Опыты с галоперидолом. Агрессивная вокализация
Обновлено: 03.05.2024
Гипоталамическая реакция. Реакция на замах
Влияние интенсивности провоцирующего стимула и величины электрической стимуляции, вызывающей гипоталамическую реакцию, на конечный эффект препарата иллюстрирует рисунок. Общая конфигурация кривой отражает ту же закономерность, которая отмечалась при рассмотрении эффекта галоперидола, т. е. низкопороговые реакции блокируются более высокими дозами препарата, и крайние варианты комбинаций «центральное периферическое раздражение» более резистентны к фармакологическому воздействию.
При изучении фармакологического действия по изменению реакции на провоцирующие тест-стимулы выявляется еще одно важное обстоятельство, а именно: психотропный препарат может изменять качество реакции, в частности вызывать тенденцию к пассивно-оборонительному реагированию вместо активно-оборонительного и наоборот. Если в контроле замахивание на фоне раздражения подбугорья вызывало в основном двигательные проявления активно-оборонительного характера, то после инъекции животное реагировало на этот же стимул отскакиванием или убеганием.
На тактильное раздражение развивалось более сильная пассивно-оборонительная реакция в форме «панического» бегства. Элементы пассивно-оборонительного характера под действием галоперидола наблюдались даже у животных, которые в физиологических опытах, при самых сильных провоцирующих воздействиях проявляли чисто агрессивные реакции. В целом такая трансформация наблюдалась примерно в 70% опытов с галоперидолом.
Иной эффект отмечен при введении этаминала. Например, при интенсивности стимуляции 0,6 В кошка атакует муляж крысы, ударяя лапой с выпущенными когтями. На фоне такой же гипоталамической стимуляции замахивание вызывает проявление пассивной реакции в форме отскакивания, наряду с защитными движениями лапой.
Приближение и толчки (более сильный стимул) вызывают смешанную реакцию, финалом которой является убегание животного от раздражителя. После введения этаминал-натрия аффективная атака па более слабый стимул (движение муляжа крысы) полностью исчезла. Реакция на замах, как и в контроле, проявлялась в ответных направленных движениях лапой животного, но без признаков пассивно-оборонительной реакции. Эти признаки полностью отсутствовали и в реакции кошки па приближение, прикосновения и толчки (самый сильный раздражитель), и па этом фоне аффективная атака даже усилилась кошка яростно нападала на линейку, захватывала ее лапой и даже кусала.
Хлордиазепоксид не вызывал в наших опытах четкого антиагрессивпого действия в дозах до 10 мг/кг. В первую очередь это относится к животным, у которых в структуре вызванной реакции не наблюдалось пассивно-оборонительных компонентов даже при сильных провоцирующих воздействиях. У таких кошек, даже при нейротоксических симптомах после введения большой дозы препарата, наблюдалась достаточно координированная и направленная атака.
У некоторых животных стимуляция гипоталамуса вызывает экспрессивные и двигательные проявления, которые можно трактовать как страх, поскольку основная реакция на провоцирующие воздействия у таких животных проявляется в форме убегания, иногда «панического» бегства. Тем не менее при достаточно сильном провоцирующем стимуле у таких животных можно вызвать агрессию как фрагмент в целом пассивно-оборонительной реакции. В этом случае хлордиазспоксид уменьшает проявления пассивной реакции и на провоцирующий стимул; параллельно угнетается и аффективная атака, сопровождающая реакцию страха.
Интересно, что в случае незначительной примеси пассивно-оборонительных элементов в структуре аффективной атаки характер действия хлордиазепоксида был иным. При интенсивности электрической стимуляции гипоталамуса у данного животного 2,25—2,5 В в контроле выявляется пассивный компонент при замахивании или толчках. После введения хлордиазепоксида проявления «страха» практически исчезли, по аффективная атака усилилась: борьба с ударами и кусанием наблюдается уже при интенсивности стимуляции подбугорья 2,25 В. Сходный эффект — облегчение агрессивной реакции при уменьшении пассивно-оборонительных проявлений— может отмечаться и под действием амизила.
Таким образом, только компоненты, характеризующие целевую направленность, биологическую полезность, т. е. истинное эмоциональное состояние, являются достаточно чувствительными, а главное, адекватными показателями изменений эмоциональной реактивности под действием фармакопрепаратов.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Опыты с галоперидолом. Агрессивная вокализация
В серии опытов с галоперидолом (Э. Э. Звартау, 1974) исследованные точки были разделены на две группы: низкопороговые и высокопороговьге. В первом случае сила тока в амплитудном значении находилась в пределе 0,1—0,4 мА, а во второй группе — соответственно 0,6—1,1 мА. Сравнивается относительное количество стимуляций (в процентах), вызывавшее в контроле и после введения препарата голосовые реакции.
Представлены эффекты тех доз галопериода, которые блокировали направленное нападение при действии разных провоцирующих стимулов. График построен па основе обобщенных данных единичных наблюдений у разных животных, полученных в аналогичных условиях центральной и экстероцептивной стимуляции. Таким образом, эффективные Дозы, подавляющие атаку, несколько отличались у кошек с низко пороговым и и высокопороговыми реакциями.
При прочих равных условиях низкопороговые реакции более устойчивы к действию галоперндола, чем высокопороговые. Общая закономерность для обеих групп состояла в том, что крайние варианты аффективной атаки (т. е. при комбинации «максимальная гипоталамическая — минимальная экетероцептивная» и «минимальная гипоталамическая — максимальная экетероцептивпая» стимуляция) подавлялись большими дозами по сравнению с промежуточными вариантами.
Следует отметить, что под подавлением аффективной атаки подразумевается прежде всего блокирование направленности нападения, приводящей к полезному результату. При этом экспрессивные и двигательные проявления могли быть сохранены и даже усилены. В таблицеуказаны признаки, по которым определялось отсутствие атаки после введения препарата.
Агрессивная вокализация, несмотря на полное подавление аффективной атаки, сохранена. Более того, такая голосовая реакция, как шипение, даже облегчалась под действием галоперидола.
На примере опытов с метамизилом можно убедиться, что при действии психотропного препарата возможно наблюдать определенную последовательность в нарушении аффективной атаки. Так, если до введения препарата кошка ориентировала атаку на муляж крысы и кусала его в шею или голову, а нападение провоцировалось «крысой», находящейся на определенном расстоянии, то после инъекции препарата исчезла локальность в направлении кусания, которое совершалось уже при непосредственном контакте. В действии метамизила также прослеживается определенный эффект «силовой» пропорции, т. е. атака, спровоцированная стимулами разной интенсивности, подавляется различными дозами препарата.
Примером действия препарата другого класса (представителя гипноседативпых средств) могут служить данные таблицы, обобщающие результаты одного из опытов с этаминалом.
При градуальном увеличении интенсивности электрической стимуляции последовательно появляются такие компоненты реакции, как «хлестание» хвостом, опускание головы, рычание и шипение. Эти же компоненты при провоцирующем воздействии (замахивания) возникают при меньшей интенсивности раздражения подбугорья и, кроме того, в ответной реакции появляются элементы направленной атаки: замахивание, удары лапой.
После введения этаминала наблюдается заметное увеличение порогов компонентов гипоталамической тест-реакции, причем без изменений ее структуры, которое отмечалось под действием галоперидола. Пропорционально увеличивается и порог аффективной атаки.
Насильственная эмоциональная экспрессия. Эмоциональное выражение защитной реакции
В целом ряде исследований, выполненных в 60-х годах, был проанализирован эффект психотропных средств на моделях агрессивно-оборонительных реакций, вызванных стимуляцией мозга у кошек. Стремление к объективизации опытов, устранению элементов произвольной оценки привело к тому, что наибольший акцепт был сделан на учете наиболее ярких экспрессивных проявлений, в частности вокализации.
Возможность четкого определения порога, хорошая воспроизводимость рычания и шипения, повторяемость их, формирование циклов «рычание—шипение» при увеличении интенсивности электрической стимуляции сделали агрессивно-оборонительную вокализацию удобным показателем в фармакологическом опыте.
Однако этот экспрессивный критерий оказался малоинформативным, поскольку вокализация весьма резистентна к действию различных психотропных препаратов. Так, изменения в спонтанном поведении, условнорефлекторные навыки изменяются при введении, например, нейролептиков, в дозах, в несколько раз, а иногда и па порядок меньших, чем дозы, влияющие па вокализацию (Э. Э. Звартау, 1969, 1973, 1974).
В этих же опытах была отмечена высокая фармакологическая резистентность эмоционально-выразительных проявлений, вызванных стимуляцией подбугорья. На рисунке показана реакция шипения у кошки, получившей очень большую суммарную дозу метамизила, которая воспроизводилась при той же интенсивности стимуляции. Несмотря па явные нейротоксические нарушения, вокализация воспроизводится совершенно отчетливо.
Примечательно, что основная группа данных находится в графах таблицы «Порог не изменяется» и даже «Понижение порога». Существенно, что препараты из группы нейролептиков, известные своими антиагрессивными свойствами, не изменяют или даже снижают пороги голосовых реакций.
Таким образом, очевидно, что определение эффективности психотронных препаратов по изменению порогов агрессивной вокализации несостоятельно в связи с низкой фармакологической чувствительностью и отсутствием корреляций с аниагрессивпым действием, известным из клиники и по другим тестам.
Однако факт резистентности экспрессивных проявлений, вызванных центральной стимуляцией, обнаруженный также и в опытах на кроликах (М. М. Козловская, 1964, 1973), представляет большой теоретический интерес, четко выявляя фрагментарную организацию центральных механизмов управления поведением.
В сложном комплексе эмоционального выражения защитной реакции (вопрос рассматривается па. примере именно этой реакции в силу се наибольшей аффективно-выразительной окраски), помимо голосовых, имеются и другие компоненты (позные, вегетативные, мимические>. Их фармакологическая чувствительность неодинакова, и, в частности, они изменяются от меньших доз психотропных препаратов, чем вокализация.
Очевидно, что в структуре реакции может быть выделен определенный ряд поведенческих фрагментов, отличающихся по фармакологической чувствительности. Ю. В. Буров (1970) также отмечал, что если после введения аминазина, трифтазинa, этаперазина, галоперидола, имизина, мепротана такие компоненты реакции угрозы, как урчание и шипение, не изменяются, то двигательные проявления (кроме подъема головы) н симпатические эффекты (мидриаз, пилоэрекция) ослабевают.
Очень валено правильно решить принципиально важный вопрос: какие же проявления поведенческих реакций, вызванных электрической стимуляцией, следует считать адекватными показателями действия препаратов? Из рассмотренного физиологического материала следует, что наиболее адекватным способом выявления характера поведенческой реакции вызванной электростимуляцией мозга, является определение отношения животного к стимул-объектам различной модальности, а критерием агрессивности должны служить не просто экспрессивные проявления, а направленная атака.
Галоперидол при лечении агрессии и возбуждения
Галоперидол был разработан в 1958 году бельгийской компанией Janssen Pharmaceutica, и с более ранним появлением хлорпромазина считался «психофармакологической революцией» в лечении шизофрении ( López-Munoz 2009 ).
Для повседневного лечения симптомов шизофрении были разработаны новые антипсихотические препараты, однако галоперидол по-прежнему широко используется, особенно для лечения возбуждения, вызванного психозом. В клинической практике, когда методы деэскалации не подходят и недостаточны для управления возбуждением человека и когда этот человек представляет угрозу для себя или других, может возникнуть необходимость в использовании лекарств для быстрого транквилизации. Несмотря на то, что могут быть случаи, когда полезно у пациентов вызвать сон, цель быстрой транквилизации обычно должна заключаться в том, чтобы успокоить возбужденных или агрессивных людей до такой степени, чтобы они все еще были в состоянии участвовать в дальнейшей оценке и реагировать на общение. Если это клинически возможно, предпочтительнее пероральное введение. Однако, если человек отказывается от лекарств или улучшения не наступает через 30–60 минут, обычно используется галоперидол в виде однократных доз по 5 мг внутримышечно (IM).
Галоперидол относится к семейству нейролептиков (антипсихотиков ) бутирофенона ( López ‐ Munoz 2009).). Считается, что галоперидол предотвращает появление бреда и галлюцинаций, блокируя дофаминовые рецепторы D2 в мезокортико-лимбической системе. В одном исследовании, хотя связывание с рецептором дофамина D2 было высоким в височной коре как для галоперидола, так и для атипичных нейролептиков, галоперидол индуцировал значительно более высокий индекс связывания в таламусе и полосатом теле, чем атипичные антипсихотики. . Считается, что эта антидофаминергическая активность в дорсолатеральном полосатом теле может способствовать дополнительным пирамидным эффектам, связанным с типичными нейролептиками, такими как галоперидол.
Проблемы с сердцем и экстрапирамидные побочные эффекты, такие как дистония и акатизия, традиционно связаны с приемом классических нейролептиков, таких как галоперидол. В рекомендациях NICE Великобритании от 2005 г. рекомендуется, чтобы галоперидол вводился в виде инъекций в сочетании с лоразепамом при внутримышечном введении. Однако в этих рекомендациях также рекомендуется, чтобы в исключительных случаях можно было вводить только галоперидол в виде внутривенной инъекции ( в нашей стране достаточно часто галоперидол вводится внутривенно , особенно, если речь идет о частных наркологических клиниках дополнительно переквалифированных на лечение психических расстройств). Несмотря на эту рекомендацию, трудно безопасно вводить внутривенные инъекции в ситуациях "сдерживания пациента% , и есть доказательства того, что галоперидол по-прежнему вводят внутримышечно ( Choudhury 2011 ).
Добавление к галоперидолу при купировании агрессии и возбуждения седативного прометазина подтверждается доказательствами более высокого уровня в рандомизированных исследованиях. Использование альтернативного антипсихотического препарата лишь частично подтверждается фрагментарными доказательствами низкого качества. Добавление бензодиазепина к галоперидолу не имеет убедительных доказательств пользы и несет риск дополнительного вреда.
Зачем назначают Галоперидол?
Галоперидол — один из наиболее часто используемых нейролептиков в мире. Известно, что нейролептик Галоперидол часто назначают при многих психических расстройствах. Так этот препарат рекомендуют при шизофрении (галлюцинации и бред), синдроме Туретта (для борьбы с тиками и вокализмами) гиперактивности (которая может проявляться в виде импульсивности, плохой концентрации внимания, выраженной агрессии, нестабильности настроения, серьезных нарушениях поведения в том числе и у детей, такие как агрессивная, взрывная гипервозбудимость и даже для подавления устойчивой к лекарствам икоте). Можно сказть, что Галоперидол — «король нейролептиков», а по большому счету, в частности, по мощности своего воздействия и всех психотропных препаратов.
Галоперидол, как препарат широкого спектра действия
Галоперидол — это препарат первого поколения (типичный антипсихотик), который проявляет свое антипсихотическое действие, блокируя рецепторы дофамина D2 в головном мозге. Когда 72% дофаминовых рецепторов заблокированы, этот препарат достигает своего максимального эффекта. Галоперидол не является селективным в отношении рецептора D2. Он также обладает норадренергическим, холинергическим и гистаминергическим блокирующим действием. Блокирование этих рецепторов связано с различными побочными эффектами.
Формы впуска Галоперидола
Галоперидол выпускает в различных формах; пероральный путь является наиболее распространенным. Для перорального применения он доступен в форме таблеток и перорального концентрата. Он также доступен в форме спрея для носа. Галоперидол лактат используется в виде парентерального раствора короткого действия, доступного для внутримышечного и внутривенного введения. Галоперидол деканоат доступен для внутримышечного препарата длительного действия.
Фармакокинетика Галоперидола
Фармакокинетика Галдола зависит от характеристик пациента, таких как пол, возраст, вес и раса. Период полувыведения Галдола обычно составляет 14,5—36,7 часов. Период полувыведения при хроническом применении составляет 21 день. Среднее время клиренса для Галдола составляет примерно 24,2 мл/мин. Галоперидол метаболизируется в печени путем окисления N-деалкилирования до метаболитов пиперидина и 4-фторбензоилпропионовой кислоты. Для врача важно понимать скорость выведения Галдола, потому что она объясняет длительные эффекты препарата и средний график времени для отслеживания побочных эффектов.
Галоперидол при психозах
Галоперидол при психозе можно использовать, как перорально, так и внутримышечно. При умеренной симптоматике: 0,5—2 мг 2-3 раза в день перорально. В некоторых резистентных случаях может потребоваться и большая доза. Для быстрого снятия острого возбуждения можно вводить внутримышечную инъекцию в дозе от 2 до 5 мг каждые 8 часов.
Галоперидол при синдроме Туретта
Галоперидол при синдроме Туретта применяют в дозе 0,5—2 мг перорально 2–3 раза в день в случаях со средней степенью выраженностью симптомов, а в тяжелых случаях этого нейропсихиатрического расстройства она может быть выше: от 3 до 5 мг 2–3 раза в день. Однако, по большому счету, безопасность и последствия использования Галоперидола у детей не изучена.
Можно ли принимать Галоперидол во время беременности?
Побочные эффекты Галоперидола
Галоперидол вызывает широкий спект неврологических побочных эффектов, особенно, в пожилом возрасте, например, распространенность поздней дискинезии наиболее высока среди пожилых пациентов, особенно пожилых женщин. Основными неврологическими побочными эффектами при приеме Галоперидола считаются экстрапирамидные расстройства.
Экстрапирамидные симптомы
К экстрапирамидной симптоматике возникающей фоне приема галоперидола относится: дистония (развивается в течение нескольких часов или дней после начала болезни, может проявляться в виде мышечного спазма, скованности, окулогирного криза, тортиколлиса), акатизия (развивается в течение нескольких дней или месяцев после приема Галоперидола, характеризуется тревогой и выраженным двигательным возбуждением), злокачественный нейролептический синдром (нечастое, но тяжелое состояние, может проявляться высокой температурой, ригидностью мышц), паркинсонизм (развивается после нескольких дней или месяцев приема галоперидола) и поздняя дискинезия (развивается с годами, представляет крайне тягостный и трудный для лечения для больных синдром ярко проявляясь, особенно в орофациальной области).
Общие побочные эффекты Галоперидола
Общие побочные эффекты Галоперидола не так пугают больных, как экстрапирамидная симптоматика, однако, они также тягостны и не менее, а даже можете быть более опасны для больного. К общим побочным эффектам Галоперидола относятся: антихолинергические эффекты (повышенная температура, сухость во рту, сонливость или седативный эффект, запор, задержка мочи), увеличение веса , повышение пролактина (мастопатия, олигоменоррея или аменоррея, эректильная дисфункция и др.).
Другие побочные эффекты Галоперидола
Необычные побочные эффекты Галоперидола
Изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, torsades de pointes), реакция светочувствительности, генерализованный зуд, диарея, желудочно-кишечные расстройства, дискразии крови, проблемы с эякуляцией — часто относят к нетипичным побочным эффектам лечения Галоперидолом.
Редкие побочные эффекты Галоперидола
К редким побочным эффектам Галоперидола можно отнести судорожные припадки, холестатическую желтуху и приапизм.
Противопоказания к назначению Галоперидола
Галоперидол противопоказан, если имеется подтвержденная гиперчувствительность к этому препарату, при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, пациенту находящемуся в коме, при любом состоянии угнетения центральной нервной системы (ЦНС). Поскольку многие препараты (барбитураты, бензодиазепины и опиоиды) могут вызывать угнетение ЦНС, одновременного приема Галоперидола следует избегать или применять с большой осторожностью. Довольно распространенной ошибкой психиатров у нас в стране является совместное назначение Галоперидола с Феназепамом — препаратом бензодиазепинового ряда.
Мониторинг безопасности лечения Галоперидолом
В связи с возможным развитием побочных эффектов пациенты, получающие Галоперидол, нуждаются в наблюдении, особенно при приеме внутримышечной формы. Его легко контролировать, взяв анализ на концентрацию Галоперидола в крови. Концентрация Галоперидола в крови должна войти в терапевтический диапазон от 2 до 15 нг/мл в сыворотке. Уровни в крови следует контролировать с 12-часовым или 24-часовым интервалом или после последней дозы Галоперидола у пациента.
Токсичность Галоперидола
Наиболее заметными токсическими эффектами галоперидола являются: 1) тяжелые экстрапирамидные симптомы, гипотензия, седативный эффект. Пациент может впасть в кому с тяжелым угнетением дыхания или шоком от гипотонии. Экстрапирамидными симптомами являются мышечная слабость или ригидность, генерализованный или локализованный тремор, который может характеризоваться акинетическим или возбужденным типом движений соответственно. Передозировка Галоперидола также связана с изменениями ЭКГ, известными как пуанты, которые могут вызвать аритмию или даже остановку сердца.
Синдром отмена Галоперидола
В дополнение к обычным побочным эффектам типичных нейролептиков, Галдол (Галоперидол) проявляется неврологическими симптомами отмены после прекращения приема лекарства, представленными в виде дискинетических движений, различающихся по продолжительности по сравнению с поздней дискинезией.
Читайте также: