Лимфогранулематоз. Теории развития лимфогранулематоза

Обновлено: 30.04.2024

Нодулярная лимфома — это редкая разновидность лимфогранулематоза. Официально название нозологии звучит как нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием. Главной ее отличительной особенностью является отсутствие клеток Березовского-Штернберга-Рида в биоптате опухолевых узлов.

Чаще всего от этой формы лимфомы страдают молодые люди в возрасте до 40 лет, преимущественно мужчины. Обычно поражаются лимфатические узлы шеи, подмышечной и паховой области. Лимфоузлы средостения поражаются редко. Чаще всего болезнь удается выявить на начальных стадиях.

Причины нодулярной лимфомы

Причины возникновения нодулярной лимфомы продолжают изучаться. В отличии от классической лимфомы Ходжкина, в ней не обнаруживается генетический материал вируса Эпштейн-Барра, поэтому вирусная теория здесь не получила широкого распространения.

Основной причиной рассматривается генетическая теория, поскольку в опухолевых клетках выявляются гены реаранжировки иммуноглобулинов, а также специфические хромосомные аномалии.

Формы нодулярной лимфомы

С морфологической точки зрения выделяют 2 формы нодулярной лимфомы:

Собственно, нодулярный морфологический тип.
Диффузный морфологический тип.

Диффузный морфологический тип встречается крайне редко — менее, чем в 1% случаев. Поэтому многие эксперты вообще не видят необходимости выделения его в отдельный вариант.

Симптомы нодулярной лимфомы

Нодулярная лимфома встречается крайне редко. Даже самые крупные центры, которые занимаются онкологической патологией, имеют в своей базе около 200-250 случаев этого заболевания более, чем за сорокалетний период наблюдения. Поэтому установить четкие отличия клинического течения нодулярной лимфомы от лимфогранулематоза довольно сложно.

Тем не менее, были установлены следующие особенности:

Нодулярная лимфома имеет индолентное, т. е. очень медленное течение. Многие пациенты отмечали у себя увеличение лимфоузлов за много лет до того, как им диагностировали заболевание.
Обычно поражаются лимфатические узлы шеи, подмышечной и паховой области. Средостение вовлекается в процесс крайне редко.
Очень редко отмечаются экстранодальные очаги поражения, в том числе остается интактным и костный мозг.
Редко встречаются В-симптомы (интоксикация, похудение, ночные поты), увеличение СОЭ и повышение уровня лактатдегидрогиназы в биохимическом анализе крови.

Благодаря таким особенностям, заболевание выявляется на ранних стадиях и редко угрожает жизни пациентов. Только в 5% случаев отмечается агрессивное течение.

Стадии нодулярной лимфомы

Нодулярная лимфома стадируется аналогично классической лимфоме Ходжкина.

1 локальная стадия — поражена одна группа лимфатический узлов.
2 регионарная стадия — поражается более одной группы лимфатических узлов, но по одну сторону диафрагмы.
3 генерализованная стадия — поражены группы лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, в процесс может вовлекаться селезенка или другие внутренние органы.
4 диссеминированная стадия — в процесс вовлекаются внутренние органы (легкие, почки и др).

Как мы говорили выше, 3-4 стадия диагностируются крайне редко.

Диагностика нодулярной лимфомы

Заподозрить нодулярную лимфому можно по увеличению лимфатических узлов в области шеи, подмышек или паха. Для того, чтобы подтвердить диагноз, проводится биопсия или удаление скомпрометированных лимфоузлов с их последующим морфологическим, иммунофенотипическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим тестированием. Диагноз должен выставлять опытный патоморфолог. В пользу нодулярной лимфомы свидетельствует экспрессия CD-20 и CD-45. В то же время, маркеры, характерные для классического варианта лимфогранулематоза (CD 30 и CD 15), не обнаруживаются.

Для определения стадии заболевания, проводится комплекс дополнительных исследований:

Для поиска пораженных лимфатических узлов применяются методы медицинской визуализации: УЗИ поверхностных лимфоузлов, лимфоузлов брюшной полости и забрюшинного пространства, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ, обзорная рентгенография грудной клетки.
Лабораторные исследования: общий и биохимический анализ крови. Чаще всего специфических изменений не наблюдается. Крайне редко может отмечаться увеличение СОЭ выше 30 мм. рт. ст. ч или повышение уровня ЛДГ.
При подозрении на вовлечение в процесс косного мозга, может понадобиться пункция или трепанбиопсия. Но это происходит крайне редко.
Если планируется использование препаратов, обладающих кардиотоксичностью, пациенту проводят обследование дыхательной и сердечно-сосудистой системы, в том числе оценивается фракция сердечного выброса и функция внешнего дыхания.

После комплексного обследования, больного лимфогранулематозом относят к одной из трех прогностических групп:

Ранняя стадия с благоприятным прогнозом.
Ранняя стадия с неблагоприятным прогнозом.
Распространенная стадия.

В зависимости от группы, будет определяться тактика лечения. Определение группы проводится по критериям GHSG или EORTC/GELA. Факторами неблагоприятного прогноза являются:

Массивное средостение — состояние, при котором на рентгенограмме в прямой проекции максимальный диаметр опухоли составляет более трети диаметра грудной клетки.
Вовлечение в процесс нелимфатических органов (селезенки).
Возраст старше 50 лет.
СОЭ более 30 мм/ч.
Поражение 3 и более лимфатических коллекторов.

Лечение нодулярной лимфомы

Как мы уже говорили, нодулярная лимфома — это очень редкое заболевание, поэтому проводить проспективные исследования по определению оптимального метода лечения не представляется возможным. В целом, ведение пациентов осуществляется по тем же принципам, что и классическая лимфома Ходжкина, с той разницей, что при терапии первой линии отдается предпочтение протоколу ABVD. Также многие клинические исследования показали хорошую чувствительность опухоли к ритуксимабу, поэтому данный препарат могут добавлять к стандартной схеме лечения. Такие подходы позволяют достичь полной ремиссии приблизительно
в 87-96% случаев.

Лечение ранних стадий нодулярной лимфомы с благоприятным прогнозом

Пациенты с первой стадией заболевания c благоприятным прогнозом (без факторов риска) составляют наибольшую группу больных с нодулярным вариантом лимфомы Ходжкина. На их долю приходится более 60% всей популяции больных данной нозологией, что обеспечивает хорошие результаты лечения. Общая выживаемость стремится к 100%, независимо от тактики ведения пациента.

В целом могут быть предложены следующие варианты:

Динамическое наблюдение до прогрессирования заболевания.
Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 36 Гр на очаги поражения.
Лучевая терапия в СОД 30 Гр + ритуксимаб.
Хирургическое удаление единичного опухолевого очага.
Полихимиотерапия по протоколу ABVD.
Монотерапия ритуксимабом.

Учитывая то, что заболевание на этой стадии имеет индолентное течение и редко представляет угрозу жизни больных, при выборе метода лечения необходимо учитывать вероятность отдаленных осложнений, например, развитие рака щитовидной железы после облучения области шеи или снижение фертильности при облучении зоны паховых лимфоузлов. Предпочтение отдается наиболее щадящему воздействию.

Лечение рецидивов

Протоколы лечения рецидивов нодулярной лимфомы не определены. В большинстве случаев, применяется высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Кроме того, большие надежды возлагаются на иммунотерапию офатумумабом и применение таргетной терапии ибрутинибом.

Возможные последствия нодулярной лимфомы

Главной опасностью нодулярной лимфомы является вероятность ее трансформации в В-клеточную неходжкинскую лимфому. Данные об этом появились еще в 90 годах ХХ века, и в последствие были подтверждены клиническими исследованиями. В частности, Европейская рабочая группа по лимфомам давала данные о том, что у 2,7% больных в течение 6-8 лет развивалась вторая лимфома. В то же время у больных классической формой лимфогранулематоза такой показатель составил 0,9%. При этом молекулярно-генетические исследования подтвердили клональность опухолевых линий.

Прогноз при нодулярной лимфоме

Нодулярная лимфома характеризуется медленным течением, обладает высокой курабельностью, и поэтому прогноз заболевания в большинстве случаев благоприятный. Но необходимо учитывать, что основной причиной смерти при данной патологии являются отдаленные осложнения после лечения, куда относят патологию сердечно-сосудистой системы и образование вторичных злокачественных новообразований. В этой связи встает вопрос о поиске безопасных методов лечения, как во время непосредственного применения, так и в отдаленном периоде. Особенно это касается поздних токсических осложнений, которые существенно снижают качество жизни больных.

Большие надежды возлагаются на расширение применения ритуксимаба и внедрение его в стандартные протоколы терапии первой линии. При использовании лучевой терапии, рекомендуется применять современные технологии облучения, которые позволяют подвести необходимую дозу непосредственно на опухолевый очаг, при этом минимально затронуть нескомпрометированные ткани.

Врачи «Евроонко» имеют большой опыт лечения нодулярной лимфомы. Благодаря хорошей материально технической базе клиники и применению современных протоколов лечения, в большинстве случаев заболевание удается взять под контроль и достичь желаемого эффекта.

Лимфогранулематоз. Теории развития лимфогранулематоза

Лимфома Ходжкина - причины, механизмы развития

Лимфома Ходжкина (название введено ВОЗ в 2001 г., син. — болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) — это злокачественная опухоль, первично возникающая в лимфатических узлах и распространяющаяся преимущественно по лимфатической системе путем лимфогенного метастазирования. Поражение нелимфоидных органов происходит путем лимфогенного и гематогенного метастазирования. Патоморфологическим субстратом опухоли являются крупные многоядерные клетки Березовского — Рид — Штернберга.

Этиология лимфомы Ходжкина

Вирус Эпштейна — Барр (EBV — Epstein— Barr virus) является главным претендентом на роль этиологического фактора при лимфоме Ходжкина. В 1971 г. A. S. Evans, а затем в конце 80-х годов N. Mueller опубликовали исследования, выявившие зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейна — Барр и частотой возникновения лимфомы Ходжкина. Они показали, что риск заболевания лимфомой Ходжкина среди тех, кто перенес инфекционный мононуклеоз, т. е. инфицирован вирусом Эпштейна — Барр, втрое выше по сравнению с неинфицированной популяцией.

Эти авторы также выявили повышенный по сравнению с контрольной группой титр антител к вирусному капсидному антигену и нуклеарному антигену вируса Эпштейна — Барр (EBNA — Epstein—Barr nuclear antigen — нуклеарный антиген вируса Эпштейна — Барр) при появлении клинических симптомов лимфомы Ходжкина. При изучении связи вируса Эпштейна — Барр с лимфомой Ходжкина выявлено еще несколько особенностей. Положительная реакция на вирус Эпштейна — Барр чаще отмечается у людей с низким социально-экономическим уровнем в экономически слаборазвитых странах и среди детей по сравнению с группой молодых взрослых и группой больных, имеющих высокий социально-экономический статус.

Последующие работы, в которых были использованы более чувствительные молекулярные методики (гибридизация in situ, полимеразная цепная реакция), показали, что в 30—50 % случаев лимфомы Ходжкина клетки Березовского — Рид — Штернберга содержат фрагменты генома вируса Эпштейна — Барр. Положительная реакция на вирус Эпштейна — Барр чаще выявляется у больных со смешанно-клеточным вариантом лимфомы Ходжкина (50—70 %) и реже — среди больных с нодулярным склерозом (10-42%).

Патогенез лимфомы Ходжкина

Морфологической особенностью лимфомы Ходжкина является малое количество злокачественных клеток в опухолевой ткани. Пораженный лимфатический узел на 99 % состоит из различных реактивных клеток: Т- и В-лимфоцитов, гистиоцитов, эозинофилов, плазматических клеток, фибробластов, дендритных клеток и других клеточных элементов, а на долю опухолевого субстрата — гигантских одноядерных клеток Ходжкина и многоядерных клеток Березовского — Рид — Штернберга — приходится лишь 1 % всей клеточной популяции.

Эти опухолевые клетки имеют необычный фенотип, резко отличающийся от всех известных нормальных гемопоэтических клеточных типов. Эти обстоятельства объясняют, почему в течение длительного времени так трудно было установить происхождение клеток Березовского — Рид — Штернберга. И только в последнее десятилетие, когда значительное развитие получили методы иммунофенотипирования и цитогенетики в изучении и диагностике лимфомы Ходжкина, появились методики, позволяющие работать с одной отдельно выделенной клеткой, удалось расшифровать природу клетки Березовского — Рид — Штернберга. Дополнительные трудности в понимании происхождения клетки Березовского — Рид — Штернберга возникали в связи с тем, что в отличие от всех других лимфом у клетки Березовского — Рид — Штернберга не существует аналога в нормальном лимфопоэзе.

Современная концепция, объясняющая природу клеток Березовского — Рид — Штернберга, основана на том, что эти клетки происходят из периферических В-лимфоцитов. Исследования последнего десятилетия уточнили, что клетки Березовского — Рид — Штернберга происходят из тех центробластов зародышевого (терминального) центра вторичного фолликула лимфатического узла, которые в силу своего несовершенства должны были бы подвергнуться апоптозу (клеточной смерти), но избежали такового.

Конечной целью соматических гипермутаций генов Ig является повышение аффинности (соответствия, сродства) кодируемого этими генами иммуноглобулина (антитела) к соответствующему антигену. Центробласты, прошедшие этап соматических гипермутаций, называются центроцитами. Центроциты, получившие в результате соматических гипермутаций способность продуцировать высокоспецифичные (высокоаффинные) антитела (иммуноглобулины), взаимодействуют с Т-хелперами зародышевого центра и фолликулярными дендритными клетками. В результате этого взаимодействия центроциты, способные продуцировать высокоаффинные антитела, выживают и дифференцируются в плазматические клетки или клетки памяти. Поскольку происходящие в центробластах соматические гипермутации случайны, абсолютное большинство их не приводит к повышению афинности Ig.

Напротив, мутации в этих клетках могут быть бессмысленными, приводить к образованию «стоп-кодонов» (stop codon), нарушению рамки считывания и т. п. Центробласты, не способные продуцировать высокоспецифичные антитела, получают сигнал к апоптозу и погибают.

Молекулярно-генетические исследования генов Ig показали, что клетки Березовского — Рид — Штернберга являются именно такими В-клетками терминального центра лимфатического узла, в которых произошли бессмысленные и вредные мутации и которые по каким-то причинам не погибли, а сохранили способность к пролиферации и малигнизировались.

Происхождение клеток Ходжкина и Березовского — Рид — Штернберга из терминального центра лимфатического узла было доказано не только при изучении реаранжировки генов Ig, но также и при изучении иммунофенотипа этих клеток.

В процессе нормального лимфопоэза В-лимфоциты на различных этапах созревания теряют одни маркеры и приобретают другие. Большинство клеток Березовского — Рид — Штернберга либо не экспрес-сирует многие более ранние В-клеточные маркеры, такие как CD19, CD20, J-цепь (J chain), CD79a и CD79b, либо эти маркеры экспрессируются лишь небольшой частью клеток Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга. Клетки Березовского — Рид — Штернберга в случаях классической лимфомы Ходжкина экспрессируют активационные маркеры CD30 (Ki-1), а также различные маркеры, которые не характерны для В-лимфоцитов.

В очень многих случаях клетки Березовского — Рид — Штернберга экспрессируют CD15 — маркер, характерный для гранулоцитов и моноцитов, и продуцируют хемокин TARC, который секретируют только дендритные клетки. На клетках Березовского — Рид — Штернберга была обнаружена экспрессия и других маркеров дендритных клеток, включая фасцин и CD83. В 10—15 % случаев классической лимфомы Ходжкина клетки Березовского — Рид — Штернберга экспрессируют один или более Т-клеточных маркеров, таких как CD3, TIA-1, перфорин и гранзим В, имея при этом В-клеточное происхождение. Очень редко (около 2 % случаев) лимфома Ходжкина имеет Т-клеточную природу.

Несмотря на то что на клетках Березовского — Рид — Штернберга при классической лимфоме Ходжкина не определяются многие В-клеточные маркеры, тем не менее некоторые В-линейно-ассоциированные белки экспрессируются у большинства больных. Это факторы транскрипции РАХ-5, MUM1, BCL-6, а также плазмоклеточный маркер CD138. Так как фенотип BCL-6-/CD138+ характерен для плазматических клеток, было сделано предположение, что клетки Березовского — Рид — Штернберга с подобным фенотипом при лимфоме Ходжкина происходят из В-клеток, уже прошедших преобразования в терминальном центре.

С этой точки зрения потеря некоторых В-клеточных маркеров, например CD20, может указывать на начало плазмоклеточной дифференцировки клеток Березовского — Рид — Штернберга, так как плазматические клетки утрачивают большинство В-клеточных антигенов. Все эти факты с учетом мутационного статуса клетки Березовского — Рид — Штернберга являются аргументом для предположения, что ключевой шаг в злокачественной трансформации произошел в терминальном центре или ранее.

На этом основана гипотеза, что клетки Березовского — Рид — Штернберга в случаях классической лимфомы Ходжкина происходят преимущественно из уже трансформировавшихся клеток терминального центра, но не из клеток, эффективно прошедших все этапы селекции и дифференцировки в зародышевом центре.

Наиболее доказана в патогенезе лимфомы Ходжкина роль вируса Эпштейна — Барр. Особенно важен тот факт, что в большинстве случаев наличие структур вирусного генома в клетках Березовского — Рид — Штернберга выявляет клон опухолевых клеток, и это прямо указывает на роль вируса Эпштейна — Барр в патогенезе лимфомы Ходжкина.

Вирус Эпштейна — Барр находится в клетках Березовского — Рид — Штернберга в латентном состоянии. Клетки Березовского — Рид — Штернберга, содержащие геном вируса Эпштейна — Барр (EBV-позитивные), кроме EBNAI и EBNA2, экспрессируют латентный мембранный протеин (LMP — latent membrane protein) LMP1 и LMP2. Коэкспрессия LMP1 и LMP2 (частично в кооперации с EBNA2), возможно, играет решающую роль в развитии EBV-позитивной лимфомы Ходжкина.

Имитируя основные сигналы к выживанию В-клеток герминального центра (например, сигнальный CD40), эти вирусные протеины позволяют выжить тем В-клеткам герминального центра, которые должны были подвергнуться апоптозу. В В-клетках с дефектными мутациями экспрессия LMP1 заменяет нормальные CD40-медиаторные сигналы, которые контролируют выживаемость и дифференцировку В-клеток герминального центра. Тем самым LMP1 отменяет сигнал к апоптозу в В-клетках с нежелательными мутациями и инициирует их выход из герминального центра. Наличие LMP1 и LMP2 предотвращает гибель инфицированных вирусом Эпштейна — Барр В-клеток и превращает их в клетки Ходжкина и Березовского — Рид — Штернберга.

Однако тот факт, что вирус Эпштейна — Барр обнаруживается не во всех случаях лимфомы Ходжкина, оставляет открытым вопрос о патогенезе лимфомы Ходжкина у EBV-негативных больных. Существует несколько гипотез, объясняющих EBV-негативные случаи лимфомы Ходжкина. Одна из них заключается в том, что другой вирус является этиологическим фактором в этих случаях, однако попытки найти другой вирус в большинстве случаев потерпели неудачу. В 2001 г. J. Gopas и соавт. сообщили о присутствии вируса кори в клетках Березовского — Рид — Штернберга у половины больных лимфомой Ходжкина.

Вторая гипотеза предполагает, что вирус Эпштейна — Барр не во всех случаях играет важную роль в патогенезе лимфомы Ходжкина. Существует и третья гипотеза — «hit-and-run» (ударил и убежал). Эта гипотеза предполагает, что инфицирование вирусом Эпштейна — Барр происходит всегда, но впоследствии вирус в ряде случаев элиминируется, оставляя клетки либо трансформированными, либо готовыми к трансформации, поэтому дальнейшее присутствие вируса в клетке уже необязательно для выживания и экспансии опухолевых клеток. Полагают, что элиминация вируса может происходить у больных с активной иммунной системой. Однако тот факт, что до настоящего времени в геноме EBV-негативных клеток Березовского — Рид — Штернберга не найдено даже фрагментов генома вируса Эпштейна — Барр, ставит под сомнение возможность существования последней гипотезы.

Классический цитогенетический анализ клеток Березовского — Рид — Штернберга затруднен, так как эти клетки редко разбросаны в опухолевой ткани и обладают низкой пролиферативной активностью, что делает сложным определение принадлежности метафаз к опухолевым клеткам. При анализе кариотипа клеток Ходжкина и Березовского — Рид — Штернберга в 30—80 % случаев выявляют количественные и структурные нарушения. Среди различных хромосомных изменений при лимфоме Ходжкина наиболее часто встречаются анеуплоидия — в 100%, при этом гиперплоидия — в 70%. Однако специфического хромосомного маркера найдено не было.

Имеются лишь указания на более частые хромосомные аберрации в нормальных лимфоцитах у больных лимфомой Ходжкина, но значение этого феномена пока неясно.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Начало изучению системных злокачественных поражений лимфатического аппарата, среди которых первое место по частоте занимает лимфогранулематоз, положил английский врач Ходкин (Hodgkin) в 1832 г. (по З. В. Манкину).

До настоящего времени вопросы этиологии и патогенеза лимфогрануломатоза не получили окончательного разрешения. По этому поводу в литературе (И. В. Давыдовский, 3. В. Манкин и др.) приводятся три основные теории.

1. Инфекционная теория, согласно которой предполагается, что возбудителем лимфогрануломатоза является туберкулезная палочка или какой-либо другой вирус, в частности микрококк.

2. Сторонники второй теории считают, что лимфогрануломатоз это злокачественный опухолевый процесс, отличающийся от других злокачественных опухолей тем, что при нем не наблюдается метастазирования.

3. Согласно третьей теории, лимфогрануломатоз относится к группе хронических ретикуло-эндотелиозов и не имеет специфических возбудителей. Последняя теория получила наибольшее признание.

Макроскопически лимфогрануломатоз характеризуется наличием системного поражения лимфатических узлов. Конгломераты увеличенных, различной плотности (это определяется неодинаковой фазой развития процесса) лимфатических узлов располагаются в одной или нескольких областях: шейной, подмышечной, паховой, брюшной, медиастинальной.

В средостении наиболее часто поражаются паратрахеальные (в 80% случаев, по данным Хойера и Андрюса), бифуркационные и передние медиастинальные лимфатические узлы ( Л. В. Фунштейн). Лимфатические узлы и их конгломераты могут достигать громадных размеров, при этом нередко в конгломерате как бы замурованы трахея, главные бронхи и другие органы средостения.

При гистологическом исследовании лимфатических узлов в препарате видны скопления клеточных элементов (лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и др.). Преобладание тех или иных клеток зависит от стадии процесса. Наиболее характерными в гистологической картине лимфогрануломатоза, как известно, считаются так называемые клетки Штернберга. Однако последние встречаются далеко не во всех случаях лимфогрануломатоза и, по выражению И. В. Давыдовского, «отнюдь не специфичны для него».

Вообще гистологическое проявление этого заболевания чрезвычайно полиморфно, что является причиной выделения так называемых атипичных форм лимфогрануломатоза.
Различают несколько клинических форм лимфогрануломатоза как по характеру течения заболевания, так и по первичной локализации процесса. Мы рассмотрим лишь одну из них, а именно медиастинальную форму лимфогрануломатоза, имеющую свои отличительные особенности.

Обычно лимфатические узлы средостения поражаются вторично путем распространения процесса из подмышечной или шейной области. Однако нередко наблюдается и первичное поражение медиастинальных лимфатических узлов. Последнее встретилось в 20,4% на 250 случаев лимфогрануломатоза, по материалам Ф. Я. Бордюга, и в 21% на 214 случаев, по данным Пирса, Джекокса и Хильдрета (Peirce, Jacox, Hildreth).

Дезев и Дюмон на материале в 192 случая лимфогрануломатоза отмечают значительно более низкий процент (2,6) первичной локализации процесса в средостении. Из 22 изученных нами больных, страдающих лимфогрануломатозом, у 19 имелось первичное поражение медиастинальных лимфатических узлов, у одного — вторичное. У 2 больных не удалось установить, является ли увеличение лимфатических узлов средостения первичным или вторичным.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) - причины, механизмы развития

Лимфопролиферативные заболевания — наибольшая по количеству нозологических форм и чрезвычайно гетерогенная по клиническому течению группа онкогематологических заболеваний, субстратом которых являются злокачественно трансформированные лимфоидные клетки. К основным группам лимфопролиферативных заболеваний относятся лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина), неходжкинские лимфомы и иммуносекретирующие опухоли.

Лимфогранулематоз (ЛГМ) — клональное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется первичным поражением периферических и/или висцеральных лимфатических узлов и входит в группу лимфоидных неоплазий. Впервые описано в 1832 г. английским врачом Томасом Ходжкином (Thomas Hodgkin) и в соответствии с классификацией ВОЗ 2000 г. носит название лимфомы Ходжкина (Hodgkin's lymphoma).
В России используется термин «лимфогранулематоз», предложенный в 1904 г. немецкими патологами.

Для лимфогранулематоза типично обнаружение в гистологическом препарате лимфатического узла крупных одноядерных (клетки Ходжкина) и, особенно, многоядерных клеток, которые в России получили название клеток Березовского-Штернберга, а в других странах — клеток Штернберга-Рид.

Частота лимфогранулематоза составляет 3 случая на 100 000 населения в год (около 30% всех злокачественных лимфом). Заболевание может развиться в любом возрасте, но обычно встречается в двух группах пациентов: от 15 до 35 лет и после 50 лет (бимодальное распределение). Мужчины болеют в 1,5 раза чаще женщин.

Этиология и патогенез лимфогранулематоза

Этиология лимфогранулематоза неизвестна. Высказывавшиеся ранее предположения о значении в этиологии лимфогранулематоза инфекции, в том числе туберкулеза, не подтвердились. В последние годы установлено, что к развитию лимфогранулематоза предрасполагает инфицирование вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).

Это доказывается повышенной частотой лимфогранулематоза у пациентов, которые ранее переносили заболевания, вызванные ВЭБ (прежде всего — инфекционный мононуклеоз). При молекулярно-генетических исследованиях у половины больных лимфогранулематозом в клетках Штернберга-Рид обнаруживаются фрагменты генома ВЭБ.

Развитие лимфогранулематоза связано с индивидуальными особенностями иммунной реакции на различные факторы. Это подтверждается, в частности, тем, что при развитии заболевания у одного из однояйцевых близнецов вероятность возникновения лимфогранулематоза у другого близнеца (имеющего практически идентичный иммунный ответ) в 100 раз выше, чем в популяции.

Клональный характер патогенеза лимфогранулематоза установлен более 20 лет тому назад, однако в течение длительного времени оставалась неясной природа опухолевого субстрата заболевания — клеток Ходжкина и Штернберга-Рид. С помощью иммунофенотипирования и цитогенетических методов установлено, что эти клетки в подавляющем большинстве случаев (не менее 98%) развиваются из зрелых В-лимфоцитов фолликулов терминального центра лимфатического узла и характеризуются моноклональной реарранжировкой генов иммуноглобулинов.

Повторные соматические мутации в вариабельных регионах тяжелых цепей иммуноглобулинов приводят к моноклональной пролиферации В-лимфоцитов, утративших способность экспрессировать иммуноглобулины. При нормальной функции иммунной системы такие патологические клетки подвергаются апоптозу (программированной клеточной смерти) и элиминируются из организма. При ЛГМ происходит блокада апоптоза (возможные причины — дисфункция генов BCL-2, MYC, р53 и/или инфекция ВЭБ), что приводит к пролиферации опухолевого клона. В большей части клеток деление ядра не сопровождается последующим делением клетки.

В результате образуются гигантские многоядерные клетки Штернберга-Рид. Крайне редко родоначальниками опухолевого клона являются периферические (посттимические) Т-лимфоциты.

Клетки Штернберга-Рид характеризуются гиперпродукцией ряда цитокинов и хемокинов: ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, ГМ-КСФ, трансформирующего ростового фактора бета и др. Спектр цитокинов имеет определенное значение в патогенезе заболевания (например, гиперэкспрессия трансформирующего ростового фактора бета ассоциируется с развитием фиброза).

Клональный патогенез лимфогранулематоза подтверждается характером его распространения: заболевание возникает в одном лимфатическом узле (в редких случаях — экстранодально), при прогрессировании отмечается метастазирование в другие лимфатические регионы (лимфогенная диссеминация), позднее в результате гематогенной диссеминации могут поражаться внутренние органы (чаще всего легкие и печень), кости и костный мозг.

Паховый лимфогранулематоз

Паховый лимфогранулематоз (венерическая лимфопатия, болезнь Никола-Фавра, тропический бубон) — хроническое гнойно-воспалительное поражение лимфатических узлов, обусловленное хламидиозной инфекцией. Паховый лимфогранулематоз начинается с образования и заживления эрозии, после чего возникает гнойное воспаление регионарных (чаще паховых) лимфоузлов, заканчивающееся их вскрытием и рубцеванием. В диагностике пахового лимфогранулематоза применяется выявление возбудителя путем бакпосева, ИФА, ПЦР и РИФ; обследования аноректальной зоны и мочеполовых органов пациента. Терапия пахового лимфогранулематоза проводится антибиотиками и иммуномодуляторами. При необходимости осуществляется хирургическое лечение.

Общие сведения

Наибольшее распространение паховый лимфогранулематоз получил в тропическом и субтропическом климате, среди населения Африки, Латинской Америки, Азии и Австралии. Появление случаев пахового лимфогранулематоза в России связывают в основном с широко развитым современным туризмом. Как правило, заболевание наблюдается у лиц в возрасте 20-40 лет, ведущих активную половую жизнь. У мужчин случаи пахового лимфогранулематоза отмечаются чаще, чем у женщин. В основном это моряки, военнослужащие, гомосексуалисты, путешественники.

Причины возникновения

Ранее паховый лимфогранулематоз считался вирусной инфекцией. Однако проводившиеся в венерологии исследования доказали, что возбудителем пахового лимфогранулематоза является бактерия Chlamydia trachomatis, которая также обуславливает развитие хламидиоза.

Заражение паховым лимфогранулематозом происходит как от больного лица, так и от носителя инфекции. Большую эпидемиологическую опасность представляют женщины. У них симптомы пахового лимфогранулематоза развиваются позже, вследствие чего они могут передавать инфекцию, не имея при этом никаких клинических проявлений и не зная, что они инфицированы. Заражение паховым лимфогранулематозом происходит через слизистые или поврежденную кожу половых органов. Наиболее часто имеет место половой путь передачи инфекции, но возможно и контактное заражение через предметы интимного пользования.

Симптомы пахового лимфогранулематоза

Развитие пахового лимфогранулематоза происходит в среднем через 2 недели от момента заражения, но может возникнуть спустя несколько дней или месяцев. В клинической картине заболевания выделяют 3 периода.

Первичный период пахового лимфогранулематоза характеризуется появлением на месте внедрения возбудителя округлой язвы или эрозии (первичный аффект). Ее заживление занимает несколько дней и не оставляет никакого рубца. Поэтому для подавляющего большинства заболевших (более 70%) начало пахового лимфогранулематоза проходит незаметно и не служит поводом для обращения к врачу. Обычно первичный аффект располагается в области наружных половых органов, но может локализоваться в анусе, уретре, прямой кишке. После орального полового контакта аффект может быть обнаружен на слизистой рта, губ, миндалин, гортани.

Вторичный период пахового лимфогранулематоза проявляется через 14-30 дней от первых симптомов заболевания. Он связан с распространением хламидий по лимфатическим путям, приводящим к развитию регионарного лимфангита и лимфаденита. При заражении половым путем имеет место поражение паховых и бедренных лимфатических узлов. При локализации первичного аффекта в области рта и гортани поражаются поднижнечелюстные и шейные лимфоузлы. Поражение лимфоузлов при паховом лимфогранулематозе проявляется ярко выраженными воспалительными признаками: увеличением и болезненностью лимфоузлов, отеком и покраснением кожи над ними. Постепенно узлы превращаются в крупные бугристые опухоли, спаиваются с подлежащими тканями и теряют подвижность.

Со временем происходит гнойное расплавление узлов, сопровождающееся их размягчением, образованием язв и свищей, через которые на поверхность кожи выходит гнойное содержимое. Процесс нагноения может распространяться на подлежащие ткани с поражением кожи (пиодермия), кости (остеомиелит), суставов (гнойный артрит). Период нагноения часто сопровождается нарушением общего состояния пациента: подъемом температуры, ознобом, головной болью, миалгиями и артралгиями. Затем происходит медленное стихание воспалительных проявлений с уменьшением размеров лимфатических узлов и рубцеванием свищей. Однако распространение инфекции на расположенные рядом лимфоузлы приводит к новому обострению пахового лимфогранулематоза. Такое течение заболевания с периодами затихания и обострения может занимать несколько лет. Затем, при отсутствии лечения, паховый лимфогранулематоз переходит в следующую стадию.

Диагностика пахового лимфогранулематоза

Выявление возбудителя пахового лимфогранулематоза проводят путем бакпосева отделяемого уретры, влагалища, прямой кишки, пунктата лимфоузла. Также применяют ПЦР-исследование на хламидии, ИФА и РИФ. Биопсию лимфатического узла в области поражения производят с целью гистологического исследования для исключения его злокачественного метастазирования.

Для оценки состояния органов малого таза и исключения лимфаденитов другой этиологии при подозрении на паховый лимфогранулематоз венерологу необходимы заключения смежных специалистов: гинеколога, уролога, проктолога, лимфолога; данные гинекологического осмотра, кольпоскопии, уретроскопии, ректороманоскопии, УЗИ органов малого таза, УЗДГ лимфатических сосудов малого таза.

Дифференциальную диагностику пахового лимфогранулематоза проводят с паховым лимфаденитом, генитальным туберкулезом, вторичным сифилисом, метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы при раке ануса, прямой кишки, полового члена, яичка, влагалища.

Лечение пахового лимфогранулематоза

Антибиотикотерапия пахового лимфогранулематоза осуществляется тетрациклинами, макролидами или фторхинолонами. Лечение сочетается с общеукрепляющей и иммуномодулирующей терапией. В запущенных случаях пахового лимфогранулематоза, при образовании свищей, стриктур уретры или развитии кишечной непроходимости, требуется хирургическое вмешательство.

Читайте также: