Обзор фармакокинетики

Обновлено: 26.04.2024

Кофе — один наиболее популярных напитков, употребляемых каждый день. Его влияние на ход фармакотерапии — важный аспект как назначения препаратов врачом, так и фармацевтического консультирования в аптеке. В своей научной работе «Взаимодействие лекарственных средств и кофе» российские учёные Переверзев А. П. и Остроумова О. Д. исследуют влияние химических компонентов напитка (кофеин, хлорогеновые кислоты, дитерпены, тригонеллины и др.) на фармакокинетический профиль препаратов при их одновременном употреблении. Представляем вам краткий обзор исследования и его основных результатов.

Цель исследования

По мнению авторов работы, часто специалисты практического здравоохранения и пациенты не знают о возможных осложнениях и изменении эффективности медикаментов при одновременном употреблении с кофе. Целью исследования стал обзор литературных данных о различных типах взаимодействий лекарственных средств и кофе, их последствиях и способах профилактики нежелательных реакций.

Авторы статьи отмечают два типа взаимодействия лекарственных средств и пищи: фармакокинетический и фармакодинамический. Первый работает на уровне всасывания (абсорбции, распределения, метаболизма и выведения), второй — на уровне рецепторов и фармакологических эффектов.

Прямое взаимодействие

Кофеин способен создавать соединения с целым рядом веществ. Например, в исследовании A. Belayneh, F. Molla «The Effect of Coffee on Pharmacokinetic Properties of Drug» [1] отмечается, что при одновременном употреблении кофе с препаратами фенольной группы образуются водородные комплексы и усиливается растворимость парааминобензойной кислоты.

Также кофеин снижает биодоступность эсциталопрама. Исследование в искусственных условиях A. Liguori и соавторов показало, что добавление кофе к нейролептикам — фенотиазинам и бутирфенонам — снижает их абсорбцию. В статье приведены данные о том, что 80 % хлорпромазина в дозе 10–40 мг выпадает в осадок после приёма уже 1 чашки кофе. Всасываемость препаратов железа при одновременном приёме с кофе снижалась на 39–90 %. При этом, если пациент употреблял кофе за 1–2 часа до приёма ЛС, то реакций не наблюдалось. Также отмечено уменьшение всасываемости левотироксина (Т4) на 55 % при приёме одновременно с кофе.

Влияние на ЖКТ

Горький вкус кофе стимулирует секрецию желудочного сока и соляной кислоты, что снижает pH желудка и может повлиять на скорость растворения лекарственных средств и их абсорбцию. Также кофеин увеличивает микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка, что может способствовать более активному всасыванию.

В качестве примера изменения абсорбции на фоне изменения pH авторы упоминают данные научной работы KC. Yoovathaworn и соавторов [1], в которой отмечается значительное увеличение скорости всасывания ацетилсалициловой кислоты в дозе 650 мг при одновременном приёме с двумя чашками кофе (около 120 мг чистого кофеина).

D. Deleu, P. Jacob и соавторы [2] в своей научной работе «Effects of caffeine on levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics in Parkinson disease» упоминают, что кофеин также увеличивает скорость и полноту всасывания эрготамина, применяемого при мигренях, уменьшает время наступления максимальной концентрации (T max) противопаркинсонического средства леводопа.

Также отмечается изменение фармокинетики кетопрофена, что, по мнению авторов, связано со снижением pH содержимого желудка, уменьшением скорости его опорожнения и усилением кровотока слизистой оболочки желудка под действием кофеина. Так, в доклиническом исследовании R. Medina-López и соавторов [3] на лабораторных крысах показано, что значение максимальной концентрации лекарственного средства (C max) увеличилось на 90,1 %, а площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) — на 82,7 % при приёме однократной дозы кетопрофена с кофеином.

Авторы приводят данные исследования TTW. Myat и других авторов [4], проведённого в Малайзии с участием добровольцев. Приём парацетамола одновременно с кофе снижал время наступления максимальной концентрации примерно на 48 %, а значение максимальной концентрации повышалось на 7,6 и 10,6 % при дозах кофеина 65 и 195 мг соответственно. AUC при этом увеличивалась на 6,92 и 43,33 %. Также в исследовании, проведённом в Германии B. Renner и коллективом авторов [5], выявили, что кофеин ускоряет всасывание парацетамола. Это связано с более высокой скоростью его растворения при взаимодействии с кофеином.

Также изменение всасываемости лекарственных средств, при одновременном употреблении с кофе, может возникать из‑за ускоренного опорожнения желудка. Это способствует стремительной абсорбции препарата. В исследовании, проведённом в Канаде и описанном DG. Bailey и соавторами [6], выявлено, что концентрация антигипертензивного препарата фелодипина в плазме значительно повышалась при одновременном приёме с кофеином. Авторы приводят данные о том, что на фоне приёма кофеина AUC и C max фелодипина увеличились с 8,66 до 10,57 (нг/мл в час) и с 1,65 до 2,10 нг/мл соответственно. Однако при приёме жидких лекарственных форм значительного изменения не отмечается.

Употребление кофе подавляет активность рецепторов витамина D. В этом случае концентрация витамина D в крови увеличивается, а абсорбция кальция остеобластами снижается. Кросс-секционное исследование «Tea and coffee consumption in relation to vitamin D and calcium levels in Saudi adolescents» [7], в котором приняли участие 330 добровольцев мужского и женского пола в возрасте 11–14 лет, показало значительное повышение уровня витамина D в крови у тех, кто потреблял 9–12 чашек кофе в неделю. Поскольку витамин D регулирует процесс усвоения кальция, данные изменения могут вызвать снижение минеральной плотности костей и повышение риска развития остеопороза. Также кофе уменьшает эффективность и лекарственных средств, на абсорбцию которых значительно влияет витамин D. Например, к таким препаратам относится кальций, цинк, фосфор. А всасываемость антиостеопоротического препарата алендроната, по данным исследователей, снижается примерно на 60 %.

За счёт полифенольных соединений, которые содержатся в кофе, а также за счёт ингибирования активности глюкозо-6‑фосфатазы, кофе может снижать всасывание глюкозы в кишечнике. Авторы приводят данные проведённого в Японии контролируемого рандомизированного исследования «Effects of 16‑week consumption of caffeinated and decaffeinated instant coffee on glucose metabolism in a randomized controlled trial» [8], в котором отмечается значимое снижение концентрации и площади под кривой глюкозы через 2 часа после её приёма среди добровольцев, потреблявших 5 чашек кофе в день.

Отмечается, что кофеин способен повышать биодоступность и всасывание некоторых лекарственных средств, благодаря усиленному кровотоку в желудке и тонком кишечнике, при снижении кровотока в печени. Авторы ссылаются на исследование N. Iqbal и соавторов [9], в ходе которого было установлено, что приём парацетамола в разовой дозе 500 мг на фоне приёма кофеина в дозе 60 мг у 10 здоровых мужчин-добровольцев значительно повышал его терапевтическую эффективность.

Системный кровоток

Любое лекарственное средство, попадая в системный кровоток, преодолевает ряд физиологических барьеров для проникновения и распределения в интерстициальной и внутриклеточной жидкости всего тела. Наиболее известный барьер — гематоэнцефалический (ГЭБ), влияющий на распределение лекарственного средства в центральной нервной системе. Авторы отмечают, что кофе связывает клетки ГЭБ друг с другом. А это, в свою очередь, препятствует проникновению лекарственного средства в ЦНС. Вместе с тем, кофеин может предотвратить попадание различных токсичных веществ в ЦНС.

Авторы, ссылаясь на исследование, проведённое во Флориде (США) [10], отмечают, что кофе усиливает действие препарата леводопа. Кофеин повышает распределение леводопы в тканях мозга и более чем вдвое увеличивает период полувыведения леводопы в ЦНС. Также кофе сокращает время наступления максимальной концентрации препарата и замедляет процесс превращения леводопы в дофамин в плазме крови. Подробное изучение данных реакций имеет большое значение для повышения эффективности современного лечения болезни Паркинсона.

Ферменты печени

Основной фермент, отвечающий за метаболизм кофеина — CYP1A2, играет ключевую роль и в метаболизме нескольких широко применяемых лекарственных средств (например, варфарина, клопидогрела, амитриптилина, клозапина, оланзапина и др). Авторы приводят данные [11, 12], которые свидетельствуют о возникновении конкуренции за связь с ферментом между лекарственным средством и кофеином при совместном применении. Как следствие, возможно возникновение индивидуальных вариаций фармакокинетических взаимодействий.

Другие взаимодействия

У женщин, принимавших клозапин одновременно с большим количеством кофе, концентрация клозапина в сыворотке крови была примерно в 2,5 раза выше, чем у тех, кто не пьёт кофе. Данные подтверждаются научными работами JR Horn [13] и соавторов, а также S. Hagg [14] и соавторов. Аналогичный эффект наблюдается у лития, теофиллина, некоторых антидепрессантов и антипсихотических препаратов. А исследование на здоровых взрослых кроликах-альбиносах показало, что кофе значительно подавляет метаболизм варфарина, увеличивает его концентрацию в плазме, что повышает риск кровотечения.

Авторы приводят данные исследования, проведённого в Финляндии с участием здоровых добровольцев [15], которое показало, что одновременный приём кофеина и мелатонина увеличил значения максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация — время» мелатонина в среднем на 142 и 120 % соответственно. Аналогичный эффект у некоторых лекарственных средств отмечают испанские авторы [16]. Они упоминают определённые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства, антипсихотические средства, бронходилататоры и хинолоны.

Употребление большого количества кофе ведёт к частому мочеиспусканию, так как кофеин усиливает фильтрационную функцию почек. Учащённое мочеиспускание может привести к потере электролитов (кальция, магния, натрия, фосфора и калия). Существуют исследования A. Belayneh, F. Molla [1], B. Marx [17] и соавторов и другие, подтверждающие, что даже умеренное ежедневное потребление кофе может привести к снижению минеральной плотности костной ткани и повышению риска развития остеопороза. Также мочегонный эффект кофе может приводить к дефициту водорастворимых витаминов (например, витамины группы B, такие как B1 и B12), магния, натрия, хлора и воды в организме.

При исследовании взаимодействия анаболических стероидов (оксандролона, эпиоксандролона) и кофеина в работе «Oxandrolone excretion: effect of caffeine dosing» [18], отмечалось значительное увеличение скорости их выведения. Также кофеин может снижать эффективность наркотических анальгетиков, седативных и снотворных средств, антипсихотиков, β-адреноблокаторов, антигипертензивных препаратов.

В ходе исследования установлено, что кофеин оказывает значительное влияние на всасывание, распределение и выведение некоторых лекарственных средств. Изменение фармакокинетики препарата может искажать терапевтический ответ и повышать риск нежелательных реакций. Также, к некоторым лекарственным средствам кофе имеет антагонистическое действие. Например, снотворные или антигипертензивные препараты.

Авторы подчёркивают, что практикующим врачам любой специальности важно осознавать потенциальные риски взаимодействия между кофе и лекарственными средствами и информировать о них пациентов. А также рекомендуют рассмотреть вопрос о внесении соответствующей маркировки для препаратов, которые могут устанавливать связь с кофе.

Всасывание

Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат и вспомогательные ингредиенты, предназначены для разных путей введения (например, перорального, трансбуккального, подъязычного, ректального, парентерального, местного, ингаляционного). Независимо от пути введения, препарат должен находиться в растворенном состоянии для того, чтобы стало возможным всасывание. Поэтому твердые лекарственные формы (например, таблетки) должны иметь способность расщепляться после перорального приема.

Как правило, до попадания в системный кровоток препарат проходит через несколько полупроницаемых клеточных мембран (исключением является внутривенный путь введения). Клеточные мембраны являются биологическими барьерами, которые избирательно тормозят прохождение молекул лекарственного вещества. Основой структуры биологических мембран является липидный бислой, который и определяет их полупроницаемость. Лекарственные средства могут проникать через клеточные мембраны следующими способами:

Облегченная пассивная диффузия

Иногда различные глобулярные белки, расположенные в мембране, выступают в роли рецепторов, помогая транспортировать молекулы через мембраны.

Пассивная диффузия

Лекарственные средства диффундируют через клеточную мембрану из области с высокой концентрацией (например, просвет желудочно-кишечного тракта) в область с низкой концентрацией (например, кровь). Скорость диффузии прямо пропорциональна градиенту концентрации, но также зависит от растворимости молекулы в липидах, ее размера, степени ионизации и площади поверхности всасывания. Поскольку клеточная мембрана состоит из липидов, жирорастворимые вещества диффундируют более быстро. Малые молекулы способны проникать через мембраны быстрее, чем большие.

Большинство лекарственных средств являются слабыми органическими кислотами или основаниями, существующими в водной среде в неионизированной и ионизированной формах. Вещества, находящиеся в неионизированной форме, обычно жирорастворимы (липофильны) и легко диффундируют через клеточные мембраны. Напротив, ионизированные вещества имеют низкую растворимость в жирах (но высокую растворимость в воде, т.е. гидрофильность) и высокое электрическое сопротивление, что мешает им легко проходить через клеточные мембраны.

Доля присутствующей неионизованной формы (и, следовательно, способность препарата проникать через мембрану) определяется показателями рН среды и рКa (константа кислотной диссоциации) препарата. рКa – это значение рН, при котором концентрации ионизированных и неионизованных форм равны. Когда рН ниже pKa преобладает неионизированная форма слабой кислоты, но ионизированная форма – в случае слабого основания. Поэтому в плазме крови (рН 7,4) соотношение неионизированной и ионизированной форм для слабого основания (например, имеющего pKa 4,4) составляет 1:1 000; в содержимом желудка (рН 1,4) данное соотношение обратно (1 000:1). Следовательно, когда слабая кислота назначается перорально, большая часть ее в желудке не ионизирована, что облегчает диффузию через слизистую желудка. Для слабого основания с pKa 4,4 результат будет обратным – большая часть препарата в желудке находится в ионизированном состоянии.

Теоретически слабые кислоты (например, аспирин) абсорбируются из кислой среды (желудка) легче, чем слабые основания (например, хинидин). Однако независимо от того, является ли препарат кислотой или основанием, в большинстве случаев абсорбция происходит в тонком кишечнике, поскольку площадь поверхности его больше, а мембраны более проницаемы (см. Пероральное применение Пероральный путь введения Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат. Прочитайте дополнительные сведения ).

Облегченная пассивная диффузия

Некоторые молекулы, характеризующиеся низкой растворимостью в жирах (например, глюкоза), проходят через мембраны быстрее, чем можно предположить. Согласно одной из теорий, причиной этого является облегченная пассивная диффузия: молекула-переносчик в мембране обратимо связывается с молекулой-субстратом с наружной поверхности клеточной мембраны, после чего комплекс «субстрат-носитель» быстро диффундирует через мембрану, высвобождая субстрат у внутренней ее поверхности. В таких случаях через мембрану транспортируются только субстраты с относительно специфичной молекулярной конфигурацией, а концентрация переносчика является фактором, ограничивающим скорость процесса. Облегченная диффузия не связана с транспортом против градиента концентрации и потому не требует затрат энергии.

Активный транспорт

Активный транспорт является избирательным, требует затрат энергии и может включать перенос веществ против градиента концентрации. Активный транспорт характерен для препаратов, структурно схожих с эндогенными веществами (ионами, витаминами, углеводами, аминокислотами). Эти препараты обычно абсорбируются в определенных участках тонкого кишечника.

Пиноцитоз

При пиноцитозе жидкость или частицы поглощаются клеткой. Клеточная мембрана при этом инвагинируется, захватывая жидкость или частицы, затем снова смыкается, образуя пузырек, который после этого отрывается и движется внутрь клетки. Данный процесс требует энергетических затрат. Пиноцитоз, вероятно, играет незначительную роль в транспорте лекарственных средств, за исключением транспорта белковых препаратов.

Пероральный путь введения

Всасывание лекарственного препарата, принятого внутрь, возможно только в случае его устойчивости к воздействию низкого pH и многочисленных секретов желудочно-кишечного тракта, включая ферменты, потенциально способные разрушить ЛС. Пептидные препараты (например, инсулин) легко расщепляются в желудочно-кишечном тракте и поэтому не назначаются внутрь. Всасывание пероральных препаратов предполагает транспорт их через мембраны эпителиальных клеток в желудочно-кишечном тракте. На абсорбцию оказывают влияние:

Различия в рН в просвете желудочно-кишечного тракта

Соотношение площади поверхности и объема просвета

Наличие желчи и слизи

Природа эпителиальных мембран

Однако времени контакта с ней обычно недостаточно для достижения значимой абсорбции. Слизистая оболочка полости рта характеризуется тонким эпителием и обильной васкуляризацией, что должно, на первый взгляд, способствовать всасыванию. В то же время препарат, помещенный в пространство между десной и щекой (при трансбуккальном приеме) или под язык (при сублингвальном приеме), остается в полости рта дольше, что способствует повышению всасывания.

Желудок, как правило, является первым органом, в котором происходит интенсивное взаимодействие между пероральным препаратом и жидкостями желудочно-кишечного тракта (для обзора см. [ 1 Общие справочные материалы Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат. Прочитайте дополнительные сведения ]). Хотя желудок обладает относительно большой по площади эпителиальной поверхностью, но толщина его слизистой оболочки и малое время нахождения в нем препарата ограничивают всасывание. Эти свойства желудка могут влиять на разработку лекарственной формы препарата и характер его поведения в организме. Так как абсорбция преимущественно происходит в тонком кишечнике, скорость опорожнения желудка зачастую также является фактором, ограничивающим скорость всасывания. Пища, особенно жирная, замедляет опорожнение желудка (и скорость всасывания препарата); этим объясняется, почему прием препарата натощак ускоряет абсорбцию. Препараты, изменяющие скорость опорожнения желудка (например, парасимпатолитические средства), могут также влиять на скорость всасывания других лекарственных средств. Пища может усиливать абсорбцию малорастворимых препаратов (например, гризеофульвина), снижать ее для препаратов, разрущающихся в желудке (например, бензилпенициллина), оказывать минимальный эффект на всасывание или не оказывать его вообще.

Тонкий кишечник имеет самую большую площадь поверхности для всасывания лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, а его мембраны более проницаемы, чем в желудке. Поэтому большинство препаратов всасываются преимущественно в тонком кишечнике, а кислоты, несмотря на их способность как неионизированных веществ легко проходить через мембраны, абсорбируются быстрее в кишечнике, чем в желудке (см. [ 1 Общие справочные материалы Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат. Прочитайте дополнительные сведения ]). Значение рН в просвете двенадцатиперстной кишки составляет 4–5, но по мере продвижения в дистальном направлении постепенно увеличивается, достигая 8 в нижнем отделе подвздошной кишки. Микрофлора ЖКТ также может уменьшать всасывание. Падение интенсивности кровоснабжения (например, при шоке) приводит к снижению градиента концентрации препарата по обе стороны слизистой оболочки кишечника и вследствие этого уменьшает абсорбцию, происходящую путем пассивной диффузии.

Время транзита через кишечник также может влиять на всасывание лекарственных средств, особенно абсорбирующихся путем активного транспорта (например, витаминов группы В), медленно растворяющихся (например, гризеофульвина) или являющихся полярными веществами (т.е. имеющих низкую липофильность; например, многих антибиотиков).

Для повышения приверженности лечению лечащим врачам следует назначать пероральные суспензии и жевательные таблетки детям до 8 лет. Взрослым и пациентам подросткового возраста большинство препаратов выписываются в виде таблеток или капсул, прежде всего из соображений удобства, экономичности, стабильности и приемлемости для пациента. Так как твердые лекарственные формы должны раствориться перед абсорбцией, скорость растворения определяет доступность препарата для абсорбции. Растворение становится скорость-лимитирующим этапом всасывания, если происходит более медленно, чем абсорбция. Изменение состава лекарственной формы (например, включение активного вещества в виде соли, кристаллов или гидрата) может изменить скорость растворения и, таким образом, контролировать общую абсорбцию.

Общие справочные материалы

1. Vertzoni M, Augustijns P, Grimm M, et al: Impact of regional differences along the gastrointestinal tract of healthy adults on oral drug absorption: An UNGAP review. Eur J Pharm Sci 134:153-175, 2019. doi:10.1016/j.ejps.2019.04.013

Парентеральный путь введения

Препараты, вводимые внутривенно, поступают непосредственно в системный кровоток. Однако при внутримышечном или подкожном введении препарат должен пройти через одну или несколько мембран, прежде чем попасть в кровоток. Если белковые препараты с молекулярной массой более 20000 дальтон вводятся внутримышечно или подкожно, их продвижение через капиллярные мембраны происходит настолько медленно, что всасывание в основном осуществляется через лимфатическую систему. В таких случаях достижение препаратом системного кровотока происходит медленно и зачастую не полностью ввиду метаболизма первого прохождения (т.е. метаболизма до попадания в системный кровоток) протеолитическими ферментами в лимфатических путях.

Перфузия (соотношение объема кровотока на грамм ткани) влияет на капиллярную абсорбцию малых молекул, введенных внутримышечно или подкожно. Таким образом, место инъекции также может влиять на скорость всасывания препарата. Всасывание после в/м или подкожной инъекции может быть замедленным или непредсказуемым для препаратов, являющихся солями плохо растворимых оснований и кислот (например, парентеральной формы фенитоина), а также у пациентов с плохой периферической перфузией (например, во время гипотонии или шока).

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением предназначены для уменьшения частоты приема лекарств с коротким периодом полувыведения и продолжительностью действия. Эти формы также ограничивают колебания концентрации препарата в плазме крови, обеспечивая более стабильное терапевтическое действие и минимизируя побочные эффекты. Скорость абсорбции замедляется путем покрытия гранул препарата воском или другим нерастворимым в воде веществом (в результате высвобождение активного вещества во время прохождения через желудочно-кишечный тракт замедляется) либо путем образования комплексов лекарственного средства с ионо-обменными смолами. Большая часть всасывания препарата из этих форм происходит в толстом кишечнике. В то же время разжевывание или иное повреждение оболочки такого препарата зачастую может представлять опасность.

Трансдермальные лекарственные формы с контролируемым высвобождением предназначены для высвобождения в течение длительного периода времени, иногда – в течение нескольких дней. Трансдермальные препараты должны иметь подходящие характеристики проникновения через кожу и высокую эффективность, поскольку скорость проникновения и область наложения являются ограниченными.

Многие лекарственные парентеральные формы (не внутривенный путь введения) предназначены для поддержания концентрации лекарственного средства в плазме. Всасывание противомикробных препаратов может быть увеличено путем внутримышечного введения их относительно нерастворимой солевой формы (например, бензатина пенициллин G). Для замедления всасывания других препаратов создаются суспензии или растворы, помещенные в безводный наполнитель (например, кристаллические суспензии инсулина).

Введение в фармакокинетику

Лекарственные средства (ЛС) — синтетические, растительные и др. являются, качественно и количественно измеримыми и определяемыми модификаторами жизненных процессов. Фармакология способна обнаружить и объяснить биологические факторы и процессы, которые иным способом трудно заметить или различить. Среди влияющих на жизненные процессы химических и биохимических соединений в окружающей среде, ЛС обычно индуцируют измеримые события, экспозиция к которым характеризуется ограниченным существованием, в отличие от времени суток или года, температуры, влажности воздуха, шумов и др., действующих на нас непрерывно.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 11.04.2020

Принята к публикации: 11.04.2020

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

"Фармакокинетика и Фармакодинамика" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Для цитирования:

Горьков В.А., Карамышева Е.И. Введение в фармакокинетику. Клиническая фармакокинетика . 2004;(1):2-4.

Лекарственные средства (ЛС) – синтетические, растительные и др. являются, качественно и количественно измеримыми и определяемыми модификаторами жизненных процессов. Фармакология способна обнаружить и объяснить биологические факторы и процессы, которые иным способом трудно заметить или различить. Среди влияющих на жизненные процессы химических и биохимических соединений в окружающей среде, ЛС обычно индуцируют измеримые события, экспозиция к которым характеризуется ограниченным существованием, в отличие от времени суток или года, температуры, влажности воздуха, шумов и др., действующих на нас непрерывно.

Фармакокинетика (ФК; от греч. «pharmakon» - лекарство и «kinetikos» - относящийся к движению) - наука о процессах, происходящих в живом организме с фармакологически активными веществами. Необходимость выделения ФК в самостоятельную дисциплину следует из определения фармакологии как науки о взаимодействии лекарственных средств (ЛС) с живыми организмами, подразумевающей как действие ЛС на организм (фармакодинамический фактор), так и действие организма на ЛС (фармакокинетический фактор).

Методическая основа ФК - количественный анализ и математическое моделирование кинетики изменения концентраций ЛС в биосредах организма, создание аналитических методов измерения микро- и нанограммовых концентраций ЛС и продуктов их биотрансформации (метаболизма) в сложных многокомпонентных биосредах и выделениях животных и человека. Первые исследования ФК относят к 1919-1924 гг., теоретические разработки – к 1930 г., монографии – к 1949-1963 гг., проблемный обзор на английском языке – к 1961 г., на русском – к 1967 г. В настоящее время публикации по ФК исчисляются десятками тысяч, а по темпам и объемам публикаций ФК опережает все дисциплины, связанные с созданием, испытанием и применением ЛС.

Предмет исследования ФК. Процессы, происходящие с ЛС в организме, делят на категории по степени сложности. Скорость и обратимость взаимодействий молекул ЛС и организма определяются химическими связями, прочность которых убывает в ряду: ковалентные, ионные, ион-дипольные, диполь-дипольные, водородные, гидрофобные, вандер-ваальсовы. Необратимость взаимодействий и цитотоксичность характерны в основном для ковалентных связей.

Из простых взаимодействий молекул ЛС и организма состоят сложные - поступление ЛC в кровь из места введения, распределение по органам и тканям, биотрансформация до активных и/или индифферентных метаболитов и экскреция с выделениями. Их кинетика составляет предмет исследования фундаментального направления ФK, цель которого - выяснение природы взаимодействий ЛС, а задачи – поиск зависимости от свойств ЛС и организма. Достижение цели должно привести к прогнозу картины поведения ЛС в организме. В результате исследований появилась возможность решения прикладных задач, связанных с избирательностью действия, управлением ФК при лечении или экстремальных ситуациях (например, детоксикация), созданием оптимальных по эффективности и безопасности ЛС и лекарственных форм (ЛФ) этих ЛС.

Для обработки и интерпретации данных ФК применяют методы математического моделирования, начиная с выбора структурной схемы моделируемого явления на уровне упрощения реальной системы. В частевых моделях схему «организм/лекарство» рассматривают как совокупность абстрактных частей или камер, между которыми и внутри которых происходят процессы распределения, превращения (метаболизма) и выведения ЛС.

При пропорциональности скоростей этих процессов концентрациям или количествам изучаемого вещества в части, где процесс происходит, кинетика изменения концентраций равна сумме экспонент по числу частей модели, параметры равны предэкспоненциальным множителям, показатели экспонент – количественным характеристикам процессов. Судить о количестве частей или их соответствии реальным системам организма и оценивать параметры отдельных процессов в каждой части по единственной кривой ФК ЛС в образцах крови и выделений сложно и ненадежно, и на смену частевым моделям пришли аналоги, более адекватные целям и задачам исследований ФК.

Для фундаментального направления созданы модели физиологического перфузионного типа, где рассматриваются реальные органы и ткани в их взаимосвязи через артериальное и венозное кровоснабжение.

Параметры модели соответствуют объему органов, скоростям кровотока через них, коэффициентам распределения ЛС между кровью и тканями, а метаболическая и экскреторная активность органов оценивается экспериментально или берется из таблиц. Реализация моделей происходит при компьютерном решении системы множества описывающих ее уравнений материального баланса.

Для оценочных, сравнительных и прогностических задач прикладного направления используются методы теории систем, рассматривающих систему организм-ЛС как целое («черный ящик») и применяющих в интерпретации кинетических данных уравнения материального баланса или теории вероятностей. В начальном варианте предполагается равенство потоков или скоростей поступления и выведения ЛС после однократного приема или инъекции ЛС, а также на фоне длительного введения с постоянной скоростью:

где D – доза ЛС, AUC – площадь под кинетической кривой изменения концентрации ЛС в крови, плазме или сыворотке после однократного введения, Т – интервал между дозами, Сss - равновесная концентрация ЛС в крови и выделениях при длительном введении с постоянной скоростью, Cl – клиренс, а степень биодоступности принимается за единицу или 100%.

Для внесосудистых или энтеральных введений биодоступность ЛС оценивается сравнением площадей под кинетическими кривыми изменениями концентрации, а значения клиренса вычисляются по ранее приведенным уравнениям, поскольку все остальные величины - доза, интервал и другие известны или оцениваются непосредственно по площади под кинетической кривой (степени биодоступности), равновесной концентрации и др.).

Физиологический клиренс (CL — поток, очищение) — количественная характеристика способности организма к выведению ЛС путем метаболизма и/или экскреции с выделениями. Его величина не может быть выше потока крови через выводящие органы, а знание этой величины позволяет прогнозировать индивидуальные дозы и интервалы, обеспечивающие известное терапевтическое значение равновесной концентрации. От соотношения клиренса и объема распределения (Vd) ЛС между кровью и тканями зависит скорость выведения ЛС после однократной дозы или отмены приема ЛС, а также скорость достижения равновесного терапевтического уровня ЛС в крови:

где k – константа скорости этих процессов, связанная с периодом их полувыведения (Т1/2) соотношением обратной пропорции.

Две эти формулы позволяют оценить объем распределения ЛС между кровью и тканями, а по значению Т1/2 можно вычислить, что за 6*Т1/2 эти процессы пройдут на 99%, то есть практически закончатся.

Вероятностный подход рассматривает ФК-графики как кривые плотности распределения молекул ЛС по времени их пребывания в анализируемой среде и применяет для их анализа метод расчета статистических моментов нулевого (AUC), первого и второго порядков (среднее и дисперсия), на основании которых оценивается среднее время удержания (МRТ — Median Research Time), клиренс (CL — clearance) и объем распределения (Volume of Distribution).

Основные процессы фармакокинетики. Для решения прикладных задач клинической ФК, таких как общая ФК-характеристика новых ЛС и поиск зависимости эффектов от концентрации их активных форм в месте действия, достаточно ограничиться тетрадой процессов: поступления, распределения, биотрансформации (метаболизма) и выведения.

От их эффективности зависит действующая концентрация, определяющая величину эффектов, и эти процессы направленно регулируются выбором путей и режимов введения ЛС. Существуют методические ограничения прижизненной доступности для анализа крови и выделений, что дает возможность оценить только эти процессы. Выделение сложных процессов в качестве «основных» справедливо для прикладных исследований и носит скорее вынужденный, нежели принципиальный характер, поскольку основными являются и межмолекулярные или простые процессы, из которых они состоят.

Фармакокинетические детерминанты эффектов. Известны пять фармакокинетических детерминантов эффекта, значимо определяющих его величину:

1. Концентрации ЛС, влияющих на функции центральной и периферической нервной системы в каждый момент времени после однократного введения однозначно связаны с нейромышечными эффектами. К их числу относятся мышечные релаксанты, аминогликозиды, галлюциногены, психостимуляторы, алкоголь и др. Существование взаимосвязи обусловлено высокой скоростью проявления эффекта путем обратимого взаимодействия с рецепторами и быстрым обменом ЛС между кровью и местом действия, в результате чего лимитирующей стадией биологического действия ЛС становится изменение его концентрации в крови.

2. Максимальное значение действующей концентрации может детерминировать (определять) величину эффекта из-за медленной диссоциации комплекса «ЛС-рецептор» или более медленного выведения из места действия по сравнению с выведением из крови. Первое справедливо для противоопухолевых веществ интеркалирующего типа, второе – для некоторых бензодиазепинов, снотворных и релаксантов. Во всех случаях длительность действия определяется максимумом содержания ЛС в месте действия, пропорциональным максимуму содержания ЛС в крови.

3. Площадь под кинетической кривой концентрации ЛС является удобной мерой экспозиции всего организма или его отдельных систем к активному ЛС, поскольку пропорциональна как величине концентрации ЛС в крови, так и времени удерживания ЛС, чем определяется конечный эффект ЛС, его терапевтическое или токсическое действие.

4. Скорость достижения эффективной концентрации определяет величину эффекта ряда рецепторно действующих психотропных ЛС – амфетаминов, бензодиазепинов и др. Эту зависимость можно объяснить отрицательным кооперативным эффектом взаимодействия ЛС с рецепторами, т.е. так называемой «острой адаптацией». Эффектам такого типа свойственна более высокая активность при внутрисосудистых введениях по сравнению с внесосудистыми введениями существенно больших доз.

5. Время превышения или поддержания эффективной концентрации детерминирует величину эффекта многих анестетиков, снотворных, химиотерапевтических и других ЛС. Для первых это время определяется врачом, а для химиотерапевтических агентов должно превышать время генерации патогенных микроорганизмов или опухолевых клеток. Наличие эффективной концентрации ЛС в крови, выше которой эффект не растет, а ниже - падает, связывают с насыщением процессов ферментативного ингибирования, рецепторного связывания и/или активного транспорта в клетки-мишени и др.

Таким образом, в проблеме фармакокинетической обусловленности эффекта ЛС вместо абстрактного понятия «концентрация» появляется конкретное – «фармакокинетический детерминант эффекта», тип которого зависит в большей степени от механизма действия ЛС, соответствующего данному эффекту, в связи с чем необходимо отметить несколько очевидных аспектов этой новой концепции.

Из нее следует, например, что один и тот же эффект может определяться разными детерминантами: противоопухолевый – временем превышения эффективной концентрации для антиметаболитов, максимальным значением действующей концентрации – для антибиотиков интеркалирующего типа и площадью под кинетической кривой (степенью биодоступности) – для алкиляторов. Разными ФК-детерминантами могут определяться разные эффекты одного и того же вещества: для типичного нейролептика аминазина, например, возможны все типы – мидриатический эффект зависит в наибольшей степени от действующей концентрации и изменяется синхронно с ней, ретинопатический – обусловлен ее максимумом, экстрапирамидный – площадью под кинетической кривой (степенью биодоступности), антипсихотический – скоростью достижения эффективной концентрации, седативный - временем ее превышения. Вполне возможно, что знание детерминантов поможет прогнозировать оптимальные пути и режимы введения новых ЛС, для которых фармакокинетический детерминант, например, максимален, а токсический – минимален.

Отметим, что понятия фармакокинетических компонентов и детерминантов не эквивалентны: фармакокинетический компонент может включать более одного детерминанта в определенной функциональной взаимосвязи. Идентифицировать тип детерминанта теоретически возможно методом фракционирования дозы, поскольку при введении фиксированной дозы в один или два приема площадь под кинетической кривой не меняется, максимальное значение концентрации ЛС снижается, а время удерживания выше эффективного значения возрастает.

Выбор лекарственной формы, пути и скорости введения ЛС – реальный и доступный путь создания оптимального профиля изменения концентрации активных форм ЛС в крови и месте действия. При внутрисосудистом введении ЛС поступает в системное кровообращение, а скорость введения и, следовательно, эффективность нетрудно регулировать, применяя болюсную инъекцию, инфузию с постоянной или переменной скоростью и др. Перечень лекарственных форм, путей и способов введения ЛС достаточно велик, а их специфические особенности изучаются в рамках фармации.

Наиболее распространен (но и сложен!) пероральный путь введения в растворах, таблетках, капсулах, порошках и др. из-за множества зависимостей от факторов ЛС (плотность, растворимость, pH и др.) и организма больного. Движущей силой поступления и распределения ЛС является разность концентраций свободного, несвязанного с биомакромолекулами ЛС, а степень распределения зависит от их сродства. Возможно также избирательное оступление активным транспортом, если переносится нейтральная форма ЛС.

Биотрансформация (метаболизм) – процесс химического превращения ЛС с образованием фармакологически активных (и токсичных в том числе!) или индифферентных продуктов – метаболитов. Образование неактивных метаболитов можно рассматривать и как выведение или детоксикацию. Метаболиты, как правило, более полярны и водорастворимы. Биотрансформация насыщаема: при высоких концентрациях ЛС ее удельная скорость снижается вплоть до постоянного значения, например, для этанола.

Экскреция с выделениями – мочой, желчью, потом, слюной и др. также зависит от скорости доставки ЛС в экскреторный орган и от активности собственно экскреторных систем. Почечная экскреция определяется алгебраической суммой трех основных процессов: 1) гломерулярная фильтрация + 2) активная секреция в проксимальной части извитых канальцев + тубулярная реабсорбция.

Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного ЛС в плазме, активная секреция характеризуется наличием насыщаемого транспорта для анионов, катионов и амфотерных соединений.

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику

Приём лекарственных препаратов (ЛП) связан с риском возникновения нежелательных реакций со стороны различных органов и их систем и может привести к развитию лекарственно-индуцированных заболеваний. Среди факторов, которые увеличивают вероятность появления осложнений лекарственной терапии, стоит особо отметить сердечную недостаточность (СН). Сердечная недостаточность может влиять как на фармакокинетику, так и на фармакодинамику ЛП. В 2021 году коллектив российских учёных во плаве с А. П. Переверзевым и О. Д Остроумовой опубликовал в журнале «Качественная клиническая практика» обзор актуальных научных публикаций под названием «Сердечная недостаточность как фактор риска развития нежелательных реакций. Часть I: потенциальные изменения фармакокинетики» [1]. Мы представляем нашим читателям краткий конспект этой работы — надеемся, что он будет полезен вам в вашей профессиональной деятельности.

Цель обзора

Авторы определяют цель обзора как «информирование специалистов здравоохранения» о возможных изменениях фармакокинетики и фармакодинамики тех препаратов, которые, согласно клиническим рекомендациям, чаще всего используются для терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Материалы

Учёные провели анализ литературных источников и баз данных, в которых содержатся сведения о различных изменениях фармакокинетических параметров у людей с ХСН.

В большинстве литературных источников за основу взята классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association Functional Classification, NYHA) [2].

СН и основные классы ЛП

Сердечная недостаточность — прогрессирующее заболевание сердечно-сосудистой системы, которым страдают 1–2 % жителей развитых стран. Развитие СН связано с высоким процентом летальных исходов [2].

Авторы исследования напоминают, что СН может сочетаться с другими заболеваниями, которые воздействуют на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, особенно с патологиями почек и печени.

Для терапии сердечной недостаточности могут применяться следующие классы препаратов:

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА);
антагонисты минералкортикоидных рецепторов (АМКР);
диуретики;
β-блокаторы [2].

Критически значимые изменения фармакокинетики ЛП у пациентов с СН

Фармакокинетические параметры должны учитываться при выборе препарата у пациентов с СН. Фармакокинетика ЛП напрямую связана с состоянием гемодинамики конкретного человека. К изменениям, которые должны вызвать насторожённость специалиста, можно отнести следующие:

нарушение кровотока в тканях — депо ЛП (жировая ткань и др.);
ухудшение кровотока и интерстициальный отёк областей, где происходит абсорбция лекарственных средств (кожа, подкожная ткань и кишечник);
ухудшение снабжения кровью почек, что приводит к ухудшению их функции;
проблемы с опорожнением желудка;
ухудшение кровоснабжения печени и нарушение работы гепатоцитов [3, 4].

Как СН влияет на фармакокинетику лекарственных средств

Главные фармакокинетические параметры — это:

абсорбция;
распределение;
метаболизм;
выведение.

Рассмотрим подробнее влияние каждого показателя на фармакокинетику ЛП у пациентов с сердечной недостаточностью.

Абсорбция ЛП

Абсорбция, или всасывание, препарата — процесс, обеспечивающий поэтапное поступление ЛП в систему воротной вены, печень, системный кровоток и его распределение в ткани и различные органы [5]. Эта цепочка может иметь разную структуру в зависимости от лекарственной формы препарата.

Некоторые ЛП могут хуже абсорбироваться в том случае, если у пациентов с ХСН присутствуют отёки и наблюдается уменьшение кровотока в области абсорбции. Какие именно, позволяет определить Система биофармацевтической классификации (The Biopharmaceutics Classification System, BCS) [6].

Согласно BCS, все препараты можно разделить на следующие классы:

I — ЛП с высокой растворимостью и высокой проницаемостью (эналаприл, рамиприл, периндоприл и др.);
I — ЛП с низкой растворимостью и высокой проницаемостью (лозартан, карведилол, хинаприл и др.);
II — ЛП с высокой растворимостью и низкой проницаемостью (дигоксин, бисопролол, гидрохлортиазид и др.);
V — ЛП с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (фуросемид, кандесартан и др.).

В соответствии с данной классификацией, можно предположить, что абсорбция препаратов класса I не будет меняться из‑за изменений кишечника при СН, чего нельзя сказать о средствах класса IV.

Почти все ЛП всасываются через слизистую тонкого кишечника. При СН опорожнение желудка может замедляться, что уменьшает скорость абсорбции ЛП. Скорость абсорбции имеет большое значение в тех случаях, когда требуется быстрое достижение максимальной концентрации ЛП или если эффективность средства зависит от оперативности доставки лекарства в область предполагаемого воздействия.

Распределение ЛП

Распределение препарата после всасывания в кровь происходит неравномерно и зависит от кровоснабжения тканей и органов. Так, прежде всего ЛП достигает сердца, сосудов, почек, головного мозга, а уже после этого — жировой ткани, скелетных мышц и так далее. Уровень распределения средства в тканях и органах имеет своё обозначение — Vd (объём распределения). Если значение Vd высокое, это свидетельствует о том, что концентрация лекарственного средств выше в тканях, чем в системном кровотоке [5].

У людей с ХСН доступ ЛП к тканям с относительно низкой перфузией ограничивается периферической вазоконстрикцией (сужением кровеносных сосудов). В то время как распределение ЛП с Vd менее 1 л/кг почти не меняется, объём распределения средств с Vd более 1 л/кг снижается (например, лидокаин).

Таким образом, чтобы не допустить передозировки препаратов, важно учитывать возможные изменения Vd, если у человека диагностирована сердечная недостаточность.

Метаболизм ЛП

Назначая некоторые препараты, чтобы определить дозу, специалист должен учесть эффект первого прохождения через печень, или пресистемную элиминацию. Пресистемная элиминация означает, что перед тем как ЛП попадут в системный кровоток, они в значительной степени метаболизируются в печени под действием изофермента CYP2D6. Речь идёт о таких средствах, как β-адреноблокаторы, антиаритмические препараты, блокаторы кальциевых каналов, нитраты.

Сердечная недостаточность может оказывать влияние на изменение активности изоферментов цитохрома Р450 — уменьшать активность CYP2D6 [7]. Кроме того, у пациентов с тяжёлой СН снижен процесс преобразования периндоприла в периндоприлат [8] и др.

Элиминация ЛП

Элиминация ЛП — это вывод лекарства из организма печенью и (или) почками в неизменной форме (с мочой или жёлчью) либо в форме метаболита. Показатель скорости очищения крови или плазмы от препарата за единицу времени называется клиренсом (Cl). Из суммы всех показателей клиренса различных органов складывается общий клиренс.

У пациентов с ХСН может наблюдаться снижение активности кровотока в почках и печени, а значит, и снижение Cl. В этом случае специалист должен рассмотреть возможность уменьшить дозу назначаемого препарата [5, 9].

Заключение

На основании проанализированных исследований авторы обзора делают вывод о том, что пациенты с сердечной недостаточностью подвержены повышенной вероятности возникновения нежелательных явлений со стороны различных органов и систем при приёме ряда лекарственных препаратов. Это связано с изменениями фармакокинетики препаратов. Специалисты здравоохранения должны подходить к каждому пациенту с СН индивидуально — при определении дозы и режима дозирования. Это будет способствовать снижению рисков, улучшению состояния пациента и качества медицинской помощи.

Фармакокинетика пероральных антимикробных препаратов

Абсорбция, распределение и элиминация лекарственного средства тесно связаны с его фармакологическими свойствами и побочными реакциями. Именно поэтому особенности фармакокинетики — предмет пристального интереса как ученых, так и практикующих специалистов. И первостольникам, играющим роль связующего звена между фармацевтической промышленностью, врачом и потребителями, важно помнить, как всасываются и выводятся препараты, включая те, которые отпускаются по рецепту. К тому же разъяснять покупателям особенности приема лекарственных средств, рассказывать о противопоказаниях и побочных эффектах — прямая задача фармспециалиста. И сегодня мы поговорим о фармакокинетике одного из самых обширных и востребованных классов лекарственных препаратов — антибактериальных средств.

Следуя инструкции: общая информация

Прежде всего, рассмотрим самые важные фармакокинетические термины, которые используются в основном в отношении антимикробных средств и часто упоминаются в инструкциях по их применению.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) представляет собой минимальную концентрацию препарата, которая будет блокировать рост патогенного микроорганизма. Очевидно, что содержание антибиотика в инфицированных тканях должно быть выше, чем МИК. И если препарат А имеет более низкую МИК, чем препарат В, то первый будет убивать возбудителя при более низкой концентрации и, следовательно, проявлять более мощный антибактериальный эффект. Разумеется, при условии, что остальные факторы идентичны [1].

Если уровень МИК препарата для конкретного патогена является низким, последний считается чувствительным к антибиотику. При умеренных значениях МИК чувствительность является промежуточной, а при высоких она отсутствует вовсе, и возбудитель считается устойчивым по отношению к антимикробному средству [1].

Время, в течение которого концентрация препарата в тканях превышает величину МИК (часто обозначается как Т). Антибиотики некоторых групп, в частности, бета-лактамы (ампициллин, амоксициллин и макролиды, за исключением азитромицина) считаются «время-зависимыми» препаратами. Их эффективность определяет концентрация в крови, которая выявляется в течение 40–50 % от длительности интервала дозирования (как правило, около 5–6 часов) [2]. Можно сказать, что эффективность антибиотиков этой категории зависит от продолжительности действия. Чтобы они работали хорошо, их МИК должна быть постоянно превышена.

При уменьшении рекомендуемой кратности приема время-зависимых антибиотиков их эффективность резко снижается [3].

Отношение Сmax/МИК — максимальная концентрация антибиотика по сравнению с МИК. Некоторые антибиотики работают только при условии очень высокой максимальной концентрации. Они называются концентрационно -зависимыми. К препаратам этой группы относятся аминогликозиды (канамицин, гентамицин).

Отношение AUC/МИК — еще один параметр, который часто встречается в инструкциях по применению. Он отражает отношение величины площади под кривой «время-концентрация» (AUC, от англ. аrea under curve) к минимальной ингибирующей концентрации. Считается, что именно AUC/МИК является основным фармакокинетическим параметром эффективности. Препараты, мощность которых определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией, — фторхинолоны и тетрациклины [3].

Ну а теперь, вспомнив основные фармакокинетические термины, перейдем к особенностям абсорбции, распределения и выведения современных пероральных антибактериальных ЛС различных групп.

Пенициллины

Основным современным представителем пероральных пенициллинов является амоксициллин. Его наиболее характерные фармакокинетические свойства [1–4]:

Сохраняет активность в очаге воспаления (при низком pH, высокой концентрации лейкоцитов, белка);
Хорошо всасывается из ЖКТ, что объясняет эффективность пероральной формы: абсорбция составляет 75–93 %;
Биодоступность не зависит от пищи, то есть можно применять и до, и после еды;
В небольшом количестве проникает в грудное молоко, однако не оказывает негативного действия на младенцев (за исключением риска сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистой полости рта);
Проникает через плацентарный барьер, но не оказывает негативного влияния на плод и фертильность. Безопасен при беременности, поэтому широко применяется в этот период, «если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода»;
Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер;
Как и все пенициллины, очень быстро выводится почками.

Цефалоспорины

Фармакокинетика пероральных и парентеральных цефалоспоринов значительно отличается, что во многом определяет и свойства препаратов, и их показания.

Пероральные цефалоспорины всасываются быстро и хорошо, однако их биодоступность может быть очень разной. Так, биодоступность цефиксима (III поколение) составляет всего 40–50 %. Гораздо более высокие показатели у представителей I и II поколений, таких как цефалексин и цефаклор — до 95 %.

Препаратам этой группы для приема внутрь также свойственны следующие фармакокинетические параметры [1–4]:

Замедление скорости всасывания при одновременном приеме с пищей (однако на биодоступность пища не влияет);
Способность проникать через гематоэнцефалический барьер (для III поколения), позволяющая применять препараты этой группы для лечения менингита;
Отсутствие метаболизма — большинство цефалоспоринов выделяются почками в неизменном виде. Поскольку препараты выводятся почками, при нарушении их работы дозу цефалоспоринов снижают;
Низкая скорость полувыведения — у большинства цефалоспориновых антибиотиков она составляет 1–2 часа, что определяет необходимость их назначения 3–4 раза в сутки. Исключением являются представители III поколения цефиксим и цефтибутен, которые применяют 1 раз в сутки.

Макролиды

Несмотря на то, что все макролиды в основе своей химической структуры имеют макроциклическое лактонное кольцо, их свойства, в том числе и фармакокинетические, значительно разнятся. Особенно выделяется в ряду макролидов азитромицин, содержащий дополнительно молекулу азота в макролидном кольце, что придает последнему повышенную устойчивость [1–4]. Ключевые фармакокинетические свойства марколидов:

Быстро всасываются из ЖКТ;
Имеют невысокую биодоступность: кларитромицин и рокситромицин — 50 %, азитромицин — 37 %. Для последнего характерен эффект «первого прохождения» через печень — препарат частично инактивируется еще до поступления в системный кровоток;
На всасывание некоторых макролидов влияет пища: она существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени азитромицина и практически не влияет на биодоступность кларитромицина и спирамицина, хотя и замедляет их абсорбцию;
Эритромицин нестабилен в солянокислой среде желудка, поэтому должен вводиться в составе солей, сложных эфиров или в форме таблеток с кишечнорастворимой оболочкой;
Добавление метильной группы к эритромицину приводит к образованию кларитромицина, а присоединение к тому же эритромицину метилированного азота позволяет получить азитромицин. И кларитромицин, и азитромицин стабильны в солянокислой среде желудка и очень хорошо всасываются при пероральном применении;
Период полувыведения эритромицина, кларитромицина и азитромицина составляет, соответственно, 1,5 часа, 6 часов и 68 часов. Таким образом, кратность применения эритромицина составляет 4 раза в день, кларитромицина — 2 раза в день, а азитромицина — 1 раз в день. При назначении кларитромицина в больших дозах возможно его применение 1 раз в день;
Из-за большой продолжительности действия азитромицина 5‑дневный пероральный курс лечения с кратностью применения 1 раз в день считается адекватным при большинстве чувствительных к антибиотику инфекций;
Все макролиды хорошо проникают в органы и ткани и считаются тканевыми антибиотиками. Пиковая концентрация в сыворотке крови намного ниже, чем в тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, легкие, предстательная железа);
Макролиды проникают внутрь клеток, создавая там высокие концентрации, что позволяет применять их для лечения внутриклеточных инфекций;
Макролиды не проникают в спинномозговую жидкость. Поэтому их не применяют для лечения инфекций нервной системы;
Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко;
Эритромицин и кларитромицин — важные ингибиторы фермента CYP450. При совместном применении с препаратами, метаболизирующимися в печени при участии ферментов цитохрома P450 (варфарин, другие непрямые антикоагулянты, карбамазепин, теофиллин, циклоспорин, алкалоиды спорыньи и другие), может усиливать эффект последних;
Азитромицин не является ингибитором ферментов CYP450 и, соответственно, не вступает в лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450;
Выделяются с желчью;
При почечной недостаточности период полувыведения не меняется, при печеночной — значительно увеличивается. Следовательно, в первом случае терапевтические дозы не корректируются, а во втором — снижаются.

Фторхинолоны

Все хинолоны имеют ряд общих фармакокинетических свойств [1–4]:

Хорошо всасываются из ЖКТ и проникают в органы и ткани, создавая в них терапевтические концентрации. Пероральным формам отдается предпочтение перед парентеральными (при условии переносимости первых);
Биодоступность может достигать 99 %;
Наиболее высокие концентрации в тканях создаются при приеме офлоксацина и ломефлоксацина. Наименее высокие характерны для норфлоксацина;
Пища может замедлять процесс всасывания из пищеварительного тракта, но не влияет на биодоступность фторхинолонов;
Ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин проникают через гематоэнцефалический барьер;
Все фторхинолоны проникают внутрь клетки и применяются для лечения внутриклеточных инфекций;
Большинство фторхинолонов выводятся почками, поэтому при нарушении их функций необходима корректировка дозы. Исключение составляет моксифлоксацин, который метаболизируется в печени и применяется при выраженной печеночной недостаточности с осторожностью.

Тетрациклины

Общие черты фармакокинетики препаратов этой группы выглядит следующим образом [1–4]:

Биодоступность доксициклина составляет 90–100 % и практически не зависит от приема пищи, тетрациклина — 75 % натощак и около 37 % при приеме с пищей. Соответственно, тетрациклин нужно принимать натощак;
Все тетрациклины связываются и инактивируются двухвалентными катионами, в том числе кальцием и магнием. Поэтому совместный прием антибиотиков этой группы и препаратов кальция или магния влияет на эффективность тетрациклинов. Чтобы избежать лекарственных взаимодействий, антимикробные препараты нужно принимать натощак;
Распределяются во многих органах и тканях. Доксициклин по сравнению с тетрациклином создает более высокие тканевые концентрации;
Проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко в высоких концентрациях. Противопоказаны при беременности и лактации;
Метаболизируются в печени;
Тетрациклин выводится преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности необходима коррекция дозы. Доксициклин выводится почками и через ЖКТ, причем при поражении почек пищеварительный путь выведения становится основным;
Период полувыведения доксициклина в два раза выше по сравнению с тетрациклином — 15–24 часа и 8 часов, соответственно.

Хлорамфеникол

Также отдельно стоит рассмотреть фармакокинетику хлорамфеникола [1–4]:

Хлорамфеникол хорошо всасывается из пищеварительного тракта, биодоступность составляет 70–80 %;
Всасываемость и биодоступность не зависит от приема пищи;
Хорошо распределяется в организме, создавая высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, а также в цереброспинальной жидкости и головном мозге даже при отсутствии менингиального воспаления;
Проникает через гематоэнцефалический барьер;
Выделяется через почки, причем в неактивном состоянии. Поэтому при почечной недостаточности необходимости в снижении дозы нет.

Итоги

В заключении хотелось бы подчеркнуть — фармакокинетика часто кажется областью сложной и запутанной. Однако на деле фармакокинетические свойства в пределах одного класса препаратов зачастую схожи, и, выстроив для себя стройный ряд «биодоступность-всасываемость-элиминация» для конкретной группы, можно научиться быстро и легко отвечать на вопросы посетителя о том, когда и как принимать тот или иной антибиотик. Главное — желание и настойчивость, а их провизорам и фармацевтам не занимать.

Читайте также: