Особенности нейрогенного воспаления при бронхиальной астме.
Обновлено: 25.04.2024
Для цитирования: Черняк А.В. ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ АСТМЕ: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ. РМЖ. 1997;23:1.
В статье описаны физиологические механизмы развития гиперреактивности дыхательных путей, отражена роль эффекторных клеток воспаления и их медиаторов в ранней и поздней астматической реакции. На бронхиальную гиперреактивность влияют также повреждение эпителия, повышение сосудистой проницаемости, нарушение нейрогенной регуляции дыхательной системы. В заключение представлены медикаментозные средства, используемые при бронхиальной астме, и описано их воздействие на различные компоненты гиперреактивности бронхов.
The paper is concerned with the physiological mechanisms responsible for hyperreactivity of the respiratory tract, outlines the role of effector cells of inflammation and their mediators in early and late asthmatic reactions. Epithelial damage, higher vascular permeability, impaired neurogenic regulation of the respiratory system have also an impact on bronchial hyperreactivity. The conclusion deals with the drugs used in bronchial asthma and describes their effects on different components of bronchical hyperreactivity.
А.В. Черняк, канд. мед. наук. Старший научный сотрудник НИИ Пульмонологии, г. Москва
A. V. Chernyak, Candidate of Medical Sciences, senior research worker, Inst. of Pulmonology, Moscow
У больных бронхиальной астмой при функциональном исследовании отмечается ограничение воздушного потока. Обструктивные нарушения у этих больных достаточно вариабельны и их выраженность может изменяться спонтанно или под воздействием проведенной терапии. Такие изменения указывают на то, что у больных повышена чувствительность дыхательных путей к окружающим раздражителям, приводящая к острому сужению просвета бронхов.
Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности
Гиперреактивность дыхательных путей является комплексным физиологическим нарушением, обусловленным гетерогенностью механизмов при астме. Множество эндо- и экзогенных факторов влияют на формирование повышенной реактивности дыхательных путей. Однако механизмы, лежащие в основе развития гиперреактивности бронхов, все еще мало изучены. Предполагают, что среди этих механизмов основную роль играют повреждение эпителия, повышение сосудистой проницаемости, отек стенки бронхов, медиаторы эффекторных клеток воспаления и нарушение функции вегетативной нервной системы. Важным является представление о том, что в становлении феномена бронхиальной гиперреактивности участвует нехолинергическая и неадренергическая иннервация и что этот феномен возникает как результат воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов [1]. Это позволило выдвинуть концепцию нейрогенного воспаления в дыхательных путях.
Эффекторные клетки воспаления и их медиаторы
В патогенезе астмы принимают участие многие клетки, среди которых особое внимание уделяют тучным клеткам, эозинофилам и лимфоцитам [2 – 5]. В ранней астматической реакции, возникающей после контакта с аллергеном, тучные клетки легких в результате опосредованной IgE дегрануляции выбрасывают хемотаксический фактор эозинофилов и нейтрофилов и такие медиаторы, как гистамин, серотонин, лейкотриены B4, C4, D4, E4 (ЛТB4 , ЛТC 4 , ЛТD 4 , ЛТE 4 ), и фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), оказывающие бронхосуживающее действие [6, 7]. Таким образом, тучные клетки выступают в роли триггера, запускающего воспалительную реакцию в дыхательных путях. Кроме того, они могут поддерживать ее [8]. В патогенезе бронхиальной гиперреактивности активное участие принимают и другие эффекторные клетки воспаления. Макрофаги могут быть активированы через IgE-зависимые механизмы и неаллергическими раздражителями. Это позволяет предположить, что они также могут быть вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Стимуляция альвеолярных макрофагов приводит к выработке таких медиаторов воспаления, как тромбоксан, простагландины и ФАТ [9], определяющих развитие поздней фазы аллергических реакций. Исследования на модели аллергического воспаления дыхательных путей in vitro показали, что повышение гиперреактивности коррелирует с эозинофильной и нейтрофильной инфильтрацией [10]. Нейтрофилы высвобождают такие воспалительные медиаторы, как деструктивные протеазы, способные повреждать ткань легкого [11]. Кроме того, они являются источником цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 8, воспалительный белок макрофагов 1 a и 1 b [12]. Цитокины могут в дальнейшем усиливать нейтрофильную инфильтрацию и служить хемотаксическим фактором для лимфоцитов и эозинофилов. Это позволяет предположить, что нейтрофилы играют важную роль в патогенезе бронхиальной гиперреактивности. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой астмы и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов в дыхательных путях [13]. Эозинофилы высвобождают различные медиаторы, включая ЛТС 4 , ЛТВ 4 , тромбоксан А 2 , ФАТ, кислородные радикалы, а также основные белки (большой основный белок и эозинофильный катионный белок), которые токсичны для эпителия бронхов [6, 14]. Активированные эозинофилы могут, таким образом, приводить к повреждению эпителия, что также характерно при астме. Согласно данным литературы, на длительное сохранение воспалительного процесса при астме оказывают влияние лимфоциты [14]. Несмотря на то что b -лимфоциты участвуют в продукции IgE, Т-лимфоциты CD4 + и их продукты – ИЛ-2, 3, 4, 5, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и g -интерферон – являются более значимыми при хроническом воспалении. Они играют важную роль и в продукции IgE B-лимфоцитами, и в активации эозинофилов, тучных клеток при астме [15, 16]. Таким образом, воспалительные клетки играют важную роль в патогенезе бронхиальной гиперреактивности и бронхиальной астмы. Взаимодействие между клетками происходит в комплексе с их продуктами, в результате чего воспалительный процесс при астме отличается от других.
Повреждение эпителия
При астме наблюдается десквамация эпителия дыхательных путей с обтурацией просвета бронхов слизистыми пробками с примесью эозинофилов [6, 13]. Было обнаружено, что мокрота больных астмой содержит агглютинаты эпителиальных клеток и их количество значительно увеличивается во время обострения астмы [17]. Десквамация эпителия является наиболее характерной находкой на аутопсии у больных бронхиальной астмой, аналогичные изменения были обнаружены и при бронхобиопсии у пациентов с астмой легкого течения [9]. Различные эпителиальные повреждения могут быть следствием высвобождения из эозинофилов основных белков, а также результатом высвобождения различными эффекторными клетками воспаления кислородных радикалов и, возможно, следствием отека подслизистой оболочки. Эпителиальное повреждение может влиять на бронхиальную гиперреактивность. Поврежденные клетки эпителия высвобождают провоспалительные медиаторы (эпителиальные клетки человека высвобождают продукты 15-липоксигеназы, которые являются хемотаксическими факторами для других клеток воспаления), воздействие которых на субэпителиальные чувствительные рецепторы и нервные окончания может привести к активации нервно-рефлекторных механизмов [6]. Кроме этого, эпителиальное повреждение может облегчить доступ антигена и других макромолекул к клеткам подслизистого слоя. Механическое удаление эпителия может усиливать констрикторный эффект спазмогенов [9]. Однако нельзя обьяснить констрикцию бронхов только облегченным доступом медиаторов. Эпителиальные клетки важны для выброса или разрушения медиаторов. Так, эпителиальные клетки богаты металлоэндопептидазой (энкефалиназой), которая разрушает тахикинины; удаление эпителия заметно усиливает реакцию на тахикинины. Подобный эффект наблюдается при воздействии ингибитора энкефалиназы – фосфорамидона [18]. Эпителий дыхательных путей выделяет непростаноидный фактор торможения, дающий выраженный дилататорный эффект [6]. Однако, по-видимому, в патогенезе гиперреактивности дыхательных путей более значима десквамация эпителия.
Повышение сосудистой проницаемости
Многие медиаторы воспаления при астме, включая гистамин, брадикинин, лейкотриены и ФАТ, приводят к повышению проницаемости сосудов в дыхательных путях [6, 13]. Вследствие повышенной сосудистой проницаемости к бронхиальному секрету примешивается серозный белковый компонент, вязкость которого возрастает при пропотевании из сосудов легких альбумина [13]. Повышение проницаемости сосудов приводит к отеку слизистой оболочки дыхательных путей, который может привести к увеличению реактивности по геометрическим причинам. Известно, что сопротивление дыхательных путей воздушному потоку обратно пропорционально радиусу в 4-й степени. Поэтому даже небольшое уменьшение просвета дыхательных путей может привести к значительному повышению аэродинамического сопротивления. В результате отека может произойти также повреждение эпителия. Экссудация плазмы имеет патогенетические последствия: белки плазмы могут взаимодействовать со слизью, вырабатываемой бокаловидными клетками, с образованием слизистых пробок, которые обтурируют периферические дыхательные пути [13]. Плазма также может служить источником воспалительных медиаторов, таких как фрагменты комплемента С3а и С5а (анафилотоксины), и высокомолекулярного кининогена, из которого образуется брадикинин [9].
Нейрогенная регуляция
Нейрогенный контроль дыхательных путей человека сложен, и роль нейрогенных механизмов в патогенезе бронхиальной гиперреактивности все еще остается неясной [19]. Поскольку изменения в тонусе мускулатуры бронхов при астме происходят быстро, давно было сделано предположение, что при этом заболевании может иметь место расстройство регуляции вегетативной нервной системы, проявляющееся дисбалансом между возбуждающим и тормозящим влиянием, приводящее к чрезмерной "судорожности" дыхательных путей. В дополнение к классическим адренергическим и холинергическим механизмам существуют неадренергические и нехолинергические (НАНХ). Однако трудно определить, первичны нарушения функционирования вегетативной нервной системы или вторичны по отношению к заболеванию и его терапии.
Предполагают, что существует некоторое взаимодействие между нейрогенными и воспалительными механизмами [20]. Некоторые из воспалительных медиаторов влияют на высвобождение нейротрансмиттеров из нервных окончаний дыхательных путей или могут действовать на рецепторы вегетативной нервной системы. Нейрогенные механизмы также вносят свой вклад в развитие воспалительной реакции. Таким образом, концепция нейрогенного воспаления может быть применена к дыхательным путям.
Так как холинергические нервы являются доминантным нервным путем бронхоконстрикции у человека, предполагали, что имеет место нарушение функционирования мускариновых холинорецепторов. Было продемонстрировано наличие тормозящих мускариновых рецепторов (ауторецепторов) в дыхательных путях у животных in vivo и у человека in vitro и in vivo [21]. Мускариновые ауторецепторы принадлежат к подтипу М2 и отличны от мускариновых рецепторов М3 гладкой мускулатуры дыхательных путей [22]. Холинергические агонисты, которые селективно активируют ауторецепторы, ингибируют холинергическую рефлекторную бронхоконстрикцию у здоровых, но не у больных бронхиальной астмой; это позволило сделать предположение о некотором нарушении функции этих ауторецепторов [9].
Поскольку адренергические агонисты оказывают значительное влияние на астматическую бронхоконстрикцию, облегчая ее, возможно, что при бронхиальной астме существует нарушение адренергической регуляции. В модели аллергениндуцированного воспаления дыхательных путей на животных было показано, что количество b -адренорецепторов в легких снижено, тогда как a -адренорецепторов – увеличено [17]. Была выявлена дисфункция b -адренорецепторов гладкой мускулатуры у больных бронхиальной астмой [6]. Однако, вероятно, она является вторичной по отношению к интенсивному воспалению дыхательных путей или к адренергической терапии.
Остается неясной роль НАНХ-нервов. Нарушение функционирования может возникнуть при повреждении этих нервов (что представляется маловероятным) или быть результатом повышенного разрушения нейротрансмиттера (которым может быть вазоактивный интестинальный пептид – ВИП) . При введении ВИП больным бронхиальной астмой он вызывал бронходилатацию и оказывал протективное дейстие на бронхоконстрикторные раздражители [17]. Воспалительные клетки высвобождают ряд пептидаз, которые могут привести к быстрому разрушению ВИП в дыхательных путях при астме, что в свою очередь может привести к повышенной бронхоконстрикции [23]. Однако более вероятным нарушением является повышение активности возбуждающих НАНХ-нервов. Данные экспериментальных работ позволили сделать предположение, что НАНХ-бронхоконстрикция является следствием высвобождения нейропептидов из сенсорных нервных окончаний С-волокон, таких как субстанция P и нейрокинин А [20]. В результате воздействия на терминалы С-фибрилл эпителиальных клеток и высвобождения таких медиаторов, как брадикинин, активируются эти сенсорные нервные окончания и может быть запущен аксоновый рефлекс. Высвобождение сенсорных нейропептидов будет приводить к бронхоконстрикции, гиперемии, повышению сосудистой проницаемости и гиперсекреции слизи. Так как эпителиальные клетки могут играть важную роль в разрушении тахикининов, любое повреждение целостности пласта эпителия будет приводить к усилению эффекта нейропептидов, высвобождаемых из сенсорных нервных окончаний при астме [18]. Дополнительно сенсорные нервы могут передавать сигнал в холинергические ганглии дыхательных путей, приводя к местной рефлекторной бронхоконстрикции. Таким образом, нейрогенное воспаление может играть важную роль в усилении воспаления дыхательных путей при астме и развитии гиперреактивности бронхов.
Влияние терапии на степень гиперреактивности
В основе лечения бронхиальной астмы лежит использование препаратов, которые можно разделить на две большие группы: базисные (противовоспалительные средства: кромогликат натрия, недокромил-натрий и кортикостероиды) и разнообразные по своему фармакологическому воздействию бронхолитические средства. Бронхорасширяющие препараты подразделяют на три большие группы: симпатомиметические, холинолитические и ксантиновые.
Бронхорасширяющие препараты. Из всех видов бронходилататоров b -агонисты являются наиболее эффективными и доступными препаратами, действующими на гладкую мускулатуру дыхательных путей. Кроме того, они очень эффективны в предотвращении немедленной бронхоконстрикторной реакции при аллергенной провокации, которая может быть частично обьяснена их сильно выраженным стабилизирующим действием на тучные клетки [24]. Использующиеся до последнего времени в клинической практике селективные b 2 -агонисты не предотвращали ни позднюю астматичсекую реакцию после аллергенной провокации, ни последующее развитие бронхиальной гиперреактивности [25]. Более того, при длительном приеме они не снижают бронхиальную реактивность у больных астмой [26], а по некоторым данным, могут даже ее увеличивать [27]. Это позволило некоторым авторам предположить, что b 2 -агонисты за счет быстрого купирования клинических проявлений астмы могут маскировать лежащий в основе воспалительный процесс и их чрезмерное применение могло повлиять на повышение смертности от астмы и заболеваемости ею, наблюдаемое во многих странах [9]. Однако создание новой генерации b 2 -агонистов (например, сальметерола), оказывающих пролонгированное действие и способных полностью подавлять раннюю и позднюю астматические реакции после аллергенной провокации, а также последующее развитие бронхиальной гиперреактивности [28, 29], поколебало эти воззрения. В отличие от использования b 2 -агонистов короткого действия длительный прием сальметерола приводит к достоверному снижению гиперреактивности дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой [30, 31].
Противовоспалительные средства. В настоящее время кортикостероиды являются наиболее эффективными препаратами, хотя и кромогликат натрия, и недокромил-натрий обладают противовоспалительным свойством. Как системные, так и ингаляционные глюкокортикоиды не оказывают прямого бронхорасширяющего действия, но они улучшают эффективность b -адренергических препаратов. Более того, кортикостероиды блокируют позднюю астматическую реакцию после аллергенной провокации и высокоэффективны в плане предотвращения развития бронхиальной гиперреактивности [25]. Однако однократное применение ингаляционных кортикостероидов при немедленной бронхоконстрикторной реакции на аллерген неэффективно [25]. По-видимому, это обусловлено тем, что стероиды не оказывают прямого действия на тучные клетки легких человека, но ингибируют высвобождение медиаторов из альвеолярных макрофагов и эозинофилов [32, 33]. Кортикостероиды снижают количество как тканевых эозинофилов, так и эозинофилов периферической крови [33]. Более того, имеются данные, что при длительном применении ингаляционные стероиды снижают степень бронхиальной гиперреактивности, хотя необходимо принимать их несколько недель, чтобы достигнуть максимального улучшения [26, 34 – 36]. Но даже высокие дозы противовоспалительных препаратов в течение длительного периода могут не оказать существенного влияния на степень бронхиальной реактивности и не изменить выраженности обструктивных нарушений дыхательных путей у больных бронхиальной астмой [37]. Это может быть следствием необратимых структурных изменений, таких как гипертрофия гладкой мускулатуры дыхательных путей или утолщение базальной мембраны. Необходимо подчеркнуть, что современные международные рекомендации "Глобальная стратегия. Бронхиальная астма" предлагают применять кортикостероиды у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы [38]. Однако существуют убедительные данные, которые указывают, что назначение даже низких доз ингаляционных кортикостероидов больным с легким течением бронхиальной астмы позволяет хорошо контролировать клинические симптомы заболевания, снижает степень бронхиальной гиперреактивности [39, 40]. Следовательно, чтобы предотвратить развитие необратимых структурных модификаций дыхательных путей, которые часто встречаются при хронической астме, необходимо более раннее введение противовоспалительных препаратов.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Особенности нейрогенного воспаления при бронхиальной астме.
Присоединение нейрогенного воспаления при заболеваниях легких.
Регуляторные пептиды выделяются в легких нейросекреторными клетками, относящимися к АПУД-системе и не только оказывают влияние на трофику нейронов, действуя как комедиаторы, но также способны вызывать нейрогенное воспаление. Если ранее считалось, что существует самостоятельная пептидергическая нервная система, то сейчас большинство исследователей пришло к заключению, что нейропептиды являются котрансмиттерами классических адренергических, холинергических и сенсорных нервных волокон . Выделение сенсорных нейропептидов, таких как вещество "Р", нейрокинин А и другие тахикинины, связано с активацией нервных окончаний немиелинизированных С-волокон, находящихся в дыхательных путях, в частности, терминали С-волокон обнаружены в эпителиальных клетках и в подлежащих тканях, поэтому могут активироваться ирритантами, повреждающими эпителий (например, табачным дымом), инфекционными агентами, в основном, вирусами, и воспалительными медиаторами любого происхождения.
При этом возникает аксонрефлекс: антидромное проведение импульсов вдоль афферентных нервных коллатералей приводит к освобождению неиропептидов. Показана важная роль компонентов калликреин-кининовой системы в освобождении неиропептидов: активизация этой системы при вирусной инфекции вызывает повышенное образование брадикинина, который обладает селективной способностью стимулировать С-волокна. Таким образом, присоединение нейрогенного воспаления возможно при любом первичном воспалении: инфекционном, аллергическом, токсическом и, вероятно, присутствует в той или иной степени всегда, но в зависимости от выраженности может по-разному модифицировать воспаление и влиять на некоторые клинические его проявления. Так, считается, что гиперсекреция и отечный компонент воспаления и бронхообструкции во многом определяется действием неиропептидов, что играет большую роль у некоторых больных бронхиальной астмой, определяя такой ее симптом как постоянную одышку в отличие от преимущественно бронхоконстрикторного механизма преходящих приступов удушья, в промежутках между которыми бронхообструкция может полностью отсутствовать.
Длительное существование нейрогенного воспаления способствует более быстрому развитию ремоделирования бронхов и необратимой обструкции. Такие нейропептиды, как вазоинтестинальный пептид, вещество "Р" играют важную роль в развитии некардиогенного токсического (нейрогенного) отека легких.
С другой стороны, на гладкую мускулатуру бронхов нейропептиды действуют по-разному: если вещество "Р" и другие сенсорные нейропептиды, выделяющиеся путем антидромного аксон-рефлекса, вызывают бронхоконстрицию, то котрансмиттер холинергических нервов - вызоинтестинальный пептид-эффективный бронходилататор, возможно, единственный бронходилататор нервного происхождения (в условиях отсутствия четко демонстрируемых бронходилатирующих симпатических нервов) и его разрушение пептидазами, которые выделяют клетки воспаления, может быть значимым в бронхоспатической реакции у больных бронхиальной астмой.
В ингибировании активности неадренергических-нехолинергических нейронов у всех млекопитающих главную роль как нейротрансмиттер играет окись азота (NO) и вазоинтестинальный пептид. Показано, что число нервных волокон, содержащих NO-синтетазу, увеличивается в направлении от трахеи до первой генерации бронхов, а затем уменьшается и сходит к нулю в терминальных бронхиолах. NO и вазоинтестинальный пептид, являясь главными бронходилататорами неадренергической-нехолинергической нервной системы, действуют как антагонисты при ацетилхолиновом бронхоспазме и обладают противовоспалительным действием. Стимулирует активность NO-синтетазы вирусная и бактериальная инфекция, провокация аллергеном, а, с другой стороны, NO обладает антивирусной и антибактериальной активностью. Стойкое повреждение эпителия бронхов поллютантами, в частности, табачным дымом, приводит к снижению выделения NO, что может быть ответственным за развитие бронхообструкции у курильщиков. Вместе с тем стойкое и значительное повышение синтеза NO, выделение которого в выдыхаемом воздухе считается маркером воспаления бронхов и часто определяется у больных БА, может привести к ремоделированию бронхов.
Эти данные подтверждают концепцию об универсальности нейрогенного воспаления, компоненты которого модифицируют воспалительный ответ при воздействии различных причинно-значимых факторов и влияют на некоторые клинические признаки воспаления. Определенные лекарства способны влиять на выделение различных нейромедиаторов, например, глюкокортикоиды ингибируют одну из NO-синтетаз, снижая синтез N0 эпителием бронхов, альвеолярными макрофагами и другими ядерными клетками, но не влияют на синтез NO в эндотелии, где находится не чувствительная к стероидам эндотелиальная NO-синтетаза, а антибиотики влияют на оба фермента.
С учетом влияния интерлейкина I на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, воздействия глюкокортикоидов на синтез и выделение медиаторов воспаления, возможности синтеза нейропептидов как на периферии, так и в ЦНС, сейчас считается, что для оптимальной организации воспалительной реакции необходим баланс глюкокортикоидных гормонов, нейрокинов и различных цитокинов.
Вероятно, нарушение этого баланса приводит к переходу острого воспаления как защитной и полезной реакции в ответ на действие причинно-значимого агента к хроническому течению. При разных заболеваниях нарушения этого баланса протекают по-разному, что и приводит к различным проявлениям болезни на уровне как больного органа, так и целого организма. Конечно, конкретные симптомы заболеваний вряд ли связаны с нарушением выделения какого-либо одного цитокина, но любой вариант воспаления определяется своим паттерном, в состав которого входят специфичные для этого воспаления показатели субклеточного, клеточного и органного уровней, что и создает клиническую картину болезни. При всем индивидуальном клиническом разнообразии большинства заболеваний легких, они, как правило, протекают в рамках одного из возможных типов воспаления (инфекционное острое экссудативное - пневмонии; инфекционное хроническое пролиферативное - хронический бронхит; иммунное воспаление - альвеолиты и др.). В отличие от этого, при бронхиальной астме (БА) возможны разные типы воспаления, что определяет гетерогенность как патогенетических механизмов болезни, так и клинических ее проявлений, диагностических и лечебных подходов.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Гетерогенность бронхиальной астмы давно замечена клиницистами, и в 1947 году F. Rackemann впервые предложил выделить "extrinsic" и "intrinsic" БА. Первая форма БА иначе называется аллергической или атопической, а вторая - неаллергической (неатопической) или постинфекционной. Несмотря на появившиеся позже различные классификации БА, в западной литературе чаще всего до сих пор используют эту классификацию. В табл. 1 представлена дифференциальная диагностика "extrinsic" и "intrinsic" БА с учетом клинических особенностей, а также новых данных, характеризующих иммунный статус и цитокиновый профиль заболевания. Представленные данные убедительно показывают не только принципиальное различие базовых иммунологических изменений между этими двумя типами БА, но также гетерогенность неаллергической БА ("intrinsic").
Обнаружение у некоторых больных intrinsic бронхиальной астмы аутоантител, направленных к эпителиальному антигену, позволяет, в частности, выделить аутоиммунную форму болезни. Отечественная классификация БА, представленная, в основном, в работах П.К. Булатова, А.Д. Адо и Г.Б. Федосеева, выделяет различные клинико-патогенетические варианты БА с учетом гетерогенности заболевания. Среди выделяемых 10 вариантов основными, базовыми являются два: атопический (АБА) и инфекционно-зависимый (ИЗБА). Если для первого варианта, больные которым представляют собою наиболее гомогенную группу, типично классическое аллергическое воспаление бронхов как результат IgE - опосредованной гиперчувствительности немедленного типа, то для второго варианта, вероятно, гетерогенного самого по себе, характерны различные варианты воспаления бронхов (см. главу "Клеточные и медиаторные механизмы патогенеза воспаления бронхов и легких"), при этом аллергическое воспаление присутствует всегда, как неотъемлемая черта БА sui generis, но его течение осложняется другими типами воспаления (инфекционным, аутоиммунным), что меняет цитокиновый профиль и сказывается на клинической картине.
В таблице представлена дифференциальная диагностика АБА и ИЗБА. Уточнение особенностей обмена цитокинов у больных ИЗБА - дело будущего. Представляется, что у некоторых больных этой группы тяжесть течения болезни, длительность приступов удушья, а иногда бесприступное течение с постоянной одышкой связано с активностью нейрогенного воспаления, при котором преобладает отечный механизм бронхиальной обструкции.
В развитии аллергического воспаления большую роль играет патология цитоскелета и нарушения функции клеточных мембран. Эти нарушения различны у больных АБА и ИЗБА, что позволяет предположить дополнительный дифференциально-диагностический комплекс разделения этих двух форм БА.
На кафедре госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова разработан приоритетный комплекс способов, защищенный авторскими свидетельствами и патентами, для дифференциальной диагностики двух первичных Клинико-патологических вариантов БА: атопического и инфекционно-зависимого, в основе которых лежит аллергическое и инфекционное воспаление соответственно. В разработке маркерных критериев этих вариантов БА исходили из концепции, по которой эти два варианта заболевания являются различными заболеваниями как по конституциональной природе, патогенным агентам внешней среды, так и по клеточным и субклеточным механизмам болезни.
Действительно, выявлен ряд маркерных особенностей, характеризующих атопическое состояние, причем некоторые из феноменов присущи также и атопическому состоянию, выявляемому как на этапе болезни, так и на доклиническом этапе. Важно подчеркнуть, что мембрано-рецепторные изменения при атопическом состоянии носят первичный, универсальный и наследственно обусловленный характер. Так, в частности, выявляемые мембрано-рецепторные изменения не зависели ни от фазы заболевания, ни от его тяжести. Еще одна важная характерная черта мембрано-рецепторных изменений при атопическом состоянии - это наличие извращенных (инверсированных) эффекторных механизмов в адрено- и инсулинореактивных системах.
С другой стороны, при инфекционно-зависимом варианте бронхиальной астмы выявляемые изменения мембрано-рецепторного комплекса вторичны, зависят от фазы заболевания и тяжести его течения.
Отметим, что для разработки способов дифференциальной диагностики в качестве клеточных моделей были использованы как лимфоциты периферической крови, так и эритроциты, которые, как следует из современных представлений, играют активную иммунорегуляторную роль. Несомненным достоинством эритроцитарнои модели для изучения мембрано-рецепторных нарушений является ее относительная однородность, отсутствие в эритроцитах так называемых внутренних мембран, а также доступность для клинического анализа.
Для удобства сопоставления особенностей мембрано-рецепторного комплекса при атопическом и инфекционно-зависимом клинико-патоге-нетических вариантах БА наиболее характерные (маркерные) особенности вынесены в таблицу.
Несмотря на относительную простоту предлагаемых методов диагностики, они далеко не всегда осуществимы в обычной клинической практике. В таблице предлагается упрощенная дифференциально-диагностичекая схема инфекционного и аллергического воспаления, доступная для использования любому врачу.
Конечно, эта таблица не учитывает всех возможных особенностей инфекционного и аллергического воспаления, а тем более индивидуальных их вариантов, и при неясной клинической картине требуется использование более тонких методов диагностики, некоторые из которых были указаны ранее. Создание доступных и информативных методов выявления всех нюансов воспалительных вариантов, о которых говорится в разных главах этой книги, - дело будущего.
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Северо-Западный Федеральный медицинский исследовательский центр»
В статье представлены результаты исследования уровня нейропептидов (субстанция Р и вазоактивный интестинальный пептид) у детей с бронхиальной астмой в период ремиссии заболевания. В исследовании участвовали 45 детей дошкольного возраста, больные бронхиальной астмой средней степени тяжести. После осмотра невролога дети были разделены на 2 группы: в основную группу вошли 30 детей с последствиями перинатального гипоксического поражения центральной нервной системы, в группу сравнения – 15 детей без неврологической патологии. Нейропептиды определялись методом иммуноферментного анализа (завод «Биохиммак»). Было установлено, что у детей основной группы были достоверно выше уровень субстанции Р в крови, а также значения нейропептидного диагностического коэффициента (отношение субстанции Р к вазоактивному пептиду) чем у детей группы сравнения, что свидетельствует о более выраженном нейрогенном воспалении. Среди детей основной группы самые высокие значения субстанции Р и нейропептидного диагностического коэффициента отмечались у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности.
1. Алеманова Г.Д. Влияние периодической гипобарической гипоксической стимуляции на течение бронхиальной астмы у детей и подростков: автореф. дис… д-ра мед. наук. – Оренбург, 2010. – 48 с.
2. Лев Н.С. Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей //Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – № 2. – С. 19-22.
3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2012. – 184 с.
4. Эюбова А.А., Аллахвердиева Л.И., Султанова Н.Г. Роль нейропептидов в патогенезе бронхиальной астмы у детей // Иммунология. – 2008. – № 5. – С. 290-292.
5. Casale T.B. Neuropeptidesandthelung / T.B. Casale // Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 88. – P. 1–14.
6. CohnL. Astma: mechanism of disease persistence and progression. Annu Rev / L. Cohn, J. A. Elias, G. L. Chupp // Immunol. – 2004. – Vol. 22. – P. 789–815.
7. Connor T. The role of substance P in inflammatory disease / T. Connor, J. O'Connell, D. O'Brien et al. // Cell Physiol. – 2004. – Vol. 201, N. 2. – P. 167-180.
Концепция патогенеза бронхиальной астмы (БА) предполагает, что заболевание у детей развивается на основе хронического аллергического воспаления бронхов [3]. В настоящее время уже установлено, что воспалительные изменения в бронхах развиваются не только в результате аллергических реакций, значительную роль при этом играет нейрогенное воспаление с участием нейропетидов – натуральных пептидов, высвобождаемых в тканях нервными окончаниями 1.
В легких человека обнаружено более 10 регуляторных нейропептидов, среди которых наиболее изучены субстанция Р (SP), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), опиоидные нейропептиды [6].
Участие нейропептидов в развитии приступа бронхиальной астмы у детей был доказан обнаружением достоверных различий в содержании субстанции Р, вазоактивного интестинального пептида в плазме крови в разные периоды заболевания в зависимости от его тяжести, объема получаемой терапии [7].
Субстанция Р, нейротрансмиттернехолинергических нервов, рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызывать такие патофизиологические реакции, как отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, бронхоспазм.
Вазоактивный интестинальный пептид является одним из больших нейропептидов, найденных в верхних и нижних дыхательных путях человека. Он принимает участие в иннервации дыхательных путей и является медиатором неадренергических тормозящих нервов.VIP – важный регулятор бронхиального тонуса, наиболее мощный из известных в настоящее время и способен противодействовать бронхоспазму при астме [5].
В отличие от субстанции Р в приступном периоде заболевания обнаруживалось более низкое содержание вазоактивного интестинального пептида, чем в период ремиссии [2].
Также установлено, что по мере утяжеления заболевания, отмечается выраженное снижение содержания вазоактивного интестинального пептида и накопление субстанции Р. Учитывая взаимосвязь этих нейропептидов, целесообразно рассматривать их соотношение, а не в отдельности. Поэтому был введен нейропептидный диагностический коэффициент (SP/VIP) [4].
Перенесенная внутриутробная гипоксия вызывает изменения гипоталамо-гипофизарной области, нарушения деятельности вегетативной нервной системы [2], что может способствовать развитию дисбаланса в системе нейропептидов, регулирующих тонус бронхиального дерева.
Цель исследования: определить уровень нейропептидов (VIP и субстанция Р) в сыворотке крови и их соотношения, как маркера тяжести течения БА и выраженности нейрогенного воспаления, у детей с БА, перенесших перинатальное гипоксическое поражение ЦНС.
Материалы и методы исследования. Обследовано 45 детей 5–6-летнего возраста, больных бронхиальной астмой средней степени тяжести (33 мальчика и 12 девочек). Дети были разделены на 2 группы: основную, в которую вошли 30 детей (24 мальчика и 6 девочек) с последствиями перинатального поражения ЦНС, и группу сравнения, состоящую из 15 детей (9 мальчиков и 6 девочек) без неврологических нарушений.
В зависимости от варианта последствия перинатального гипоксического поражения ЦНС дети основной группы были разделены на 4 подгруппы: у 10 детей отмечался синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВиГ), 9 детей были с вегетативной дисфункцией (ВД), 8 детей имели нарушения речи (НР) и у 3 детей были выявлены невротические реакции.
Определение уровня нейропептидов (субстанция Р и VIP) в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа в период ремиссии бронхиальной астмы.
Для статистической обработки использовался пакет статистических программ SPSS 19.0 for Windows. В целях проверки средних значений данных, полученных в каждой группе, использовался непараметрический U-критерий Манна – Уитни. Все различия считались значимыми при р ≤ 0,05.
Результаты и их обсуждение
При изучении содержания нейропептидов в сыворотке крови обследованных детей было установлено, что значения субстанции Р у детей с последствиями перинатального поражения ЦНС (основная группа) изменялись от 1,0 нг/мл до 2,2 нг/мл, составив в среднем 1,4±0,3 нг/мл. У детей без неврологических нарушений (группа сравнения) уровень субстанции Р в сыворотке крови колебался от 1,0 нг/мл до 1,8 нг/мл, составив в среднем 1,17±0,2 нг/мл (таблица 1).
Содержание нейропептидов (субстанции Р) в сыворотке крови у обследованных детей, нг/мл
Стресс , как причина обострения астмы
Бронхиальная астма представляет собой заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей , которое связано с накоплением и активацией воспалительных клеток, таких как Т-хелперы 2 типа (Th2), эозинофилы и тучные клетки в слизистой оболочке бронхов. Воспаление дыхательных путей часто вызывает сужение и ремоделирование дыхательных путей и гиперреактивность бронхов на вдыхаемые аллергены. К концу XIX века физиологический стресс был признан потенциальным модулятором иммунной системы при астме. Кроме того, было обнаружено, что воздействие физиологического стресса как у детей, так и у взрослых сильно коррелирует с неблагоприятным прогнозом астмы. У студентов колледжей с легкой аллергической астмой школьные экзамены усугубили эозинофильное воспаление дыхательных путей и увеличили продукцию IL-5 клетками мокроты из-за повышенной тревоги и депрессии. Кроме того, обострение астмы на работе связывают с воздействием эмоционального и социально-экономического стресса. Также была продемонстрирована взаимосвязь между более низким социально-экономическим статусом и обострением астмы. Более низкий социально-экономический статус был связан с более высоким хроническим стрессом и повышенными уровнями IL-5 и IL-13, а также количества эозинофилов у детей с астмой, когда семьи снимали жилье, а не владели им. Точно так же дети, семьи которых имеют контакт с системой социального обеспечения, были определены как группа высокого риска обострения симптомов астмы. Бедность может быть фактором, способствующим обострению астмы, поскольку семьи, живущие на уровне бедности или ниже, обычно имеют плохие жилищные условия и не могут позволить себе отапливать свои дома. Точно так же психологический стресс из-за отсутствия поддержки со стороны семьи был связан с ухудшением функции легких и повышением биологических маркеров астмы у молодых людей. Было показано, что методы релаксации, используемые в качестве дополнительных методов лечения, приводят к улучшению качества жизни пациентов с астмой.
Согласно Национальному опросу о состоянии здоровья США за 2001–2007 гг., распространенность серьезного психологического стресса среди взрослых с астмой составила 7,5%, что более чем в два раза выше, чем среди населения США в целом. Было показано, что хроническое воздействие высокого уровня психосоциального стресса увеличивает риск приступов у детей с хронической астмой. Психологические проблемы, вызванные домашними и соседскими обстоятельствами, такие как тяжелая утрата и насилие, часто являются причиной обострения астмы, вызванного стрессом.
Стресс и эмоциональные факторы сильно влияют на заболеваемость и смертность от некоторых типов воспалительных заболеваний. Возможный механизм этого, предложенный в одном мета- анализе, заключается в том, что стресс вызывает одновременное усиление и подавление иммунного ответа посредством воздействия гормонов стресса путем изменения паттернов секреция цитокинов , например сдвиг Th1-Th2. В частности, Th2-доминантный профиль генерирует семейство цитокинов Th2; уровни этих цитокинов в легких коррелируют с тяжестью астмы. Кроме того, дисбаланс цитокинов среди регуляторных T (Treg), Т-хелперов 1 типа (Th1) и Th2 клеток вызывает воспаление дыхательных путей у пациентов с астмой.
Психологический стресс признан ключевым фактором обострения аллергической астмы, при этом реакции мозга на стресс действуют как иммуномодуляторы астмы. В частности, вызванное стрессом усиленное воспаление легких Т-хелперов 2-го типа (Th2) тесно связано с патогенезом астмы. Психологический стресс приводит к эозинофильному воспалению дыхательных путей за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового пути и вегетативной нервной системы. За этим следует секреция гормонов стресса в кровь, в том числе глюкокортикоидов , адреналина и норадреналина , которые усиливают профили астмы Th2 и Т-хелперного типа 17 (Th17). Данные исследований показали, что дефект μ-опиоидного рецептора в головном мозге наряду с дефектом передачи сигналов периферических глюкокортикоидных рецепторов полностью нарушало вызванное стрессом воспаление дыхательных путей у мышей. Это говорит о том, что стрессовая реакция способствует развитию событий в центральной нервной и эндокринной системах , что приводит к обострению астмы.
Нейровизуализация при обострении астмы
Передняя поясная кора (ACC) и островок мозга являются основными компонентами эмоциональной схемы, которая играет ключевую роль в когнитивных процессах психологического стресса во время обострения астмы. Эмоциональная реакция, связанная с большим изменением сигнала в ACC и островке, отрицательно коррелировала с функцией легких и индуцировала рекрутирование эозинофилов и продукцию TNF-α у пациентов с астмой. Кроме того, большая активация в передней части островка в ответ на связанные с астмой психологические стимулы индуцировала более сильные воспалительные сигналы в легких и была связана с тяжестью заболевания. Эти результаты позволяют предположить, что активация нейронов в определенных областях мозга в ответ на психологические стимулы влияет на выраженность симптомов и тяжесть астмы.
Нейропептиды
Сигналы, которые проецируются на миндалевидное тело и гипоталамус от АСС, и восприимчивость к эмоциональному стрессу лимбических структур головного мозга, связывающих миндалевидное тело, гипоталамус и ядра ложа терминальной полоски , связаны с повышенным оттоком нейропептидов , в том числе субстанции P , гистамина, эндогенных опиоидов и нейропептида Y (NPY). В исследовании морских свинок, страдающих астмой, подвергшихся стрессу, Tohdaet al. продемонстрировали, что стресс повышает уровень субстанции Р в плазме и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL), что приводит к усилению гиперчувствительности дыхательных путей к гистамину и повышенному количеству эозинофилов в жидкости BAL. Кроме того, Joachim et al. продемонстрировали, что передача сигналов через рецептор нейрокинина-1 , который имеет высокое сродство к субстанции P, опосредует увеличение воспалительных клеток у мышей с астмой, подвергшихся звуковому стрессу. При обострении астмы, вызванном стрессом, активация тучных клеток, индуцированная субстанции P, и повышенный процент TNF-α-позитивных Т-клеток под действием вещества P при аллергическом воспалении дыхательных путей могут усиливать воспалительную реакцию. Отметим, что интрацеребровентрикулярное введение антагониста рецептора 1 (H 1 R) или Н 2 R антагониста в напряженном астматического состоянии экспериментального животного ослабляются астматическим воспаление дыхательных путей ответа на психологический стресс. Это свидетельствует о том, что психологический стресс активирует гистаминовые рецепторы в ЦНС посредством механизмов, опосредованных нейропептидными рецепторами, которые передают сигнал стресса периферическим органам. Кроме того, было обнаружено, что воздействие эмоционального стресса увеличивает оборот гистамина в прилежащем ядре и полосатом теле, что продлевает стимуляцию эндогенных траснмиттеров у крыс. Кроме того, было обнаружено, что воздействие эмоционального стресса увеличивает оборот гистамина в прилежащем ядре и полосатом теле, что продлевает стимуляцию эндогенных трансмиттеров у крыс.
Результаты клинического исследования и исследования с использованием модели мышей с обострением астмы, вызванной стрессом, позволяют предположить возможную связь между стресс-индуцированной продукцией NPY и обострением астмы. А именно, уровни NPY опосредовали связь между высокими воспринимаемыми уровнями стресса и гиперэкспрессией IL-4 у пациентов с астмой. Кроме того, концентрация NPY положительно коррелировала с общим количеством лейкоцитов и эозинофилов у стрессированных астматических мышей.
Ось "гипоталамус- гипофиз - надпочечники"
Ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) является хорошо известным путем, посредством которого внешние психологические факторы вызывают периферическую реакцию на стресс. Кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) и аргинин-вазопрессин из паравентрикулярного ядра гипоталамуса (PVN), продукция α-меланоцитостимулирующего гормона и β-эндорфина (β-END) и адренокортикотропного гормона (АCTH) из гипофиза имеют глубокие эффекты. на реакцию мозга на стресс; они функционируют как нейротрансмиттеры в начале процессов передачи сигнала через ось HPA. Они тесно связаны с тяжестью аллергических воспалительных реакций. Rонцентрация нейроэндокринных гормонов, таких как пролактин, кортизол и ACTH, была значительно выше у пациентов с астмой в состоянии стресса, чем у пациентов, не подвергавшихся стрессу; они также обнаружили, что оценка симптомов, пиковая скорость выдоха и катионный белок эозинофилов показали значительно большее улучшение у пациентов, не подвергавшихся стрессу, чем у пациентов, подвергавшихся стрессу, после сублингвальной иммунотерапии.
Вегетативная нервная система
Гипоталамус регулирует вызванную стрессом активацию вегетативной нервной системы (ANS), которая включает как парасимпатическую нервную систему (PNS), так и симпатическую нервную систему (SNS). Активация побуждает высвобождение ацетилхолина из холинергических эфферентных нервных окончаний , что способствует воспаление дыхательных путей и слизи секреции , бронхоконстрикцию и ремоделированиепомощьюмускаринового М3 рецептора. Было обнаружено, что холинергический путь лежит в основе сужения дыхательных путей у пациентов с астмой в ответ на предполагаемые психологические триггеры в повседневной жизни.Было обнаружено, что холинергический путь лежит в основе сужения дыхательных путей у пациентов с астмой в ответ на предполагаемые психологические триггеры в повседневной жизни.
Читайте также: