Осложнения менопаузы: нарушения сна, мигрень и урогенитальные расстройства

Обновлено: 05.05.2024

В настоящем обзоре опубликованных клинических исследований обосновано патогенетическое действие негормональных средств (тофизопама и сухого экстракта красного клевера) в терапии менопаузальных симптомов и дана оценка их эффективности. Показано, что менопаузальные симптомы имеют очевидную связь с нарушениями выработки нейротрансмиттеров (серотонина и норадреналина), что позволяет эффективно использовать атипичные бензодиазепины (Грандаксин) и изофлавоны (Феминал) для лечения расстройств, ассоциированных с инволютивными изменениями женской репродуктивной системы в период менопаузы. Оба препарата снижают частоту и выраженность приливов, тревожно-депрессивного синдрома, нарушений сна. Феминал, обладающий эстрогеноподобным эффектом, кроме того, оказывает положительное действие на состояние слизистых оболочек влагалища и мочевыводящих путей, улучшает когнитивные функции, снижает выраженность обменно-эндокринных нарушений у женщин в постменопаузе. Разработан алгоритм выбора схем лечения менопаузального синдрома (монотерапия или комбинация негормональных средств).
Таким образом, учитывая накопленные сведения об эффективности атипичного бензодиазепина Грандаксин и фитоэстрогена Феминал в лечении расстройств, ассоциированных с менопаузой, можно рекомендовать их использование в случаях, когда применение менопаузальной гормональной терапии ограничено.

Ключевые слова: менопауза, менопаузальный синдром, серотонин, норадреналин, тофизопам, Грандаксин, фитоэстрогены, изофлавоны, гинестеин, Феминал.

Menopausal syndrome: associated symptoms and their mechanisms are the keys to comprehend alternative pathogenic treatment

G.B. Dikke
Academy of Medical Education named F.I. Inozemtsev, St. Petersburg, Russian Federation

This article provides pathogenic basis for the effect of non-hormonal medications (i.e., tofisopam and red clover dry extract) to manage menopausal symptoms and evaluates their efficacy by the results of clinical trials. Menopausal symptoms are clearly related with abnormal neurotransmitter production (serotonin and noradrenalin). Therefore, atypical benzodiazepines (e.g., Grandaxin) and/or isoflavones (Feminal) may be effective for the disorders associated with the involution of female reproductive system after menopause. Both agents reduce the rate and severity of hot flashes, anxious depression, and sleep disorders. In addition, Feminal which demonstrates estrogen-like effect improves vaginal and urinary mucosa health and cognitive functions and reduces the severity of metabolic endocrine disorders in postmenopausal women. The algorithm of treatment choice for menopausal syndrome (i.e., monotherapy of combination of non-hormonal medications) was developed.
Hence, the data on the efficacy of atypical benzodiazepine, Grandaxin, and isoflavone, Feminal, for menopausal symptoms allow to recommend these agents when menopause hormonal therapy is limited.

Key words: menopause, menopausal syndrome, serotonin, noradrenalin, tofisopam, Grandaxin, phytoestrogens, isoflavones, gynestein, Feminal.
For citation: Dikke G.B. Menopausal syndrome: associated symptoms and their mechanisms are the keys to comprehend alternative pathogenic treatment. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(1):57–64.

В обзоре обосновано патогенетическое действие негормональных средств в терапии менопаузальных симптомов и дана оценка их эффективности.

В настоящее время клиническая картина и последствия дефицита эстрогенов в организме женщин, наступающие вследствие инволютивных изменений в период пери- и постменопаузы, хорошо изучены, описаны в периодической литературе и известны практикующим врачам. Менопаузальный синдром характеризуется многочисленными симптомами, которые разделены на три категории: ранние —нейровегетативные (вегетативно-сосудистые) и психо-
эмоциональные, средневременные — генитоуринарный синдром и поздние — эндокринно-метаболические нарушения (сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз) [1].
Однако, как выяснилось в последние годы, не все симптомы, о которых сообщают женщины, обусловлены именно менопаузой. Экспертами получены убедительные доказательства связи с менопаузой только четырех из них — вазомоторных симптомов (приливов), нарушений сна / бессонницы, лабильности настроения / депрессии и сухости влагалища / диспареунии [2, 3]. Позднее к ним добавили расстройства когнитивной функции [2, 4]. Относительно других симптомов, в т. ч. таких как недержание мочи и сексуальная дисфункция, нет однозначных данных об их связи с менопаузой и эффективности их лечения эстрогенами.

Характеристика и патогенез симптомов, связанных с менопаузой

Вазомоторные симптомы возникают у большинства женщин во время менопаузального перехода. О приливах сообщают до 85% женщин [5]. При этом у 55% они начинаются до начала нарушения менструального цикла, которое определяет вступление в менопаузальный переход [6]. Их частота и степень тяжести возрастают по мере приближения к менопаузе, достигая пика в конце его и снижаясь в течение следующих нескольких лет [7].
Метаанализ 10 исследований с общим количеством женщин 35 445 подтвердил среднюю 4–5-летнюю длительность приливов, при этом они начинались примерно за год до последней менструации [8]. Вазомоторные симптомы могут продолжаться дольше, чем считалось ранее, — до 10 и более лет [2].
Причина возникновения приливов до настоящего времени точно не установлена. Наиболее приемлема теория, подразумевающая перестройку и сужение сосудов кровеносной системы в связи с колебаниями или потерей выработки эстрогенов, которые оказывают влияние на центр терморегуляции. Норадреналин — нейротрансмиттер, который отвечает за снижение установочной точки терморегуляции. Показано, что до прилива и во время него уровень метаболитов норадреналина в плазме крови повышается, в результате установочная точка терморегуляции снижается, что приводит к вазодилатации и ощущению прилива.
Ингибируют продукцию норадреналина в головном мозге серотонин и эндорфины. Когда уровень эстрогенов в плазме крови снижается, концентрация серотонина и эндорфинов также снижается и их тормозящее влияние на секрецию норадреналина уменьшается [9]. Некоторые авторы связывают действие серотонина с активацией рецептора 5-гидрокситриптамина (серотонина, 5-HT 2A) в гипоталамусе, в результате чего изменяется регуляция температуры тела, что и вызывает «горячие вспышки» [6]. Независимо от причины, вызывающей приливы, гормональные и негормональные схемы лечения облегчают вазомоторные симптомы.
Ко времени наступления постменопаузы более 50% женщин сообщают о нарушении сна [10]. Объективно подтвержденная фрагментация сна (частые пробуждения) коррелирует с высокой частотой умеренных/тяжелых приливов, что, в свою очередь, связано с повышением уровня артериального давления (АД). Отмечается значимая корреляция уровня ночного АД с цереброваскулярными и кардиальными осложнениями и повышением общей смертности у женщин [11].
Отмечается, что корреляция между уровнем ночного АД и общей смертностью от сердечно-сосудистых событий для женщин достоверно выше, чем для мужчин (p=0,023). При этом доля потенциально предупреждаемых сердечно-сосудистых причин смертности составила 23,1% против 12,3% соответственно [11].
Анализ особенностей инсомнии может помочь выработать оптимальное лечение. Так, женщины, которые сообщают о ночных пробуждениях в сочетании с ночным гипергидрозом, являются кандидатами на гормональную терапию. При расстройствах настроения, тревожности и депрессии, трудностях с засыпанием и/или ранних пробуждениях может потребоваться применение анксиолитиков. Апноэ во сне часто лечат с помощью устройств постоянного положительного давления в дыхательных путях. Синдром «беспокойных ног» можно лечить агонистами дофамина и опиоидов [12].
Несколько крупных когортных исследований показали повышенный риск лабильности настроения и тревоги во время менопаузального перехода и приблизительно трехкратное повышение риска развития депрессии во время постменопаузы по сравнению с пременопаузой; в какой-то момент менопаузы примерно 20% женщин подвержены депрессии [13].

Доказано, что депрессия — это результат нарушений регуляции моноаминергических путей в центральной нервной системе (в серотонинергической и норадренергической системах), находящихся под влиянием изменений уровня эстрогенов. В моделях на животных введение эстрогена вызывает изменения в нейротрансмиссии серотонина в миндалевидном теле, гиппокампе и гипоталамусе [14].
В обзоре N. Santoro et al. отмечается, что низкий уровень эстрогена в перименопаузе является важным фактором развития депрессии у некоторых женщин, но полностью не объясняет повышенного риска депрессии в этой популяции. Кроме того, эти данные указывают на возможность антидепрессивного действия эстрадиола у женщин с перименопаузальной, но не постменопаузальной депрессией в ответ на терапию эстрогенами [2]. В этой же работе подчеркивается, что менопаузальную гормональную терапию (МГТ) следует использовать с осторожностью у женщин с депрессией и сопутствующими вазомоторными симптомами, поскольку они с меньшей вероятностью реагируют на терапию эстрогенами. Препаратов с эстрогенами также следует избегать при лечении депрессивных симптомов у женщин в постменопаузе из-за отсутствия доказанной эффективности и повышенного риска побочных эффектов.
Многие женщины жалуются на изменения когнитивных функций во время перименопаузы, при этом 62–82% из них сообщают об ухудшении памяти и концентрации внимания. В целом когнитивные симптомы более распространены в постменопаузе, нежели на ранних стадиях перехода к менопаузе [15]. Это подтверждается продольным обсервационным исследованием 2124 участниц со средним возрастом 54 года и продолжительностью наблюдения 6,5 года. Показано, что когнитивные функции в среднем снизились на 4,9% за 10 лет, а средние показатели вербальной эпизодической памяти — на 2% за тот же период [16]. Забывчивость и трудности с концентрацией внимания тесно коррелируют с приливами, тревогой, депрессивным настроением, нарушением сна и негативным восприятием своего здоровья [17]. L. Drogos et al. доказали корреляцию объективных/субъективных изменений памяти и вазомоторных проявлений средней и тяжелой степени (R 2 =0,057) [18].
Серотонин также играет существенную роль в рассматриваемых процессах: исследования на животных показали, что изменения в серотонинергической передаче оказывают влияние на память. Введение эстрадиола овариэктомизированным грызунам приводило к изменениям уровня серотонина и его метаболизма [19]. В исследованиях на людях неоднократно было показано, что память ухудшается из-за истощения триптофана и серотонина в мозге, и в настоящее время имеются доказательства эффективности применения эстрогенов при данных процессах [19].
Взаимосвязь между эстрогенами и когнитивными функциями оказалась весьма сложной, с проявлением различных эффектов, обусловленных составом препаратов для МГТ и сроками начала терапии. На практике это вызывает определенные затруднения в выборе препарата и получении желаемого эффекта от его применения [20–22].
Таким образом, все рассматриваемые выше менопаузальные симптомы возникают на фоне гипоэстрогении, наступающей вследствие возрастных инволютивных процессов или искусственной (хирургической, медикаментозной) менопаузы, и в то же время имеют очевидную связь с нарушениями выработки нейротрансмиттеров (в первую очередь серотонина и норадреналина). Это позволяет предположить иные, кроме эстрогенсодержащих препаратов, средства воздействия на механизмы возникновения менопаузальных симптомов с целью их редукции, которые требуются в ситуациях недостаточной эффективности МГТ, при наличии противопоказаний или ее неприемлемости (например, при отказе пациентки). То есть препараты, влияющие на приливы и другие симптомы, должны повышать уровень серотонина и эндорфинов или снижать продукцию норадреналина.

Механизм действия и клиническая эффективность негормональных лекарственных средств — атипичных бензодиазепинов

Механизм действия и клиническая эффективность негормональных средств с эстрогеноподобным действием — фитоэстрогенов

Заключение

Учитывая все накопленные на сегодняшний день данные, можно рекомендовать в качестве альтернативы МГТ использование атипичных бензодиазепинов (Грандаксин) и/или изофлавонов (Феминал) для лечения расстройств, ассоциированных с инволютивными изменениями женской репродуктивной системы в период менопаузы.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Осложнения менопаузы: нарушения сна, мигрень и урогенитальные расстройства

Зависимость между приливами и нарушением сна выглядит спорной. Многочисленные исследования выявили связь между пробуждением, прерыванием сна и приливами у женщин в период менопаузы. Это привело к появлению распространенной концепции о том, что приливы и ночные поты становятся причиной пробуждений, которые впоследствии вызывают повышенную утомляемость, возможно, понижают работоспособность и снижают качество жизни. Недостаток данных исследований состоит в том, что перечисленные гипотезы не были должным образом подтверждены контролируемыми лабораторными исследованиями.
Кроме того, ни одно из этих исследований не учитывало пациенток с апноэ и другими нарушениями сна, которые также часто встречаются в период менопаузы и являются важным провоцирующим фактором.

Недавно Freedman и Roehrs исследовали 31 женщину в возрасте от 46 до 51 года, которые были разделены на три группы:
• пациентки в период пременопаузы без симптоматики (с наличием менструальных циклов);
• пациентки в период постменопаузы, у которых соответствующая симптоматика не выявлялась;
• пациентки в период постменопаузы с наличием симптомов.

Они изучали ряд показателей: электроэнцефалограммы во время сна, проводимость кожи на груди с целью регистрации приливов, проводили многочисленные исследования продолжительности сна, чтобы оценить сонливость, тесты на работоспособность и внимание, анкетные опросы об утомляемости и качестве сна. Никаких значимых различий в этих трех группах установлено не было. Исследуя пробуждения, возникавшие при приливах, авторы установили, что у 55,2% пациенток пробуждения происходили перед приливами, у 40% — после приливов, у 5% совпадали с приливами по времени. Они пришли к следующему заключению: не существует доказательств того, что приливы вызывают нарушения сна у женщин, находящихся в постменопаузе.

Мигрень и менопауза

Есть данные, основанные на ряде наблюдений, позволяющие предположить существование связи между содержанием ряда гормонов и мигренью. Однако наличие связи между менопаузой и мигренью все еще остается дискуссионным. Проведенные исследования позволили предположить, что мигрень усиливается непосредственно перед менопаузой и стихает после прекращения менструаций приблизительно в двух третях наблюдений.

Neri наблюдал 556 женщин в период постменопаузы, изучая особенности головных болей и их локализацию, и обнаружил, что у многих мигрень была с аурой. Интересно, что у женщин, страдающих мигренью, улучшалось общее состояние в момент начала менопаузы, а женщины после двустороннего удаления яичников обычно испытывали усиление мигрени. Более поздние исследования 1436 женщин из разных слоев населения, в которых использовали Международные критерии Общества головной боли 1988 г., показали наиболее высокую распространенность мигрени в группе женщин в период перименопаузы (31%) и самую низкую (7%) у женщин из группы после менопаузы.

Урогенитальные расстройства во время менопаузы

Недостаток эстрогенов приводит к уменьшению секреции слизистых оболочек половых органов. Постоянная сухость слизистой оболочки влагалища может привести к вагиниту, зуду, диспареунии и даже стенозу. К другим симптомам со стороны мочеполовых органов, которые связаны со снижением количества эстрогенов, относятся дизурия, недержание мочи и учащенные мочеиспускания. Неясно, связаны все эти признаки с недостатком эстрогенов или являются частью дегенеративного возрастного процесса. Считают, что снижение количества эстрогенов влияют на качество коллагена, содержащегося в соединительной ткани мочеполовых органов.

Более спорны данные, подтверждающие, что недостаток эстрогенов увеличивает вероятность появления у женщин рецидивирующих инфекций мочевых путей в менопаузе. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование интравагинального введения эстрогенов у 93 женщин в постменопаузе продемонстрировало, что у лечившихся пациенток сократилось ежегодное количество мочеполовых инфекций (0,5 эпизода в группе лечившихся женщин по сравнению с 5,9 эпизода в группе получавших плацебо).

С другой стороны, есть данные, что частота инфекций мочевых половых путей выше в группе, получавшей гормональное лечение, хотя различие не было статистически достоверным (отношение шансов 1,16; 95% ДИ = 0,99-1,37).

Однако с точки зрения клинициста коррекция мочеполовой симптоматики в период постменопаузы эстрогенами логична и обоснована. Основанием для такого лечения может быть водородный показатель (рН) влагалищного секрета, превышающий 4,5. Как и высокое содержание ФСГ, увеличение рН влагалищного секрета — надежный прогностический фактор, позволяющий судить об эстрогенном статусе.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Приливы у женщин: причина, клиника, дифференциация

Диагноз менопаузы может быть установлен при наличии повышения абсолютного содержания ФСГ в сыворотке крови. Пороговый уровень индивидуален, а также зависит от применяемого оборудования и методов исследования. Однако он должен не менее чем на два стандартных отклонения превышать нормальные значения у женщины репродуктивного возраста на 3-й день цикла. Количество ЛГ имеет гораздо меньшее значение в диагностике менопаузы.

Клинический диагноз менопаузы устанавливают ретроспективно, после того как у пациентки более 12 мес присутствует аменорея в сочетании с вазомоторными признаками, такими как приливы и головные боли. В этом периоде у женщины происходит переход к менопаузе, по классификации Семинара по стадиям репродуктивного возраста, от стадии «-1» до «+1». Симптомы во время этих стадий из-за быстро наступающего дефицита эстрогенов включают приливы и урогенитальные расстройства.

Вазомоторные приливы — самый характерный симптом недостатка эстрогенов, возникающий, по крайней мере, один раз в период менопаузы у 75% женщин. Его этиология и физиология остаются не до конца изученными. Считают, что это результат нарушения ги-поталамической регуляции, связанной с прекращением поступления эстрогенов, проявляющийся расширением периферических сосудов и увеличением кровотока. Это приводит к потере тепла и снижению температуры тела.

Гипоталамическая дисфункция также проявляется пульсирующим выбросом ЛГ и, предположительно, люлиберина, что совпадает с приливом. Жар, приливы, вечерние поты и вазомоторные симптомы — слова, часто употребляемые для выражения этих ощущений. Приливы субъективно ощущаются как преходящее ощущение жара, которое может сопровождаться сердцебиением, потом, ознобом, дрожью и чувством беспокойства. Ощущение жара обычно начинается в области лица, шеи и груди и может распространяться по всему телу.

Хотя менопауза — самая частая причина этих симптомов, следует учитывать и другие возможные причины. Лихорадка — безусловно, самая частая причина ощущения жара, особенно в сочетании с вечерними потами. В связи с этим, если приливы сочетаются с повышением температуры тела, следует установить причину лихорадки.

В целом потенциальные причины ощущения жара можно подразделить на семь категорий: соматические, неврологические заболевания, алкогольно-лекарственные взаимодействия, воздействие лекарственных средств, пищевых добавок, пищи и смешанные. Однако важно подчеркнуть, что эти причины значительно менее распространены, чем связанные с гипоэстрогенемией.

Дифференциация приливов

Наиболее частые соматические заболевания, связанные с приливами, — карциноидный синдром, мастоцитоз, феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы и карцинома почки.

Приливы при карциноидном синдроме. Чаще всего карциноидный синдром бывает клиническим проявлением нейроэндокрииных опухолей кишечника. Опухоли могут также локализоваться в бронхах, островках поджелудочной железы, забрюшинном пространстве, печени и даже в яичниках. Они, вероятно, развиваются из желудочно-кишечных, бронхолегочных или полипотентных стволовых клеток. Карциноидный синдром включает классическую клиническую триаду: диарею, покраснение кожи и пороки клапанов сердца. Покраснение кожи — наиболее распространенный признак, его отмечают более чем у 90% больных.
Покраснение кожи происходит в основном из-за выброса серотонина, но определенную роль здесь играют и другие вещества, такие как кинины, субстанция Р, нейротензин и простагландины.

Приливы при мастоцитозе. Пролиферация мастоцитов может ограничиваться кожей (кожный мастоцитоз) или распространяться на другие ткани (системный мастоцитоз). Вазомоторные симптомы могут возникать у больных мастоцитозом в связи с тем, что гранулы мастоцитов содержат большое количество кислых гидролаз, лейкотриенов (медиаторов воспаления), гистамина, гепарина и медленно реагирующей субстанции.

Приливы при феохромоцитоме. Такие опухоли обычно развиваются из мозгового слоя надпочечников. Большинство клинических проявлений зависит от синтеза, накопления и секреции катехоламинов. Характерный признак — артериальная гипертензия, отмечаемая у 60% больных. Значительная доля пациентов страдает от приливов. Установить диагноз позволяет обнаружение повышенного содержания катехоламинов в моче.

Приливы при медуллярном раке щитовидной железы. Медуллярный рак щитовидной железы — злокачественная опухоль, развивающаяся из парафолликулярных, или С-клеток щитовидной железы. Для клеток опухоли характерна гиперсекреция серотонина, что служит ранним биохимическим маркером. Этот рак может возникать спорадически, но чаще всего наследуется по аутосомно-доминантному типу как часть синдрома множественных эндокринных неоплазий типа 2. Из других биологически активных веществ, которые могут секретироваться медуллярными карциномами и нести ответственность за вазомоторные симптомы, можно назвать кортикотропин, кортиколиберин и простагландины.

Нейровегетативная гиперемия кожи как аналог приливов. Волнение или вспышки эмоций, мигрень, болезнь Паркинсона, повреждения спинного мозга (автономная гипорефлексия) и опухоли головного мозга могут быть причиной приливов.

Алкогольно-лекарственные взаимодействия как причина приливов. Алкоголь и многочисленные лекарственные препараты могут вызывать вазомоторную симптоматику. В некоторых случаях сам препарат не является вазоактивным агентом, скорее эту роль играет метаболит или другой медиатор, активизированный принятым препаратом. Некоторые лекарства вызывают вазомоторные симптомы только в сочетании с алкоголем. Другие, например блокаторы кальциевых каналов, оказывают прямое воздействие на сосуды. С другой стороны, тамоксифен или бромокриптин вызывают приливы посредством различных медиаторов.

Вазодилататоры (нитроглицерин, простагландины), блокаторы кальциевых каналов, никотиновая кислота, опиаты (например, морфин), холинергические препараты, бромокриптин, тиреолиберин, тамоксифен, кломифен, триамсинолон и циклоспорин — препараты, о которых чаще всего идет речь как о факторах, вызывающих приливы.

Пищевые добавки и пищевые предпочтения как причина приливов. Глутамат натрия, нитрит натрия и сульфиты — самые распространенные пищевые добавки, вызывающие приливы. Горячие напитки и продукты (сыр, шоколад, лимон, продукты с большим содержанием пряностей) также вызывают ощущения жара в ушно-височной области. Возможна реакция на вкус некоторых продуктов, например приливы возможны при жевании пищи, приправленной перцем чили. Демпинг-синдром возникает у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на желудке, он может быть реакцией на еду, горячую жидкость или гипертонический раствор декстрозы (глюкозы).

Оценка эффекта лечения приливов ограничивается отсутствием объективных критериев. Сложность задачи в том, что невозможно достоверно идентифицировать возникновение прилива. У основного объективного метода, используемого сегодня, — мониторинга проводимости кожи в области грудины есть ряд ограничений. Главный недостаток метода — невозможность получения сведений о продолжительности, интенсивности приливов и их связи с различными обстоятельствами, в частности эмоциональным состоянием пациентки в этот момент. Таким образом, все данные бывают получены заведомо несовершенными методами.

Видео этиология, патогенез менопаузы (климакса)

Нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузальном периоде

Категории МКБ: Другие уточненные нарушения менопаузного и перименопаузного периода (N95.8), Менопаузные и перименопаузные нарушения неуточненные (N95.9), Остеопороз после удаления яичников (M81.1), Постменопаузный остеопороз (M81.0), Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой (N95.3)

Общая информация

Краткое описание

Утверждено на Экспертной комиссии
по вопросам развития здравоохранения
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
протокол № 10 от «04» июля 2014 года

Нарушения менопаузы и нарушения в околоменопаузальном периоде делятся на 2 группы: урогенитальные расстройства (УГР), постменопаузальный остеопороз.
УГР – симптомокомплекс вторичных осложнений, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстроген – зависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна, развивающийся в климактерическом периоде. Синонимы: урогенитальная атрофия.
Постменопаузальный остеопороз – системное заболевание скелета многофакторной природы, возникающее у женщин в период постменопаузы, как следствие дефицита половых гормонов, и прежде всего эстрогенов. Характеризуется прогрессирующим снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и повышению риска переломов.

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузальном периоде
Код протокола:

Код(ы) МКБ-10:
M81.0-постменопаузный остеопороз
M81.1-остеопороз после удаления яичников
N95-нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде
N95.3-состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой
N95.8 -другие уточненные нарушения менопаузного и перименопаузного периода
N95.9-менопаузные и перименопаузные нарушения неуточненные

Сокращения, используемые в протоколе:
HbeAg – антиген вируса гепатита В
βХГЧ – хорионический гонадотропин человека
АВ – атрофический вагинит
АлАТ – аланинаминотрансфераза
АсАТ – аспартатаминотрансфераза
АТ-ТГ – антитела к тиреоглобулину
АТ-ТПО – антитела к тиреоиднойпероксидазе
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
ДРА – двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия
ЗГТ – заместительная гормональная терапия
ИФА – иммунофлюоресцентный анализ
КУДИ – комплексное уродинамическое исследование
ЛГ – лютеинизирующий гормон
МНО – международное нормализованное отношение
НМ – недержание мочи
РФМК – растворимый фибрин мономерный комплекс
ТТГ – тиреотропный гормон
УГР – урогенитальные расстройства
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ХС – ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности
ХС – ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности
ХС-ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности
ЭКГ – электрокардиография

Дата разработки протокола: 2014 год.

Категория пациентов: женщины в пери/постменопаузе, с преждевременной/ранней менопаузой, хирургической менопаузой.

Пользователи протокола: акушеры – гинекологи, терапевты, врачи общей практики, кардиологи, эндокринологи, урологи, травматологи, фельдшеры.

Критерии, разработанные Канадской Целевой группой Профилактического Здравоохранения (Canadian Task Forceon Preventive Health Care) для оценки доказательности рекомендаций*

I: Доказательность основана, по крайней мере, на данных одного рандомизированного контролируемого исследования
II-1: Доказательность основана на данных контролируемого исследования с хорошим дизайном, но без рандомизации
II-2: Доказательность основана на данных когортного исследования с хорошим дизайном (проспективного или ретроспективного) или исследования типа "случай-контроль", предпочтительно многоцентрового или выполненного несколькими исследовательскими группами

Урогенитальные расстройства в постменопаузе и заместительная гормонотерапия

Изменение демографической структуры общества во второй половине XX в. привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы. Если 75 лет принять за 100%, то продолжительность препубертатного периода составляет 16%, репродуктивного — 44%, пременопаузального — 7%, а постменопаузального — 33% (H. Нaney, 1986). То есть более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, урогенитальные расстройства, а также повышая риск развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин пери- и постменопаузального периода.

В последние годы в симптоматологии климактерических нарушений стала лидировать проблема урогенитальных расстройств, что связано с их выраженным отрицательным влиянием на качество жизни женщины в постменопаузе. Частота развития возрастных урогенитальных расстройств достигает 30%. В перименопаузальном периоде урогенитальные нарушения встречаются у 10% женщин, тогда как в возрастной группе 55—60 лет — у 50%. К 75 годам уже 2/3 женщин испытывают урогенитальный дискомфорт, а после 75 лет трудно встретить женщину, у которой не наблюдалось отдельных симптомов урогенитальных расстройств.

Урогенитальные расстройства в климактерии — это симптомокомплекс вторичных изменений, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстроген-зависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта, мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна.

Прогрессирующее увеличение с возрастом частоты развития урогенитальной атрофии связывают с развивающимися на фоне эстрогенного дефицита необратимыми возрастными метаболическими изменениями. Влагалище, уретра, мочевой пузырь и нижняя треть мочеточников имеют единое эмбриональное происхождение и развиваются из урогенитального синуса. Это объясняет наличие рецепторов к эстрогенам, прогестерону и андрогенам в мышцах, слизистой оболочке, сосудистых сплетениях влагалища, мочевого пузыря и уретры, а также в мышцах и связочном аппарате малого таза.

Процессы старения урогенитального тракта развиваются в двух направлениях:

преимущественное развитие атрофического вагинита;
преимущественное развитие атрофического цистоуретрита с явлениями нарушения контроля мочеиспускания или без такового.

Атрофический вагинит возникает в результате эстрогенного дефицита и характеризуется резким истончением слизистой оболочки влагалища, прекращением пролиферативных процессов во влагалищном эпителии, уменьшением продукции гликогена эпителиальными клетками, снижением или полным исчезновением лактобацилл, повышением влагалищного рН (см. таблицу 1).

Основные клинические проявлениями атрофического вагинита — это сухость и зуд во влагалище, рецидивирующие выделения, диспареуния, контактные кровянистые выделения.

Диагностика атрофического вагинита включает:

жалобы больной - на сухость и зуд во влагалище; рецидивирующие выделения, часто расцениваемые как симптом рецидивирующего кольпита; контактные кровянистые выделения.
объективные методы обследования: расширенная кольпоскопия: определяется истончение слизистой влагалища, кровоточивость, петехиальные кровоизлияния, многочисленные просвечивающиеся капилляры; кольпоцитологическое исследование — определение кариопиенотического индекса (КПИ), который при развитии атрофических процессов во влагалище снижается до 15–20, или определение индекса созревания (ИС). ИС оценивается по сдвигу формулы: сдвиг формулы влево свидетельствует об атрофии влагалищного эпителия; определение рН влагалища — рН влагалища у не получавших лечения женщин в постменопаузе составляет 5,5–7,0 в зависимости от возраста и сексуальной активности. У сексуально активных женщин рН несколько ниже. Чем выше рН, тем больше степень атрофии влагалищного эпителия.

К проявлениям атрофического цистоуретрита относятся «сенсорные» или раздражающие симптомы:

цисталгия - учащенное, болезненное мочеиспускание в течение дня, сопровождающееся чувством жжения, болями и резями в области мочевого пузыря и уретры;
поллакиурия - учащение позывов к мочеиспусканию (более четырех-пяти эпизодов в день) с выделением при каждом мочеиспускании небольшого количества мочи;
никтурия - учащение позывов к мочеиспусканию в ночное время (более одного эпизода мочеиспускания за ночь);
стрессорное недержание мочи (при физической нагрузке, кашле, чихании, смехе, резких движениях, поднятии тяжестей);
недержание мочи (моча вытекает без напряжения в связи с повелительными позывами).

Обследование женщин с расстройствами мочеиспускания:

жалобы больной;
проба Valsalva - женщине с полным мочевым пузырем в положении на гинекологическом кресле предлагают с силой потужиться. Проба считается положительной, если в области наружного отверстия уретры появляются капли мочи;
кашлевой тест - женщине с полным мочевым пузырем в положении на гинекологическом кресле предлагают покашлять. Проба считается положительной при подтекании мочи при кашле;
прокладочный тест - определяется вес прокладки после часа физических упражнений. Если вес прокладки увеличивается больше чем на 1 г, значит, имеет место недержание мочи;
посев мочи на инфекцию и чувствительность к антибиотикам;
уродинамическое обследование (проводится урологами) - урофлоуметрия, цистометрия, профилометрия уретры, электромиография.

Вычленение симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита условно, так как в большинстве случаев они сочетаются. Различные сочетания симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита позволили выделить три степени тяжести урогенитальных расстройств (В. Е. Балан, 1997).

К легким урогенитальным расстройствам (16% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита и «сенсорных симптомов» атрофического цистоуретрита без нарушения акта мочеиспускания.

К среднетяжелым урогенитальным расстройствам (80% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита, цистоуретрита и истинного недержания мочи при напряжении.

К тяжелым урогенитальным расстройствам (4% женщин) относится сочетание симптомов атрофического вагинита, цистоуретрита, истинного недержания мочи при напряжении и неудержание мочи.

Итак, установлено, что эстрогенный дефицит является причиной развития урогенитальных нарушений у женщин в климактерии. Проблема лечения урогенитальных расстройств неоднозначна. Акцент ставится на том, какой вид заместительной гормонотерапии (ЗГТ) считать оптимальным. ЗГТ урогенитальных нарушений может осуществляться препаратами, обладающими как системным, так и местным действием. К системной ЗГТ относятся все препараты, содержащие эстрадиол, эстрадиол валерат и конъюгированные эстрогены.

К местной ЗГТ — препараты, содержащие эстриол. Выбор типа ЗГТ для лечения урогенитальных расстройств является индивидуальным и зависит от возраста пациентки, длительности постменопаузы, ведущих жалоб, необходимости лечения климактерического синдрома либо профилактики поздних метаболических нарушений.

Назначение системной ЗГТ должно соответствовать общепринятым правилам с учетом абсолютных и относительных противопоказаний. При назначении ЗГТ пациенткам с урогенитальными нарушениями преследуется цель восстановления нормального состояния местных гормонозависимых структур нижних отделов мочеполовой системы и стимуляции механизмов биологической тканевой защиты.

При решении вопроса о выборе типа препарата для ЗГТ крайне важно определить:

фазу климактерия - перименопауза или постменопауза;
идет ли речь об интактной матке или матка отсутствует (если отсутствует, то по поводу чего произведена гистерэктомия).

При интактной матке применяется комбинированная терапия препаратами, содержащими эстрогены и гестагены:

в перименопаузе - двухфазные препараты (климен, климонорм, дивина, цикло-прогинова, фемостон и др.) или трехфазные препараты (трисеквенс);
в постменопаузе - комбинированные монофазные препараты в непрерывном режиме (клиогест, гинодиан-депо, ливиал, климодиен, паузогест, фемостон и др.).

У женщин после гистерэктомии системное воздействие обеспечивает монотерапия натуральными эстрогенами в циклическом или непрерывном режиме (эстрофем, прогинова, климара, дивигель, эстрадерм).

Приоритетная роль в выборе ЗГТ расстройств урогенитального тракта, обусловленных снижением функции гонад, принадлежит эстриол-содержащим препаратам, обладающим избирательной активностью в отношении мочеполовой системы. Специфичность действия эстриола определяется особенностями его метаболизма и сродством с соответствующими рецепторными системами. Местный эффект стероидных гормонов реализуется путем пассивной диффузии их в клетки организма. Задерживаясь лишь в клетках чувствительных тканей, они образуют комплексы с цитозольными рецепторами с последующей транслокацией в ядро клетки. Таким путем реализуется действие на уровне генетических структур клетки. Это и определяет специфичность эффекта, свойственного данной ткани.

Ответ тканей на воздействие эстрогенов определяется концентрацией рецепторов, их структурой и свойствами эстрогенов. Эстриол является конечным метаболитом в обмене эстрогенов. Он выводится из организма в конъюгированной форме с мочой и лишь в незначительном количестве экскретируется с калом, в основном в неконъюгированной форме.

При пероральном введении эстриола его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. Попавший в плазму крови эстриол не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды, и довольно быстро элиминируется. Эстриол является наименее активным эстрогеном с кратковременным действием.

Установлено, что ткани, чувствительные к эстриолу, широко представлены в нижних отделах урогенитального тракта. Терапия эстриолом способствует развитию и восстановлению влагалищного эпителия, а также приводит к восстановлению основных элементов соединительной ткани — коллагена и эластина. При этом главным в назначении эстриол-содержащих препаратов является минимальное системное действие. Известно, что для стимуляции развития эндометрия связь его рецепторов с эстрогеном должна быть длительной, не менее 8—10 ч. Эстриол же связывается с чувствительными к нему структурами не более чем на 2—4 ч. Такого непродолжительного действия недостаточно для пролиферативной реакции эндометрия, но достаточно для эффективного воздействия на структуры нижних отделов урогенитального тракта. Таким образом, при однократном введении эстриол связывается с ядерным рецептором на непродолжительное время и не вызывает пролиферацию эндометрия, поэтому при его назначении не требуется добавления прогестагенов.

При урогенитальных расстройствах традиционно отдается предпочтение местному введению эстрогенов и именно эстриола (овестин) в мазях и свечах (см. таблицу 2).

В любой форме эстриол-содержащие препараты принимаются один раз в сутки. Не рекомендуется сочетание системных и местных форм препарата.

Выбор терапии зависит также от степени тяжести урогенитальных расстройств.

При легкой степени тяжести урогенитальных расстройств применяются препараты эстриола (свечи, крем) ежедневно или три раза в неделю, в зависимости от степени выраженности клинических симптомов. При сочетании явлений атрофического вагинита или атрофического цистоуретрита с климактерическим синдромом назначаются препараты для системной ЗГТ.

При средней степени тяжести урогенитальных расстройств проводится сочетанная терапия (системная и местная) не менее шести месяцев для нормализации уродинамических показателей.

При тяжелой степени урогенитальных расстройств в случае имеющихся показаний к системной ЗГТ проводится комбинированная терапия препаратами для системной ЗГТ в сочетании с местным введением препаратов эстриола и одного из препаратов аддитивного воздействия, обладающих избирательным действием на холинергические (парасимпатические) и адренергические (симпатические) или мускариновые рецепторы, расположенные в мышечной стенке мочевого пузыря и различных структурах урогенитального тракта: гладкомышечной мускулатуре уретры и мышцах тазового дна, участвующих в создании уретральной поддержки. Комбинированную терапию необходимо проводить в течение шести месяцев и более, после чего вопрос о типе терапии решается индивидуально в отношении каждой пациентки (см. таблицу 3).

Такая система дифференцированной ЗГТ позволяет повысить качество жизни больных с урогенитальными расстройствами на 60—70%.

Таким образом, представленные данные позволяют говорить о ЗГТ как об основной терапии урогенитальных нарушений в постменопаузе.

В связи с прогрессирующим характером урогенитальных расстройств преимущество отдается профилактическому назначению ЗГТ и ее долговременному применению. ЗГТ урогенитальных расстройств должна назначаться длительно, практически пожизненно, и в этой ситуации на помощь приходит именно местная терапия эстриолом.

На сегодняшний день современная медицина располагает достаточно широким выбором хороших препаратов для ЗГТ и опытом их применения, свидетельствующим о том, что преимущества назначения ЗГТ заметно преобладают над риском развития побочных эффектов. Все это дает основание рекомендовать широкое применение ЗГТ для профилактики и лечения урогенитальных нарушений в пери- и постменопаузе с целью улучшения качества жизни и сохранения работоспособности женщин, вступающих в этот «осенний» период.

А. Л. Тихомиров, доктор медицинских наук, профессор
Ч. Г. Олейник, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва

Читайте также: