Пирувато нарушение обмена веществ

Обновлено: 29.04.2024

Причины нарушений в дыхательной цепи

Дыхательная цепь является основной биохимической системой, используемой для получения аэробной энергии всеми эукариотическими организмами. У человека нарушение данных процессов является причиной множества различных митохондриальных болезней, при которых обычным проявлением является нарушение продукции АТФ наряду с недостаточным снабжением энергией одной или нескольких тканей или органов. Эффект варьирует в различных тканях в соответствии с зависимостью от окислительного фосфорилирования.

Мышечная ткань в целом более чувствительна к снижению поступления АТФ, что приводит к появлению различных симптомов, таких как птоз, офтальмоплегия, мышечная слабость, непереносимость нагрузки и кардиомиопатия. Центральная нервная система также весьма чувствительна к дефициту АТФ, приводящему к энцефалопатии, сенсоневральным изменениям и периферической нейропатии. В зависимости от распространенности и выраженности дефекта возможно поражение и других тканей. Чаще всего поражаются почки, печень и ткани желудочно-кишечного тракта.

Клинические проявления митохондриальных заболеваний чрезвычайно гетерогенны. Заболевания могут поражать единичные органы или ткани, но чаще всего проявляются мультисистемными отклонениями, среди которых синдромы, регистрируемые на протяжении нескольких лет (Zeviani и Di Donato 2004; DiMauro и Hirano 2005).

а) Функциональная структура дыхательной цепи. Митохондриальная дыхательная цепь представляет собой группу из пяти ферментных комплексов, встроенных во внутреннюю митохондриальную мембрану. Каждый комплекс состоит из множества полипептидных субъединиц и простетической группы. Кроме того, в состав дыхательной цепи входят два переносчика электронов, коэнзим Q10 и цитохром С. Дыхательная цепь организована таким образом, чтобы служить акцептором электронов от НАДН и ФАДН,, что снижает воздействие факторов, образующихся в процессе промежуточного метаболизма.

Электроны переносятся вдоль дыхательной цепи и соединяются с молекулярным кислородом с образованием воды. Одновременно высвобождающаяся при переходе энергия используется комплексами I, III и IV для переноса протонов (Н+) из митохондриального матрикса в межмембранное пространство. Комплекс V позволяет протонам вернуться в митохондриальный матрикс и использует высвобождаемую энергию для синтеза АТФ из АДФ и минерального фосфата (Chinnery и Schon, 2003; DiMauro и Schon, 2003).

Пируватный цикл Кребса и нарушения дыхательной цепи.
1 — пируват дегидрогеназа. 2 — пируват карбоксилаза. 3 — фумараза.
4 — альфа- кетоглутаратдегидрогеназа. 5 — фактор переноса электронов и фактор переноса электронов кофермент Q дегидрогеназа.

б) Генетические изменения. Приблизительно 90 белковых субъединиц, которые составляют пять комплексов, находятся под двойным генетическим контролем и включают белки, кодируемые ядерной ДНК (яДНК) или митохондриальной ДНК (мтДНК); исключением является комплекс II, который полностью кодируется яДНК. Человеческая мтДНК содержит гены 13 OXPHOS субъединицы (то есть дыхательную цепь, цепь переноса электронов), а также 22 транспортных РНК (тРНК) и две рибосомальных РНК (рРНК), необходимых для внутримитохондриального синтеза. Оставшиеся структурные белки кодируются яДНК, которая также кодирует сотни дополнительных факторов, необходимых для экспрессирования, транспорта и сборки белковых субъединиц, а также для синтеза, экспрессирования и стабилизации мтДНК.

Кроме того, митохондрии не являются статическими органоидами и другие факторы, кодируемые в ядре, регулируют их подвижность, деление и слияние. Установлено, что в общей сложности для работы дыхательной цепи необходимо около 1000 отдельных белков, в основном кодируемых яДНК, мутации которых потенциально являются причинами менделирующих наследственных заболеваний.

Следовательно, митохондриальные заболевания могут быть вызваны мутациями как мтДНК, так и яДНК. Тем не менее, неотличимые клинически заболевания могут быть вызваны отдельными мутациями разных генов в разных геномах. С другой стороны, одна специфическая мутация может приводить к формированию индивидуально варьирующих клинических симптомов.

в) Мутации мтДНК. Данные изменения включают точечные мутации и крупные реаранжировки. Точечные мутации впервые были описаны в генах, кодирующих различные тРНК, что приводило к широко распространенному нарушению синтеза белка. Такие мутации обычно гетероплазматические, наследуются от матери и сочетаются с различными мультисистемными нарушениями. Описаны точечные, приводящие к развитию заболевания, мутации гена 12S рРНК.

Точечные мутации в генах, кодирующих белки, поражают одну из кодируемых в митохондриях субъединиц комплекса I (НАДН дегидрогеназы), комплекса III (цитохрома b), комплекса IV (ЦОГ) или комплекса V (АТФазы 6). У пациентов отмечается склонность скорее к специфически мышечным изменениям, чем к мультисистемным нарушениям, и не выявляется наследование от матери. Тем не менее, ND5, кодирующий 5 субъединицу I комплекса, является участком возникновения множества точечных мутаций, сочетающихся с различными мультисистемными нарушениями.

Значительные перестановки включают уникальные делеции/дупликации мтДНК. Их размер индивидуален, но всегда приводит к делеции нескольких генов, кодирующих белки и тРНК. Данные мутации имеют склонность к спонтанному возникновению и являются гетероплазматическими. Тем не менее, в некоторых случаях возможно наследование от матери с различным фенотипическим экспрессированием у больной женщины и ее потомства.

г) Мутации ядерных генов. Данные изменения включают мутации генов, кодирующих субъединицы комплексов, вспомогательные белки, белковые факторы, необходимые для внутригеномной передачи сигнала, и белковые факторы, необходимые для поддержания мембраны и подвижности митохондрий. Данные мутации являются причиной менделевских аутосомно-рецессивных, доминантных или сцепленных с Х-хромосомой наследственных заболеваний.

Все в большем количестве выявляются мутации генов, кодирующих субъединицы дыхательной цепи. Различные мутации генов, кодирующих субъединицы комплекса I (NDUFS и NDUFV) и комплекса II (SDHA), в основном являются причиной синдрома Ли или подобного синдрома. Выявлены мутации генов (АРТХ, PDSS2, COQ2), кодирующих ферменты, участвующие в биосинтетическом пути кофермента Q10 (Lopez et al., 2006).

Единственный известный ядерный ген, изменения которого принимают участие в формировании дефицита комплекса III, кодирует дополнительный белок, необходимый для соединения единиц. Мутации являются причиной ранних и тяжелых мультисистемных заболеваний, впервые описанных среди жителей Турции; данное заболевание в Финляндии, где отмечается его высокая частота, также называют GRACILE синдром (задержка роста, аминоацидурия, холестаз, избыток железа, лактатацидоз и ранняя смерть). Мутации гена SURF1, отвечающего за сборку ЦОГ, часто сочетаются с синдромом Ли, вызванным дефицитом комплекса VI. Мутации других четырех генов (SCO1, SCO2, СОХ10, СОХ15), отвечающих за сборку ЦОГ, были описаны у пациентов, страдающих энцефалопатией, подобной синдрому Ли, и другими поражениями внутренних органов.

Отдельная форма синдрома Ли с дефицитом ЦОГ, вызванного мутациями гена LRPPRC, была описана в семьях франкоканадцев.

У пациентов с дефицитом мышечной ЦОГ и этилмалоновой ацидурией отмечалась мутация гена ETHE1. В конечном счете изменение гена АТР12 приводит к повреждению сборки комплекса V и становится причиной смертельной энцефалопатии.

в) Мутации в генах, кодирующих факторы внутригеномной передачи сигнала. Данные менделевские заболевания с качественными (делеции) или количественными (деплеции) повреждениями мтДНК являются результатом дисбаланса поступления деоксирибонуклеотидов в митохондрии (Alberio et al., 2007). В патогенезе синдромов митохондриальной деплеции (СМД) участвуют пять генов, ген тимидинкиназы (ТК2) при миопатических формах, ген β-субъединицы АДФ-образующей сукцинил кофермент А синтетазы (SUCLA2) при энцефалопатических формах и ген каталитической субъединицы полимеразы мтДНК (POLG) и MPV17 при гепатоцеребральных формах.

Описано четыре гена в поражениях с множественными делециями или деплециями. Мутации полимеразной части гена POLG встречаются при гетерогенной группе синдромов (Horvath et al., 2006). Это наиболее частая причина прогрессирующей наружной офтальмоплегии, кроме того они сочетаются с большим количеством клинических проявлений, включая синдром Альперса (заболевание, встречающееся в детском возрасте и характеризующееся печеночной недостаточностью и поражением серого вещества) (Gordon, 2006), SANDO (сенсорная атаксическая нейропатия, дизартрия, офтальмоплегия), глухоту, гипогонадизм, припадки, миоклонус, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, имеющее сходство с синдромом MNGIE (митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефаломиеолопатией) и, что важно, паркинсонизм.

Ген, ответственный за синдром MNGIE, кодирует фермент тимидинфосфорилазу (ТФ) (Hirano et al., 2005) и к настоящему моменту уже описано множество его мутаций. Два других гена являются причиной аутосомно-доминантной прогрессирующей внешней офтальмоплегии и множественных делеций ДНК в мышцах, в частности, ген ANT1, кодирующий изоформу транспортера адниннуклеотида, и ген twinkle, кодирующий митохондриальную хеликазу.

Мутации дополнительных ядерных генов являются причиной дефекта синтеза митохондриальных белков. Ген EFG1, кодирующий фактор элонгации, и ген MRPS16, кодирующий митохондриальную рибосомальную субъединицу, связаны с развитием раннего гепатоцеребрального синдрома. Ген PUS1, кодирующий митохондриальный фермент псевдоуридинсинтетазу, связан с миопатией, лактатацидозом и сидеробластной анемией (MI.ASA) (Bykhovskaya et al., 2004).

Несмотря на возрастающее количество информации следует подчеркнуть, что молекулярные исследования все еще не позволяют идентифицировать генетический дефект у 80-90% пациентов детского возраста, у которых в соответствии с клиническими, биологическими и морфологическими признаками имеются нарушения дыхательной цепи.

г) Биологические проявления и диагностические тесты. В педиатрической популяции большая часть (90%) доказанных дефектов дыхательной цепи проявляется повышением уровня лактата в крови, мочевины — в спинномозговой жидкости, часто в сочетании с повышением соотношения лактат: пируват, что свидетельствует о изменении клеточного окислительно-восстановительного статуса. МР спектроскопия головного мозга является неинвазивным и эффективным методом оценки накопления лактата. Кроме того, она позволяет легко диагностировать редко встречающийся дефицит комплекса II по наличию аномального пика сукцината (Lin et al., 2003; Brockmann et al., 2005). У некоторых пациентов в состоянии покоя лактатацидоз не развивается, это зависит от выраженности энергетических нарушений, поражения органов и является следствием первичного дефекта скорости окисления. В некоторых случаях лактатацидоз может быть спровоцирован инфекцией или нагрузочным тестом с глюкозой.

У таких пациентов (обычно с непереносимостью нагрузки) может развиться тяжелая гиперлактацидемия после нетяжелых физических нагрузок. Тем не менее, лактатацидоз не является необходимым признаком заболевания, особенно в позднем детском или подростковом возрасте. Помимо обычной лактатурии, в редких случаях отмечается аномальная экскреция с мочой промежуточных продуктов цикла Кребса, таких как фумарат, альфа-кетоглутарат, сукцинат или 3-метилглутаконовая кислота. Легкая метилмалоновая ацидурия выявлялась в сочетании с мутацией гена SUCLA2, отвечающего за деплецию мтДНК (Carrozzo et al, 2007; Ostergaard et al., 2007). Этилмалоновая ацидурия является признаком этилмалоновой энцефалопатии (состояния, включающего выраженный дефицит комплекса IV в мышцах). Высокие уровни тимидина, деоксиуридина и урацила в крови и моче свидетельствуют о синдроме MNGIE с дефицитом тимидинфосфарилазы. Дефицит карнитина в сыворотке и мышцах может отражать недостаточность окисления жирных кислот. Уровень креатинкиназы (обычно умеренно повышенный) может быть высоким при миопатических формах синдрома деплеции мтДНК (СДМ).

МР спектроскопия может быть полезна у детей старше восьми лет, подростков и взрослых. Оценка соотношения фосфокреатина и минерального фосфора позволяет выявить дефект синтеза АТФ при мышечной нагрузке.

У пациентов с явно выраженным клиническим синдромом диагноз может подтверждаться простым молекулярным генетическим тестированием образцов ДНК. Образцами служат синдром MNGIE (ТР), младенческая энцефалогепатопатия (DGUOK) и младенческая энцефалотубулопатия (DCS1L). Обследование остальных пациентов является более сложным, особенно в связи с тем, что патогенетические мутации могут не определяться в анализе крови. При подозрении на митохондриальную болезнь следует проводить биопсию мышц (Chinnery и Schon, 2003).

Гистохимическое исследование с помощью окраски по Гомори, окраски цитохром С оксидазы и сукцинат-дегидрогеназы (СДГ) позволяет выявить митохондриальную пролиферацию и мозаицизм, что предполагает мутации мтДНК и дефицит комплексов II и IV.

Биохимические исследования включают два основных неисключительных теста с использованием обогащенной митохондриями фракции свежих тканей при полярографических исследованиях или с использованием замороженных тканей для анализа индивидуальной активности ферментов дыхательной цепи с помощью спектрофотометрии. Для исследований чаще всего используются образцы скелетных мышц. Тем не менее, возможно проведение специфических исследований на фибробластах, клетках крови, печени, почек и головного мозга. Теоретически для исследования подходит любая клинически пораженная ткань, т. е. при гепатоэнцефалопатии рекомендовано исследование образца печени. В случае сомнительных результатов биохимического анализа при выраженных клинических проявлениях следует провести исследование нескольких тканей.

При структурном подходе молекулярное исследование следует начинать с саузерн-блоттинга мтДНК для поиска перегруппировок мтДНК и серии аллель-специфических тестов для поиска часто встречающихся точечных мутаций. Дальнейший молекулярный скрининг с учетом клинического фенотипа, семейного анамнеза и результатов биохимических тестов, должен способствовать определению возрастающего количества заболеваний, что обеспечит более точное генетическое консультирование (Chinnery и Schon, 2003; DiMauro et al., 2004b). Основной проблемой точной диагностики митохондриальных заболеваний является отсутствие определенных биомаркеров, которые характеризуют заболевание у всех пациентов. Для улучшения интерпретации были разработаны диагностические схемы для младенцев и детей с целью разграничить вероятность митохондриального заболевания у конкретного пациента на определенную, возможную, вероятную или маловероятную (Bernier et al., 2002, Wolf и Smeitink, 2002).

Дефицит пируватдегидрогеназы

Дефицит пируватдегидрогеназы – одна из форм наследственных энзимопатий, характеризующаяся различными нарушениями работы белкового пируватдегидрогеназного комплекса и аномальным обменом углеводов. Основными симптомами данного состояния являются разнообразные пороки развития, прогрессирующее поражение центральной нервной системы, судороги, мышечная слабость, атаксия и нарушения дыхания. Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы осуществляется на основании данных биохимического исследования крови, изучения активности фермента в тканях, генетических методик и комплексного исследования нервной системы. Специфического лечения не существует. Течение патологии в некоторых случаях облегчают специально разработанная диета и применение препаратов витамина В1.

Общие сведения

Дефицит пируватдегидрогеназы – генетически разнородная группа наследственных патологий, которые затрагивают строение и функции белков особого пируватдегидрогеназного комплекса. Это состояние было обнаружено и изучено врачами-генетиками в 80-90-х годах двадцатого века, в ходе исследований была установлена генетическая гетерогенность патологии и определены ее основные клинические формы.

Дефицит пируватдегидрогеназы является довольно распространенным состоянием по сравнению с другими разновидностями энзимопатий. Самый часто встречающийся тип заболевания передается по сцепленному с Х-хромосомой механизму, но возможны и аутосомно-рецессивные варианты данной патологии. Причиной столь высокой гетерогенности и разнообразия клинических форм дефицита пируватдегидрогеназы является сложное комплексное строение пируватдегидрогеназного комплекса. Данный фермент представляет собой сочетание разных белков, кодирующихся различными генами, но объединенных одной функцией.

Причины дефицита пируватдегидрогеназы

Сложность строения пируватдегидрогеназного комплекса делает его уязвимым к различным генетическим нарушениям. Собственно ферментом пируватдегидрогеназой является лишь один компонент комплекса (Е-1), состоящий, в свою очередь, из четырех молекул белка – по две альфа и бета цепи. Второй компонент комплекса представлен ферментом дигидролипоилтрансацетилазой (Е-2), третий – дигидролипоилдегидрогеназой (Е-3). Кроме того, активное участие в работе этой системы принимают вспомогательные протеины – фосфатаза пируватдегидрогеназы и синтетаза липоевой кислоты. Современная генетика смогла доказать, что мутации генов, кодирующих все вышеуказанные белки, способны приводить к проявлениям дефицита пируватдегидрогеназы. Функционирование системы также зависит от содержания в организме витамина В1 (тиамина) и некоторых других соединений.

В процессе бескислородного расщепления глюкозы (процессе гликолиза), который особенно активно происходит в мышцах, гепатоцитах и нейронах (для последних гликолиз является единственным способом переработки углеводов), образуется пировиноградная кислота (пируват), которая посредством пируватдегидрогеназы превращается в ацетилкофермент А и в дальнейшем расщепляется на углекислый газ и воду. При дефиците пируватдегидрогеназы из пирувата образуется молочная кислота (лактат), которая выделяется в кровь и изменяет метаболические процессы в тканях.

Накопление кислых продуктов (пирувата и лактата) в крови и цитоплазме приводит к нарушению кислотно-основного равновесия, что, в свою очередь, изменяет течение многих биохимических процессов. Поскольку процессы гликолиза и переработки пировиноградной кислоты происходят еще на внутриутробном этапе развития, в тяжелых случаях дефицита пируватдегидрогеназы нарушения выявляются уже при рождении ребенка. Больше всего страдают органы, в которых образуется наибольшее количество пирувата, в первую очередь – головной мозг и другие нервные структуры, а также мышечная система. Развитие дефицита пируватдегидрогеназы обусловлено мутациями различных генов. При этом один из этих генов локализован на Х-хромосоме, поэтому наследуется по сцепленному с полом механизму, тогда как остальные мутации являются аутосомно-рецессивными.

Классификация дефицита пируватдегидрогеназы

Предыдущая классификация дефицита пируватдегидрогеназы строилась на основных клинических формах заболевания, которые отличались выраженностью симптомов, возрастом их появления и летальностью патологии. На сегодняшний день более объективным признано разделение состояния по генетическим признакам, то есть, по тому, какой конкретно ген и компонент комплекса имеет дефект. При этом четкой корреляции между генетикой дефицита пируватдегидрогеназы и клиническими формами заболевания не выявлено.

Для каждого типа дефицита пируватдегидрогеназы обнаружено несколько десятков разновидностей мутаций, что в совокупности дает сотни вариантов этого состояния. Именно с этим связан широкий спектр клинических проявлений заболевания и различия в выраженности симптоматики – от летальных форм, ведущих к мертворождению или смерти в раннем возрасте до относительно доброкачественного течения. Разные типы дефицита пируватдегидрогеназы неодинаково реагируют на лечебные мероприятия, в частности – на использование высоких доз тиамина.

Симптомы дефицита пируватдегидрогеназы

Клинически выделяют две основные формы дефицита пируватдегидрогеназы: метаболическую, которая характеризуется нарастанием симптомов общего ацидоза, и неврологическую, которая сопровождается поражением мозга и нервов. Однако «чистые» изолированные типы заболевания встречаются достаточно редко, между ними можно определить спектр переходных форм, поэтому у всех больных в разной степени регистрируются как обменные, так и неврологические расстройства.

Метаболические проявления дефицита пируватдегидрогеназы включают частую рвоту, слабость, мышечные боли и гипервентиляцию легких, в ряде случаев наблюдается развитие комы. Неврологические проявления сводятся к судорогам, умственной отсталости и мозжечковой атаксии, иногда – к атрофии зрительных нервов.

По другой клинической классификации выделяют неонатальную, инфантильную и доброкачественную формы дефицита пируватдегидрогеназы.

Неонатальный тип характеризуется ранним, часто врожденным началом заболевания, нередко сочетается с другими пороками развития (микрогнатией, передним расположением ануса). Течение этой формы дефицита пируватдегидрогеназы стремительное, часто приводящее к смерти в первые недели или месяцы жизни.
Инфантильная форма патологии более распространена, развивается в 4-8 месяцев, редко сочетается с другими врожденными пороками и приводит к смерти до достижения 2-х летнего возраста.
Доброкачественный тип дефицита пируватдегидрогеназы возникает в возрасте 3-12 лет, иногда у взрослых, сопровождается умеренной атаксией и мышечной слабостью, может усугубляться при состояниях, приводящих к увеличению выделения пирувата (например, при физической нагрузке).

Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы

Диагностика дефицита пируватдегидрогеназы производится посредством биохимических анализов крови и мочи, определения ферментной активности в фибробластах и генетически-молекулярных анализов. Вспомогательными методами диагностики являются обследование у невролога и МРТ головного мозга. В крови и моче обнаруживаются резкое снижение уровня рН, высокие концентрации пировиноградной и молочной кислот. Дефицит пируватдегидрогеназы также можно установить путем определения активности этого фермента в фибробластах кожи. При наличии заболевания активность фермента резко снижается.

Магнитно-резонансная томография и неврологическое обследование свидетельствуют о наличии мозжечковой атаксии, судорог и атрофии зрительных нервов. На МРТ мозга могут определяться очаги некроза и демиелинизации, а также разнообразные кисты различной локализации в коре больших полушарий, среднем мозге и мозжечке. Аналогичные изменения нередко выявляются и при исследовании спинного мозга. Генетическая диагностика в настоящее время производится только в отношении первого типа дефицита пируватдегидрогеназы путем секвенирования гена PDHA1. Для остальных форм заболевания методы молекулярно-генетической диагностики почти не применяются.

Лечение и прогноз дефицита пируватдегидрогеназы

Специфического лечения дефицита пируватдегидрогеназы не существует, течение заболевания первого типа может облегчаться приемом повышенных доз витамина В1 (тиамина). Среди других лечебных мер относительно эффективной является диета с пониженным содержанием углеводов для уменьшения синтеза пирувата. Необходимо ограничение физической нагрузки. При умственной отсталости требуется помощь психологов и дефектологов, обучение детей в специализированных учреждениях. Прогноз дефицита пируватдегидрогеназы неопределенный, но часто неблагоприятный. Течение и исход зависят от выраженности симптомов, тяжести метаболических и неврологических нарушений.

Нарушения обмена пирувата и гликонеогенеза

Дефицит пируваткарбоксилазы - редкое нейрометаболическое заболевание, которое характеризуется метаболическим ацидозом, отсутствием прибавки массы тела, задержкой развития и рецидивирующими судорогами. У пациентов, страдающих тяжелой формой заболевания, перечисленные симптомы появляются в раннем возрасте.

Общая распространенность дефицита пируваткарбоксилазы неизвестна. Ежегодная заболеваемость составляет 1/250000 новорожденных детей. Заболеваемость не зависит от пола.

Описаны три клинические формы дефицита пируваткарбоксилазы, возможно составляющих единый континуум: инфантильная (тип А), тяжелая новорожденных (тип В) и перемежающаяся/доброкачественная (тип С). Метаболический ацидоз - единственный симтом, общий для всех форм заболевания. Дефицит пируваткарбоксилазы типа А манифестирует в детском возрасте и обычно имеет тяжелое течение. Дефицит пируваткарбоксилазы Тип В характеризуется крайне тяжелым течением и приводит к летальному исходу в младенчестве. Для типа С характерен метаболический ацидоз только эпизодически.

Предварительный диагноз устанавливают на основании наличия неспецифических клинических симтомов данной патологии. При дефиците пируваткарбоксилазы наблюдаются характерные отклонения в лабораторных показателях сыворотки крови: изменение концентраций аминокислот, органических кислот, глюкозы и аммиака. Кроме того, диагностически значимой является активность пируваткароксилазы в фибробластах. Также важны результаты молекулярно-генетического анализа, которые позволяют выявить мутации в гене пируваткарбоксилазы.

Пренатальная диагностика возможна, требуется выявление облих патологических аллелей у больного члена семьи.

При дифференциальной диагностике необходимо исключить заболевания со схожей симтоматикой: дефицит биотинидазы, дефицит голокарбоксилазсинтетазы и дефицит пируватдегидрогеназы, расстройства ферментов дыхательной цепи, цикла трикарбоновой кислоты, а также нарушения глюконеогенеза.

Цель лечения - скорректировать острый метаболический ацидоз и рацион (диета с высоким содержанием жиров и низким - углеводов). Варианты лечения зависят от формы заболевния. Симптоматическая и поддерживающая терапия обычно неэффективна.

Дефицит пируваткарбоксилазы типа А обычно приводит к летальному исходу в младенческом или раннем детском возрасте. При дефиците пируваткарбоксилазы типа В летальный исход в большинстве случаев наступает в первые три месяца жизни. Дефицит пируваткарбоксилазы типа С — преимущественно доброкачественная форма, которая не влияет на продолжительность жизни или влияет на нее незначительно.

Генетическое консультирование показано семьям с патологией, в связи с риском передачи заболевания потомству.

Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса

Синонимы: дефицит пируватдегидрогеназы

Определение и общие сведения

Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса является редким нейрометаболическим расстройством, характеризуется широким спектром метаболических и неврологических клинических признаков различной степени тяжести. Проявления варьируют от часто смертельного тяжелого неонатального лактацидоза до более поздних неврологических расстройств. Шесть подтипов заболевания выделяют согласно типу пораженной субъединицы пируватдегидрогеназного комплекса, которые имеют значительное перекрытие по клиническим проявлениям: E1-альфа, E1-бета, E2 и E3, дефицит E3-связывающего белка и дефицит фосфатазы.

Этиология и патогенез

Дефицит пуриватдегидрогеназы обусловлен дефицитом одного из компонентов пируватдегидрогеназного комплекса. Наиболее распространенной причиной являются мутации гена PDHA1 (Xp22.1), который кодирует E1-альфа-субъединицу комплекса. Мутации в генах, кодирующих другие субъединицы также были описаны, но они гораздо более редкие: E1-бета и E2 субъединица - гены PDHB и DLAT; E3 связывающего белка - ген PDHX; E3 и фосфатазы - гены DLD и PDP1.

Клинические проявления

Дефицит пуриватдегидрогеназы может отрицательно влиять на развитие плода, отмечались плохая прибавка веса и низкий вес при рождении. Характерный дисморфизм лица наблюдался только у некоторых младенцев: узкая голова, выдающийся лоб, широкая переносица, длинный желобок вернзней губы и широкие ноздри. Структурные повреждения головного мозга, как правило, наблюдались только у девочек.

У других пациентов симптомы дефицита пируватдегидрогеназного комплекса проявляются вскоре после рождения. Некоторые из них имеют прежде всего метаболические нарушения - потенциально смертельный лактоцидоз, иногда с гипераммониемией, плохой аппетит, вялость, тахипноэ, а также некторые неврологические симптомы, в то время как другие имеют в основном неврологические симптомы - задержка развития, задержка роста, плохое набор или утрата моторных навыков, гипотония, судороги, атаксия и дистония. Симптомы могут проявляться только в периоды стресса или болезней в менее тяжелых, позже наступающих случаев заболевания. Многие пациенты имеют характерную клиническую картину, течение и нейропатологические изменения синдрома Ли.

Диагностика

Дефицит пуриватдегидрогеназы следует рассматривать в случаях раннего начала неврологических нарушений и необъяснимого лактацидоза, особенно если имеются структурные поражения головного мозга. Во многих случаях, уровень лактата в цереброспинальной жидкости непропорционально увеличена по сравнению с уровнем лактата в крови. Для постановки окончательного диагноза оценивается функциональная активность фермента пуриватдегидрогеназы и иммунохимическая идентификация конкретного дефекта субъединицы комплекса.

Пренатальная диагностика возможна.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика включает в себя другие состояния с первичным лактацидозом: дефицит пируваткарбоксилазы, дефекты глюконеогенеза и широкий спектр митохондриальных заболеваний. У пациентов с синдромом Ли дифференциальная диагностика включает в себя различные формы дефицита комплекса I , дефицит цитохромоксидазы из-за мутаций гена SURF1 и ряда мутаций митохондриальной ДНК.

Лечение, как правило, направлено на стимулирование пируватдегидрогеназного комплекса или предоставление альтернативного источника питательныйх веществ для головного мозга. Рекомендован прием тиамина, карнитина и липоевой кислоты. Очень небольшое число больных с мутациями гена PDHA1 являются тиамин-отзывчивыми. Богатый жирами рацион может быть показан пациентам с дистоническими расстройствами. Дихлорацетат был использован, но имеет существенные побочные эффекты, такие как периферическая невропатия, что ограничивает его эффективность. Не существует терапии, которая бы оказывала положительное влияние на предотвращение пренатального развития структурных аномалий центральной нервной системы.

Прогноз является варьирует, но, как правило, плохой.

Генетическая консультация

В большинстве случаев дефицит пируватдегидрогеназного комплекса вызвано мутацией гена PDHA1 и в таком случае оно наследуется как Х-сцепленный доминантный признак. Наследование других форм патологии - аутосомно-рецессивное. Поскольку пациенты почти всегда имеют серьезные симптомы и имеют очень низкую продолжительность жизни - большинство новых случаев являются спорадическими.

Дефицит фосфоенолпируваткарбоксикиназы

Дефицит фосфоенолпируваткарбоксикиназы представляет собой расстройство глюконеогенеза, которое является следствием недостаточности фермента фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) и включает в себя цитозольную (PEPCK1) и митохондриальную (PEPCK2) формы недостаточности фермента.

Манифестация происходит сразу после рождения или через несколько месяцев. Наблюдается гипогликемия, сопровождаемая острыми эпизодами тяжелого лактацидоза, прогрессирующая неврологическая симптоматика, тяжелая печеночная недостаточность, почечно-канальцевый ацидоз и синдром Фанкони. Пациенты также демонстрируют прогрессирующие мультисистемные поражения со снижением прибавки массы тела, мышечной слабостью и гипотонией, задержкой развития, судрожными припадками, спастичностью, вялостью, микроцефалией и кардиомиопатией.

На сегодняшний день нет убедительных доказательств существования изолированной формы этого заболевания.

Дефицит лактатдегидрогеназы

Дефицит лактатдегидрогеназы является состоянием, которое влияет на расщепление сахара в организме, который является источником энергии в клетках, в первую очередь мышечных.

Выделяют два типа заболевания: дефицит лактатдегидрогеназы-А (болезнь хранения гликогена XI) и дефицит лактатдегидрогеназы-B.

Дефицит лактатдегидрогеназы является очень редким расстройством, в Японии распространенность оценивается как 1 на 1 млн, распространенность в других странах неизвестна.

Мутации в гене LDHA вызывают недостаточность лактатдегидрогеназы-A, а мутации в гене LDHB - дефицит лактатдегидрогеназы-B.

Пациенты с дефицитом лактатдегидрогеназы-А испытывают усталость, боли в мышцах и судороги во время физической нагрузки, при высокой интенсивности упражнений возможно развитие рабдомиолиза с выделением миоглобина с мочей (миоглобинурия). Миоглобин окрашивает мочу в красный или коричневый цвет. Рабдомиолиза может приводить к почечной недостаточности. Возможны также кожные высыпания. Тяжести симптомов среди лиц с дефицитом лактатдегидрогеназы-A значительно варьируется.

Пациенты с дефицитом лактатдегидрогеназы-В, как правило, не имеют каких-либо симптомов заболевания и не испытывают трудностей при физической активности. Дефицит фермента, как правило, обнаруживается случайно.

Kanno T, Maekawa M. Lactate dehydrogenase M-subunit deficiencies: clinical features, metabolic background, and genetic heterogeneities. Muscle Nerve Suppl. 1995;3:S54-60

Нарушения обмена пирувата

Недостаток любого из участвующих в метаболизме пирувата ферментов приводит к одному из многих расстройств.

Симптомы включают судороги, умственную отсталость, мышечную слабость и проблемы координации.

Некоторые из этих нарушений могут становиться причиной смерти.

При некоторых специфических нарушениях обмена пирувата помогает изменение рациона питания.

Проблемы с расщеплением (преобразованием) пирувата могут ограничивать способность клеток производить энергию и позволяют накапливаться продукту жизнедеятельности под названием молочная кислота (лактоацидоз). В метаболизме пирувата участвуют многие ферменты. Наследственный дефицит любого из этих ферментов приводит к одному из целого ряда заболеваний, в зависимости от того, дефицит какого фермента отмечается.

Симптомы нарушений обмена пирувата могут развиваться в любое время, начиная с раннего младенческого и до позднего взрослого возраста. Физические упражнения и инфекции могут ухудшить симптомы, что приводит к тяжелому молочнокислому ацидозу.

Эти расстройства диагностируются путем измерения ферментативной активности в клетках печени или кожи. Также имеется генетический анализ Генетический скрининг Генетический скрининг используется для того, чтобы определить, имеет ли пара повышенный риск рождения ребенка с наследственными генетическими отклонениями. Наследственные генетические расстройства. Прочитайте дополнительные сведения , который используется для того, чтобы определить, имеет ли пара повышенный риск рождения ребенка с наследственным генетическим заболеванием.

Недостаточность пируватдегидрогеназного комплекса

Это расстройство вызвано отсутствием группы ферментов, необходимых для обработки пирувата. Этот недостаток приводит к различным симптомам: от легких до тяжелых. У некоторых новорожденных с этим недостатком развиваются пороки развития головного мозга. Другие дети кажутся нормальными при рождении, но позже в младенчестве или детстве у них развиваются такие симптомы, как слабость мышц, судорожные припадки Судорожные припадки у детей Судорожные припадки — это периодические нарушения электрической активности головного мозга, которые приводят к временной дисфункции головного мозга в той или иной степени. Когда у более. Прочитайте дополнительные сведения , плохая координация и тяжелое нарушение равновесия. При этом заболевании распространена умственная отсталость Ограничение умственных способностей Ограничение умственных способностей — это серьезное снижение интеллектуальной деятельности ниже среднего показателя, присутствующее с рождения или раннего младенческого возраста и приводящее. Прочитайте дополнительные сведения .

Отсутствие пируваткарбоксилазы (дефицит пируваткарбоксилазы)

Эффективного лечения этого нарушения не существует, но некоторым детям могут назначать пищевые добавки с биотином.

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Пирувато нарушение обмена веществ

Нервная система при дефиците пируваткарбоксилазы

Данное нарушение является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, проявляющимся лактатацидозом и неврологическими поражениями.

а) Биохимические изменения. Пируваткарбоксилаза (ПК) является биотинсодержащим ферментом, который катализирует первый этап глюконеогенеза путем превращения пирувата в оксалоацетат. Пируваткарбоксилаза (ПК) также играет восстанавливающую роль преимущественно в головном мозге и мышцах путем пополнения запасов цикла трикарбоновых кислот.

Пируваткарбоксилаза (ПК) является специфичным для астроцитов ферментом, обеспечивающим синтез нейротрансмиттеров путем поставки глутамина, и ключевым фактором синтеза миелина за счет обеспечения цитратом (Brun et al., 1999). Активность ПК выражена в фибробластах в различной степени с различной остаточной активностью без явной корреляции с клиническим фенотипом. Наиболее тяжелые формы заболевания (французский фенотип или фенотип В) сопровождаются отсутствием апопротеина при вестерн-блоттинге, в то время как при более легкой форме заболевания (североамериканский фенотип или фенотип А) определяется присутствие апопротеина. Различные мутации гена ПК выявляются как при А, так и при В фенотипе. Пренатальная диагностика возможна путем определения активности ПК в культуре амниоцитов или свежих образцах хорионических ворсин или путем анализа ДНК (De Meirleir et al., 2006).

б) Клинические проявления. В соответствии с выраженностью клинических и биохимических проявлений описано три различных клинических типа заболевания (De Meirleir et al., 2006; Garcia-Cazorla et al., 2006). Французский фенотип является формой с началом в периоде новорожденности с выраженным лактатацидозом. Заболевание проявляется в течение первых часов жизни острой и неослабевающей неврологической деградацией и метаболическим кетоацидозом. У пациентов отмечается гипокинетическая сонливость, аксиальная гипотония, широкоамплитудный тремор, припадки и аномальные движения глаз, такие как нистагм. У некоторых пациентов отмечается печеночная недостаточность с персистирующим цитолитическим синдромом и/или холестазом. Кроме того, они могут страдать от тяжелого тубулярного ацидоза с массивной бикарбонатурией. Смерть, как правило, наступает в возрасте нескольких месяцев.

У некоторых пациентов может наступать стабилизация на фоне симптоматического лечения, и в таких случаях возникает задержка развития от умеренной до тяжелой степени и спастический тетрапарез (Schiff et al., 2006а). У пациентов с североамериканским фенотипом отмечается позднее начало заболевания с прогрессирующей задержкой развития, пирамидными знаками и нистагмом. Кроме того, пациенты страдают интермиттирующим метаболическим кетоацидозом, который обостряется на фоне интеркуррентных инфекций. Продолжительность жизни при данной форме заболевания больше. Третья доброкачественная форма заболевания описана у небольшого количества пациентов с почти нормальным развитием и интеркуррентным кетоацидозом, выраженность которого уменьшается на фоне симптоматического лечения.

Биохимические изменения при неонатальной форме заболевания проявляются наличием вторичной гипераммониемии с цитруллинемией и очень высоким соотношением лактат: пируват в отличие от низкого соотношения бета-гидроксибутирата: ацетоацетата. В спинномозговой жидкости отмечается повышение уровня лактата, соотношения лактат: пируват и аланина, а также снижение уровня глутамина.

в) Лечение. При исследовании методов лечения предпринимались попытки поддержания цикла Кребса с помощью глутамата, аспартата, цитрата и жирных кислот с нечетным числом атомов, но данные методы не предотвращали неврологическую деградацию (Ahmad et al., 1999; Моchel et al., 2005; Garcia-Cazorla et al., 2006).

Читайте также: