Лекарства для лечения грибковой инфекции в хирургии
Обновлено: 29.04.2024
Лекарства для лечения грибковых инфекций
Грибковые инфекции, как правило, ограничены поражением кожи или слизистых оболочек — местный, или поверхностный, микоз. Однако при иммунодефицитных состояниях могут поражаться и внутренние органы — системный, или глубокий, микоз.
Наиболее частой причиной микозов являются дерматофиты, которые поражают кожу, волосы и ногти после наружного инфицирования, и Candida albicans, грибковый организм, который обычно обнаруживается на поверхности тела и вызывает инфекции слизистых оболочек, реже — кожи или внутренних органов при снижении естественных защитных свойств организма (иммуносупрессия или нарушение микрофлоры антибиотиками широкого спектра).
а) Производные имидазола ингибируют синтез эргостерола, интегрального компонента цитоплазматических мембран грибковых клеток. Грибы приостанавливают свой рост (фунгистатический эффект) или погибают (фунгицидный эффект). Спектр противогрибковой активности очень широкий.
Поскольку имидазолы плохо всасываются и плохо переносятся при системном введении, большинство из них подходит только для местного применения (клотримазол, эконазол, оксиконазол и другие «азолы»), Флуконазол и итраконазол являются новейшими эффективными производными триазола. Оба вещества медленно выводятся (t1/2 из плазмы около 30 ч).
Благодаря гидроксильной группе флуконазол достаточно хорошо растворим в воде, что позволяет производить такие лекарственные формы, как, например, инъекционные. Вориконазол по своей структуре очень похож на флуконазол, но имеет более широкий спектр, который включает грибы, резистентные к флуконазолу. Это относится и к посаконазолу, который структурно сходен с итраконазолом.
Активные при местном использовании аллиламин (нафтидин) и морфолин (оморолфин) тоже ингибируют синтез эргостерола, но на другом этапе. Оба препарата предназначены для местного применения.
б) Полиеновые антибиотики амфотерицин В и нистатин имеют бактериальное происхождение. Они встраиваются в грибковые клеточные мембраны (вероятно, рядом с молекулами эргостерола) и вызывают образование гидрофильных каналов. Амфотерицин В активен против большинства организмов, вызывающих системный микоз.
Поскольку полиеновые противогрибковые средства не всасываются, их вводят путем инфузии, которая, к сожалению, плохо переносится (озноб, лихорадка, нарушения со стороны ЦИС, нарушение почечной функции, флебит в месте инъекции). При местном нанесении на кожу или слизистые оболочки амфотерицин В полезен при лечении кандидомикоза. Учитывая низкую скорость всасывания, пероральное введение при кишечном кандидозе может рассматриваться как местное лечение. Нистатин тоже используется против кандидоза, только местно (в полости рта, ЖКТ).
в) Флуцитозин превращается грибами рода Candida в 5-фторурацил за счет активации специфической грибковой цитозиндезаминазы. Будучи антиметаболитом, данное вещество нарушает синтез ДНК и РНК, что приводит к фунгицидному эффекту. Флуцитозин быстро всасывается при введении внутрь. Его часто сочетают с амфотерицином В, чтобы снизить дозу последнего.
д) Каспофунгин — циклический полипептид типа эхинокандина,который ингибирует синтез грибковой стенки за счет блокады 1,3β-гликансинтазы. Каспофунгин назначается при системных микозах, вызванных грибами рода Candida и Aspergillus, в случаях, когда невозможно использовать амфотерицин В или итраконазол. Он вводится инфузион-но и вызывает различные нежелательные реакции. Аналогичным образом действует анидулафунгин.
е) Гризеофульвин (получаемый из плесневых грибов) — токсин, блокирующий митотическое веретено. После приема внутрь он накапливается во вновь образующемся кератине, где ингибирует рост дерма-тофитов. Его нужно принимать в течение нескольких недель. В настоящее время он считается устаревшим препаратом.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Лекарства для лечения грибковой инфекции в хирургии
Эмпирическая терапия микозов - препараты, эффективность
Эмпирическое назначение системных антимикотиков показано пациентам, входящим в группу высокого риска возникновения инвазивного микоза. Противогрибковые препараты назначают больным с нейтропенией и лихорадкой неясного генеза, резистентной к терапии антибиотиками широкого спектра действия в течение 4—7 дней, или в случаях рецидива лихорадки (вторая «волна»).
Эмпирическая противогрибковая терапия проводится до лабораторного подтверждения инвазивного микоза. Назначают препараты, активные в отношении дрожжевых и мицелиальных грибов: амфотерицин В, липосомальный амфотерицин В, итраконазол (внутривенная форма), вориконазол, каспофунгин. Доза амфотерицина В составляет 0,7—0,8 мг/кг, липосомального амфотерицина В — 3 мг/кг; вориконазола и каспофунгина как при лечении инвазивных микозов (кандидоза или аспергиллеза).
В отдельных случаях альтернативой амфотерицину В может быть флуконазол. В проспективном рандомизированном исследовании, проведенном С. Viscoli и соавт., эмпирическая терапия флуконазолом была успешной в 75 % случаев, а в работе немецких исследователей — в 59 %.
В обоих исследованиях эффективность флуконазола была сопоставима с эффективностью амфотерицина В, а токсичность минимальна. Из-за ограниченной антифунгальной активности эмпирическую терапию флуконазолом можно проводить только в стационарах с низкой частотой регистрации инвазивного аспергиллеза и кандидоза, вызванного Candida krusei и/или Candida glabrata.
Не рекомендуется эмпирически назначать флуконазол пациентам с пневмонией, особенно при прогрессировании ее или появлении новых очагов на фоне терапии антибиотиками, с клиническими признаками синусита, больным, получавшим флуконазол с профилактической целью. Если в течение 2—3 дней эмпирического применения флуконазола температура тела сохраняется, необходимо заменить его амфотерицином В (препарат с более широким спектром антимикотической активности).
Эмпирическое применение внутривенной формы итраконазола в течение первых 14 дней, а затем в суспензии оказалось сопоставимо по эффективности с терапией амфотерицином В. Частота регистрации побочных эффектов была достоверно ниже при лечении итраконазолом.
Возможность эмпирического назначения новых противогрибковых препаратов вориконазола и каспофунгина оценена в многоцентровых исследованиях в сравнении с эффектом липосомального амфотерици-на В. Эффективность эмпирического применения вориконазола и липосомального амфотерицина В у больных с нейтропенией была сопоставимой (26 и 31 %), однако частота возникновения доказанной грибковой инфекции в процессе применения антимикотиков была меньше при терапии вориконазолом (8 случаев против 21; р = 0,02).
Общая эффективность эмпирического назначения при нейтропении каспофунгина и липосомального амфотерицина В, оцененная у 1111 пациентов, оказалась сопоставимой. Выживаемость при терапии каспофунгином составила 93 %, липосомальным амфотерицином В — 89 %.
Длительность эмпирического применения противогрибковых препаратов составляет 12—14 дней.
Видео фармакологические, побочные эффекты анидулафунгина, микафунгина, каспофунгина - эхинокандинов
Кандидозные инфекции в хирургической практике
Чаще всего микотический процесс бывает обусловлен грибами Candida spp., на долю которых приходится до 80% всех внутрибольничных грибковых инфекций.
Эпидемиология инвазивного кандидоза. Из дрожжевых грибов наиболее частыми патогенами являются Candida albicans. Однако имеется тенденция к снижению частоты их выделения с 80–90% (70–80–е годы) до 40–60% (90–е годы). Начиная с 90–х годов возрастает выделение Сandida non–albicans: С. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. kefyr, C. parapsilosis и других [1]. На долю инфекций, вызванных C. glabrata, приходится от 5 до 35%, C. tropicalis – от 8 до 43%. C. lusitaniae, C. dubliniensis, С. guilliermondii относятся к редким патогенам.
Факторы риска в развитии инвазивного кандидоза. Факторы, определяющие возникновение инвазивного кандидоза у пациентов хирургического профиля, отличаются от факторов, индуцирующих микозы у пациентов иной категории. К основным факторам относят абдоминальные операции, особенно повторные, на долю которых приходится 75% всех случаев грибковых инфекций. Другим, не менее важным фактором является возраст (примерно 50% микозов в хирургической практике регистрируется у пациентов старше 60 лет). Вероятность развития кандидемии достоверно выше, если лечение инфекционных осложнений проводится тремя антибиотиками и более [4]. В ходе многофакторного анализа показано, что колонизация Candida spp. многих локусов (например, полость рта, кишечник, влагалище), предшествующий гемодиализ, парентеральное питание, наличие центрального венозного катетера, особенно трехходового, относятся также к достоверным факторам, оказывающим влияние на возникновение инвазивного кандидоза [5]. Инвазивный кандидоз регистрируется чаще у пациентов с обширными ожогами, имеющих мочевой катетер, получающих антациды, Н2–блокаторы или иные средства, подавляющие кислотность желудочного сока, глюкокортикоидные препараты, длительно применяющих антибактериальные препараты.
Патогенез. Кандидоз является, прежде всего, эндогенной инфекцией. Кандиды могут заселять кожу, слизистую ротоглотки, кишечник, и транслокация их происходит через эпителий кишечника [6]. При подобном варианте диссеминации, через кишечник, возникает инвазия кандидами, в первую очередь печени, селезенки, легких. Другие входные ворота для кандид – венозные катетеры [6]. Инфицирование катетеров происходит с кожи больного или через руки медперсонала. При этом пути диссеминации грибов органами–мишенями становятся, как правило, почки, сердце, легкие. Циркуляция кандид в крови проходит непродолжительное время, затем, повреждая эндотелий, они внедряются в органы, приводя к образованию небольших абсцессов.
Инвазивный кандидоз
Кандидемия – выделение грибов Candida spp. хотя бы в одном посеве крови всегда принимается во внимание и является основанием (при наличии симптомов инфекции) для проведения адекватной антимикотической терапии. Следует отметить, что у части больных обнаружение Candida spp. в крови клинически может никак не проявляться. Подобное течение инфекции встречается у пациентов с уремией, при лечении глюкокортикоидными средствами.
Острый диссеминированный кандидоз – это инвазия кандидами одного или нескольких органов гематогенным путем. Поражение дрожжевыми грибами может быть любого органа, но наиболее часто в процесс вовлекаются печень, почки, селезенка, сердце, органы зрения, легкие, головной мозг, кожа и подкожная клетчатка. В этих случаях грибы могут быть выявлены лишь при культивировании и/или гистологическом исследовании биоптатов органов.
Клинические симптомы кандидемии или острого диссеминированного кандидоза не специфичны. Наиболее частым симптомом является лихорадка, которая сохраняется или повторно возникает на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия. В 10–15% случаев отмечается поражение кожи (отсевы) в виде дискретных, мелких, размерами 0,3–0,6 см папулезных образований розовато–красноватого цвета или подкожных абсцессов. Другой признак, характерный для инвазивного кандидоза (кандидозного сепсиса) – довольно выраженные боли в мышцах, которые беспокоят больных в покое – регистрируется редко. Эндофтальмиты при кандидемии возникают у 9–15% больных. Клинические симптомы включают снижение остроты зрения вплоть до развития слепоты, на глазном дне выявляют белесоватые налеты. У всех больных с кандидемией следует проводить офтальмоскопию с расширением зрачка [7].
Летальность при кандидемии остается высокой, составляя 40%. Минимальная частота летальных исходов регистрируется при инфекциях, вызванных С. parapsilosis (7–8%), максимальная – при инфекциях, обусловленных C. glabrata (45%). При остром диссеминированном кандидозе погибает 70–80% больных.
Поражение кандидами легких происходит, в основном, вследствие гематогенной диссеминации грибов, крайне редко являясь первичным проявлением кандидозного процесса (аспирация кандид из глотки). Диагностика пневмокандидоза трудна. На рентгенограммах отмечается понижение прозрачности легочной ткани, создается впечатление наличия мелких множественных очагов. В этих случаях необходимо проведение компьютерной томографии легких. Для пневмокандидоза характерно наличие мелких множественных очагов, расположенных по периферии легочных полей. Клинические симптомы неспецифичны, иногда может беспокоить сухой кашель.
Инвазия дрожжевыми грибами центральной нервной системы протекает в виде поражения оболочек, вещества и сосудов головного мозга, нередко осложняя лечебный процесс у пациентов с вентрикуло–перитонеальными шунтами. Клинически проявляется менингитом, энцефалитом, абсцессами головного мозга, микотической аневризмой.
Кандидозный эндокардит чаще возникает у больных, подвергшихся протезированию клапанов сердца или имевших ранее повреждение (вегетации) на клапанах сердца иной инфекционной природы. Предрасполагающими факторами в развитии данной патологии является катетеризация центральных вен, внутривенное введение наркотических препаратов (у наркоманов). При кандидозном эндокардите наиболее часто, в 40% случаев, вовлекается аортальный клапан, затем – митральный, реже – трикуспидальный, у наркоманов чаще всего – трикуспидальный клапан. Клиническая картина кандидозного и бактериального эндокардита сходна. Для кандидозного эндокардита характерна лишь большая частота эмболий. Эмболия коронарных артерий грибами приводит к развитию ишемии или инфаркта миокарда. У 60% больных диагноз эндокардита устанавливается лишь на аутопсии. Примерно у 80% пациентов с эндокардитом выявляется положительный рост кандид в посевах крови.
Поражение кандидами суставов наблюдается при гематогенной диссеминации инфекции или при внутрисуставном введении глюкокортикоидов. Подобное инфицирование возникает прежде всего у больных с ревматоидными артритами и у пациентов с инородными внутрисуставными устройствами. Чаще поражается коленный сустав, признаки общего воспаления зачастую отсутствуют, инфекционный процесс в большинстве случаев проявляется локальными симптомами. Диагноз ставится на основании выделения грибов (посевы) из околосуставной жидкости. Своевременное диагностирование, оперативное лечение (удаление детрита, дренирование) и антимикотическая терапия могут предотвратить развитие деструкции хрящевой ткани.
Большинство случаев кандидозного остеомиелита, за исключением случаев грибкового поражения грудины, возникающих при ее оперативном рассечении (стернотомии), является следствием гематогенного распространения инфекции. Нередко в инфекционный процесс вовлекаются позвонки. Боли в спине, лихорадка, корешковый синдром возникают при этой патологии. Проводится дренирование очагов и назначается флуконазол.
Перитонит и итраабдоминальные абсцессы
Выделение Candida spp. из перитонеальной жидкости, полученной при аспирации или во время хирургической операции, у пациентов с интраабдоминальными абсцессами или перитонитом свидетельствует о перфорации кишечника или является следствием контаминации при несостоятельности анастомозов пищеварительного тракта [8]. Кандидозный перитонит чаще возникает при опухолях пищеварительного тракта, несостоятельности анастомозов, перфорациях кишечника, срочной релапаратомии, циррозе печени, панкреатите, панкреонекрозе [6,8]. Пациентам с кандидозным перитонитом или абцессами кандидозной этиологии, подтвержденными при микологическом исследовании (обнаружение элементов грибов при микроскопии и/или выделение культуры Candida spp.), наряду с хирургическим лечением проводится терапия системными противогрибковыми препаратами. Лечение антибактерильными препаратами продолжается ввиду полиэтиологичности абдоминальных инфекций. Клинические проявления кандидозного и бактерильного перитонита идентичны.
Кандидозный перитонит может возникать в ходе проведения амбулаторного перитонеального диализа [9,10]. В этих случаях инфекционный процесс является локальным, проявляется невысокой лихорадкой и болями или дискомфортом в животе. При этом перитонеальный диализат непрозрачный и содержит более 100 нейтрофилов в 1 мм 3 . Лечение включает удаление перитонеального катетера и назначение системных антимикотиков. Боли в животе могут возникать при добавлении амфотерицина В в диализат, поскольку препарат может вызывать химический перитонит. Концентрация флуконазола в перитонеальной жидкости высокая, данный антимикотик является препаратом выбора при лечении этих осложнений.
Кандиды могут вызывать холангит, абцессы в поджелудочной железе и печени [7]. Подобные осложнения возникают прежде всего у больных, имеющих дренажи в брюшной полости, после операций по поводу опухолей пищеварительного тракта.
Раневая инфекция
Диагностика и лечение кандидозной раневой инфекции весьма проблематичны. Выделение Candida spp. из дренажа или из раны не является веским доказательством кандидозной раневой инфекции. Candida spp. могут лишь колонизировать рану, не приводя к инвазивному процессу [11]. Однако в тех случаях, когда раневая инфекция сохраняется или прогрессирует на фоне терапии антибиотиками, особенно в случаях повторного выделения Candida spp. из раны, рекомендуется применять системные противогрибковые препараты [12].
Следует отметить необходимость назначения системных противогрибковых препаратов во всех случаях выделения Candida spp. из послеоперационной раны на грудине, используемой в качестве оперативного доступа при операциях на сердце, ввиду опасности развития остеомиелита.
Эмпирическая и превентивная терапия
Candida spp. относятся к патогенам, которые часто выявляют из нестерильных локусов при интраабдоминальных инфекциях. Терапию системными антимикотиками следует проводить больным, входящим в группу высокого риска развития инвазивного кандидоза. Такую группу составляют пациенты, у которых отмечается колонизация кандидами нескольких локусов. Длительное время они находятся в реанимации где им проводится терапия антибиотиками, ставится центральный венозный катетер, проводится парентеральное питание [12]. Если колонизация кандидами слизистых отсутствует, то пациенты входят в группу низкого риска возникновения инвазивного кандидоза и назначение системных антимикотиков следует отложить [12].
Пациенты с ожогами
Частота гематогенного кандидоза у этой категории больных составляет 2–14%. Колонизация дрожжевыми грибами, частота гематогенной диссеминации, летальность при кандидозной инфекции коррелируют с обширностью и интенсивностью ожога. Принципы лечения кандидоза у больных с ожогами идентичны используемым в хирургической практике.
Диагностика инвазивного кандидоза базируется на обнаружении дрожжевых клеток (грибы рода Candida могут формировать псевдомицелий или истинный мицелий) в биоптатах или аспиратах за исключением слизистых оболочек или выделении культуры из образцов, полученных в асептических условиях из стерильного в норме очага (кровь, содержимое абсцесса, перитонеальная жидкость, аспираты) [11,12]. Выделение дрожжевых грибов со слизистых, с поверхности ран свидетельствует о колонизации дрожжевыми грибами.
Лечение инвазивного кандидоза
В отношении кандид эффективны все системные антимикотики, применяемые на современном этапе: амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, вориконазол, каспофунгин [13]. Итраконазол для перорального применения (в капсулах или в суспензии) не назначается в качестве стартовой терапии при инвазивном кандидозе, поскольку стабильная концентрация в крови достигается лишь через 1–2 недели приема препарата.
При инвазивном кандидозе выбор антимикотика и его дозирование определяются видовой принадлежностью выделенных грибов, его чувствительностью к противогрибковым препаратам, клиническим состоянием пациента. Во всех случаях кандидемии необходимо удалить венозный катетер.
Показанием для назначения флуконазола (Микосист) при инвазивном кандидозе являются: стабильное состояние пациента, отсутствие профилактического применения препаратов азолового ряда. Флуконазол назначается по 400 мг ежедневно, однократно в течение суток, внутривенно или в капсулах перорально. При выделении C. glabrata суточная доза удваивается до 800 мг в сутки, прием аналогичный. В двух рандомизированных исследованиях эффективность лечения кандидемий флуконазолом (400 мг/сутки) и амфотерицином В (0,5–0,6 мг/кг/сут) была сопоставимой [14,15]. Ввиду низкой токсичности дозирование флуконазола может быть увеличено до 1600 мг в сутки. В исследованиях продемонстрирован дозозависимый клинический эффект, однако достоверных отличий по эффективности терапии в случае эскалации дозы не было получено. Существенные токсические проявления (судороги, повышение уровня биохимических показателей крови) отмечены лишь при использовании флуконазола в суточной дозе 2000 мг.
Показаниями к назначению амфотерицина В являются нестабильное состояние больного при неидентифицированной видовой принадлежности выделенных дрожжевых грибов, инвазивный кандидоз, вызванный C. krusei. Суточная доза амфотерицина В составляет 0,7–0,8 мг/кг, при выделении C. krusei – 1 мг/кг. После стабилизации состояния и определения вида возбудителя амфотерицин В следует заменить на флуконазол.
При тяжелых состояниях или при выделении грибов, резистентных к флуконазолу, альтернативой амфотерицину В может быть липосомальная форма амфотерицина В или новые антимикотики – вориконазол и каспофунгин. Каспофунгин применяется только внутривенно, 70 мг в первый день с последующей поддерживающей дозой по 50 мг ежедневно. Вориконазол назначается внутривенно в первый день 6 мг/кг каждые 12 часов, в последующие дни – 4 мг/кг каждые 12 часов; пероральное применение составляет при массе тела больного более 40 кг – 400 мг каждые 12 часов в первые сутки, далее – по 200 мг каждые 12 часов, при массе тела менее 40 кг дозирование уменьшается в 2 раза.
С. lusitaniae, C. guilliermondii проявляют устойчивость к амфотерицину В. Препаратом выбора при этих патогенах являются флуконазол (400 мг/сут.), могут назначаться каспофунгин или вориконазол (в ранее указанных дозах).
Длительность применения противогрибковых препаратов при кандидемии и остром диссеминированном кандидозе должна составлять не менее 2–х недель с момента последнего выделения дрожжевых грибов из крови (или очага поражения) при условии полной регресии всех клинических проявлений инфекции. После завершения лечения рекомендуется наблюдать пациента не менее 6 недель ввиду возможного формирования поздних очагов гематогенной диссеминации (эндофтальмит, остеомиелит, хронический диссеминированный кандидоз).
Терапия кандидозного эндокардита комплексная, наряду с назначением антимикотиков обязательным является хирургическое лечение: удаление инфицированных клапанов сердца. В качестве стартовой терапии предпочтительно назначать амфотерицин В в максимально переносимых дозах – 1,0–1,5 мг/кг. Длительность применения антимикотиков после оперативного лечения должна быть не менее 6 недель. Для кандидозных эндокардитов характерна высокая частота рецидивов, поэтому период тщательного наблюдения за больным составляет не менее 1 года. При невозможности проведения оперативного лечения рекомендуется пожизненная терапия флуконазолом (200–400 мг/сут.) [12].
Лечение кандидозного менингита проводят вориконазолом (дозы – как при кандидемии) или амфотерицином В (1 мг/кг) или липосомальным амфотерицином В (5 мг/кг) или флуконазолом (400–800 мг) [12]. Из–за возможности рецидивов лечение следует проводить длительно, не менее 4 недель. Отменять антимикотики следует при условии стерилизации спинномозговой жидкости, ликвидации всех клинических проявлений инфекции, отсутствии поражения вещества головного мозга (контрольная МРТ). Следует учитывать, что стерилизация спинномозговой жидкости наблюдается раньше эрадикации инфекционного поражения паренхимы головного мозга. Терапия кандидозного менингита, ассоциированного с нейрохирургическим лечением, включает удаление инородного материала (катетеров, шунтов) и назначение антимикотиков.
В работах ряда исследователей продемонстированы преимущества профилактического применения флуконазола (Микосист) у пациентов хирургического профиля, входящих в группы высокого риска возникновения инвазивного кандидоза.
В исследовании Eggimann P. c соавт. показано, что профилактическое назначение флуконазола в дозе 400 мг в сутки пациентам с повторными абдоминальными операциями в сравнении с контрольной группой привело к достоверному снижению частоты кандидозного перитонита (4% против 35%, p=0,02), колонизации кандидами слизистых (15% против 62%, р=0,04) [16]. Аналогичные результаты получены Pelz R. c соавт. при назначении флуконазола тяжелым больным после операции и пребывающих в отделении интенсивной терапии более 3 дней [17].
Таким образом, профилактическое назначение флуконазола (Микосист) (400 мг/сут.) оправдано у больных высокого риска развития инвазивного кандидоза: пациентам с повторной перфорацией желудочно–кишечного тракта [12,7]. Неоправданное профилактическое применение антимикотиков больным с низким риском инвазивного кандидоза не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться побочными эффектами и индуцировать селекцию штаммов Candida spp., рефрактерных к противогрибковым препаратам.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Флуконазол в лечении грибковых инфекций у онкологических больных
Для цитирования: Сельчук В.Ю., Петухова И.Н., Багирова Н.С. и др. Флуконазол в лечении грибковых инфекций у онкологических больных. РМЖ. 2002;14:616.
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
В течение последних 20 лет частота инфекций, обусловленных оппортунистическими грибами, у онкологических больных существенно увеличилась. Если в 1970-80-х годах частота грибковых инфекций составляла всего 3-5%, то к настоящему времени она возросла в среднем до 25% (в зависимости от характера и локализации основного заболевания) [3, 8, 14].
Наиболее часто поражаются больные, страдающие лейкозами, реципиенты костного мозга (15-25%), менее часто – больные неходжкинскими лимфомами (10%), еще реже - больные солидными опухолями (5%) [8, 16].
Факторами риска развития грибковой инфекции являются агрессивная цитостатическая терапия, интенсивная антибиотикотерапия, лечение кортикостероидами, наличие центральных венозных катетеров [2, 4, 12].
Наиболее серьезными инфекциями, вызываемыми дрожжеподобными грибами рода Candida, являются кандидозные перитонит, пневмония, эндофтальмит и, конечно, кандидемия [6, 9].
Проведенные нами исследования спектра дрожжевых грибов, выделяемых у онкогематологических больных, выявили, что Candida albicans составляет 70,3%, C. glabrata - 7,9%, C. inconspicua - 4,8%, C. kefyr - 3,5%, C. tropicalis - 3,2%, C. parapsilosis - 2,9%, C. krusei - 1,3%, прочие виды Candida - < 1% каждый. В небольшом проценте также выделяются Geotrichum spp. (2,5%) и Saccharomyces cerevisiae (2,2%).
Анализ видового состава возбудителей инфекций у больных солидными опухолями, находившихся в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с июня 2001 по май 2002 г., показал, что наиболее часто кандиды высевались из зева - 36,3% и из мокроты - 32,9% (преимущественно в ассоциациях с бактериальными патогенами). Анализ спектра выделяемых дрожжеподобных грибов у больных солидными опухолями, проведенный в январе - мае 2002 г. на 110 штаммах микроорганизмов колориметрическим методом («Ауксаколор»), позволил выявить превалирование C. albicans (72/110, 65,5%).
Одним из основных препаратов для лечения инфекций, вызванных C. albicans, является флуконазол. Данный препарат имеется в двух формах (для внутривенного и для перорального введения), при этом биодоступность пероральной формы очень хорошая.
Флуконазол является триазоловым антифунгальным препаратом, механизм действия которого заключается в ингибировании a 14-деметилазы - фермента, необходимого для синтеза эргостерола, являющегося компонентом цитоплазматических мембран клеток дрожжевых грибов.
Активность данного препарата in vitro в отношении C. albicans является высокой. Так, среди штаммов, выделенных у онкогематологических больных, лишь 3,2% штаммов C. albicans были резистентны к флуконазолу и 2,4% штаммов имели промежуточную чувствительность [1]. Среди C. non-albicans резистентным к флуконазолу является C. krusei. Устойчивость к препарату демонстрируют отдельные штаммы C. glabrata.
В нашем исследовании, также проведенном in vitro методом «Фунгитест», среди 72 штаммов C. albicans, выделенных у больных солидными опухолями, 1 штамм (1,4%) был устойчив к низким концентрациям флуконазола in vitro и чувствителен к высоким концентрациям флуконазола. Среди 13 штаммов C. glabrata 2 штамма (15,4%) были чувствительны только к высоким концентрациям флуконазола.
Флуконазол хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После перорального приема более 90% препарата попадает в системный кровоток.
Препарат отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Концентрация препарата в ликворе составляет 70% от уровня препарата в сыворотке крови.
Период полувыведения препарата при нормальной функции почек больного составляет 27-34 часа. При почечной недостаточности дозы препарата уменьшаются, однако первая доза обычно в 2 раза превышает последующие и является нагрузочной.
Флуконазол является препаратом выбора при кандидозном эзофагите, кандидемии (при стабильном состоянии пациента), инфекции мочевыводящих путей, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений.
Стандартные дозы флуконазола при орофарингеальном кандидозе составляют 50-100 мг/сут. При кандидозном эзофагите в настоящее время рекомендуется применять дозу 400 мг с последующим уменьшением до 200 мг. Клинический эффект при кандидозном эзофагите составляет 95,1% [7].
При кандидозе мочевыводящих путей используется флуконазол в дозе 400 мг с последующим переходом на дозу 200 мг.
При кандидемии и стабильном состоянии больного применима доза флуконазола 600 мг, при нормализации температуры – 400 мг. Было показано, что активность флуконазола в дозе 400 мг при кандидемии (70%) была такой же, как активность амфотерицина В в дозе 0,5-0,6 мг/кг (79%) [9].
При инфекции, вызванной C. glabrata, можно достичь успеха, применив дозу флуконазола 800 мг в сутки. В отдельных случаях использовали даже дозу 1200 мг/сутки без каких-либо выраженных побочных эффектов [4].
Флуконазол является также наилучшим препаратом для профилактики диссеминированных кандидозных инфекций после трансплантации костного мозга [12, 15]. Введение флуконазола внутрь в дозе 400 мг/сут в течение 75 дней после трансплантации костного мозга эффективно снижало риск поверхностных и инвазивных кандидозных инфекций и смерти от кандидоза. Тем самым повышалась выживаемость больных после аллогенной трансплантации костного мозга [11].
Существуют также работы, показавшие, что флуконазол эффективно предотвращает патологическую колонизацию и инвазивный интраабдоминальный кандидоз у хирургических больных [2].
В нашем исследовании мы применяли флуконазол (Микосист) у 87 больных: 26 больных гемобластозами и 61 больного солидными опухолями.
При онкогематологических заболеваниях флуконазол назначали в дозе 200-400 мг/сутки в течение 5-14 дней при фебрильной нейтропении у больных с колонизацией грибами Candida двух и более локализаций. Препарат использовался во второй-третьей линии терапии в сочетании с антибактериальными препаратами, такими как цефалоспорины III-IV поколения, аминогликозиды, карбапенемы, ванкомицин. Клинический эффект отмечался у 17 (65%) больных. Среди остальных больных у 6 человек эффект был получен при переводе на терапию амфотерицином В, у 3 больных - от применения противовирусных препаратов.
Среди 61 больного солидными опухолями, получавшими флуконазол, раком легкого страдали 14 больных, раком желудка - 12, раком пищевода - 9, раком толстой кишки - 6, раком мочевого пузыря - 6, остеосаркомой - 4, прочими опухолями - 10 больных. Среди них 52 больных находились в послеоперационном периоде и имели следующие инфекционные осложнения: нагноение раны (18 больных), послеоперационная пневмония (30), послеоперационная инфекция мочевых путей, как правило, на фоне длительно стоящего мочевого катетера (17), гнойный эндотрахеит (1) и холангит (1). 15 больных имели несколько осложнений одновременно.
37 из 52 человек получали флуконазол в комбинации с антибактериальными препаратами (защищенные полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды) по поводу развившейся смешанной грибково-бактериальной инфекции. Доза препарата составляла 200-400 мг в сутки, длительность курса лечения варьировала от 5 до 10 суток. Клинический эффект комбинаций составил 100%.
В 15 из 52 случаев препарат назначали профилактически на фоне массивной антибактериальной терапии, начиная с 5 суток лечения. Грибковой суперинфекции не отмечено ни в одном случае.
9 из 61 больного солидными опухолями, страдавших остеосаркомой (4 человека), раком толстой кишки (3) и раком молочной железы (2), получали флуконазол по поводу фебрильной нейтропении, развившейся на фоне химиотерапии и/или лучевой терапии в качестве второй-третьей линии терапии в комбинации с антибактериальными препаратами. Эффект получен в 100% случаев.
Переносимость препарата была хорошей, однако в связи с тем, что больные получали флуконазол на фоне других, в том числе антибактериальных препаратов, оценить побочные эффекты флуконазола не представляется возможным.
Таким образом, опыт использования препарата флуконазол (Микосист) у онкологических больных показал его хорошую эффективность в лечении инфекционных осложнений, вызванных дрожжеподобными грибами рода Candida.
2. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б. Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. - Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2., N1, c. 24-28.
3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Иванова Л.Ф. и др. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями и гемобластозами. - Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2001, т.3., N3, с.92-93.
4. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение. - Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2.,N6, c. 184-189.
5. Ричардсон М.Д., Кокки М. Руководство по лечению системных микозов, 1999, 64.с.
6. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. - Москва, 2000, 472 с.
7. Ally R., Schurmann D., Kreisel W. et al. A randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter Trial of Voriconazole and Fluconazole in the Treatment of Esophageal Candidiasis in Immunocompromised Patients. - Clin Infect Dis, 2001; 33; 1447-54.
8. Bodey G.P. Disseminated candidiasis in neutropenic patients. - Int J Inf Dis, 1997, 1 (Suppl 1), S.2-5.
9. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Management of deep Candida infection in surgical and intensive care unit. - Intensive Care Med, 1994; 20; 522-528.
10. Eggimann P., Francioli P., Bille J. et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high-risk surgical patients. - Crit Care Med, 1999; 27; 1066-1072.
11. Marr K.A. Seidel K., Slavin M.A. et al. Prololnged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of randomized, placebo-controlled trial. - Blood, 2000; 96; 2055-2061.
12. Pelz R.K. Lipsett P.A., Swoboda S. et al. Candida Infections: Outcome and Attributable ICU Costs in Critically Ill Patients. - J Intensive Care Med 2000; 15; 255-261.
13. Vincent J.-L., Anaissie E., Bruining H. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. - Intensive Care Med, 1998; 24; 206-216.
14. Walsh T.J. Global expamsion of nosocomial candidiasis. - Int J Inf Dis, 1997, 1 (Suppl 1), S.1.
15. Warnock D.W. Fungal infections in neutropenia: current problems and chemotherapeutic control. - JAC, 1998, V.41 (Suppl.D), 95-105.
16. Winston D.J., Hathorn J.W., Schuster M.G. et al. A Multicenter, Randomized Trial of Fluconazole versus Amphotericin B for Empiric Antifungal Therapy of Febrile Neutropenic Patients with Cancer. - Am J Med, 2000; 108; 282-289.
Грибковые суперинфекции в онкологии
Для цитирования: Петухова И.Н., Дмитриева Н.В., Багирова Н.С. и др. Грибковые суперинфекции в онкологии. РМЖ. 2003;11:685.
Н ачиная с 50–60–х годов ХХ века отмечается постепенный неуклонный рост числа грибковых инфекций. По данным американской Системы надзора за нозокомиальными инфекциями (NNIS), в течение 10 лет, с 1980 по 1990 г., было отмечено увеличение числа грибковых инфекций с 2,0 до 3,8 на 1000 поступлений. Частота нозокомиальных грибковых инфекций мочевыводящих путей возросла с 9,0 до 20,5 на 10000 госпитализированных больных, частота хирургической раневой инфекции, вызываемой грибковыми микроорганизмами, увеличилась с 1,0 до 3,1 и частота фунгемии с 1,0 до 4,9 [6].
В 90–е годы был отмечен дальнейший рост числа грибковых инфекций, особенно у иммунокомпрометированных больных, к числу которых относятся и онкологические больные. Среди последних группой риска являются в первую очередь больные с фебрильной нейтропенией после проведения цитостатической терапии (особенно больные с острыми лейкозами), а также больные с осложнениями после хирургических вмешательств на брюшной полости и находящиеся в отделениях интенсивной терапии [1,3,16,18], получающие длительную и массивную антибактериальную терапию.
Наряду с антибиотикотерапией и угнетением иммунитета в результате агрессивной цитостатической терапии риску грибковой суперинфекции, т.е. развития грибковой инфекции на фоне уже имеющейся бактериальной инфекции, способствуют лечение кортикостероидами, наличие хронических заболеваний, более пожилой возраст больных [2,7,21].
Несмотря на то, что потенциально патогенными для человека являются более 100 видов грибов, причиной нозокомиальных инфекций являются не более двадцати из них. Превалируют дрожжеподобные грибы рода Candida. Значительно реже встречаются другие дрожжеподобные грибы (геотрихии, сахаромицеты), а также аспергиллы, Mucor, Fusarium spp., другие плесневые грибы [9,22].
В большинстве своем грибы рода Candida существуют как сапрофиты на коже, в желудочно–кишечном тракте, в области гениталий. Колонизация этих областей, особенно колонизация двух и более локалей, в условиях снижения иммунитета у больных, относящихся к группам риска, способна приводить к развитию грибковой суперинфекции.
По данным лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, в течение года (с июня 2001 года по май 2002 года) обсемененность патологических материалов (количество штаммов Candida spp. к количеству материалов, в которых был получен рост микроорганизмов) составила 22,4%. Частота выделения Candida spp. (количество штаммов Candida spp. к количеству больных, от которых они были получены) составляла 25,6%. Удельный вес дрожжеподобных грибов рода Candida (количество штаммов Candida spp. к общему количеству выделенных штаммов микроорганизмов – бактерий и грибов) составил 16,6%, при этом грибы рода Candida в три раза чаще выделялись в ассоциациях с бактериями, чем в монокультуре (74,1% в ассоциациях в сравнении с 25,9% – в монокультуре).
В зависимости от вида патологического материала удельный вес грибов рода Candida составлял в мазках из зева – 36,3%, в мокроте – 32,9%, в материале, взятом при бронхоскопии – 15,8%, в отделяемом из брюшной полости – 12,9%, в моче – 12,1%, в плевральной жидкости – 9,8%, в желчи – 6,2%, в раневом отделяемом – 7,9% (1,0–15,7% в зависимости от локализации раны), в крови – 6,0% (табл. 1).
Как уже было сказано выше, грибковые суперинфекции, как правило, развиваются на фоне и после проведения антибактериальной терапии, чаще всего в условиях колонизации грибковыми микроорганизмами. Одной из наиболее частых локализаций грибковой суперинфекции являются ротовая полость (орофарингеальный кандидоз, молочница ротовой полости).
В полость рта грибы попадают алиментарным путем, однако необходимо наличие факторов риска, чтобы возникла колонизация орофарингеальной зоны или инфекция. Лечение антибактериальными препаратами приводит к быстрой замене количественного и качественного состава микрофлоры полости рта с преобладанием некоторых видов микробов, в том числе Candida spp.
Орофарингеальный кандидоз встречается приблизительно у 30% онкологических пациентов после химиотерапии и более чем у 90% больных со СПИДом [18]. Redding S.W. и соавт. (2000) исследовали эпидемиологию орофарингеального кандидоза у больных, получавших лучевую терапию по поводу рака головы и шеи. Орофарингеальный кандидоз отмечался у 10 из 37 (27%) больных с признаками воспаления в полости рта и ротоглотки. У 3 из 10 (30%) кандидозная инфекция была вызвана non–albicans Candida.
По нашим данным, мазки из зева значительно чаще отражают колонизацию, чем грибковую суперинфекцию. Клинически молочница имела место лишь у 27,3% больных, у которых в мазках из зева выделялись грибы рода Candida, в первую очередь у тех пациентов, кто получал массивную антибактериальную терапию по поводу нейтропении.
Стандартной терапией кандидоза полости рта является флуконазол в дозе 100 мг в сутки. В исследовании Redding S.W. с соавт. (2000) у 1 больного, у которого выделялась C. rugosa, клинический эффект был получен при увеличении дозы флуконазола до 200 мг в сутки.
Колонизация дыхательных путей может осложнять хронические заболевания легких и происходит совместно с колонизацией бактериальной микрофлорой. Среди грибов, входящих в состав микрофлоры бронхов при ХНЗЛ, доля Candida spp. составляет около двух третей [5]. Источником служат колонии C. albicans, заселяющие полость рта и глотку. Грибы попадают в бронхи при аспирации содержимого полости рта. Этому также способствует длительная интубация.
В блоках интенсивной терапии колонизация наблюдается у 20% больных [2,5,10]. Массивная антибактериальная терапия способствует развитию грибковой суперинфекции в бронхах и легких. В то же время было отмечено, что в отсутствие нейтропении даже при колонизации кандидами 40% тяжелых больных кандидозная пневмония развилась лишь у 8% [13].
Тем не менее выделение культуры дрожжеподобных грибов из бронхиального дерева у больного с нейтропенией или находящегося в критическом состоянии даже при отсутствии прочих данных должно трактоваться, как множественная колонизация, заставляющая начинать превентивное лечение [5].
По нашим данным, кандидозная суперинфекция бронхов/легких по материалам, взятым при бронхоскопии, была обнаружена у 42 больных (грибы были выделены в 45 анализах). Это были больные, перенесшие операции различного объема по поводу рака легких, пищевода, желудка, получавшие в послеоперационном периоде массивную антибактериальную терапию (цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды) в отделении интенсивной терапии.
Также в течение 1 года Candida spp. были выделены нами из мокроты 317 больных (в 333 анализах). У 30,9% больных дрожжеподобные грибы выделялись до операции, в отсутствие проведения антибактериальной терапии и с большей степенью вероятности отражали колонизацию верхних дыхательных путей. В остальных случаях Candida spp. высевались у больных, получавших антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия (как правило, цефалоспоринами III поколения с или без аминогликозидов) как в послеоперационном периоде, так и на фоне терапии по поводу фебрильной нейтропении.
Наиболее часто возбудителем грибковых инфекций бронхов и легких являются Candida albicans. Крайне редко инфекцию могут вызывать C. glabrata, C.tropicalis и C. parapsilosis [5].
Из раневого отделяемого, включая отделяемое из дренажей в брюшной полости, дрожжеподобные грибы рода Candida нами были выделены в 74 случаях. В зависимости от локализации ран частота грибковых суперинфекций была различной и составляла от 1,0% при операциях по поводу опухолей костей и мягких тканей до 15,7% при операциях по поводу рака прямой и толстой кишки. В посевах, как правило, обнаруживали грибково–бактериальные ассоциации, в которых наряду с дрожжеподобными грибами наиболее часто обнаруживались энтерококки, кишечные, синегнойные палочки.
Высокой была частота грибковых суперинфекций (15,4%) при нагноении ран после операций по поводу рака мочевого пузыря. У подобных больных грибковые раневые инфекции обычно сочетались с грибковой суперинфекцией мочевых путей (кандидурией). Практически все кандидурии возникали у больных, получавших антибактериальную терапию, особенно в условиях стояния мочевого катетера.
Трактовка кандидурии (фунгурии), особенно в отсутствие симптомов, является достаточно сложной проблемой. Она может являться результатом контаминации образца мочи, колонизации мочевых путей или указывать на истинную мочевую инфекцию [8]. При оценке результатов важное значение имеет не только количество грибов в моче (>= 10 5 КОЕ/мл), но и присутствие различных факторов риска. В исследовании Carvalho M. (2001) у детей с фунгурией в 86% случаев имела место сопутствующая патология мочевыводящих путей, у взрослых в 28% случаев – сахарный диабет, в несколько меньшем проценте – нефролитиаз и доброкачественная гиперплазия простаты. У 38% детей и 43% взрослых с фунгурией имелись уретральные катетеры.
В исследовании Kauffmann C.A. (2000) была изучена эпидемиология фунгурии у 861 пациентов. Сопутствующая патология в виде сахарного диабета присутствовала у 39% больных, патологии мочевых путей – у 37,7% больных, злокачественных опухолей – у 22,2% больных. Сопутствующие инфекции другой этиологии имели место у 85%. 90% больных получали антибактериальные препараты. У 83,2% пациентов имелись мочевые катетеры.
По мнению Kremery S. (1999), другими важными факторами риска кандидурии являются пожилой возраст, наличие хронической почечной недостаточности, проведение гемодиализа, трансплантация почек, нефростомия.
Наиболее частым возбудителем фунгурии является Candida albicans, который, по разным данным, выделяется в 51,8–72,0% [14,15]. Реже встречаются грибковые суперинфекции мочевых путей, вызванные C.glabrata, С.krusei, C.tropicalis, другими дрожжеподобными грибами (Blastoschizomyces capitatus, Cryptococcus neoformans) и пр. [15,20].
Cпонтанное разрешение фунгурии нечасто [12]. В исследовании Kauffmann C.A. (2000) удаление мочевого катетера без дополнительного лечения приводило к эрадикации дрожжеподобных грибов в 35,3% случаев. Однако в настоящее время методом выбора грибковых суперинфекций мочевых путей является терапия флуконазолом в дозе 400 мг с последующим переходом на дозу 200 мг [4,22]. Наиболее серьезным осложнением бессимптомной фунгурии является фунгемия (кандидемия).
Роль антибактериальной терапии как фактора риска патологической колонизации Candida spp. и кандидозной инфекции подтверждена во всех исследованиях, касающихся эпидемиологии кандидемии. В частности, по данным Franklin P. с соавт (1992), 94% больных с кандидемией получали предшествующую антибактериальную терапию. Рядом авторов указывается на то, что наибольший риск избыточного размножения Candida spp. c последующей генерализацией связан с использованием цефалоспоринов, в частности, цефалоспоринов III поколения [11,19], в меньшей степени это связано с аминогликозидами и карбапенемами [19].
Таким образом, широкое использование антибактериальных препаратов для профилактики и лечения инфекционных осложнений у онкологических больных способствует росту числа грибковых суперинфекций, которые в отдельных случаях могут являться причиной инвазивного и диссеминированного кандидоза.
Своевременные диагностика и лечение грибковых суперинфекций позволяют не только избежать подобных осложнений, но и в целом улучшить качество жизни онкологических больных.
1. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре. – Инфекции и антимикробная терапия, 2001, т.3. N.6, с. 178–182.
2. Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., Гельфанд Е.Б. Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии. – Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2., N1, c. 24–28.
3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Иванова Л.Ф. и др. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями и гемобластозами. – Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2001, т.3., N3, с.92–93.
4. Клясова Г.А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение. – Инфекции и антимикробная терапия, 2000, т.2.,N6, c. 184–189.
5. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. – Москва, 2000, 472 с.
6. Anassie E, Bodey GP, Rolston K, et al. New spectrum of fungal infections in patients with cancer. – Rev Infect Dis 1989, 11: 369–378.
7. Bodey G.P. Disseminated candidiasis in neutropenic patients. – Int J Inf Dis, 1997, 1 (Suppl 1), S.2–5.
8. Carvalho M. Hospital–associated funguria: analysis of risk–factors, clinical presentation and outcome, 2001; 5(6): 313–8.
9. Edwards JE. Invasive candida infections: Evolution of a fungal pathogen. N Engl J Med, 1991; 324:1060–1062.
10. Franklin C., Metry M. Life–threatening Candida infections in the intensive care units. – Intensive Care Med, 1992; 7: 127–37.
11. Grosmanova T. [Use of sulperazone in acute surgical conditions] – Bratisl Lek Listy, 1999; 100 (12): 709–11.
12. Gubbins P.O. Current management of funguria. – Am J health Syst Pharm, 1999; 56 (19): 1929–35.
13. Haron E., Vartivarian S., Anaissie E. et al. Primary Candida pneumonia. Experience at a large cancer center and review of the literature. – Medicine (Baltimore), 1993, 72:3, 137–42.
14. Kauffmann CA. Prospective multicenter surveillance study of funguria in hospitalized patients. The National Institute for Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Mycoses Study Group. – Clin Infect Dis, 2000; 30 (1): 14–8.
15. Kremery S. Fungal urinary tract infections in patients at risk. – Int J Antimicrob Agents, 1999; 11 (3–4): 289–91.
16. Pelz R.K. Lipsett P.A., Swoboda S. et al. Candida Infections: Outcome and Attributable ICU Costs in Critically Ill Patients. – J Intensive Care Med 2000; 15; 255–261.
17. Redding S.W., Lopez–Ribot J.L., Kirkpatrick W.R. et al. Oropharyngeal candidiasis caused by non–albicans yeasts in patients receiving radiation therapy for head and neck cancer. – 40–th ICAAC, Sept. 17–20, 2000, Toronto, Canada, abstr. 230.
18. Ruhnke M. [Fungal infections in immunocompromised patients]. – Der Oncologie, 1999, 5, S.714–733.
19. Samonis G., Gikas A., Anassie E.J. et al. Prospective evaluation of effects of broad–spectrum antibiotics on gastrointestinal yeast colonization of humans. Antimicrob Agents Chemother, 1993; 37: 51–3.
20. Sobel J.D. Fungal infections of the urinary tract. – World J urol, 1999; 17 (6):410–414.
21. Vincent J.–L., Anaissie E., Bruining H. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. – Intensive Care Med, 1998; 24; 206–216.
22. Wise G.J., Talluri G.S., Marella V.K. Fungal infections of the genitourinary system: manifestations, diagnosis and treatment. – Urologic Clinics of North America, 1999, V.26, N 4. P.701–718.
Читайте также: