достоверности гораздо большую частоту ремиссий, в том числе полных, и большую продолжительность безрецидивного периода после лечения пентостатином без необходимости поддерживающей терапии.

Так, в рандомизированных исследованиях, проведенных в США, было показано, что при лечении ИФН-а ранее не леченных больных достигнуто 38 % ремиссий, из них 11 % полных, в то время как при лечении пентостатином получено 79 % ремиссий, из них 76 % полных. Безрецидивная выживаемость оказалась в 2 раза выше в группе больных, получавших пентостатин.

При краткосрочном наблюдении не отмечено увеличения продолжительности жизни больных по сравнению с достигнутой при лечении ИФН-а. Длительные наблюдения, однако, показали, что 10-летняя общая выживаемость составляет 90 % в группе больных, с самого начала лечения получавших пентостатин, и 81 % среди тех, кто вначале лечился ИФН-а.

Использование 2-СоА (кладрибин) при волосатоклеточном лейкозе началось в 1990 г. L. D. Piro и соавт. впервые сообщили об успешном применении 2-CdA для лечения 12 больных. У 11 больных была достигнута полная ремиссия после единственного курса терапии. К 1992 г. имелись данные о более чем 400 больных волосатоклеточным лейкозом, леченных кладрибином.

Наименее чувствительными, как и к другим видам терапии, являются больные вариантным волосатоклеточным лейкозом (HCL-variant) и больные с массивной абдоминальной лимфаденопатией. J. Mercieca и соавт. сообщили о 100 % ремиссий, из которых 87 % были полными, в том числе у ранее леченных больных, однако полные ремиссии были получены только у 57 % больных с абдоминальной лимфаденопатией и ни у одного в группе больных вариантным волосатоклеточным лейкозом.

Опубликованные к настоящему времени итоги длительных наблюдений показывают, что ремиссии, достигнутые в результате единственного курса лечения кладрибином, оказываются продолжительными без поддерживающей терапии. Так, A. Saven и соавт. анализировали результаты лечения кладрибином 358 больных.

Медиана безрецидивного течения составила 53 мес для больных, у которых была получена полная ремиссия, и 37 мес для больных с частичной ремиссией. J. F. Seymour и соавт. сообщили о 77 % больных, которые прожили без рецидива 30 мес и более, U. Jehn и соавт. — о 75 % больных, прожиших без рецидива 6 лет. Эти данные показывают, что кладрибин является препаратом, с помощью которого в результате единственного курса терапии у большинства больных волосатоклеточным лейкозом может быть достигнута длительная полная ремиссия.

Все указанные авторы сообщают о высоком проценте ремиссий (88—90 %) при повторном использовании препарата у больных с рецидивом после лечения кладрибином.

Немецкая исследовательская группа в 2004 г. опубликовала результаты 12-летнего наблюдения 44 больных, леченных кладрибином. Общая 12-летняя выживаемость составила 79 %, медиана безрецидивной выживаемости — 8,4 года. Девять больных при рецидиве получали повторное лечение кладрибином, у восьми из них вновь достигнуты полные ремиссии.

В 2005 г. американской исследовательской группой опубликованы результаты лечения кладрибином и последующего наблюдения в течение 12 лет 86 больных волосатоклеточным лейкозом. У 79 % больных получены полные и у 21 % частичные ремиссии. У больных с вариантным ВКЛ во всех случаях достигнуты лишь частичные ремиссии. Общая выживаемость за этот период составила 87%, безрецидивная — 54 %.

Наиболее высокие результаты получены у больных с полной ремиссией: общая выживаемость в этой группе составила 90 %, безрецидивная — 60%. Шести из 18 больных с частичной ремиссией после первого курса лечения провели второй курс терапии кладрибином, аналогичный первому. У трех из них получены полные ремиссии, у остальных трех — только частичные.

Авторы предостерегают от проведения второго курса лечения непосредственно после первого у больных с частичной ремиссией, поскольку 2 из 3 их пациентов, у которых полные ремиссии были получены в результате второго курса, умерли в полной ремиссии от инфекционных осложнений. Поэтому проведение второго курса рекомендовано лишь при рецидиве после полной ремиссии или прогрессировании после частичной.

Появление пуриновых аналогов впервые поставило вопрос о возможном излечении волосатоклеточного лейкоза. В настоящее время среди причин смертности больных волосатоклеточным лейкозом на само заболевание приходится только 5 %. Однако так же, как у ряда больных с полными ремиссиями после лечения ИФН-а, у больных, леченных пуриновыми аналогами, хотя и в меньшей степени, разными методами были обнаружены признаки минимальной остаточной болезни, а у некоторых развились рецидивы.

Интересным является факт отсутствия корреляции между обнаружением признаков минимальной остаточной болезни и частотой и временем наступления рецидивов.

Анализ отдаленных сравнительных наблюдений эффективности кладрибина и пентостатина показал, что рецидивы наступают несколько чаще после лечения кладрибином. Так, по данным С. Е. Dearden и соавт., в течение 45 мес наблюдения рецидивы развились после лечения пентостатином у 9,7 % больных, после лечения кладрибином — у 29 %.

Медиана времени до возникновения рецидива после лечения пентостатином составила 51,5 мес, после лечения кладрибином — 23,5 мес (р = 0,026). Авторы связывают меньшую частоту рецидивов после лечения пентостатином с тем, что в их наблюдениях все больные после достижения ремиссии получали для ее консолидации два дополнительных введения пентостатина. Они полагают, что рецидивов после лечения кладрибином будет меньше, если проводить не один, а два курса лечения.

Кладрибин вводят внутривенно в дозе 0,1 мг/кг в день непрерывной инфузией в течение 7 дней подряд. В связи с длительным временем нахождения препарата в крови после однократной инъекции было сделано предположение, что препарат можно вводить не непрерывной 7-дневной, а ежедневной двухчасовой инфузией без потери эффективности.

При подкожном введении биодоступность препарата близка к биодоступности при внутривенном введении, а при приеме внутрь примерно в 2 раза ниже.

Клиника волосатоклеточного лейкоза - течение

Течение волосатоклеточного лейкоза медленное, момент его истинного начала, как правило, установить не удается. При первом обращении к врачу большинство пациентов жалуются на слабость и быструю утомляемость, чаще всего обусловленные снижением уровня гемоглобина. Нередки жалобы на тяжесть или небольшие боли в левом подреберье, вызванные растяжением капсулы селезенки. Редко причиной обращения к врачу являются носовые или другие кровотечения, связанные с тромбоцитопенией.

Не менее чем у 25% больных заболевание выявляется в связи с частыми инфекциями, обусловленными нейтропенией. Неопределенные и поздно появляющиеся жалобы являются причиной того, что только у 10—15 % пациентов заболевание выявляется в период, когда еще нет заметных клинических симптомов. Обычно к моменту установления диагноза имеются выраженные объективные симптомы болезни, свидетельствующие о ее длительном предшествующем течении.

Наиболее характерным клиническим симптомом волосатоклеточного лейкоза является спленомегалия, которая отмечается более чем у 80 % больных, при этом у 20 % больных селезенка выступает из-под края реберной дуги на 10 см и более. При лейкемическом и японском вариантах заболевания спленомегалия встречается у 100 % больных, размеры селезенки, как правило, значительно увеличены. В отличие от очень частого увеличения селезенки увеличение печени встречается лишь у 30—40% больных и почти исключительно у больных со значительной спленомегалией. Увеличение печени почти всегда незначительное или умеренное.

Лимфаденопатия нехарактерна для волосатоклеточного лейкоза. Пальпируемые лимфатические узлы обнаруживают не более чем у 10 % больных, однако при компьютерном и ультразвуковом исследованиях увеличение средостенных или забрюшинных лимфатических узлов выявляется примерно у трети больных. При посмертном исследовании увеличение средостенных (медиастинальных), абдоминальных или забрюшинных лимфатических узлов обнаруживают в большинстве случаев. Как правило, лимфатические узлы увеличены незначительно. Имеется несколько описаний необычной и потому привлекающей внимание массивной лимфаденопатии.

Значительное увеличение лимфатических узлов более характерно для рецидива и терминальной стадии болезни. Появление при рецидиве болезни массивной абдоминальной лимфаденопатии является плохим прогностическим признаком. Увеличение забрюшинных лимфатических узлов нередко сопровождается снижением массы тела, болями в животе, появлением асцита.

Инфильтрация патологическими клетками негемопоэтических органов является еще большей редкостью, чем поражение лимфатических узлов. Имеются описания поражения кожи, мягких тканей, легочной ткани, плевры, брюшины, ткани молочных желез.

В. Bertram и соавт. сообщили о внезапной потере зрения, которая явилась первым симптомом волосатоклеточного лейкоза и возникла в результате инфильтрации лейкозными клетками капилляров сетчатки.

Примерно у 3—5 % больных отмечается вовлечение костей с очаговой деструкцией различных частей скелета, сходной с остеодеструкцией при множественной миеломе. Наиболее часто поражаются головки бедренных костей. Примерно у 3 % больных боли в бедренных костях являются поводом для первого обращения к врачу.

У 20 % больных волосатоклеточным лейкозом развиваются аутоиммунные осложнения, однако в отличие от аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе почти никогда не возникает аутоиммунная анемия или тромбоцитопения. При волосатоклеточном лейкозе аутоиммунные осложнения проявляются в виде кожных васкулитов, артралгий, артритов, узловатой эритемы. Впервые это осложнение описано в 1979 г. двумя независимыми группами исследователей.

Васкулиты могут появляться в любой стадии болезни. Примерно в половине наблюдений они регистрировались на первом году после установления диагноза. Биопсия пораженной кожи позволяет обнаружить периваскулярную инфильтрацию лимфоцитами, плазматическими клетками, гистиоцитами и эозинофилами. Лейкемические клетки в образовании периваскулярного инфильтрата не участвуют, что подтверждает не специфический, а иммунный характер поражения. У некоторых больных развивается более тяжелая клиническая картина с лихорадкой, выраженным недомоганием, быстрым снижением массы тела, поражением сосудов легких, почек, кишечника.

В этих случаях клиническая и гистологическая картины напоминают проявления узелкового периартериита. У отдельных таких больных удается обнаружить антитела к ядерной ДНК, ревматоидный фактор, циркулирующие иммунные комплексы.

В легких случаях, ограничивающихся только кожными поражениями и умеренными артралгиями, нередко наблюдается спонтанное обратное развитие процесса. При более тяжелых проявлениях для лечения следует использовать нестероидные противовоспалительные препараты или стероидные гормоны.

Аутоиммунный синдром может быть первым клиническим проявлением заболевания или развиться при уже длительно и спокойно протекающем волосатоклеточном лейкозе. Его возникновение не всегда свидетельствует о прогрессировании болезни. При повторных эпизодах аутоиммунного синдрома показана спленэктомия.

Продолжительность жизни при волосатоклеточном лейкозе колеблется в очень широких пределах. В. A. Bouroncle проанализировала течение волосатоклеточного лейкоза у 100 больных за 32 года. По ее данным, самая короткая продолжительность заболевания была менеее 1 года, самая длинная — 32 года, средняя составила 5,2 года. Такую же среднюю продолжительность жизни — 4—6 лет указывали другие авторы до появления современной терапии.

Наиболее частой непосредственной причиной смерти больных волосатоклеточным лейкозом являются инфекции. На протяжении заболевания они возникают у 70—80 % больных. Главные причины их частоты при волосатоклеточном лейкозе — гранулоцитопения и моноцитопения в сочетании со снижением способности нейтрофилов к фагоцитозу и моноцитов к миграции в очаг воспаления. Это подтверждается четкой корреляцией частоты инфекций с выраженностью нейтропении и моноцитопении.

Наиболее частыми из инфекционных осложнений являются пневмонии, абсцессы мягких тканей, парапроктиты, инфекции мочевыводящих путей. Возбудителями инфекций, помимо грамположительной и грамотрицательной бактериальной флоры, являются микобактерии и грибы, главным образом рода Candida, Aspergillus. Частое развитие микобактериальных инфекций — особенность волосатоклеточного лейкоза, которая в наибольшей степени обусловлена свойственной этому заболеванию моноцитопенией. Известны случаи упорного течения токсоплазмоза, тяжелые пневмоцистные пневмонии.

Как и при других заболеваниях с выраженным иммунодефицитом, при волосатоклеточном лейкозе инфекции, особенно грибковые, склонны к генерализованному распространению с поражением многих органов и тканей: легких, селезенки, печени, почек, лимфатических узлов, к развитию сепсиса. Следует подчеркнуть, что повышение температуры тела не является симптомом самого волосатоклеточного лейкоза, поэтому при лихорадочных эпизодах всегда необходимы поиски очага инфекции и одновременное незамедлительное назначение эмпирической антибиотической терапии, которую затем следует корректировать в зависимости от результатов бактериологического исследования.

Отсрочка лечения инфекций у больных волосатоклеточным лейкозом очень опасна в связи с быстрым распространением инфекции и высокой летальностью в группе больных с длительной нейтропенией. Доказано, что отсрочка с назначением лечения на 24—48 ч в связи с желанием получить результат бактериологического анализа резко увеличивает смертность. При лечении инфекции одновременно с антибиотиками показано назначение факторов роста, стимулирующих грануло- и моноцитопоэз (G-CSF, GM-CSF), ИФН-а в связи с его способностью стимулировать активность макрофагов и увеличивать фагоцитарную активность моноцитов и гранулоцитов по отношению к бактериям и грибам.

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз – это хронический B-клеточный лимфопролиферативный процесс, протекающий с преимущественным поражением костного мозга и селезенки. Клинически проявляется гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, лимфоцитозом с «волосатыми» лимфоцитами, панцитопенией. Диагноз устанавливается с учетом данных картины крови, иммунофенотипирования лимфоцитов, УЗИ/КТ органов брюшной полости, костномозговой пункции. Специфическое лечение включает применение ИФН-α, антагонистов пуринов, BRAF-ингибитора, моноклональных антител и др. Иногда эффективна спленэктомия.

МКБ-10

Общие сведения

Волосатоклеточный лейкоз (ВЛК) – онкогематологическое заболевание, характерными признаками которого являются дефицит всех клеточных элементов крови, наличие «ворсинчатых» лимфоцитов, увеличение селезенки, висцеральных и париетальных лимфоузлов. Во взрослой популяции на долю ВЛК приходится до 2% всех лейкемий или 8% от других хронических лимфолейкозов. Прирост новых случаев гемобластоза составляет 1:150 000 в год. Средний возраст манифестации ‒ 50-55 лет, хотя не исключается более ранний дебют заболевания. У мужчин волосатоклеточный лейкоз развивается в 2-4 раза чаще, чему у женщин.

Причины

Этиология волосатоклеточного лейкоза продолжает изучаться. На сегодняшний день достоверно известно, что более 95% случаев ВКЛ связаны с активирующей мутацией V600E ‒ заменой аминокислоты валина на глутамин (Val600Glu) в 600-м кодоне гена BRAF. Данная мутация также является доминирующей при меланоме, может встречаться при других злокачественных опухолях: колоректальном раке, НМРЛ (немелкоклеточном раке легкого), папиллярном раке щитовидной железы.

Точные факторы, запускающие пролиферацию лимфоидных клеток, не выяснены. Вероятными детерминантами считаются:

отягощенная семейная наследственность по лейкозам;
контакт с канцерогенами: радиацией, химикатами (в т. ч. проведение лучевой терапии, химиотерапии);
этническая принадлежность (волосатоклеточный лейкоз чаще диагностируется среди евреев-ашкенази).

Патогенез

Ген BRAF и продукт его экспрессии – белок серин-треониновая протеинкиназа – участвуют в функционировании сигнальных путей, отвечающих за клеточное деление и дифференцировку. Белок B-Raf присутствует в неактивном состоянии во многих типах клеток. Мутация V600E в гене BRAF способствует поддержанию киназы B-Raf в постоянно активном состоянии, что имеет критическое значение в формировании злокачественных опухолей различных тканей.

При волосатоклеточном лейкозе обнаруживается клон В-лимфоцитов на поздней стадии дифференцировки, имеющих тонкие ворсинчатые выросты («волосатые» лимфоциты), круглое или вытянутое ядро, окруженное бледно-голубой цитоплазмой. В наибольшей степени патологически измененные В-лимфоциты инфильтрируют костный мозг, красную пульпу селезенки, синусоиды печени, что обусловливает характерную клиническую триаду: панцитопению, спленомегалию, гепатомегалию.

Клон патологических лимфоцитов вырабатывает ряд факторов, способствующих их выживанию и дальнейшей пролиферации: фактор некроза опухоли, фактор роста фибробластов, интерлейкины 4 и 6. Панцитопения при ВЛК обусловлена несколькими механизмами: гиперспленизмом, инфильтрацией и фиброзом костного мозга, выработкой цитокинов лейкемическими клетками.

Классификация

На основании клинических проявлений в онкогематологии различают две формы волосатоклеточного лейкоза:

классическую (индолентную) – встречается у 80-90% пациентов; характеризуется спленомегалией и панцитопенией.
вариантную (лейкемическую, пролимфоцитарную) – на нее приходится 10-20% клинических наблюдений; характеризуется отсутствием лейкопении, агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом.

Общепринятого деления ВЛК на стадии не разработано. На практике первично выявленные случаи стадируют по фазам течения: начальная и развернутая. По ответу на стандартную терапию выделяют частичную/полную ремиссию, резистентное течение, ранний/поздний рецидив.

Симптомы волосатоклеточного лейкоза

Классический ВЛК развивается исподволь, на протяжении многих лет. В 20% случаев заболевание обнаруживается случайно при обследовании, однако встречаются агрессивные, быстро прогрессирующие варианты волосатоклеточного лейкоза. Наиболее характерными клиническими маркерами выступают спленомегалия (72-86%), цитопения, присутствие в крови «волосатых» лимфоцитов (95%). Другие симптомы (гепатомегалия, лимфаденопатия) менее патогномоничны.

Увеличение селезенки может варьировать от незначительного до гигантского, вызывающего боли в левом подреберье. Реже встречаются варианты гемобластоза без спленомегалии. Примерно у 20% больных обнаруживается сопутствующая гепатомегалия. От 10% до 25% случаев волосатоклеточного лейкоза сопровождается увеличением абдоминальных, реже – внутригрудных, периферических лимфоузлов.

В крови отмечается уменьшение всех клеточных форм: лейкопения (моноцитопения, нейтропения, агранулоцитоз), анемия, тромбоцитопения. Следствием панцитопении становится утомляемость, одышка, головокружение, геморрагический синдром. Количество ворсинчатых лимфоцитов может быть различным (от 2% до 90%).

Иногда отмечается поражение костей скелета: позвоночника, крестца, костей таза, сопровождающееся болевым синдромом. Течение волосатоклеточного лейкоза нередко бывает ассоциировано с аутоиммунными заболеваниями (склеродермией, дерматомиозитом, узелковым периартериитом), а также болезнями крови (мастоцитозом, парапротеинемией). Крайне редко (1%) ВКЛ сочетается с хроническим лимфолейкозом.

Осложнения

Серьезную опасность при волосатоклеточном лейкозе представляют оппортунистические инфекции. У больных часто отмечаются микозы (аспергиллез, криптококкоз, пневмоцистоз), протозоозы (токсоплазмоз), бактериальные инфекции (микобактериозы, легионеллез, листериоз). Нередко встречаются межмышечные флегмоны и абсцессы, пневмонии. Инфекционные процессы склонны генерализации, могут осложняться сепсисом с летальным исходом.

Возможно возникновение спонтанных, трудно купируемых кровотечений. Волосатоклеточный лейкоз ассоциирован с повышенным риском развития злокачественных неоплазий различных локализаций. Нейролейкоз не характерен. Массивная спленомегалия может привести к разрыву селезенки.

Диагностика

Волосатоклеточный лейкоз диагностируется по совокупности клинических, инструментальных и лабораторных данных. Больным необходима консультация врача-гематолога. При осмотре за ВЛК свидетельствует увеличение границ печени и селезенки, иногда – пальпируемых лимфоузлов. На анемический синдром косвенно указывают жалобы на слабость, мелькание «мушек», одышку при нагрузке, головокружение. Возможны гипертермия, кровотечения, частые инфекции. Основные методы подтверждающей диагностики включают:

Клинический анализ крови. Развернутый ОАК с лейкоцитарной формулой выявляет агранулоцитоз, моноцитопению, тромбоцитопению, снижение гемоглобина. На этом фоне отмечается абсолютный лимфоцитоз с наличием «волосатых» клеток – такой вид им придают неровные, обрывчатые контуры цитоплазмы.
Биопсия костного мозга. Пунктат при волосатоклеточном лейкозе удается получить с трудом ввиду выраженного фиброза костного мозга (сухая пункция). В образце материала наблюдается угнетение ростков гемопоэза, феномен «пчелиных сот» (участки разрежения). Также обнаруживаются ворсинчатые лимфоциты, инфильтрация костного мозга лейкемическими клетками.
Иммунофенотипирование лимфоцитов. Проводится методом проточной цитометрии в образце крови или костного мозга. Характерно выявление следующих иммунофенотипических маркеров: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD123, CD85. Отсутствует экспрессия антигенов CD5, CD10, CD23, CD43.
Генетическая диагностика. Направлена на поиск мутации BRAF V600E в лимфоидных клетках крови или костно-мозгового пунктата. Анализ выполняется методом ПЦР или ИГХ. Данный генный дефект обнаруживается более чем в 90% случаев волосатоклеточного лейкоза.
Другие тесты. Специфичным диагностическим критерием ВКЛ является обнаружение в цитоплазме патологических клеток тартрат-резистентной кислой фосфатазы (TRAP). Иммунохимическое исследование выявляет секрецию поли- или моноклональных иммуноглобулинов (чаще IgG3) в сыворотке крови, белок Бенс-Джонса в моче.
УЗИ и КТ. Эхоструктуру и размеры селезенки оценивают с помощью УЗИ ОБП. Для визуализации состояния висцеральных лимфоузлов показано КТ брюшной полости, КТ органов грудной клетки. С целью исключения поражения костной ткани выполняется КТ позвоночника и костей.

Дифференциальная диагностика

В ходе диагностики волосатоклеточного лейкоза исключаются другие гематологические, опухолевые и иные заболевания, протекающие со спленомегалией, панцитопенией, лимфоцитозом:

апластическую анемию;
миелофиброз;
миелодиспластический синдром;
лимфому селезенки;
Т-клеточную лимфому;
болезнь Гоше.

Лечение волосатоклеточного лейкоза

В начальной бессимптомной фазе осуществляется наблюдение, лечение назначается в развернутой стадии ВЛК. Показаниями к старту терапии служат нарастающая панцитопения, выраженная спленомегалия, инфекционные осложнения. Использование цитостатических препаратов и глюкокортикостероидов не дает эффекта. Для лечения волосатоклеточного лейкоза применяется:

Интерферонотерапия. Рекомендуется в качестве стартовой терапии пациентам с впервые диагностированным ВЛК. Эффективность лечения интерфероном альфа составляет 70-80%, однако полная ремиссия, как правило, не достигается.
Антагонисты пуринов. Являются основными препаратами для терапии ВЛК. Цитостатики данной группы показали эффективность как у впервые выявленных больных с волосатоклеточным лейкозом, так и у уже получавших другое лечение. Отсутствие рецидивов в течение 5 лет после прохождения курса лечения отмечается в 80% случаев.
Другие лекарственные средства. При рефрактерных к лечению формах волосатоклеточного лейкоза прибегают к назначению ингибитора BRAF-киназ (при доказанной мутации BRAFV600E). Также возможно включение в схему терапии алкилирующих препаратов в качестве монотерапии или в сочетании с моноклональными антителами.
Сопроводительная терапия. При развитии системных инфекционных осложнений назначаются противомикробные препараты. Пациентам с выраженной анемией рекомендован кратковременный курс эритропоэтина.
Спленэктомия. Удаление селезенки быстро нормализует картину крови. Однако у ряда пациентов ремиссия оказывается недолгой, что требует дальнейшего подключения медикаментозной терапии. Как первый этап лечения, операция показана, главным образом, при рецидивирующих кровотечениях и инфекциях.

Прогноз и профилактика

Волосатоклеточный лейкоз имеет тенденцию к рецидивирующему течению. В течение 5-летнего срока наблюдения рецидивы возникают у 35% пациентов, в течение 10 лет – у 50%. Без лечения продолжительность жизни больных ВЛК составляет менее 5 лет. Методы первичной профилактики волосатоклеточного лейкоза не разработаны. После завершения курсовой терапии все пациенты должны наблюдаться у онкогематолога с контролем ОАК дважды в год и УЗИ селезенки ежегодно. Своевременное противорецидивное лечение позволяет достичь частичной или полной ремиссии, увеличить продолжительность жизни.

2. Лечение волосатоклеточного лейкоза/ Зуховицкая Е.В., Фиясь А.Т., Пищик Е.Ф.// Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2013.

3. Особенности течения и современная тактика терапии волосатоклеточного лейкоза/ Аль-Ради Л.С., Пивник А.В.// Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2009.

4. Случай волосатоклеточного лейкоза в детском возрасте/ Лебедев В.В., Хлевная Н.В., Асекретова Т.В.// Кубанский научный медицинский вестник. – 2014.

Читайте также: