Лучевые признаки цитомегаловирусной инфекции у плода

Обновлено: 16.05.2024

Лучевые признаки цитомегаловирусной инфекции у плода

а) Лучевая диагностика:
• Изменения со стороны головного мозга:
о Вентрикуломегалия (от умеренной до тяжелой - 45% случаев)
о Кальцинаты (часто без акустических теней)
о Перивентрикулярные кисты, интравентрикулярные адгезии
о Микроцефалия (до 27%)
о Кортикальная дисплазия
о Признаки лентикулостриарной васкулопатии
• Вторичная гепатоспленомегалия вследствие экстрамедуллярного гемопоэза
• Анемия вследствие угнетения кроветворения или гемолиза
• Кардиомиопатия, неиммунная водянка плода
• ЗРП

(Слева) Фотография ребенка с врожденной ЦМВ-инфекцией. Отмечается макулярная сыпь по типу «черничного кекса» - признак экстрамедуллярного гематопоэза. ЦМВ-инфекция сопровождается нарушением эритропоэза и гемолитической анемией.
(Справа) Допплеровское исследование сосудов у плода в III триместре. Анемия. ПСС в средней мозговой артерии составляла 112 см/с. Предварительный диагноз - аллоиммунная анемия, однако была отмечена выраженная гепатоспленомегалия. Позднее была диагностирована ЦМВ-инфекция. (Слева) УЗИ плода с гепатоспленомегалией вследствие ЦМВ-инфекции. Определяются увеличенная печень и гигантская селезенка. Увеличение органов обусловлено экстрамедуллярным гематопоэзом вследствие анемии у плода.
(Справа) Посмертное исследование новорожденного с врожденной ЦМВ-инфекцией, сопровождавшейся клиническими проявлениями. Несмотря на проводимую антивирусную терапию, ребенок прожил лишь 4 мес., все это время наблюдалась персистирующая виремия. Печень значительно увеличена, определяются многочисленные белые участки печеночного некроза.

б) Клинические особенности:
• ЦМВ-инфекция - самая частая врожденная инфекция в мире:
о Единственным хозяином вируса является человек
о Вертикальный путь передачи: трансплацентарная передача инфекции к плоду:
- Инфицирование матери на ранних сроках беременности повышает риск осложнений у плода, инфицирование на поздних сроках повышает риск передачи вируса
- 40% случаев вертикальной передачи - первичное инфицирование во время беременности
- 75-80% случаев передачи - первичное инфицирование в III триместре
• Первичное инфицирование матери диагностируют на основании следующих критериев:
о Появление специфических IgG к ЦМВ у ранее серонегативной женщины
о Или наличие специфических антител класса IgM к ЦМВ в сочетании с низкой авидностью IgG к ЦМВ
• При подтверждении инфицирования плода для оценки степени поражений каждые 2-4 недели выполняют УЗИ
• Заболеваемость врожденной ЦМВ-инфекцией составляет ~1% случаев рождения живого ребенка (в мире - 0,3-2,4%)

в) Особенности диагностики:
• Многие изолированные изменения головного мозга являются неспецифическими, однако при наличии не менее двух патологических находок необходимо провести обследование на ЦМВ

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 23.11.2021

Цитомегаловирусная инфекция у детей

Цитомегаловирусная инфекция у детей — это инфекционное заболевание, которое вызвано цитомегаловирусом и поражает слюнные железы, внутренние органы, ЦНС. В детстве патология чаще возникает при трансплацентарном или интранатальном заражении. Локализованные формы проявляются сиаладенитом, гепатитом, нефритом и т. д., распространенный вариант инфекции характеризуется поражением головного мозга, легких, почек и органов ЖКТ. Диагностика предполагает идентификацию возбудителя цитологическими, гистологическими, серологическими и молекулярно-биологическими методами. Лечение цитомегаловирусной болезни проводится специфическим иммуноглобулином и противовирусными препаратами.

МКБ-10

Общие сведения

Заражение цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) наблюдается у 20%‒60% всего детского населения, но в большинстве случаев оно протекает бессимптомно. Внутриутробное инфицирование вирусом от больной матери происходит в 30-50% случаев, при этом до 18% младенцев после рождения имеют клинические симптомы. Учитывая полиморфизм клинической картины, ранняя диагностика и лечение у детей затруднены. Цитомегаловирусная инфекция представляет серьезную опасность, особенно для плода и новорожденного, у которых заболевание, как правило, вызывает необратимые осложнения.

Причины

Болезнь вызвана герпесвирусом 5 типа — Cytomegalovirus hominis. Он имеет 6 штаммов: Davis, AD 169, Kerr, C-87, Esp, Towne, причем ребенок может быть инфицирован сразу несколькими подтипами возбудителя. Цитомегаловирус (ЦМВ) имеет ДНК-геном, отличается медленной репликацией и сравнительно низкой вирулентностью. Он термолабилен, уничтожается при температуре более 56°С, но длительно сохраняет жизнеспособность в комнатных условиях.

При врожденной ЦВМИ передача вируса к плоду происходит трансплацентарно, при перинатальной инфекции — путем контакта с вагинальными выделениями матери, грудным молоком или препаратами крови. Риск заражения увеличивается, если мать с острой формой болезни не получает специфическое лечение. В постнатальном периоде ребенок чаще всего заражается от ближайших родственников и сверстников воздушно-капельным или контактно-бытовым путем.

Патогенез

Попадая в кровь, вирус реплицируется в лейкоцитах, моноцитах и макрофагах и в дальнейшем он пожизненно сохраняется в лимфоцитарных органах. Зачастую процесс выражается в виде латентной инфекции, при которой у ребенка нет симптомов, и ему не требуется лечение. Активность цитомегаловируса зависит от состояния иммунитета: при физиологической иммунной недостаточности, которая наблюдается у детей раннего возраста, риск манифестной цитомегаловирусной инфекции возрастает в разы.

При угнетении защитных факторов организма (системы интерлейкинов, Т-лимфоцитов) возбудитель разносится с кровью к разным органам. К нему наиболее чувствительны клетки слюнных желез, где часто происходят специфические патоморфологические изменения. Заболевание характеризуется образованием крупных цитомегаловирусных клеток («совиный глаз»). Кроме того, при ЦМВИ возможен фиброз железистых органов, отложение кальцификатов.

Классификация

В детской инфектологии различают врожденную (внутриутробную) и приобретенную формы патологии. По течению инфекция бывает острой (до 3 месяцев), подострой (3-6 месяцев), затяжной (6-12 месяцев) и хронической (более 1 года). По клиническим признакам выделяют локализованный (сиаладенит, нефрит, гепатит, энцефалит) и генерализованный вариант. С учетом тяжести течения цитомегаловирусную болезнь делят на 3 степени:

Легкая. Отличается незначительными патоморфологическими изменениями во внутренних органах, которые не сказываются на их функциональной активности.
Среднетяжелая. Проявляется выраженными органическими поражениями в сочетании с клиническими симптомами и расстройством функции некоторых внутренних органов.
Тяжелая. Манифестирует тяжелыми органическими патологиями, резко выраженной интоксикацией и генерализованным характером поражения.

Симптомы

Врожденная ЦМВИ

У пациентов с манифестной врожденной форме цитомегаловирусной болезни признаки наблюдаются с первых дней жизни. Типичный комплекс симптомов у новорожденных детей включает недоношенность и/или низкую массу тела, поражение гепатобилиарной системы (увеличение печени, желтуха, гепатиты и циррозы), лимфаденопатии и геморрагическую сыпь на коже. Если инфицирование произошло на ранних сроках беременности, ребенок рождается с аномалиями — микроцефалией, гипоплазией легких, атрезией пищевода.

Приобретенная ЦМВИ

Приобретенная цитомегаловирусная болезнь обычно протекает в субклинической или латентной форме, когда у ребенка возникают гриппоподобные симптомы, субфебрильная температура без видимой причины. После заражения инфекция может длительное время себя не проявлять и давать обострения при снижении иммунного статуса, действии неблагоприятных эндо- или экзогенных факторов.

Течение манифестной приобретенной формы напоминает инфекционный мононуклеоз. У ребенка внезапно появляется слабость, повышается температура, беспокоят недомогание, головные боли, отсутствует аппетит. Позже присоединяются сильные боли в горле, увеличиваются подчелюстные и шейные лимфоузлы. Если цитомегаловирусная инфекция проявляется сиаладенитом, наблюдается резкое увеличение и болезненность слюнных желез на фоне фебрильной лихорадки.

Генерализованная ЦМВИ

При генерализованном варианте течения инфекции у детей поражается бронхолегочная система (пневмонии, дыхательная недостаточность), ЖКТ (энтероколит, мальабсорбция), печень (желтуха, цитомегаловирусный гепатит, билиарный цирроз). Особенно опасно вовлечение в процесс нервной системы, что проявляется судорожным синдромом, парезами и параличами, задержкой психомоторного развития.

Осложнения

Поражение клеток при цитомегаловирусной болезни создает благоприятные условия для возникновения аутоиммунных поражений — системной красной волчанки, рассеянного склероза, гломерулонефрита. Иногда после малосимптомной врожденной цитомегаловирусной инфекции осложнения наблюдаются в отдаленном периоде (в возрасте ребенка 2-5 лет). В основном они проявляются неврологическими расстройствами и поражением органов чувств.

Диагностика

Цитомегаловирусная инфекция отличается многообразием клинических признаков и часто протекает под маской других патологий, что затрудняет работу детского инфекциониста. На первичном приеме, помимо стандартного физикального осмотра, врач собирает детальный акушерский анамнез, чтобы выявить факторы риска антенатального инфицирования. Диагноз ЦМВИ правомочен только при лабораторном подтверждении, для чего используют следующие методы:

Цитологические анализы. Для исследования берут мочу, слюну, мокроту и другие биологические жидкости. При анализе специально окрашенных препаратов под микроскопом врач выявляет цитомегалы, которые являются патогномоничным признаком цитомегаловирусной инфекции. Метод обладает недостаточной чувствительностью, поэтому его повторяют многократно в течение 3-5 дней.
Гистологические исследования. «Золотой стандарт» диагностики врожденной инфекции у детей предполагает исследование образцов плаценты. Важными критериями считают очаговые ишемические инфаркты, некроз базальной пластинки, признаки продуктивно-пролиферативного виллузита. Обычно анализ выявляет типичные клетки типа «совиный глаз».
Молекулярно-биологические методы. Информативно проведение ПЦР-диагностики для обнаружения генетического материала вируса в биологическом материале (слюне, моче, спинномозговой жидкости). Метод дает врачу возможность следить за уровнем вирусной нагрузки, чтобы корректировать противовирусное лечение и оценивать его эффективность.
Серологические реакции. ИФА требуется для выявляется IgM и низкоавидных IgG, что характерно для острой фазы инфекционного процесса. По мере выздоровления и формирования иммунитета в крови появляются иммуноглобулины G с высокой авидностью. С помощью РИФ выявляют антигены в клеточных культурах или клетках периферической крови.

Инструментальные методы подбираются соответственно форме заболевания. Для оценки структурно-функциональных особенностей печени и билиарного тракта назначают УЗИ органов брюшной полости. КТ и МРТ головного мозга информативны для выявления врожденных пороков и кальцификатов. Рентгенография ОГК необходима при симптомах дыхательных расстройств. По показаниям ребенка направляют на консультации к профильным специалистам— кардиологу, неврологу, отоларингологу.

Лечение цитомегаловирусной инфекции у детей

Препаратом выбора у новорожденных и детей первого года жизни является специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин, который имеет повышенную концентрацию IgG. Лечение начинают при манифестных формах заболевания и проводят по схеме: вначале вводится высокая доза препарата, а спустя 9-10 дней дозировку постепенно уменьшают, контролируя степень ответа на терапию и активность процесса.

В старшем возрасте перечень препаратов, применяемых при цитомегаловирусной инфекции, значительно расширяется. Лечение включает противовирусные средства из группы нуклеозидов и нуклеотидов (ганцикловир, валганцикловир), производные ортофосфорной кислоты (фоскарнет). При легкой и среднетяжелой формах назначают интерфероны, иммуностимуляторы.

Для купирования интоксикации показано обильное питье (при легких формах), при среднетяжелых и тяжелых клинических вариантах рекомендована инфузионная терапия. Патогенетическая терапия подбирается в соответствии с характером течения болезни и может включать пищеварительные ферменты, ингибиторы протеиназ, гемостатики. Для предупреждения вторичных бактериальных осложнений используют антибиотики (макролиды, цефалоспорины, гликопептиды).

Прогноз и профилактика

При малосимптомных приобретенных вариантах цитомегаловирусная болезнь протекает без осложнений, зачастую у ребенка выявляется только латентное носительство. Угрозу для жизни и здоровья представляют тяжелые генерализованные инфекции, которые в 50-60% случаев сопровождаются осложнениями, несмотря на проводимое лечение. Особо опасно поражение цитомегаловирусом для детей с иммунодефицитными состояниями.

Основу профилактики врожденной ЦМВИ составляет обязательное лабораторное обследование женщин на носительство цитомегаловируса, которое проводится при планировании зачатия и во время беременности. Если в семье есть пациент с цитомегаловирусной инфекцией, необходимо ограничить его общение с ребенком и обеспечить лечение. Карантинно-изоляционные мероприятия в отношении заболевших и контактных лиц не производятся.

2. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным цитомегаловирусной инфекцией. — 2015.

Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции головного мозга по КТ, МРТ, УЗИ

а) Терминология:
1. Сокращения:
• Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ)
2. Определение:
• Врожденная инфекция, вызванная трансплацентарной передачей ЦМВ, представителя семейства герпесвирусов:
о Наиболее частый источник внутриутробной инфекции в США

б) Визуализация:

(а) На рисунке аксиального среза изображены многочисленные перивентрикулярные кальцификаты и отложения кальция в базальных ганглиях. Обратите внимание на участки кортикальной дисплазии (полимикрогирия). Расширение желудочков отражает потерю объема смежного белого вещества (БВ). Желтоватые зоны измененного БВ отражают зоны отека, демиелини-зации и/или глиоза.
(б) Бесконтрастная КТ, аксиальный срез: определяются распространенные перивентрикулярные и паренхиматозные кальцификаты. Обратите внимание на открытые сильвиевы щели и упрощенную архитектонику коры в пери-сил ьвиевых отделах. При МРТ была подтверждена полимикрогирия.

2. КТ признаки врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ):
• Бесконтрастная КТ:
о Внутричерепные кальцификаты (в 40-70% случаев): перивентрикулярные (субэпендимальные) (герминолитические)
о Потеря объема БВ, гиподенсные зоны в БВ, ± перивентрикулярные кисты, вентрикуломегалия
о Аномалии развития коры, извилин
о Гипоплазия мозжечка

(а) МРТ, Т1 -ВИ: у младенца с врожденной ЦМВИ обнаруживается двусторонняя открытая шизэнцефалия. Обратите внимание на перивентрикулярное повышение интенсивности сигнала, что обусловлено кальцификацией.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: определяется открытая шизэнцефалия левого полушария головного мозга. Расщелина выстлана полимикрогирической корой. Обратите внимание на протяженную двустороннюю полимикрогирию лобных долей. Центральные зоны повышения сигнала от БВ отражают зоны демиелинизации или глиоза.

4. УЗИ признаки врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ):
• В-режим:
о Кольцевидные гиперэхогенные участки могут предшествовать субэпендимальным кальцификатам
о Гиперэхогенная «ветвистость» базальных ганглиев (лентикулостриарная васкулопатия)
о Перивентрикулярные кисты, спайки в желудочках
о Гипоплазия мозжечка

5. Рекомендации по визуализации:
• Лучший метод визуализации:
о УЗИ для пренатального или неонатального скрининга
о В проведении бесконтрастной КТ необходимость бывает редко
о МРТ головного мозга для комплексной оценки изменений
• Советы по протоколу исследования
о Неонатальная высокоразрешающая нейросонография:
о Бесконтрастная КТ или МРТ с использованием Т2* GRE для обнаружения слабо выраженных кальцификатов или кровоизлияний

(а) МРТ, Т1-ВИ, корональный срез: у младенца с микроцералией определяются множественные перивентрикулярные полостные герминолитические кисты. Обнаружение этих кист при УЗИ, КТ или МРТ должно побуждать к рассмотрению возможности наличия врожденной ЦМВИ.
(б) Нейросонография, корональный срез: у младенца с врожденной ЦМВИ определяются перивентрикулярные гиперэхогенные очаги, соответствующие кальцификатам.

в) Дифференциальная диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ):

1. Врожденный лимфоцитарный хореоменингит:
• Ареновирус, переносимый грызунами: переносится дикими домовыми мышами и хомяками
• Некротизирующий эпендимит приводит к обструкции сильвиева водопровода (макроцефалия в 43% случаев, микроцефалия в 13% случаев)
• При бесконтрастной КТ может очень похоже имитировать ЦМВИ

2. Токсоплазмоз:
• Вызывается протозойными паразитами:
о факторы риска матери включают:
- Контакт с экскрементами кошек во время беременности
- Употребление в пищу сырого или неприготовленного мяса
• В 1/10 случаев частота схожа с ЦМВИ, макрокрания > микрокрания, дисплазия коры встречается реже, церебральные кальцификаты имеют стохастический характер

3. Псевдо-TORCH синдромы:
• Синдромы Берейтсера-Реардона, Айкарди-Гутьерес (плеоцитоз, ↑ α-интерферона в СМЖ)
о Аутосомно-рецессивный характер, прогрессирующая демиели-низация и дегенерация большого мозга и мозжечка
о Кальцификация базальных ганглиев и ствола мозга, перивентрикулярные кальцификаты встречаются менее часто
• Мутации гена OCLN, кодирующего окклюдин:
о Аутосомно-рецессивная микроцефалия
о Полимикрогирия с лентовидными участками субкортикальной кальцификации

г) Патология:

1. Общие характеристики врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ):
• Этиология:
о ЦМВИ - Повсеместно распространенный ДНК-содержащий вирус семейства герпесвирусов
о Нейротропный вирус, который реплицируется в эпендиме, герминальном матриксе, эндотелии капилляров
о Хроническая ишемия вследствие плацентита приводит к вторичной недостаточности перфузии
• Наиболее частая причина внутриутробной инфекции
• Механизмы инфекции:
о Внутриутробная инфекция:
- Первичное инфицирование матери во время беременности или повторная активация латентной инфекции у матери
о Неонатальная инфекция:
- Инфицирование при родах, передача вируса через грудное молоко или при переливании крови

3. Макроскопические и хирургические особенности:
• Микроцефалия
• Инфекция на ранних сроках гестации:
о Некроз герминальных зон, уменьшение количества глии и нейронов, потеря объема БВ

4. Микроскопия:
• Отличительный признак ЦМВИ: цитомегалия с вирусным поражением ядер и наличие цитоплазматических включений
• Фрагментарный и фокальный некроз клеток (в частности, клеток герминального матрикса)
• Воспаление сосудов и тромбоз, сосудистая и субэпендимальная дистрофическая кальцификация

(а) МРТ, Т2-ВИ, корональный срез: определяется вентрикуломегалия, вызванная потерей объема центрального. Повышение сигнала от БВ отражает отек, глиоз или демиелинизацию. Кроме того, визуализируется полимикрогирия. Также обратите внимание на гипоплазию правого полушария мозжечка.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у новорожденного определяется гипоплазия мозжечка и фокальное кистозное поражение мозжечка. Расширение субарахноидального пространства средней черепной ямки свидетельствует об атрофии височных долей.

д) Клиническая картина:

1. Проявления врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ):
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Клинические симптомы у большинства инфицированных новорожденных отсутствуют
о У 10% пациентов имеются системные признаки заболевания:
- Гепатоспленомегалия, петехии, хориоретинит, желтуха, задержка внутриутробного развития
о У 55% пациентов с системным заболеванием имеет место поражение ЦНС:
- Микроцефалия, судороги, гипотония или гипертония, ней-росенсорная тугоухость (НСТ)
• Клинический профиль:
о Более высокий риск вертикальной передачи вируса у женщин с серонегативной пробой
• Методы диагностики:
о Однослойная культура клеток для выявления ЦМВ (анализ мочи)
о Поздняя диагностика цитомегаловирусной ДНК методом ПЦР с использованием неонатальной карты Гатри
о Повышение в СМЖ уровня 3-2 микроглобулина, микроцефалия, нейровизуализационные признаки определяют исход

2. Демография:
• Эпидемиология:
о Поражает 1% всех новорожденных (10% из которых имеют признаки и симптомы поражения ЦНС или системного заболевания)
о 40% матерей, заразившихся инфекцией во время беременности, передают вирус плоду

3. Течение и прогноз:
• Три прогностические группы:
о Новорожденные с неврологическими проявлениями (микроцефалия, перивентрикулярное отложение Са++):
- До 95% детей имеют значительные нарушения со стороны неврологического развития
о У новорожденных только с системными проявлениями (гепатоспленомегалия, петехии, желтуха) прогноз более благоприятный, но клиническая картина при этом остается тяжелой
о Инфицированные новорожденные, не имеющие ни неврологических, ни системных проявлений, имеют наиболее благоприятный прогноз, но по-прежнему подвержены риску задержки развития, формирования моторного дефицита и НСТ
о Общая смертность - 5%

4. Лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ):
• Терапия ганцикловиром инфицированных новорожденных может быть полезна

е) Диагностическая памятка:
1. Обратите внимание:
• Предполагайте врожденную ЦМВИ у отстающих в развитии младенцев с микроцефалией, НСТ
2. Советы по интерпретации изображений:
• Врожденный ЦМВ-энцефалит следует подозревать у ребенка при обнаружении методом МРТ следующих изменений:
о Микроцефалия, аномалии миграции, перивентрикулярные кисты, поражение БВ и гипоплазия мозжечка
• В случае, когда при бесконтрастной КТ обнаруживаются классические признаки ЦМВ-энцефалита, но результаты исследования на предмет (S)TORCH-инфекции отрицательные, следует предполагать:
о Лимфоцитарный хореоменингит (ЛХМ) и псевдо-TORCH синдромы

Цитомегаловирусная инфекция у беременных ( Цитомегалия )

Цитомегаловирусная инфекция у беременных — это клинически манифестное или латентно протекающее инфекционное заболевание, вызванное цитомегаловирусом, возникшее до зачатия или во время гестации. Проявляется гипертермией, катаральными симптомами, шейным и подчелюстным лимфаденитом, сиалоаденитом, общей интоксикацией, беловато-голубыми белями, реже — гепатомегалией, спленомегалией, генерализованной лимфаденопатией. Диагностируется с помощью серологических и молекулярных лабораторных методов. Лечение проводится специфическим человеческим иммуноглобулином, рекомбинантным альфа-2-интерфероном, при тяжелом течении — синтетическими аналогами нуклеозидов.

Цитомегаловирусная инфекция (цитомегалия, ЦМВИ) — одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, внутриутробно поражающих плод и вызывающих различные врожденные аномалии. В зависимости от региона антитела к цитомегаловирусу определяются у 40-98% пациенток репродуктивного возраста. Цитомегалия чаще встречается в группах населения с низким уровнем социального и экономического развития. В России серопозитивными к ЦМВИ являются до 90% женщин, инфицированность среди беременных старше 30 лет достигает 97-98%. В европейских странах врожденная цитомегалия выявляется с частотой 3-5 случаев на 1000 родов, в других государствах этот показатель составляет от 0,2 до 2,2%.

Заболевание вызывается крупным ДНК-содержащим цитомегаловирусом (ЦМВ), принадлежащим к семейству герпес-вирусов. Специалисты выделяют три штамма возбудителя, каждый из которых может самостоятельно инфицировать организм одного и того же человека. Заражение происходит до зачатия либо во время беременности. Вирусы пожизненно персистируют в организме женщины, поражая практически все виды тканей. Часть инфекционистов считает ЦМВ условно-патогенным микроорганизмом, клинически значимая реактивация которого наблюдается только при значительном угнетении иммунитета.

Усиление патогенности цитомегаловируса в гестационном периоде связано с физиологической иммуносупрессией, защищающей генетически чужеродный плод от отторжения. Под влиянием эстрогенов, прогестерона, кортизола у беременной уменьшается абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов, непосредственно участвующих в элиминации вирусов и поврежденных клеток, снижается их цитотоксичность. В результате ускоряется репликация цитомегаловирусов, они быстрее распространяются по организму и при недостаточном уровне защитных антител преодолевают плацентарный барьер.

Особенностью цитомегаловирусной инфекции является множественность путей заражения. Вирус распространяется аэрогенным, контактным, фекально-оральным, гемотрансфузионным, половым, вертикальным способами, в том числе трансплацентарно от беременной к плоду. Из-за сравнительно низкой вирулентности для инфицирования важен тесный контакт с зараженным. Возбудитель ЦМВИ определяется практически во всех биологических средах: слюне, крови, моче, слезной жидкости, ликворе, грудном молоке, цервикальном, вагинальном, уретральном секрете, сперме, слизи из прямой кишки, околоплодных водах.

После попадания в организм цитомегаловирусы адсорбируются на поверхности клеток, проникают в них, проходят полный цикл репликации ДНК, после чего сформированные вирионы распространяются на соседние клетки, с кровью разносятся по организму. Наиболее чувствителен к вирионам протоковый эпителий слюнных желез, в первую очередь околоушных, других экзокринных желез.

После лимфогенной и гематогенной генерализации обычно наступает фаза непродуктивной инфекции (скрытого носительства) с длительным сохранением вирусной частицы внутри зараженной клетки и передачей при делении дочерним клеткам. У женщин с нормальным иммунитетом клиническая манифестация не происходит, заболевание сразу приобретает характер носительства. Цитомегаловирус может длительное время персистировать в неактивной форме в чувствительных клетках. Проникновение ЦМВ в лимфоциты и мононуклеары обеспечивает его защиту от противовирусных антител.

При падении иммунитета у беременных возможна реактивация цитомегаловирусной инфекции с разрушением ядер клеток, в которых персистировал вирус, гематогенной диссеминацией, поражением железистых органов, развитием васкулитов, индукцией специфического цитомегалического метаморфоза клеток разных тканей. При гестации вирусы из межворсинчатого пространства проникают через плаценту и гематогенно инфицируют плод. Установлено, что ЦМВ способен повреждать мембрану трофобласта.

Систематизация основных форм цитомегаловирусной инфекции у беременных проводится с учетом выраженности клинической картины и времени манифестации патологического процесса. Такой подход наиболее оправдан с точки зрения прогнозирования возможных осложнений заболевания и выбора оптимальной тактики ведения беременности. Специалисты в сфере акушерства и гинекологии, инфекционных болезней различают следующие варианты инфекции:

Первично-манифестнаяЦМВИ. Самый неблагоприятный вариант течения патологии. Возникает в результате первичного инфицирования беременной, у которой отсутствуют специфические IgG. Отличается высокой вероятностью трансплацентарного переноса вируса (до 30-75%) и внутриутробного поражения плода. В период гестации выявляется не более чем у 4% пациенток. При заражении с острой симптоматикой в I триместре рекомендован аборт.
Носительство. Наиболее частая форма цитомегаловирусной болезни у беременных. Носительницами являются женщины, у которых до зачатия была активная форма заболевания или инфекция на фоне сильного иммунитета сразу перешла в непродуктивную фазу. Иммуноглобулины G, циркулирующие в крови пациентки, защищают плод от заражения ЦМВ. При исключении иммуносупрессорных воздействий риск патологического течения гестации минимален.
Реактивация латентной инфекции. При значительном снижении иммунитета у носительниц цитомегаловируса развивается характерная клиническая картина. Заболевание в той или иной степени обостряется у 40-50% серопозитивных беременных. В 0,15-0,36% случаев вирус передается трансплацентарно ребенку. Наибольший риск врожденных аномалий наблюдается при обострении цитомегаловирусной болезни на 7-12 неделях гестационного срока.

Симптомы ЦМВИ у беременных

Возможны беловато-голубые влагалищные выделения. При существенном снижении иммунитета определяется увеличение печени, селезенки с появлением тяжести, дискомфорта, распирания в правом и левом подреберьях, генерализованное увеличение лимфоузлов. Длительность острой фазы, как правило, составляет до 2-3 недель.

Осложненное течение гестации наблюдается преимущественно при острой или реактивированной инфекции. У таких пациенток чаще возникают спонтанные выкидыши, связанные с тяжелыми эмбрио- и фетопатиями, преждевременные роды, вызванные гипертонусом матки, замершие беременности, мертворождение. Из-за повреждения мембраны трофобласта ЦМВИ может осложниться приращением плаценты, гипертрофией и ранним старением плацентарной ткани, фетоплацентарной недостаточностью, внутриутробной гипоксией и задержкой развития плода.

Во время родов возможна преждевременная отслойка плаценты, массивная кровопотеря из-за атонического кровотечения. В послеродовом периоде отмечаются латентные эндометриты. В последующем повышается вероятность развития дисменореи.

При острой первичной цитомегаловирусной болезни существенно возрастает риск трансплацентарного инфицирования плода и развития многоводия. Дети зачастую рождаются недоношенными, с низкой малой тела. Особенно опасно заражение ЦМВ в 1-м триместре, часто вызывающее микроцефалию, хориоретинит, нейросенсорную тугоухость, другие аномалии развития.

Врожденная цитомегалия после внутриутробного инфицирования может протекать бессимптомно, проявляться тяжело протекающими манифестными формами или в виде последствий поражения отдельных органов (гепатомегалии, затяжной желтухи, нарушений сосания и глотания, стойкого снижения мышечного тонуса, тремора, анемии, тромбоцитопении, отставания в умственном и моторном развитии, пневмонии, миокардита, панкреатита, колита, нефрита). Отдаленными последствиями ЦМВИ у детей являются слепота, глухота, речевые нарушения, проявляющиеся на 2-5-м году жизни.

У беременных со значительной иммуносупрессией ЦМВИ протекает тяжелее, экстрагенитальные осложнения выявляются чаще. Неблагоприятными формами заболевания считаются цитомегаловирусные поражения легких (интерстициальная пневмония), мозга (менингит, энцефалит), периферической нервной системы (миелит, полирадикулоневрит), сердца (миокардит, перикардит), кроветворения (тромбоцитопения, гемолитическая анемия). Прямая угроза для жизни беременной возникает при быстрой генерализации инфекции с развитием сепсиса, инфекционно-токсического шока, ДВС-синдрома.

Сложность своевременного выявления ЦМВИ связана с отсутствием симптоматики у большинства беременных и полиморфностью клинической картины при манифестации. Учитывая повышенный риск перинатального заражения ребенка цитомегаловирусной инфекцией, в качестве скрининга рекомендовано проведение анализа на TORCH-комплекс. Ведущими методами диагностики являются лабораторные анализы, позволяющие верифицировать инфекционного агента, обнаружить серологические маркеры и определить остроту процесса. План обследования пациенток с подозрением на цитомегалию включает такие исследования, как:

Иммуноферментный анализ. ИФА считается наиболее достоверным и информативным методом диагностики цитомегаловирусной болезни. Наличие активной инфекции подтверждает выявление IgM и более чем 4-кратное нарастание титра IgG. О давности инфицирования свидетельствуют данные об авидности иммуноглобулинов G (при показателе
ПЦР-диагностика. Цитомегаловирусные нуклеиновые кислоты определяют в биологических секретах, которые могут содержать возбудителя. Обычно для анализа берут кровь, мочу, цервикальный секрет, буккальные мазки. Обнаружение вирусной ДНК подтверждает инфицированность, а количественные методы исследования позволяют контролировать течение инфекции.

Для оценки состояния плода, выявления фетоплацентарной недостаточности, возможных аномалий по показаниям проводятся:

УЗИ плода и плаценты;
допплерография маточно-плацентарного кровотока;
фетометрия;
КТГ;
фонокардиография плода;
биопсия хориона.

Цитомегалию дифференцируют с ВИЧ-инфекцией, инфекционным мононуклеозом, токсоплазмозом, листериозом, герпесом, вирусными гепатитами, бактериальным сепсисом, лимфогранулематозом, острым лейкозом. При необходимости пациентку консультирует инфекционист, вирусолог, иммунолог, онколог, онкогематолог.

Лечение ЦМВИ у беременных

Выбирая тактику ведения гестации, учитывают клиническую форму ЦМВИ и срок инфицирования. Женщинам с цитомегалией, первично-манифестировавшей в период 1 триместра, рекомендовано проведение аборта. Прерывание беременности по медицинским показаниям также показано пациенткам с клинически и лабораторно подтвержденной первичной инфекцией при обнаружении до 22 недели УЗ-признаков пороков развития плода. В остальных случаях возможна пролонгация гестации.

Беременным с носительством медикаментозное лечение не назначается. При отсутствии клинических и лабораторных признаков реактивации цитомегаловирусной болезни требуется коррекция образа жизни, направленная на предотвращение значительной иммуносупрессии. Больным необходимы достаточные отдых и сон, исключение чрезмерных физических и психологических нагрузок, полноценное питание, прием витаминно-минеральных комплексов, профилактика ОРВИ, осторожность при назначении препаратов, снижающих иммунитет.

Беременным с активной формой инфекции проводится лечение, направленное на купирование обострения и прекращение экскреции цитомегаловируса. Сложность выбора адекватной медикаментозной терапии связана с фетотоксичностью большинства противовирусных средств. С учетом возможных показаний и противопоказаний для лечения ЦМВИ при гестации применяются:

Антицитомегаловирусный человеческий иммуноглобулин. Гипериммунные препараты позволяют восстановить титр специфических IgG, блокировать репликацию возбудителя и ограничить его диссеминацию. Использование иммуноглобулина человека существенно снижает риск внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии.
Рекомбинантный α-2-интерферон. Препарат стимулирует Т-хелперы и Т-киллеры, повышая уровень Т-клеточного иммунитета. Усиливает активность фагоцитов и скорость дифференцировки В-лимфоцитов. Угнетает репликацию цитомегаловирусов и способствует их инактивации различными иммунными агентами. Рекомендован в виде ректальных свечей.
Синтетические аналоги нуклеозидов. Назначаются только при тяжелых генерализованных формах цитомегаловирусной инфекции, когда риск токсических эффектов препаратов оправдан спасением жизни беременной. Противовирусные препараты ингибируют ДНК-полимеразу вирусных частиц и за счет этого тормозят синтез цитомегаловирусной ДНК.

Индукторы интерфероногенеза, иммуномодуляторы применяют крайне редко из-за возможного преждевременного прерывания гестации. В качестве немедикаментозных методов допустимо проведение эндоваскулярного лазерного облучения крови и плазмафереза.

Роды при ЦМВИ

Предпочтительным методом родоразрешения являются естественные роды. Кесарево сечение выполняется при наличии абсолютных акушерских или экстрагенитальных показаний или при сочетании относительных (внутриутробном инфицировании цитомегаловирусом, хронической гипоксии плода, II-III степенях задержки его развития, первичном и вторичном бесплодии в анамнезе).

Своевременное выявление латентной ЦМВИ и профилактика ее активации существенно улучшают исход беременности как для женщины, так и для плода. Прогноз неблагоприятен при генерализации первичной цитомегаловирусной инфекции. При установленном диагнозе цитомегалии показано планирование зачатия с учетом рекомендаций акушера-гинеколога, купирование активного процесса, прегравидарная иммунокоррекция с использованием пептидных иммуностимуляторов и рекомбинантных интерферонов.

Противовирусная терапия женщин с манифестной ЦМВИ на 75% снижает риск реактивации инфекции в наиболее опасном по возникновению осложнений 1 триместре. Общая профилактика заражения предполагает соблюдение правил личной гигиены с частым мытьем рук, отказ от близких прямых контактов с другими людьми.

1. Цитомегаловирусная инфекция и беременность/ Мельникова С.Е., Троик Е.Б.// Детская медицина Северо-Запада – 2012 - Т. 3, №3.

2. Цитомегаловирусная инфекция и беременность (прегравидарная подготовка и терапия)/ Короткова Н.А., Прилепская В.Н.// Эффективная фармакотерапия. – 2016 - №22.

3. Цитомегаловирусная инфекция. Этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика, лечение, профилактика/ Марданлы С.Г., Кирпичникова Г.И., Неверов В.А. — 2011.

4. Цитомегаловирусная инфекция в практике врача: современный алгоритм диагностики и лечения/ Извекова И.Я., Михайленко М.А., Краснова Е.И.// Лечащий врач. – 2018.

УЗИ, МРТ при цитомегаловирусной инфекции у плода

а) Сокращения:
• Цитомегаловирус (ЦМВ)

б) Лучевая диагностика:

1. Общие сведения:
• Если подтверждено инфицирование матери, инфицирование плода предполагают при наличии следующих изменений:
о Прогрессирующая ЗРП
о Микроцефалия
о Гепато- или спленомегалия:
- Вследствие экстрамедуллярного гемопоэза
- Анемия вследствие угнетения кроветворения или гемолиза
о Кальцинаты (внутренних органов или головного мозга)
о Водянка плода

(Слева) На рисунке представлены множественные кальцинаты, расположенные перивентрикулярно и в базальных ганглиях). Присутствуют участки кортикальной дисплазии, а желтоватые участки в белом веществе отражают очаги отека, демиелинизации и/или глиоза. Расширение желудочков свидетельствует об уменьшении объема ткани головного мозга.
(Справа) УЗИ головы недоношенного новорожденного, сагиттальная плоскость. Врожденная ЦМВ-инфекция. Перивентрикулярные кальцинаты. В лентикулостриарных сосудах также визуализируются несколько линейных кальцинатов. Подобную ультразвуковую картину врожденной ЦМВ-инфекции называют «признаком канделябра».

2. УЗИ при цитомегаловирусной инфекции у плода:
• Головной мозг:
о Вентрикуломегалия (от умеренной до тяжелой - 45% новорожденных с врожденной инфекцией):
- Изменение перивентрикулярной эхогенности
- Интравентрикулярные адгезии
о Кальцинаты (часто без акустических теней):
- Гиперэхогенные очаги в мозговом веществе могут локализоваться перивентрикулярно, в коре головного мозга и в базальных ганглиях
о Кисты вещества головного мозга:
- Перивентрикулярные, передневисочные, затылочные, лобно-теменные
- У детей кисты в передневисочной области и сопутствующие изменения белого вещества с большой долей вероятности свидетельствуют
о ЦМВ-инфекции:
Аналогичные изменения могут отмечаться у плода
о Микроцефалия (до 27% плодов с врожденной инфекцией)
о Кортикальная дисплазия
о Изменения мозжечка и большой цистерны (у 67% новорожденных с врожденной инфекцией объем мозжечка уменьшен)
о Признаки лентикулостриарной васкулопатии:
- Одно- или двусторонние изогнутые гиперэхогенные полосы в базальных ганглиях, таламусе
• Гепатоспленомегалия
• Кардиомиопатия, неиммунная водянка плода
• ЗРП

3. МРТ при цитомегаловирусной инфекции у плода:
• Кортикальная дисплазия (определяется у 10% детей с врожденной ЦМВ):
о Лиссэнцефалия, пахигирия
о Полимикрогирия (фокальная или диффузная)

4. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Советы по проведению исследования:
о При головном предлежании плода для получения изображений головного мозга с наибольшим разрешением используют ТВУЗИ
о Для уточнения изменений головного мозга (например, кортикальной дисплазии, мозжечковой гипоплазии) используют МРТ:
- МРТ имеет более высокую чувствительность в отношении диагностики нарушений со стороны головного мозга по сравнению с УЗИ (92 и 38% соответственно), а также для прогнозирования клинически проявляющейся инфекции (83 и 33% соответственно)
- В случае высокого риска инфицирования у плода УЗИ и МРТ дополняют друг друга и не являются взаимоисключающими методами

(Слева) УЗИ головного мозга плода в III триместре. Диагностирована ЦМВ-инфекция. В правой височной доле визуализируются вновь образованные кисты неправильной формы.
(Справа) Тот же случай. Ультразвуковой срез через сосцевидный отросток у новорожденного подтверждает наличие паренхиматозных кист в височной доле. ЦМВ-инфекция провоцирует воспаление и высвобождение нейротоксических факторов, вызывающих фокальный некроз вещества головного мозга. Кисты передней части височной доли в сочетании с поражением белого вещества - характерные признаки ЦМВ-инфекции.

в) Дифференциальная диагностика цитомегаловирусной инфекции у плода:

1. Другие врожденные инфекции:
• Парвовирусная инфекция:
о Характерное проявление у плода - асцит
о Водянка плода вследствие анемии
• Токсоплазмоз:
о Внутричерепные кальцинаты
о Печеночные кальцинаты и гепатоспленомегалия
• Ветряная оспа:
о Кальциноз (печень, сердце, почки), поражения кожи
• Простой герпес:
о Гиперэхогенный кишечник, вентрикуломегалия
• Сифилис:
о Гепатоспленомегалия, расширение петель кишечника, искривление трубчатых костей, патология эпифизов
• ВИЧ:
о ЗРП, при тяжелой форме - внутриутробная смерть
• Краснуха:
о Дефекты сердца, микроцефалия, микрофтальм, ЗРП

2. Другие причины неиммунной водянки плода:
• Анеуплоидия, анемия, тахиаритмия

3. Другие причины гиперэхогенного кишечника:
• Анеуплоидия, патология пищеварительного тракта, включая кишечную непроходимость, муковисцидоз

(Слева) УЗИ головного мозга плода в 25 нед. Диагностирована ЦМВ-инфекция. Определяются вентрикуломегалия и несколько кальцинатов в перивентрикулярном пространстве и в толще вещества головного мозга При УЗИ в 22 нед. данные кальцинаты не определялись.
(Справа) Похожий случай. Макропрепарат. Гидроцефалия и многочисленные желтоватые субэпендимальные кальцинаты.

г) Патологоанатомические особенности:

1. Общие сведения:
• ЦМВ является ДНК-содержащим вирусом семейства герпесвирусов:
о Подобно другим герпесвирусам ЦМВ может вызывать латентную форму инфекции и ее реактивацию
о Вирус обладает нейротропизмом, реплицируется в эпендиме, герминальном матриксе и эндотелии капилляров

2. Гистологические особенности:
• Иммуногистохимическое окрашивание ЦМВ-специфическими антителами выявляет крупные многоядерные клетки с внутрицитоплазматическими и внутриядерными включениями
• В инфицированных ЦМВ органах и костном мозге практически всегда присутствует воспалительная инфильтрация; тяжесть воспалительного ответа коррелирует со степенью повреждения

д) Клинические особенности:

1. Клиническая картина:
• Проявления у плода и новорожденного:
о Самопроизвольный аборт, преждевременные роды, мерт-ворождение
о Микроцефалия, вентрикуломегалия, внутримозговые кальцинаты
о ЗРП, водянка плода
о Гепатоспленомегалия, кальциноз внутренних органов
о Тромбоцитопения, анемия о Хориоретинит, тугоухость
о Задержка умственного развития, судороги
• Клинические проявления у взрослых, как правило, отсутствуют:
о Может быть диагностирована только при обнаружении изменений у плода с помощью УЗИ
о Возможны недомогание, лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия

2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о Человек является единственным известным хозяином вируса:
- Горизонтальный путь передачи при непосредственном контакте: контакт с биологическими субстанциями, мочой, кровью или при трансплантации органов
- Вертикальный путь передачи: трансплацентарная передача инфекции плоду:
Инфицирование матери на ранних сроках беременности повышает риск осложнений у плода, инфицирование на поздних сроках повышает риск передачи вируса
о Самая частая врожденная инфекция во всем мире:
- Заболеваемость врожденной ЦМВ-инфекцией составляет ~1% живых новорожденных (в мире - 0,3-2,4%)
о Врожденная ЦМВ-инфекция является наиболее частой причиной умственных нарушений, нейросенсорной тугоухости и поражения органа зрения инфекционной природы
о Частота первичного инфицирования при беременности достигает 2,2%:
- Частота вертикальной (трансплацентарной) передачи -40%:
Частота передачи при первичном инфицировании в III триместре - 75-80%
о Частота вторичного инфицирования во время беременности (т.е. реактивация присутствующей в организме инфекции) — 5%:
- Частота вертикальной передачи - 5-10%
- Клинические проявления у инфицированных новорожденных обычно отсутствуют, однако у них повышен риск умеренных нарушений зрения, слуха и умственного развития
о Установлено, что в США ежегодно у 8000 новорожденных обнаруживается неврологический дефицит, обусловленный ЦМВ-инфекцией

3. Естественное течение и прогноз:
• Первичное инфицирование во время беременности:
о Выявление нарушений у плода связано с неблагоприятным неврологическим исходом у ребенка
о Острая симптоматика при рождении отмечается у 5-15% детей с врожденной инфекцией:
- Смертность в течение 2 лет достигает 30%
- Неврологические осложнения - до 80% (нейросенсорная тугоухость, нарушения зрения, умственное расстройство):
- Нейросенсорная тугоухость присутствует у 10—15% детей с клиническими проявлениями при рождении:
Прогрессирующая - в 50% случаев, флуктуирующая - в 20%
о У 85-95% новорожденных с врожденной инфекцией клинические проявления на момент рождения отсутствуют:
- Даже при отсутствии ультразвуковых признаков у плода неврологические осложнения отмечаются у 30% детей в течение 1-го года жизни
- У 10-15% детей с изначальным отсутствием симптомов к школьному возрасту развиваются неврологические нарушения, нарушения слуха или зрения
• Точная диагностика врожденной ЦМВ-инфекции имеет принципиальное значение, поскольку антивирусная терапия эффективно снижает поражение органа слуха у детей с клиническими проявлениями

4. Лечение цитомегаловирусной инфекции у плода:
• Диагностика первичной ЦМВ-инфекции у матери:
о Интерпретация результатов первого серологического анализа на ЦМВ часто затруднена:
- IgM могут определяться до 1 года после перенесенной острой инфекции
- IgM могут появляться в случае реактивации инфекции
о При подозрении на инфекцию у матери проводят исследование на специфические антитела IgM, IgG к ЦМВ и авидность IgG:
- Авидность IgG низкая в случае острой инфекции
- Авидность IgG высокая в случае рецидива или реактивации инфекции
о Появление специфических IgG к ЦМВ у ранее серонегативной женщины или обнаружение специфических IgM-антител к ЦМВ в сочетании с низкой авидностью IgG к ЦМВ
• Диагностика вторичной ЦМВ-инфекции у матери:
о В основе диагностики - значительное нарастание титра антител IgG ± наличие IgM и высокая авидность IgG
• Диагностика инфекции у плода с помощью амниоцен-теза:
о Пренатальная диагностика ЦМВ-инфекции у плода должна основываться на результатах амниоцентеза:
- Накопление диагностической концентрации вируса в околоплодных водах занимает 5-7 нед.
- Проведение кордоцентеза до 20 нед. беременности технически затруднено
о Если при УЗИ у плода заподозрена ЦМВ-инфекция, беременной предлагают амниоцентез, даже если серологическое исследование не подтверждает недавнюю сероконверсию:
- Для определения последовательности вирусного генома используется полимеразная цепная реакция
- Значимым прогностическим фактором является вирусная нагрузка в крови матери, амниотической жидкости и крови плода
о Соотношение риска и пользы от амниоцентеза при вторичной инфекции у матери отличается из-за меньшего риска вертикальной передачи (5-10%)
• Диагностированное инфицирование является показанием к прерыванию беременности
• Исследуется лечение специфическим иммуноглобулином
• После подтверждения ЦМВ-инфекции у плода для выявления нарушений и прогнозирования поражения плода каждые 2—4 недели выполняют УЗИ:
о Отсутствие нарушений при УЗИ не является гарантией благоприятного исхода
• Вакцинация против ЦМВ является предметом исследований

е) Особенности диагностики:

1. Признаки, учитываемые при интерпретации изображений:
• Кальцинаты головного мозга или базальных ганглиев имеют низкую плотность или расположены точечно
• Отсутствие кальцинатов не исключает врожденную ЦМВ-инфекцию

2. Информация, отражаемая в заключении:
• Многие изолированные изменения головного мозга являются неспецифическими, однако при наличии двух патологических находок или более необходимо провести обследование на ЦМВ

ж) Список использованной литературы:
1. Hadar Е et al: Antenatal risk factors for symptomatic congenital CMV disease following primary maternal CMV infection. J Perinat Med. ePub, 2015
2. Hui L et al: Perinatal outcome after maternal primary cytomegalovirus infection in the first trimester: a practical update and counseling aid. Prenat Diagn. 35(1): 1—7, 2015
3. McCormick AL et al: The immunological underpinnings of vaccinations to prevent cytomegalovirus disease. Cell Mol Immunol. 12(2): 170-9, 2015
4. Naing ZW et al: Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: a review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 56(1):9—18, 2015

Читайте также: