Мукополисахаридоз: причины, симптомы и лечение

Обновлено: 28.04.2024

Что такое Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер) -

Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер, Hurler's syndrome) - наследственное заболевание, возникающее в результате дефицита фермента, приводящего к накоплению белково-углеводных комплексов и жиров в клетках организма.

Что провоцирует / Причины Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера):

Мукополисахаридоз I H (cиндром Гурлера) обусловлен отсутствием фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Патогенез (что происходит?) во время Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера):

Патоморфологическая картина: наблюдается утолщение костей черепа и уменьшение массы головного мозга; нервные клетки изменены так же, как при болезни Тея - Сакса, но с меньшей распространенностью процесса; менее выражены демиелинизация и глиоз белого вещества; видны обильные отложения кислых мукополисахаридов в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах и ретикулярных клетках селезенки; нарушен рост костей; обнаруживается фиброз миокарда, стенок сосудов, оболочек мозга.

Симптомы Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера):

Заболевание клинически проявляется уже в первые годы жизни, но степень прогрессирования его весьма различна. Некоторые характерные внешние признаки, особенно своеобразные черты лица, имеются у ребенка уже при рождении или появляются в первые месяцы жизни, хотя имеется существенная индивидуализация.

В развернутой стадии заболевания внешний вид больного весьма своеобразен: голова относительно увеличена, имеет долихоцефальную форму, выражены лобные бугры, шея почти отсутствует, рост больных резко уменьшен, волосы на голове густые и жесткие, язык увеличен, зубы мелкие, с младенческого возраста наблюдается припухлость альвеол. Характерно строение лица: запавшая переносица, густые брови, вывернутые ноздри, толстые губы и язык, низко посаженные уши. Грудная клетка укорочена. Довольно часто отмечается кифоз в нижнегрудном или верхнепоясничном отделах позвоночника (искривление "вперед" без скручивания). Ограничена подвижность в суставах ("тугоподвижность"), особенно в плечевом, коленном (ребенок начинает ходить гораздо позже сверстников и на полусогнутых в коленях ногах) и суставах пальцев (к 2-м годам пальцы могут практически прекратить сгибаться), позднее развиваются выраженные контрактуры. Живот большой, резко увеличены печень и селезенка, края их довольно плотные (результаты УЗИ органов брюшной полости). Часто имеются пупочная и паховая грыжи. Больные страдают хроническими ринитами со слизистым отделяемым (из-за изменения состава слизистой), склонны к всевозможным лор-инфекциям, у них шумное дыхание (похрапывание), одышка, возможны остановки дыхания во сне. Рентгенологически выявляются дисплозии, помимо кифоза, генерализованный остеопороз костей, «рыбьи позвонки», в поздних стадиях — периостальные наложения и изменения метафизов. На рентгенограммах черепа выявляются раннее окостенение затылочно-теменного шва, уплотнение костей, расхождение швов, деформация турецкого седла, изменения формы. На ЭЭГ - диффузные изменения. Формирование ядер окостенения не нарушено.

В неврологическом статусе отмечаются диффузная мышечная гипотония (снижение тонуса мышц), повышение сухожильных рефлексов, нарушение координации - как следствие общая двигательная заторможенность. Наблюдается снижение интеллекта и ослабление слуха. Одно из самых постоянных неврологических нарушений - гипертензионно-гидроцефальный синдром. Возможно, генез его связан с изменением костной структуры черепа, повышенной гидрофильностью мозговой ткани, набуханием эпендимы в ликворных путях [Калинина Л. В., Гусев Е. И., 1981]. Рано выявляется умственная отсталость, которая неуклонно прогрессирует с возрастом. Однако прогредиентный характер процесса клинически заметен только в поздних стадиях заболевания. В первые годы жизни отмечается, как правило, общее отставание в психическом развитии с положительной эволютивной динамикой. Очевидно, процесс эволюции психики «перекрывает» деструктивные явления в мозге, и последние проявляются лишь торможением в психическом развитии ребенка.

На основании клинико-психопатологических критериев ребенку 3-5 лет в тех случаях, когда нозологически заболевание не диагностируется, ставят, как правило, диагноз «олигофрения». В дальнейшем, при нарастании процесса, происходят потеря приобретенных навыков, речи, распад психических функций одновременно с нарастанием тяжелейших соматических нарушений.

Офтальмологические симптомы. При первом типе мукополисахаридоза изменения глаз обнаруживаются уже в первые месяцы жизни. Изменения характеризуются гипертелоризмом, густыми ресницами, латеральным проптозом, эпикантусом, пастозными веками (особенно нижними, имеющими вид валика). Конъюнктива век и глазного яблока цианотична, отечна, особенно по ходу кровеносных сосудов на 3 и 9 часах у лимба. Сосуды лимбальной зоны расширены и прорастают в прозрачные отделы роговицы. Кровоток в них резко замедлен, капилляры имеют вид крючков, местами наблюдается полный стаз. Поражение глаз при синдроме Гурлера предшествует появлению костных изменений и приводит к неправильному диагнозу врожденной глаукомы. Мукополисахариды откладываются в виде зернистой массы в клетках сетчатки, склеры, роговицы, в основном веществе конъюнктивы. Самыми ранними симптомами являются: макрокорнеа (до 13 мм) без изменений лимба, расширение калибра сосудов конъюнктивы, утолщение и помутнение глубоких слоев роговицы, более интенсивные у лимба в зоне глазной щели. В некоторых случаях в радужке наблюдаются новообразованные сосуды на 3 и 9 часах. Нередко выявляется застойный диск зрительного нерва. У всех больных – увеличение размеров глазных яблок на 2,0–2,5 мм по сравнению с возрастной нормой. Крайне редко имеется повышение внутриглазного давления.

Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются изменения:

клапанов сердца,
миокарда,
эндокарда,
крупных артерий в том числе коронарных сосудов.

Отложение гликозоаминогликанов в строме клапанов обуславливает развитие клапанной дисфункции. Клапаны в левой половине сердца повреждаются в большей степени, чем правосторонние. Наиболее характерно развитие митральной недостаточности и реже – аортальной. При патоморфологическом исследовании отмечается узловое утолщение створок, хорды также утолщены, укорочены, отмечается кальцификация в области левого фиброзного колца. При световой микроскопии обнаруживаются большие овальные или округлые соодинительнотканные клетки (клетки Гурлера) с множеством вакуолей, в которых отложены мукополисахариды, коллагоновые волокна фрагментированы, отмечается повышенное разрастание соединительной ткани. Запирательная функция клапанов, не смотря на отложение в них мукополисахаридов, может некоторое время не нарушаться. В этих случаях поражение клапанных структур выявляется при эхокардиографическом исследовании лиц с характерным фенотипом заболевания. Затем, когда развивается несостоятельность клапана, появляется характерный систолический шум митральной регургитации, реже отмечается диастолический шум аортальной недостаточности. Ограничение подвижности створок митрального клапана вследствии укорочения хорд и фиброзирования кольца могут обусловить симптоматику стенозирования левого атриовентрикулярного клапана. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируется. В диагностике клапанных поражений ведущее значение имеет эхокардиография. Определяется утолщение створок преимущественно митрального клапана, варьирующее от легкого до выраженного, дилатация левого предсердия, симметричное увеличение толщины перегородки и задней стенки левого желудочка. Клинически увеличение размеров сердца при мукополисахаридозе IH связано с распространенным поражением миокарда или с формированием клапанного порока сердца. При отсутствии выраженной клапанной дисфункции и гипертензии кардиомегалия обусловлена необструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Усугубляет прогрессирование сердечной недостаточности фиброзирование эндокарда. На ЭКГ определяются прианаки гипертрофии миокарда левого желудочка, неспецифические изменения процесса реполяризации, удлинение интервалов Р-R и Q-T. В ряде случаев вольтаж желудочкового QRS комплекса может быть снижен из-за инфильтрации миокарда мукополисахаридными комплексами. В таких случаях эхокардиография выявляет симметричную гипертрофию миокарда. При рентгенологическом исследовании обнаруживается обычно кардиомегалия, иногда кальцификация кольца митрального клапана. Морфологически в эндокарде и миокарде определяется разрастание соединительно-тканных элементов, отложение мукополисахаридных комплексов. Реже при мукополисахаридозе IH типа происходит поражение крупных артериальных сосудов с развитием артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия может носить вторичный характер из-за фибротического поражения почечных артерий. D.B.Taylor c соавт. отметили развитие коарктации абдоминальной аорты с развитием тяжелой артериальной гипертензии. Поражение коронарных сосудов приводит к раннему возникновению коронарной недостаточности. Сообщены случаи развития инфаркта миокарда. На ЭКГ регистрируются признаки ишемии миокарда, патологический зубец Q. Морфологически стенки крупных веночных артерий утолщены, их просвет сужен.

Летальный исход наступает в возрасте до 10 лет при картине очень тяжелой физической и психической деградации.

Диагностика Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера):

При лабораторном исследовании находят резкое повышение дерматан- и гепарансульфатов, а также хондроитин-6-сульфата и хондроитин-4-сульфата в моче; в культуре фибробластов кожи можно обнаружить избыток дерматансульфата.

Лечение Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера):

Заменительная терапия.
Трансплантация стволовых клеток.
Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома.

Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита.

Профилактика Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера):

Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Мукополисахаридоз типа I-Н (синдром Гурлер):

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Мукополисахаридоза типа I-Н (синдрома Гурлера), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Синдром Санфилиппо ( Мукополисахаридоз III )

Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз III) — это генетическое заболевание из группы мукополисахаридозов, возникающее вследствие точечных мутаций и характеризующееся нарушением обмена гликозаминогликанов. Патология проявляется прогрессирующей задержкой психоречевого развития, множественными нарушениями поведения, грубыми двигательными расстройствами. Для диагностики синдрома назначается исследование уровня определенных ферментов в клеточных культурах, магнитно-резонансная томография головного мозга. Лечение симптоматическое: коррекция поведения, устранение судорожного синдрома, комплексная реабилитация и правильный уход.

МКБ-10

Общие сведения

Заболевание названо в честь американского педиатра Сильвестра Санфилиппо, который вместе с коллегами описал его характерные признаки в 1963 г. Этот синдром составляет до 47% всех случаев мукополисахаридозов. Частота встречаемости болезни Санфилиппо составляет от 0,28 до 4,1 на 100 000 живорожденных детей. Ученые считают, что истинная распространенность синдрома намного выше, что обусловлено наличие мягких форм с незначительной клинической симптоматикой.

Причины

Заболевание развивается вследствие мутаций генов, кодирующих определенные ферменты в цикле биохимических превращений гепарансульфатов. Благодаря усовершенствованию молекулярно-генетической диагностики удалось обнаружить 4 варианта генных аномалий, которые встречаются при разных подтипах синдрома Санфилиппо:

Патогенез

Вследствие дефицита специфических лизосомальных энзимов в организме повышается уровень продуктов частичной деградации гепарансульфата, оказывающих токсическое влияние на нервную систему. Вещества накапливаются в нейронах ЦНС, провоцируют прогрессивное увеличение размеров лизосом, дистрофию отростков нервных клеток, образование аксональных сфероидов, а также вызывают истончение миелинового слоя.

Появление деградированных гликозаминогликанов запускает патологические реакции в ЦНС, стимулирует образование свободных радикалов, оксида азота, провоспалительных цитокинов. Нарастает оксидантный стресс, усугубляющий течение нейродегенеративного процесса. В клетках накапливаются аномальные ганглиозиды, эфиры холестерина, которые образуют специфические полосатые тельца в коре больших полушарий, миндалевидном теле, среднем мозге.

Симптомы

У женщин, вынашивающих ребенка с синдромом Санфилиппо, отмечается осложненное течение беременности и родов: угроза самовольного прерывания, ягодичное предлежание плода, слабость родовой деятельности, требующая проведения оперативного кесарева сечения. В неонатальном периоде дети подвержены дыхательным расстройствам, нарушениям грудного вскармливания, затяжной желтухе, сопровождающейся крайне высоким содержанием билирубина.

Заболевание характеризуется некоторыми фенотипическими особенностями. У пациентов вытянутая форма головы, узкий высокий лоб, утолщенная вывернутая нижняя губа. Кожа грубая и плотная на ощупь, волосы сухие, жесткие. Обычно наблюдается избыточное оволосение (гипертрихоз). Поражение позвоночника проявляется сколиозом, кифозом, вследствие недоразвития головок бедренных костей отмечаются изменения походки.

Манифестация типичной клинической картины происходит в раннем детском возрасте. Основным признаком синдрома Санфилиппо являются нейродегенеративные нарушения, которые проходят 3 последовательные стадии. В первой фазе (1-4 годы жизни ребенка) превалируют задержка речевого развития, снижение слуха. Такие симптомы неспецифичны, поэтому на данном этапе диагноз устанавливается крайне редко.

Развернутая клиническая картина формируется во 2-й фазе (4-10 лет). Ребенок перестает разговаривать, утрачивает приобретенные ранее моторные и когнитивные навыки. Психические нарушения проявляются снижением концентрации внимания, расторможенностью, импульсивным или деструктивным поведением. Беспокоит бессонница, полностью сбивается режим дня, в ночное время больной зачастую жует постельное белье, беспричинно смеется или плачет.

Приблизительно в 10-летнем возрасте манифестирует 3 фаза синдрома Санфилиппо, которая характеризуется тяжелой неврологической симптоматикой. Помимо умственной отсталости и нарушений поведения, прогрессируют двигательные расстройства. Наблюдается неустойчивость при ходьбе, частые падения, потеря объема активных движений из-за гипотонии и мышечной спастичности. В большинстве случаев возникает судорожный синдром.

Осложнения

Необратимый нейродегенеративный процесс приводит к полной утрате способности к самостоятельному передвижению, регрессу всех когнитивных навыков. Такие пациенты со временем становятся тяжелыми инвалидами, требуют круглосуточного квалифицированного ухода. Иногда больные впадают в вегетативное состояние с отсутствием самопроизвольной психической активности.

Среди соматических осложнений синдрома Санфилиппо чаще всего встречаются гепатоспленомегалия, патологии сердца (гипертрофия левого желудочка, стеноз аортального клапана). У большинства пациентов в 1-2 фазе возникает хроническая диарея. На фоне нарушений глотания и дыхания развиваются затяжные инфекционные заболевания бронхолегочной системы, которые зачастую являются причиной летального исхода.

Диагностика

Для постановки диагноза требуется консультация генетика с привлечением к обследованию профильных специалистов — педиатров, детских неврологов, психиатров. Заподозрить болезнь Санфилиппо удается по специфическим изменениям фенотипа, прогрессирующей задержке речи в сочетании со множественными поведенческими нарушениями. Для комплексной диагностики синдрома применяются следующие методы:

Лабораторные исследования. При биохимическом анализе мочи отмечается увеличение уровня секретируемых гликозаминогликанов. Исследование специфической ферментной активности в культуре фибробластов или лейкоцитов крови является 100% надежным методом диагностики.
Нейровизуализация. По результатам МРТ головного мозга определяются диффузные атрофические процессы, расширение желудочковой системы, дегенерация мозолистого тела. Реже выявляется гипоинтенсивность базальных ганглиев в режиме Т2.
Пренатальная диагностика. При отягощенном семейном анамнезе беременным женщинам выполняют биопсию ворсин хориона (на 12-14 неделе) или амниоцентез (на 14-16 неделе), чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз путем генетического исследования.

Лечение синдрома Санфилиппо

Консервативная терапия

В настоящее время какие-либо патогенетические препараты, способные остановить или замедлить нейродегенеративные процессы в головном мозге, отсутствуют. Подбор симптоматической терапии проводится дифференцированно с учетом степени тяжести проявлений МПС III. Больным назначаются следующие лечебные мероприятия:

Психотропные препараты. Коррекция поведенческих расстройств выполняется транквилизаторами, седативными средствами, ноотропами. При судорожном синдроме рекомендованы антиконвульсанты.
Лечение бессонницы. Для нормализации циркадных ритмов и облегчения засыпания в основном применяется гормон мелатонин, который обеспечивает мягкую регуляцию сна, показывает высокую эффективность.
Антибактериальная терапия. Противомикробные препараты показаны при бактериальных инфекциях дыхательных путей и среднего уха. Для лечение тяжелых аспирационных пневмоний комбинируют 2-3 лекарства, антибиотики резерва.
Ортопедическая коррекция. Для исправления осанки, устранения тугоподвижности суставов проводится комплексная программа физиолечения, используются специально подобранные ортезы.

Экспериментальное лечение

В последние годы рассматривается использование субстратредуцирующей терапии, направленной на снижение синтеза гепарансульфата. Также обсуждаются вопросы интратекальной ферментозаместительной и генной терапии. Сейчас эти методы лечения находятся на этапе мультицентровых клинических исследований, и не исключено, что в будущем они смогут применяться для эффективного устранения проявлений синдрома Санфилиппо.

Реабилитация

Для улучшения качества жизни пациенту необходим постоянный уход в домашних условиях, проведение комплексных реабилитационных мероприятий. Программа включает массаж, лечебную физкультуру, физиотерапию (термотерапию, УВТ, метод биологической обратной связи). Обязательно назначается психолого-педагогическая помощь, чтобы частично сохранить способность больного к адекватным психическим реакциям, невербальной коммуникации с членами семьи.

Прогноз и профилактика

При МПС IIIA наблюдается крайне тяжелое течение, большинство пациентов умирают в возрасте 15-25 лет от соматических осложнений. Более благоприятный прогноз при синдроме Санфилиппо типов B, C, D, которые могут протекать в мягкой форме: больные живут до 30-40 лет, имеют возможность самостоятельно передвигаться, отличаются более высоким уровнем интеллектуального развития. Специфическая профилактика мукополисахаридоза III не разработана.

1. Синдром Санфилиппо/ Л.А. Осипова, Л.М. Кузенкова, Л.С. Намазова-Баранова, А.К. Геворкян// Вестник РАМН. — 2015. — №4.

3. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с мукополисахаридозом III типа. — 2013.

Мукополисахаридоз

Мукополисахаридозы – это группа генетически обусловленных заболеваний, возникающих вследствие нарушения обмена кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов). Характерны системные поражения скелета и задержка физического развития. При некоторых формах наблюдается умственная отсталость. Возможны нарушения сердечной деятельности, патология органов зрения, образование грыж, неврологические нарушения, гипертрихоз, увеличение печени и селезенки. Диагноз выставляется на основании клинических признаков, данных рентгенографии и других исследований. Лечение симптоматическое.

Мукополисахаридозы – группа генетических заболеваний, сопровождающихся накоплением кислых мукополисахаридов в органах и тканях. Причиной развития является передающаяся по наследству неполноценность лизосомных ферментов. Впервые мукополисахаридоз был описан Гурлер в 1917 году. Лечение мукополисахаридоза осуществляют травматологи-ортопеды при участии кардиологов, офтальмологов, неврологов, отоларингологов и других специалистов.

Виды мукополисахаридоза

Мукополисахаридоз типа IH

Мукополисахаридоз типа IH или синдром Гурлер встречается у 1 новорожденного из 20-25 тысяч. Симптомы мукополисахаридоза появляются в течение первого года жизни, полная клиническая картина формируется к 1-2 годам. Для данной формы мукополисахаридоза характерны грубые черты лица и деформация черепа в форме лодочного киля (скароцефалия). Из-за увеличенных аденоидов и пороков развития в области лица и носа больные дышат ртом. Отмечаются прогрессирующие деформации конечностей и других частей скелета, отставание в росте.

Позвоночник пациентов с мукополисахаридозом искривлен, из-за чего в положении сидя возникает симптом «кошачьей спины». Отмечается укорочение шеи, высокое расположение лопаток и выстояние нижних ребер. Кисти широкие, напоминающие когтистую лапу. Со временем у больных мукополисахаридозом формируются контрактуры суставов. Вначале поражаются локтевые и плечевые суставы, затем – коленные, тазобедренные и голеностопные. Из-за ограничения движений возникает характерная походка – на цыпочках с полусогнутыми ногами.

Тоны сердца приглушены, границы расширены. При аускультации определяются систолические шумы, на ЭКГ выявляется диффузное поражение миокарда. Передняя брюшная стенка пациентов с мукополисахаридозом ослаблена, живот увеличен, часто выявляются гидроцеле, пупочные и паховые грыжи. Печень и селезенка увеличены. Характерны нарушения зрения и слуха. Возможно помутнение и увеличение роговицы, пигментная дистрофия сетчатки, глаукома, атрофия зрительных нервов и застойные явления в области глазного дна. У больных мукополисахаридозом этого типа развивается прогрессирующая умственная отсталость. Могут возникать нарушения координации движений, парезы и параличи. Выявляется избыточный рост пушковых волос.

Рентгенография позвоночника пациентов с мукополисахаридозом свидетельствует о характерной деформации позвонков. Позвонки имеют кубовидную форму, их контуры закруглены, в переходном отделе выявляется скошенность передневерхних углов, углообразный кифоз, утолщение и укорочение отростков. На рентгенографии грудной клетки определяется утолщение передних и истончение задних отделов ребер, сопровождающиеся их лопатовидной или саблевидной деформацией, укорочение и деформация ключиц, уменьшение и смещение головок плечевых костей.

Рентгенография таза подтверждает сужение тазового кольца, скошенность вертлужных впадин и уменьшение головок бедренных костей. На рентгенограммах трубчатых костей выявляется истончение кортикального слоя и расширение костномозгового канала. Рентгенография костей кисти свидетельствует о недоразвитии ногтевых фаланг, укорочении и расширении пястных костей, проксимальных и средних фаланг. На рентгенограммах черепа определяется недоразвитие костей лицевого черепа, краниостеноз и макроцефалия.

Мукополисахаридоз типа I-S

Мукополисахаридоз типа I-S или болезнь Шейе (описана в 1962 г. американским офтальмологом Шейе) является более поздним, относительно благоприятно протекающим вариантом мукополисахаридоза типа IH (синдрома Гурлер). До 3-6 лет развитие детей соответствует норме. Первым признаком мукополисахаридоза становятся сгибательные контрактуры пальцев рук. В последующем ограничивается разгибания в лучезапястных, локтевых и плечевых суставах. Контрактуры нижних конечностей, как правило, слабо выражены. Полная клиническая картина мукополисахаридоза формируется к началу подросткового возраста.

Пациенты с мукополисахаридозом коренастые, невысокие, с грубыми чертами лица и хорошо развитой мускулатурой. Отмечается повышенное оволосение (гипертрихоз). Часто возникают паховые или пупочные грыжи. Кожа на пальцах натянута и утолщена. Из-за сдавления срединного нерва возможно развитие синдрома запястного канала, сопровождающееся атрофией мышц области тенара и парестезиями в области III-IV пальцев. У некоторых больных мукополисахаридозом выявляется аортальный стеноз, недостаточность клапанов аорты, пигментная дистрофия сетчатки, глаукома и помутнение роговицы. Интеллект в норме, увеличение селезенки и печени нехарактерно. На рентгенограммах определяется картина, аналогичная мукополисахаридозу типа IH, но патологические изменения выражены менее резко.

Мукополисахаридоз типа II

Мукополисахаридоз типа II или синдром Хантера чаще выявляется у мальчиков и обычно развивается на 2-3 году жизни. Как и при мукополисахаридозе типа IH наблюдается скафоцефалия, огрубление черт лица, низкий голос и затруднения дыхания из-за деформации лицевого скелета. При этом характерный для мукополисахаридоза типа IH кифоз обычно не выявляется, симптом «кошачьей спины» отрицательный. Пациенты часто страдают от респираторных инфекций (бронхитов, трахеитов, пневмоний). Постепенно развиваются нарушения координации движений, возрастает агрессивность. Настроение неустойчивое, с резкими перепадами.

Также при данной форме мукополисахаридоза наблюдается незначительное увеличение селезенки и печени, прогрессирующая тугоухость, узелки на коже спины и некоторое снижение интеллекта. В последующем может развиться помутнение роговицы. Рентгенологическая картина – как при мукополисахаридозе типа I-S. Возможны два варианта развития болезни: благоприятный (вариант В) и неблагоприятный (вариант А). При благоприятном варианте симптомы выражены нерезко, иногда возникает незначительная умственная отсталость, пациенты с мукополисахаридозом могут доживать до 30 и более лет. Для неблагоприятного варианта характерна яркая клиническая картина и серьезные нарушения интеллекта. Летальный исход наступает в подростковом возрасте.

Мукополисахаридоз типа III

Мукополисахаридоз типа III или болезнь Санфилиппо (описана в 1963 г. американским педиатром Санфилиппо) развивается у 1 новорожденного из 100-200 тысяч. В первые годы жизни развитие соответствует возрасту, иногда наблюдаются затруднения глотания и неуклюжая походка. В возрасте 3-5 лет ребенок с мукополисахаридозом становится апатичным и начинает отставать в развитии. Возникают нарушения речи, огрубление черт лица, недержание мочи и кала. Со временем умственная отсталость прогрессирует и занимает центральное положение в клинической картине этого типа мукополисахаридоза.

Наряду с нарушениями интеллекта наблюдается умеренное увеличение печени и селезенки, повышенное оволосение, контрактуры и задержка роста. Патология со стороны глаз и сердечно-сосудистой системы для этой формы мукополисахаридоза нехарактерна. Рентгенологическая картина – без изменений или как при мукополисахаридозе типа I-S, но менее выраженная. Больные мукополисахаридозом третьего типа, как правило, погибают в возрасте 10-20 лет от инфекционных осложнений.

Мукополисахаридоз типа IV

Мукополисахаридоз типа IV или болезнь Моркио (описана в 1929 г. уругвайским педиатром Моркио) наблюдается у 1 новорожденного из 40 тысяч. До 1-3 лет дети развиваются нормально. В последующем возникает значительное отставание в росте, укорочение шеи и туловища, контрактуры и вальгусная деформация конечностей, сколиоз или кифоз, разнообразные деформации грудной клетки, снижение силы мышц, утолщение кожи и огрубление черт лица. При этом типе мукополисахаридоза часто развиваются паховые и пупочные грыжи, дистрофия роговицы и тугоухость. Интеллект сохранен.

На рентгенограммах позвоночника определяется кифоз, сколиоз, расширение и уплощение тел позвонков. При проведении рентгенографии таза и конечностей выявляются множественные деформации, неровность контуров, уплощение головок бедренных костей, укорочение костей предплечья и деформации стоп. Средняя продолжительность жизни больных мукополисахаридозом – менее 20 лет. Смерть при данной форме мукополисахаридоза наступает из-за сопутствующих заболеваний, осложняющихся сердечно-легочной недостаточностью.

Другие типы мукополисахаридоза

Мукополисахаридоз типа VI или болезнь Марото-Лами (описана в 1960 г. французами Лами и Марото) развивается в возрасте 2 года и старше. Возникает огрубление черт лица, отставание в росте, укорочение шеи, контрактуры суставов и бочкообразная деформация грудной клетки. Характерны частые простуды. Возможны грыжи, увеличение печени и селезенки. Интеллект не страдает. Наблюдается два варианта течения: классический и мукополисахаридоз со слабой выраженностью клинических проявлений. На рентгенограммах больных мукополисахаридозом определяется кубовидная или клиновидная деформация позвонков, треугольная деформация таза, недоразвитие и деформация головок бедренных костей, укорочение малоберцовых костей.

Мукополисахаридоз типа VII протекает, как мупоколисахаридоз типа III, различия выявляются только при проведении биохимических исследований. Мукополисахаридоз типа VIII по симптомам напоминает мукополисахаридоз типа IV, но, в отличие от него, сопровождается задержкой умственного развития.

Диагноз мукополисахаридоза устанавливается на основании характерной клинической и рентгенологической картины, выявления гликозаминогликанов в моче, изучения активности ферментов в клеточных культурах, генетического секвенирования. В ходе обследования больным мукополисахаридозом назначаются консультации различных специалистов: кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, отоларинголога, невролога, психиатра и т. д., проводятся инструментальные исследования для оценки состояния различных органов и систем.

Лечение мукополисахаридоза

Патогенетическая терапия не разработана. Лечение симптоматическое, может быть как консервативным, так и оперативным. Осуществляется профилактика и лечение респираторных инфекций, проводится коррекция нарушений зрения и слуха. При необходимости выполняются грыжесечение и герниопластика, операции по устранению контрактур и коррекции деформаций скелета.

Прогноз при всех типах мукополисахаридоза неблагоприятный – продолжающееся накопление продуктов обмена в тканях приводит к усугублению патологических изменений со стороны всех органов и систем. Использование любых лечебных средств (переливания крови, введение гормонов и т. д.) при мукополисахаридозе обеспечивает лишь временное улучшение. Рекомендуется пренатальная профилактика.

1. Руководство по педиатрии. Врожденные и наследственные заболевания/ Новиков П.В., Баранов А.А., Каганов Б.С., Шиляев Р.Р - 2007

Синдром Гурлера ( Болезнь Пфаундлера-Гурлер , Мукополисахаридоз IH )

Синдром Гурлера – это тяжелое наследственное метаболическое заболевание обмена веществ из группы мукополисахаридозов, характеризующееся избыточным накоплением гликозаминогликанов (ГАГ) в различных органах и тканях, что приводит к их выраженной дисфункции. Клиническая картина крайне разнообразна, включает задержку психомоторного развития, грубые деформации костей черепа и скелета, сердечно-легочные нарушения и пр. Диагностика основана на определении экскреции гликозаминогликанов с мочой и активности фермента альфа-идуронидазы в крови, данных молекулярно-генетических тестов. Лечение заключается в заместительной ферментной терапии.

Синдром Гурлера (болезнь Пфаундлера-Гурлер, мукополисахаридоз IH или первого типа) относится к лизосомным болезням накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляется практически с первых месяцев жизни. Заболевание впервые было описано австрийским врачом-педиатром Гертрудой Гурлер. Патология считается одним из самых распространенных мукополисахаридозов, встречается повсеместно. Синдром Гурлера, по разным данным, выявляется у 1:40 000-1:100 000 новорожденных. Значимые гендерные статистические различия отсутствуют.

Причины синдрома Гурлера

Возникновение заболевания связано гетерогенными мутациями (мелкими делециями, дефектами сайта сплайсинга) гена IDUA, кодирующего синтез энзима альфа-L-идуронидазы. Ген локализован в коротком плече 4 хромосомы в локусе 4p16.3. Наиболее частые мутации гена – Q70X и W402X. Лизосомальный фермент α-L-идуронидаза регулирует метаболизм основных структурных компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани – отвечает за деградацию гликозаминогликанов гепарансульфата и дерматансульфата.

Вследствие генетически детерминированного дефекта фермента происходит избыточное накопление ГАГ в лизосомах клеток. Наиболее значимым фактором риска развития синдрома Гурлера является наличие близкого родственника, страдающего этой болезнью. Если у одного из родителей имеется мутантный ген, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

В результате нарушения внутрилизосомного гидролиза и последующего накопления межклеточных компонентов соединительной ткани высвобождаются воспалительные медиаторы – оксид азота, фактор некроза опухоли-альфа, развивается дисфункция органов. Поскольку соединительная ткань в той или иной степени входит в состав практически каждого органа, поражение носит мультисистемный характер.

Накопление мукополисахаридов в хрящевой ткани вызывает нарушение роста костей, их грубую деформацию. В стенках сосудов, клапанном аппарате сердца, мозговых оболочках развивается фиброз. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается увеличение органов, гиперклеточность, дезорганизация. Отмечается уменьшение количества протеогликанов и коллагеновых волокон.

Клинические признаки заболевания начинают проявляться уже на первом месяце жизни. Иногда с рождения отмечается увеличение селезенки и печени, пупочные, паховые грыжи. Ярко выражены симптомы поражения опорно-двигательного аппарата. Достаточно быстро развиваются контрактуры и тугоподвижность суставов, формируются патологические изгибы позвоночника (кифоз поясничного отдела).

К концу первого года жизни лицо ребенка приобретает характерные черты по типу «гаргоилизма» – выступающие лобные бугры, широкая приплюснутая переносица, глазной гипертелоризм, толстые губы и язык, зауженная лицевая часть черепа. Типична задержка роста, который практически полностью останавливается к 4-5 годам. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы поражения центральной и периферической нервной системы.

Наблюдается заметное отставание психомоторного развития – интеллект снижен, речь неразвита. Дефектам речи также способствует формирующаяся нейросенсорная тугоухость. Из поведенческих расстройств отмечаются замкнутость и агрессия. Походка нарушена, тонус мышц снижен. Иногда возникают судороги вплоть до тонико-клонических пароксизмов.

Из других признаков синдрома Гурлера можно выделить частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, рецидивирующие средние отиты, помутнение роговицы. Вследствие накопления ГАГ в миндалинах, трахее и надгортаннике постепенно сужается просвет дыхательной трубки, что повышает риск появления обструктивного апноэ сна.

Синдром Гурлера является тяжелым заболеванием с большим количеством осложнений. Основными причинами смерти считаются прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность как исход формирующегося порока сердца и кардиомиопатии, дыхательная недостаточность из-за обструкции дыхательных путей, тяжелые инфекции (пневмония, менингит, туберкулез).

Гидроцефалия может привести к отеку головного мозга. Нарушения ритма сердца возникают вследствие фиброзного поражения миокарда. При компрессии спинного мозга возможны тетраплегия или нижняя параплегия, ухудшение или полная утрата тазовых функций. Иногда наблюдается потеря зрения и слуха.

Ввиду мультиорганного поражения пациентам с синдромом Гурлера необходим многопрофильный подход, поэтому курацию осуществляют врачи различных специальностей – педиатры, неврологи, кардиохирурги. Заподозрить наличие патологии помогают анамнестические данные и яркие фенотипические черты заболевания. Для подтверждения диагноза назначается дополнительное обследование, включающее:

Определение ферментативной активности. В лейкоцитах периферической крови отмечается сниженная активность лизосомной α-L-идуронидазы.
Экскреция ГАГ с мочой. Обнаруживается увеличение концентрации в моче гликозаминогликанов за счет дерматансульфата и гепарансульфата.
МРТ головного и спинного мозга. На МРТ головного мозга просматривается утолщение мозговых оболочек, признаки гидроцефалии (расширение желудочков , цистерн), на спинальной МРТ– компрессия спинного мозга.
Рентгенография. Рентгенографические признаки синдрома Гурлера включают расширение диафизов трубчатых костей, укорочение и утолщение ключиц, «веслообразную» форму ребер. На рентгенографии позвоночника отмечается его искривление, расширение позвонков, недоразвитие, деформация поперечных отростков.
УЗИ сердца. Эхокардиография показывает утолщение или деформацию створок клапанов, признаки регургитации, расширение полостей сердца. При развитии ХСН снижается фракция выброса левого желудочка.
УЗИ и КТ. При проведении УЗИ или КТ органов брюшной полости определяется диффузное увеличение печени и селезенки.
Спирометрия. При измерении функции внешнего дыхания выявляются обструктивные нарушения – снижение форсированной жизненной емкости легких, максимального инспираторного потока.
ЭНМГ. У некоторых пациентов при сдавлении нервных стволов на электронейромиографии обнаруживаются признаки нейропатии – блок и замедление проведения нервного импульса.
Аудиометрия. Проведение аудиометрии показывает значительное увеличение порога звуковосприятия. Ввиду раннего возраста пациентов предпочтительны объективные методы аудиометрии (компьютерная).
Офтальмоскопия. Очень часто при осмотре глазного дна определяется отек и застой диска зрительного нерва, периферическая дистрофия сетчатки.
ДНК-диагностика. Решающим в диагностике заболевания считается молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене IDUA.

Дифференциальный диагноз синдрома Гурлера проводится с другими наследственными метаболическими расстройствами – II, III типами мукополисахаридоза, ганглиозидозом, множественной сульфатазной недостаточностью. Поражение суставов следует отличать от неинфекционных артритов, ювенильного ревматоидного артрита.

Лечение синдрома Гурлера

Пациенты подлежат обязательной госпитализации в стационар. Основным лекарственным патогенетическим лечением является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Применяется рекомбинантная форма человеческой альфа-идуронидазы (ларонидаза). Введение этого препарата способствует восстановлению энзиматической активности, достаточной для гидролиза накопленных ГАГ и предотвращения их дальнейшего отложения.

Раннее использование ФЗТ позволяет замедлить прогрессирование неврологических расстройств и сердечной недостаточности, восстановить активные движения в суставах и позвоночнике, добиться регресса гепатоспленомегалии, исчезновения ночного апноэ. Также осуществляется следующая симптоматическая терапия:

Кардиопрепараты. Для лечения застойной сердечной недостаточности назначаются ингибиторы АПФ (периндоприл), блокаторы бета-адренергических рецепторов (бисопролол), антагонисты альдостерона (спиронолактон).
Антиконвульсанты. Для предотвращения возникновения приступов применяют противосудорожные медикаменты – антагонисты NMDA-рецепторов (фенитоин), стимуляторы активности ГАМК (габапентин), регуляторы ионных каналов.
Психотропные средства. С целью коррекции поведенческих расстройств совместно с психоневрологом индивидуально подбирают транквилизаторы, седативные средства (бензодиазепины).

Хирургическое лечение

Больным синдромом Гурлера в возрасте до 2 лет рекомендовано радикальное лечение, позволяющее избежать необходимости в пожизненной ферментотерапии, – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Проводится пересадка костного мозга либо стволовых клеток пуповинной крови HLA-совместимых родственных доноров. ТГСК предотвращает развитие нарушений когнитивных функций. Предварительно назначается ФЗТ и иммуносупрессивная терапия.

При наличии соответствующих показаний выполняются следующие виды операций:

Протезирование клапана сердца: порок сердца (недостаточность или стеноз), приводящий к значимым гемодинамическим нарушениям и прогрессированию ХСН.
Декомпрессия спинного мозга и нервных стволов: сдавление спинного мозга, вызывающее сенсомоторные нарушения и тазовые расстройства.
Вентрикулоперитонеальное шунтирование: гидроцефалия с высоким давлением цереброспинальной жидкости.
Грыжесечение: появление паховых или пупочных грыж (при ущемлении грыжи необходима экстренная операция).
Тонзиллэктомия: выраженная гипертрофия миндалин, затрудняющая дыхание.
Протезирование коленного или тазобедренного суставов: развитие грубых деформаций и контрактур, полностью ограничивающих активные движения.

Важной частью лечения являются реабилитационные мероприятия, включающие два основных аспекта. Массаж и лечебная физкультура необходимы для восстановления движений в суставах. Психолого-педагогическая помощь в виде систематических индивидуальных занятий направлена на развитие когнитивных функций, способствует более длительному сохранению интеллекта.

Синдром Гурлера – тяжелое инвалидизирующее заболевание с высоким процентом летальности. Средняя продолжительность жизни больных без своевременно назначенного патогенетического лечения составляет 10 лет. Наиболее частыми причинами смерти выступают дыхательная и сердечная недостаточность, тяжелые бактериальные инфекции.

1. Болезни накопления, сопровождающиеся нарушениями нервно-психического развития. Наследственные нарушения нервно-психического развития у детей. Руководство для врачей/ под ред. Темина П.А., Казанцевой Л.З. – 2001.

2. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с мукополисахаридозом I типа - 2013.

4. Нарушения процессов клеточной биоэнергетики и методы их терапевтической коррекции у детей с мукополисахаридозами/ Семячкина А.Н., Сухоруков В.С.// Российский вестник перинатологии и педиатрии – 2005 - №1.

Мукополисахаридоз III типа у детей. Клинические рекомендации.

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Мукополисахаридоз III типа (Синдром Cанфилиппо) - наследственная лизосомальная болезнь накопления, генетически гетерогенная, обусловленная накоплением гепарансульфата и характеризующаяся прогрессирующей умственной отсталостью, умеренными изменениями скелета 4.

Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу.

1.2 Этиология и патогенез

Возможен дефицит разных ферментов, но во всех случаях в лизосомах накапливается один тип гликозаминогликанов – гепарансульфат 3.

Выделяют четыре клинически неразличимых подтипа, характеризующихся разными биохимическими дефектами (табл.1).

Таблица 1 - Подтипы МПС III.

Подтип МПС III Е - продолжает изучаться.

МПС III А. Ген SGSH, кодирующий гепapaн-N-сульфатазу, был идентифицирован в 1995 г. Он локализуется в хромосомной области 17q25.3.

МПС III B. Ген NAGLU, кодирующий ?-N-ацетил-D-глюкозаминидазу, был идентифицирован в 1996 г. Он локализуется в хромосомной области 17q21.1.

МПС III C. Ген HGSNAT, кодирующий ацетил-КоА:?-глюкозамин-N-ацетилтрансферазу, был идентифицирован в 2006 г. Он локализуется в хромосомной области 8р11.1.

МПС III D. Ген GNS, кодирующий N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазу был идентифицирован в 1988 г. Он локализуется в хромосомной области 12q14.

Клинические проявления подтипов МПС III сходны.

Подтип МПС III А - наиболее распространенный. Течение заболевания при этой форме наиболее тяжелое, с ранним началом, наиболее быстрым прогрессированием симптомов и короткой продолжительностью жизни.

Тип наследования: Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является генетически гетерогенным заболеванием. Родители больного ребенка - гетерозиготные носители патологического гена.

1.3 Эпидемиология

Частота 1 на 80 000 новорожденных. Является третьим по частоте встречаемости среди всех известных в настоящее время мукополисахаридозов.

1.4 Кодирование по МКБ-10

E 76.2 - Мукополисахаридоз III типа

1.5 Пример диагноза

Мукополисахаридоз III А типа (синдром Санфилиппо тип А). Недостаточность митрального клапана, II ст. НК 1. Задержка психоречевого развития. Системное недоразвитие речи 1 уровня. Поведенческие нарушения. Нарушение развития личности. Ротационный синдром genu valgum. Рентгенологические признаки coxa vara с двух сторон. ОД - миопия слабой степени. ОД - гиперметропия слабой степени. Анизометропия. Рецидивирующие носовые кровотечения. Смешанная тугоухость.

1.6 Классификация

В соответствии с дефицитом / отсутствием метаболических лизосомальных ферментам и соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики выделяют несколько типов мукополисахаридозов (табл.2).

Таблица 2 - Классификация (номенклатура) МПС.

Дефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазы

Дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы

Дефицит гепаран-?-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы

Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы

1.7 Клиническая картина

Отличительной чертой МПС III типа от других форм является менее выраженное накопление продуктов нарушенного обмена в соединительной ткани, но значительное отложение их в тканях мозга 2.

Основные клинические проявления: умственная отсталость, умеренная тугоподвижность суставов, легкое огрубение лица.

Внешний вид: обычно заболевание манифестирует на 2-м году жизни. Отмечаются: отставание в росте, небольшая тугоподвижность суставов, иногда увеличение печени и селезенки. Самым важным признаком является задержка темпов психоречевого развития и грубое нарушение поведения. К 3-му году жизни ребенок постепенно теряет приобретенные моторные и психические навыки.

Черепно-лицевые аномалии незначительны - увеличение лобных бугров, низкие надбровные дуги, широкая спинка носа, густые брови, синофриз (увеличение и сращение бровей), густые ресницы, сухие и жесткие волосы. Часто наблюдается гирсутизм.

Костная система: опорно-двигательный аппарат страдает менее выражено, чем при других типах МПС. Иногда с 3 лет отмечается замедление роста. Обычно физическое развитие соответствует возрасту. Объем движения в суставах умеренно ограничен; определяются множественные дизостозы легкой степени, деформации тел позвонков. Костные изменения приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать.

Дыхательная система и ЛОР-органы: отмечаются частые респираторные инфекции в виде ринитов, синуситов, отитов. Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ. Характерно снижение слуха. На более поздних стадиях заболевания вследствие нарушения глотания возникают бронхиты и пневмонии аспирационного генеза.

Органы зрения: у взрослых пациентов развивается пигментный ретинит.

Центральная нервная система: характерна выраженная задержка речевого развития с бедной артикуляцией и малым запасом слов. Самостоятельная речь развивается редко, у части больных - полностью отсутствует. Постепенно развивается грубое нарушение психики, умственная отсталость (деменция). Расстройства поведения - важный патогномоничный признак у пациентов с синдромом Санфилиппо. Больные гиперактивны, неуправляемы, эмоционально лабильны, возможны внезапные вспышки раздражительности, гнева, плаксивость. Изменяется походка, нарушается координация. К 20 годам способность ходить теряется.

Нарушения сна встречаются практически у каждого пациента, беспокойство перед сном, частое пробуждение, сокращение длительности ночного сна, сомнамбулизм с приступами агрессии, раннее утреннее пробуждение, дневная сонливость.

По мере прогрессирования болезни появляются судороги.

Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и в основном связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. Наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения.

Желудочно-кишечная система: увеличение печени, увеличение селезенки. Часто наблюдаются пупочные и паховые грыжи, которые могут рецидивировать после хирургической коррекции. Склонность к эпизодической или хронической диарее. У пациентов наблюдаются пищевые расстройства, которые выражаются в тяге к несъедобным веществам.

2. Диагностика

Диагноз МПС III устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа (Приложение Г1) 4.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

Читайте также: