Лечение инсулинорезистентности при СПКЯ. Метформин при беременности
Обновлено: 27.04.2024
Согласно данным опроса, на Метформине успешно беременеют примерно 7 из 10 женщин с поликистозом. Основная роль препарата: улучшить восприятие инсулина тканями и таким образом уменьшить содержание глюкозы в крови, что в результате помогает устранить гиперинсулинемию и стимулировать собственную овуляцию.
Большинство забеременевших женщин пили Метформин (Глюкофаж, Сиофор) в дозировке 1500-2000 мг/день, поделенные на 2–3 приёма.
Далее обо всём подробнее.
Метформин при планировании беременности – статистика положительных и отрицательных отзывов
Метформин при СПКЯ стимулирует овуляцию и установление нормального цикла, что, в свою очередь, способствует наступлению беременности.
Именно с этой целью его прописывают женщинам с поликистозом яичников, планирующим рождение ребёнка. Препарат эффективен при инсулинорезистентности.
Я к сожалению нигде не нашла данных о числе реально наступивших беременностей во время лечения Метформином. Так появилась идея найти, проанализировать информацию и самостоятельно сделать подсчёт успехов и поражений на основе отзывов и опросов людей, опробовавших препарат.
Метформин не вызывает месячные напрямую, но способствует нормализации цикла и, соответственно, регулярности менструаций.
Изучая многочисленные позитивные и негативные отзывы об использовании Метформина (Глюкофажа, Сиофора), я получила такие результаты:
- Во время приёма препарата беременность наступила у 66,7% – это две трети всех планирующих.
- Оставшиеся 30,3% женщин пропили курс препарата три и более месяцев подряд, но зачатия так и не произошло.
Как видно из расчётов – препарат помогает зачать ребёнка двум третям женщин!
Из общего же числа всех планирующих с поликистозом (1476 чел.), в том числе и тех, кто не использовал Метформин, забеременели:
- самостоятельно – 27,91%;
- со стимуляцией овуляции – 14,32%;
- на Метформине – 13,31% (это положительные отзывы и их в 2 раза больше, чем отрицательных);
- после лапароскопии – 13,11%;
- при помощи курса ОК – 7,64%;
- в результате лапароскопии + стимуляции – 6,42%;
- после ЭКО – 3,92%;
- другим способом – 13,38%.
Из этого следует, что препарат назначается примерно 20% женщин с поликистозом и две из трёх принимавших успешно беременеют с его помощью!
Зачем назначается Метформин при поликистозе яичников
Согласно информации от ФГУ Эндокринологического научного центра о возможностях Метформина в восстановлении репродуктивной функции у женщин с СПКЯ, основными характерными симптомами поликистоза яичников являются:
- нерегулярные менструации (редкие или вообще отсутствуют);
- ановуляция (подтверждённая УЗИ или тестами);
- клинические проявления гиперандрогении (избыточности мужских гормонов) – это оволосение и облысение по мужскому типу, угри, себорея. Причём необязательно, что лабораторные анализы на андрогены при этом будут повышенными.
Мультифолликулярные яичники не всегда свидетельствуют о наличии СПКЯ, так как этот феномен случается у женщин с регулярной овуляцией и нормальным уровнем половых гормонов. И, наоборот, у женщин с поликистозом яичники могут быть абсолютно нормальными по структуре и размерам, хотя это редкое явление.
В основе развития СПКЯ и всех его проявлений, как указано в статье, зачастую лежит именно инсулинорезистентность (нечувствительность тканей к действию инсулина) и компенсаторная гиперинсулинемия. Далее я объясню более простыми словами, как это происходит.
Как связан повышенный уровень глюкозы в крови с ановуляцией
Повышенный сахар активизирует выработку инсулина. Инсулин действует подобно ключу, размыкающему способность тканей забирать глюкозу из крови и перерабатывать её. В результате этого уровень глюкозы в крови понижается.
Если есть инсулинорезистентность, то «ключ», или инсулин, не воспринимается жировой и мышечной тканями и глюкоза остаётся повышенной. В ответ на это в кровь поступает всё больше и больше гормона для снижения уровня сахара – так развивается компенсаторная гиперинсулинемия.
Хронически повышенный инсулин активизирует выработку андрогенов (мужских половых гормонов) в яичниках и надпочечниках. А избыточный уровень андрогенов угнетает созревание яйцеклеток и развитие фолликулов, что и приводит к ановуляции, сбоям цикла и другим проявлениям СПКЯ.
Как зависит наступление беременности на Метформине от глюкозотолерантного теста (ГТТ)
Во время изучения нескольких сотен отзывов женщин, принимавших Метформин и успешно зачавших ребёнка, я обнаружила вот какую закономерность: в 38% случаях имеется реально подтверждённое анализами нарушение толерантности к глюкозе (неспособность организма усваивать сахар крови из-за проблем с инсулином).
Ещё примерно половина всех удачно забеременевших (согласно данным отзывов) либо вообще не сдавали ГТТ – 30,9%, либо не дали никакой информации по этому поводу – 19,3%. Есть также случаи, когда инсулинорезистентность действительно не подтвердилась, их 12%.
Согласно данным неудачных отзывов (когда Метформин не привёл к беременности), цифры по ГТТ были следующими:
- есть инсулинорезистентность у 22,6% женщин;
- не делали теста 42% женщин и нет информации у 12% опрошенных;
- нет инсулинорезистентности в 22,6% случаях.
Отсюда следует вывод, что шансы на беременность после приёма Метформина выше, если помимо основных проявлений СПКЯ есть также инсулинорезистентность.
Если вам назначили Метформин при СПКЯ и у вас инсулинорезистентность имеется, то этот сенситайзер (увеличитель чувствительности) с большей долей вероятности поможет вам вернуть овуляцию и благополучно зачать в течение 3-12 месяцев лечения.
Какие показатели ГТТ говорят о нарушении толерантности к глюкозе
В случае когда вы не сдавали ГТТ, но хотите проверить толерантность к глюкозе, то вот краткое описание теста и полученных результатов.
Глюкозотолерантный тест обычно сдаётся в два этапа, кровь натощак и через 2 часа после перорального приёма «нагрузки» (обычно это 75 г глюкозы, растворённой в 250-300 мл кипячёной воды).
Нормативы по содержанию глюкозы в крови могут несколько отличаться в разных лабораториях. Это главным образом зависит от реагентов, оборудования и условий оценки полученных результатов. Ниже я привожу наиболее часто встречающиеся показатели.
Полученные результаты следует понимать следующим образом:
Первая сдача крови до «нагрузки» (натощак)
Норма глюкозы в крови: 4,1-6,1 ммоль/л., 7 ммоль/л и больше – сахарный диабет.
Спустя 2 часа после «нагрузки»
Норма: менее 7,8 ммоль/л.
Сахарный диабет: больше 11,1 ммоль/л.
ГТТ запрещено сдавать, если обычный клинический анализ крови на сахар (натощак) показал результат 7 ммоль/л и выше (у диабетиков), иначе после принятия «нагрузки» возможно развитие гипергликемической комы.
Поможет ли вам Метформин забеременеть – зависит от трёх факторов
Изучите внимательно каждый из нижеперечисленных факторов, который отрицательно влияет на эффективность лекарства, возможно, поработав с ними, вы забеременеете быстрее:
- Проявления СПКЯ возникли не по причине (не только по причине) инсулинорезистентности. Дело в том, что кистозноизменённые яичники, ановуляция или гиперандрогения – это неспецифичные симптомы. Они могут возникать на фоне совершенно разных расстройств;
- Недостаточная доза и длительность приёма препарата. Рекомендованная минимальная рабочая доза при поликистозе 1700 мг/день в течение 3-6 месяцев, но в некоторых случаях требуются большие дозы (2550–3400 мг) и более продолжительная терапия;
- Есть другие заболевания, препятствующие наступлению беременности (трубная непроходимость, мужской фактор, генетика и другие).
- Индекс массы тела менее 18,5 и более 30.
ИМТ определяется как вес в килограммах, поделённый на квадрат роста в метрах. Например, у меня вес 62 кг и рост 1,63 м:
62/1,63*1,63=23 (норма).
Теперь о каждом факторе подробнее.
Какие болезни способствуют развитию симптомов, подобных СПКЯ
- Как я уже упоминала выше, при поликистозе необязательно наличие определённых изменения в яичниках по УЗИ: уплотнение капсулы (более 1 мм), увеличение объёма яичников в несколько раз, множественные фолликулы (больше десяти), размещённых по периферии в виде ожерелья и т. д.
Примерно в 5% случаев поликистоза структура и размер яичников остаются нормальными, хотя образования доминантных фолликулов и овуляции нет.
- Диагноз СПКЯ, помимо изменений на УЗИ, подтверждается наличием других характерных симптомов. Главным образом это ановуляция и нерегулярные циклы, а также визуальные признаки гиперандрогении (например, сильная волосатость по телу, облысение, жирная кожа, прыщи). Так вот, все эти проявления могут быть следствием или инсулинорезистентности, или других нарушений в организме.
Метформин – это инсулиновый сенситайзер. Он помогает тканям лучше усваивать инсулин и перерабатывать глюкозу и его эффективность будет ниже, если первопричиной проявлений поликистоза стала не гиперинсулинемия (бывает у 50-70% женщин с СПКЯ), а другие патологии.
Заболевания, которые приводят к проявлениям СПКЯ
Болезни, которые также вызывают ановуляцию и клинические проявления, похожие на повышенный уровень мужских гормонов:
- нарушение работы щитовидной железы (диагностируется путём сдачи гормонов ТТГ, основных гормонов щитовидки свободного Т3 и Т4 и других). При трудностях с зачатием плюс наличии характерных клинических признаков гинеколог в обязательном порядке направит вас на обследование работы щитовидки;
- гиперпролактинемия (в норме у некормящих женщин уровень пролактина меньше 27 нг/мл). Основной характерный симптом гиперпролактинемии при отсутствии беременности и лактации – это выделения из груди. Важно, что измерения уровня пролактина в крови следует повторить несколько раз, поскольку его уровень всё время изменяется в течение дня;
После завершения лактации в течение 2-3 лет ещё сохраняется немного молозива и это нормально.
- новообразования, продуцирующие андрогены (клинические проявления заболевания те же). Диагностики андрогенпродуцирующих опухолей яичников или надпочечников используется КТ/МРТ, ПЭТ, УЗИ ОМТ и брюшной полости, исследование крови на гормоны, клинический анализ крови и мочи;
- неклассическая ВДКН (врождённая дисфункция коры надпочечников). Основным симптомом заболевания считается внешние проявления гиперандрогении, а также сбои цикла и первичное бесплодие (отсутствие беременности 12 и более месяцев). Для отслеживания НК-ВДКН отслеживаются количество тестостерона, андростерона, ДГЕА-С, гонадотропинов, пролактина, 17-ОНП. Кроме того, используется проба с АКТГ (надпочечники стимулируются с помощью АКТГ и через 60 минут сдаётся гормон 17-ОНП – подтверждает диагноз результат – 50-300 нмоль/л).
Установлено, что у 10% женщин с СПКЯ имеется неклассическая ВДНК. Однако хорошей новостью является то, что примерно половина всех случаев заканчиваются самостоятельным наступлением беременности даже без лечения. Так что если у вас инсулинорезистентность и НК-ВДНК, примерно в 50% случаев достаточно одного препарата Метформина (решает врач).
Для того чтобы повысить свои шансы на успешное зачатие необходимо установить все возможные нарушения, приведшие к СПКЯ, и параллельно с Метформином принимать лекарства от сопутствующих расстройств.
Лучшие дозы Метформина для стимуляции овуляции и беременности
Согласно положительным отзывам женщин, использовавших Метформин для наступления беременности, наиболее частая доза препарата (в 60% отзывов) – это 1500, 1700 или 2000 мг/сут.
Период лечения, достаточный для благополучного зачатия, от одного-трёх до 9 месяцев.
Эффект от лечения препаратом носит накопительный характер, поэтому в большинстве случаев для того, чтобы восстановился цикл и начались овуляции требуется время.
Если вам предстоит стимуляция овуляции Кломифеном или гонадотропинами, в естественном цикле или ЭКО, то лечение Метформином лучше начать заблаговременно, примерно за три месяца до начала стимуляции. В коротких протоколах рекомендовано минимум за 4 недели начать приём инсулинового сенситайзера. И также на фоне приёма этого лекарства снижается вероятность наступления многоплодной беременности.
Что касается эффективности стандартных доз (1700 мг/сут) при различных проявлениях СПКЯ, то необходимо помнить следующее:
- если ИМТ выше 30 – вероятно стандартная дозировка может оказаться недостаточной и доктор порекомендует вам постепенное её увеличение до 2500-3000 мг/сут;
- чем активнее проявляется гиперандрогения (например, есть и гирсутизм, и акне, и себорея), тем меньшим будет результат от приёма обычной дозы препарата. Причём Метформин сработает куда лучше, если наряду с редкими менструациями и ярко выраженной гиперандрогенией будет также подтверждённая инсулинорезистентность.
Длительность приёма препарата может быть разной – от нескольких месяцев до нескольких лет. Лечение прекращается при возникновении серьёзных побочных эффектов, наступлении беременности или когда исчезнет нарушение толерантности к глюкозе (подтверждается анализами).
Дополнительные к Метформину методы устранения сразу нескольких проблем с зачатием
Диагностика и ещё раз диагностика! Очень часто причиной бесплодия является не одна проблема, а целый комплекс болезней.
Если вам назначили Метформин – значит, как минимум, одна причина отсутствия беременности у вас обнаружена. Но также возможно, что зачатия нет сразу по нескольким причинам. Чем раньше эти причины установить, тем дешевле и быстрее вы забеременеете.
Вот что я, как опытный «планировщик беременности» (для рождения двоих детей мне потребовалось 11 лет) вам рекомендую:
- Если партнёр ещё не исследован – сделайте спермограмму с морфологией по Крюгеру.
- При высокой вероятности трубного фактора – это когда спайки пережимают трубы и яйцеклетка не может встретиться со сперматозоидом – рекомендуется пройти диагностическую лапароскопию. Заодно во время процедуры врач удалит кисты (если есть) и сделает насечки или точки в оболочке яичников. Это поможет наступлению овуляции.
Любые полостные операции (на животе), острые и хронически воспаления, а также половые инфекции многократно увеличивают вероятность появления спаек. Подумайте о лапароскопии, если в течение 3-6 месяцев Метформин не даст результата.
- В случае гормональных отклонений рекомендуется стимулирование овуляции Кломифеном, а если реакции яичников нет – нет доминантных фолликулов – можно использовать гонадотропины (о стимуляции Гоналом-ф читайте в этом разделе).
Это основные причины отсутствия беременности, но есть ещё и другие: физиологический, иммунологический, психологический факторы, хромосомная и генная патология. О них есть очень подробная статья.
Метформин в протоколе эко
Если для овуляции вы уже использовали ранее ОК, лапароскопию или препараты-стимуляторы и все эти средства не помогли забеременеть, то можно действовать следующим образом:
- пропить Метформин (Сиофор, Глюкофаж) три–шесть месяцев. За это время должна восстановиться овуляция;
- если овуляции нет, остаётся два варианта – ждать естественной беременности (по статистике почти 28% женщин с СПКЯ беременеют самостоятельно) или готовиться к ЭКО.
При ЭКО женщинам с СПКЯ Метформин также назначается. Он ускоряет ответ яичников на стимуляцию, благодаря чему планирующей нужно меньше дней, чтобы выросли фолликулы, и меньшая доза стимулирующего препарата. Таким образом автоматически снижается вероятность развития СГЯ (синдрома гипперстимуляции яичников).
Согласно данным исследования препарат не влияет на успешность протокола и частоту наступления беременности. Однако он уменьшает период стимуляции в среднем примерно на 4 дня, а также требуемую дозу стимулятора.
Самостоятельная работа над весом, активностью и питанием
Доказано, что недостаточный вес, точно так же как и ожирение блокирует нормальную работу репродуктивной системы. Отсюда сбои цикла и ановуляция.
Если ваш ИМТ меньше 18,5 (например, при росте 1,6 м вес менее 47 кг) циклы пропадают и Метформин в этом случае вряд ли поможет вернуть овуляцию.
При ИМТ более 30 (например, при росте 1,6 вес 79 кг и выше) баланс гормонов также нарушен. Даже если сенситайзер отрегулирует уровень инсулина в крови, высока вероятность, что ановуляция сохраниться.
Если вам назначили Метформин (Глюкофаж, Сиофор) и у вас лишний вес или ожирение, ИМТ выше 25 параллельно придерживайтесь стола № 9 (можно найти в интернете) и ежедневно занимайтесь физкультурой хотя-бы по 30 минут.
Помогает ли Метформин похудеть
В интернете есть много информации о том, как с помощью Метформина можно сбросить вес. На самом деле препарат только повышает толерантность к глюкозе, что приводит к уменьшению гиперинсулинемии и нормализации уровня мужских гормонов, но не сжигает жир.
Только совместно с правильным питанием (гипогликемическая диета) и физическими нагрузками будет эффект от лечения этим препаратом.
Масса тела для овуляции имеет большое значение. Если у вас есть отклонение от нормы, то начинайте самостоятельную работу над коррекцией веса, хотя бы на время планирования и беременности. Так вы повысите эффективность Метформина и шансы на скорое зачатие.
Запомните, препарат эффективнее при нормальном ИМТ (18,5-25)!
Можно ли принимать Метформин при беременности
Согласно классификации Метформина по FDA, он относится к категории В – исследования проводились на животных и в результате не показали отрицательного влияния на плод. Тестирования с участием беременных женщин не проводилось.
Вопрос о целесообразности принятия препарата во время беременности решает только врач в каждом индивидуальном случае. Когда потенциальный риск для плода гораздо меньше риска для мамы от нелечения.
Согласно отзывам, чаще всего приём таблеток сразу же прекращается, как только беременность подтвердилась. На период лактации препарат не назначают.
Итоги
Итак, Метформин – препарат, применяемый для лечения инсулинорезистентности. Он постепенно нормализует концентрацию глюкозы в крови и, как следствие, устраняет хроническую гиперинсулинемию.
Если причиной развития поликистоза яичников стало нарушение толерантности к инсулину (при ИМТ свыше 30 вероятность существенно возрастает), то Метформин (Глюкофаж, Сиофор) вам непременно поможет. Это подтверждает статистика – две трети женщин успешно беременеют во время приёма препарата.
Применение метформина при синдроме поликистозных яичников.
Новое об использовании метформина для лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).
Применение антидиабетического препарата метформина является одним из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников на Западе. К сожалению, этот вид терапии пока очень мало распространен в нашей стране. В Центре иммунологии и репродукции мы применяем метформин (сиофор, глиформин) с целью дополнительного средства восстановления овуляции и достижения беременности при СПКЯ с 1998 г. За это время мы на своем опыте убедились в благотворном действии препарата на гормональные и клинические показатели у больных. Данная подборка является переводом резюме нескольких недавних публикаций на эту тему.
Терапия метформином ведет к уменьшению проявлений гиперандрогении и гиперинсулинемии у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).
Kolodzieczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ., et al // Fertil Steril. 2000 Jun; 73(6): 1149-1154
Цель исследования: оценить влияние 12-недельной терапии метформином на клинические и гормональные показатели при СПКЯ.
Вид исследования: проспективное.
Группа пациентов: 39 женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией натощак.
Методы: 12 недель перорального приема метформина (500 мг 3 раза в день).
Главные критерии оценки результатов: уровень инсулина, тестостерона, ДЭА-сульфата, инсулиноподобного фатора роста-1 (ИФР-1), гонадотропинов, секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) и клинические признаки, такие как: акне (угревая сыпь), гирсутизм, продолжительность менструального цикла. Была проведена оценка клинических признаков и уровня гормонов до начала терапии метформином и после ее окончания.
Результаты: Результатом терапии метформином явилось существенное снижение концентрации инсулина натощак и уровня общего тестостерона и повышение уровня СССГ, которое привело к уменьшению показателя свободного тестостерона. Кроме того, отмечалось существенное прогрессирующее снижение индекса массы тела, соотношения окружности талии/бедер, уменьшение проявлений гирсутизма, акне и нормализация менструального цикла. Не было отмечено изменений в уровне ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Множественный регрессионный анализ продемонстрировал, что наиболее существенное снижение и показателей общего и свободного тестостерона после терапии метформином наблюдалось у пациенток с выраженной гиперандрогенией. Ответ на применение метформина в группе пациенток с повышенным и нормальным уровнями ДЭА-сульфата был различным. В группе женщин с повышенным уровнем ДЭА-сульфата отмечалось меньшее количество случаев нормализации менструального цикла, увеличение уровня ИФР-1 после лечения и не отмечалось уменьшения проявлений гирсутизма.
Заключение: результатом терапии метформином у пациенток с СПКЯ явилось снижение концентрации инсулина, а также общего и биодоступного тестостерона, что привело к заметному клиническому уменьшению проявлений гиперандрогении. Реакция на лечение метформином зависит от степени гиперандрогении и функции надпочечников.
Влияние метформина на резистентность к инсулину и стероидогененез в яичниках у женщин с синдром поликистозных яичников (СПКЯ).
Unluhizarci K, Kelestimur F, Bayram F, et al // Clin Endocrinol. (Oxf.) 1999 Aug; 51(2):231-6
Цель исследования: Синдром поликистозных яичников является разновидностью функциональной яичниковой гиперандрогении и встречается приблизизительно у 5-10% женщин репродуктивного возраста. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия представляются почти универсальными составляющими синдрома поликистозных яичников. Нарушенная регуляция фермента цитохром Р450с17альфа вызывает повышенную выработку андрогенов яичниками при СПКЯ. Целью настоящего исследования было установить, повлияет ли снижение концентрации инсулина в результате воздействия метформина на снижение уровней ФСГ, ЛГ, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и андростендиона, а также на гиперреактивность теста с бусерелином у женщин с СПКЯ.
Методы: Наличие гиперинсулинемии у 16 женщин с СПКЯ было подтверждено пероральным тестом на толерантность к глюкозе (ПТТГ), и результаты были сравнены с показателями 13 здоровых женщин. Уровни ФСГ, ЛГ, 17-ОНП и андростендиона в пробе с бусерелином были измерены у всех женщин с СПКЯ до и после 12 недельной терапии метформином (500 мг дважды в день перорально).
Результаты: Результаты в группе пациенток с гиперинсулинемией сравнивались с результатами, полученными у здоровых женщин. Терапия метформином нормализовала менструальную функцию у 25% женщин с СПКЯ, а также улучшила чувствительность к инсулину и снизила базальный уровень инсулина и его уровень после нагрузки глюкозой. Однако ответные уровни гормонов (ФСГ, ЛГ, 17-ОНП и андростендиона) в пробе с бусерелином остались без изменений.
Выводы: очевидно, что СПКЯ часто связан с выраженным повышением резистентности к инсулину и гиперинсулинемией. Эти расстройства объясняют широкую распространенность нарушенной толерантности к глюкозе у женщин с СПКЯ, и в такой ситуации метформин оказывает благотворное действие на чувствительность к инсулину. Уменьшение гиперинсулинемии существенным образом не сказывается на активности фермента цитохром Р450с17альфа в яичниках. Однако метформин может быть использован для лечения пациенток с ожирением и СПКЯ в качестве адъювантной терапии. Желательно проведение долгосрочных исследований, направленных на выяснение механизма эндокринологических эффектов метформина у женщин, страдающих СПКЯ.
Инсулинорезистентность, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и терапия метформином.
Pugeat M, Ducluzeau PH // Drugs. 1999; Suppl 1:41-6; discussion 75-82
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - одно из наиболее часто встречающихся нарушений функции яичников у женщин репродуктивного возраста. СПКЯ характеризуется хронической ановуляцией и избыточной продукцией андрогенов, клинически проявляющейся нерегулярным характером менструаций, гирсутизмом и появлением угревой сыпи. Инсулинорезистентность и как следствие этого гиперинсулинемия были выявлены у пациенток с СПКЯ, независимо от наличия просто избытка массы тела или явного ожирения. Поскольку инсулин оказывает прямое воздействие на продукцию андрогенов в яичниках in vitro, инсулинорезистентность может играть решающую роль в патофизиологии СПКЯ. И хотя молекулярные механизмы резистентности к инсулину при СПКЯ до конца неясны, у некоторых пациенток с СПКЯ было обнаружено избыточное инсулин-независимое фосфорилирование серина бета-субъединицы рецептора к инсулину, что позволило предложить новый механизм развития инсулинорезистентности. В последнее время был проведен ряд исследований влияния коротких курсов лечения препаратами, повышающими чувствительность к инсулину, на инсулинорезистентность при СПКЯ. Исследования с контрольными группами показали, что прием метформина, обеспечивая уменьшение массы тела, может снижать уровни инсулина натощак и после нагрузки. Другие исследования показали, что применение метформина в дозировке 500 мг три раза в день уменьшает секрецию инсулина и продукцию 17-альфа-гидроксипрогестерона яичниками с восстановлением самостоятельной или индуцированной кломифеном овуляции, независимо от потери веса. Эти данные позволяют рассматривать применение метформина и других повышающих чувствительность к инсулину лекарств в качестве нового подхода к лечению гиперандрогении яичникового генеза и нарушенной овуляции при СПКЯ. Они также позволяют предполагать, что длительный прием метформина может быть полезным в лечении инсулинорезистентности в плане снижения риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа (инсулиннезависимого СД) и сердечно-сосудистых осложнений у этой группы пациенток.
Seal FG, Robinson RD, Neal GS // J Reprod Med. 2000 Jun; 45(6):507-510
Обоснование: Бесплодие - одно из основных проявлений СПКЯ, состояния, характеризующегося хронической ановуляцией, гиперинсулинемией и гиперандрогенемией. Гиперинсулинемия приводит к повышенной выработке андрогенов в яичниках, вызывая атрезию фолликулов и ановуляцию. Метформин, препарат, повышающий чувствительность к инсулину в тканях и снижающий уровень инсулина в сыворотке крови, восстанавливает овуляторную функцию и повышает фертильность у женщин с СПКЯ. Мы приводим три случая из нашей клиники, подтверждающих данную гипотезу.
Описание случаев. В клинике репродуктивной эндокринологии наблюдались три пациентки с документально подтвержденным диагнозом СПКЯ, длительно существующим бесплодием и клинически диагностированной инсулинорезистентностью.
У первой пациентки отмечалась гиперандрогения, кожные проявления инсулинорезистентности в виде acantosis nigricans, а также устойчивость к многочисленным курсам стимуляции овуляции кломифен-цитратом. У второй пациентки наряду с ановуляцией были выявлены гипертензия, гиперлипидемия и нарушение толерантности к глюкозе. Третья пациентка очень желала наступления беременности, но при этом она страдала плохо управляемым сахарным диабетом II типа.
Все больные получали метформин, в результате чего овуляция восстановилась, и наступила беременность.
Выводы: Три описанных случая отражают гетерогенную природу СПКЯ. Коррекция фонового нарушения — инсулинорезистентности - метформином привела к наступилению беременности. Эти наблюдения позволяют сделать предположение, что терапия метформином является полезным дополнительным компонентом лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ.
Терапия метформином снижает реакцию цитохрома Р-450с17альфа в яичниках на стимуляцию хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) у женщин с инсулинорезистентным СПКЯ.
la Marca A, Egbe TO, Morgante G, et al // Hum Reprod. 2000 Jan;15(1):21-3
Недавно было сделано предположение, что две составляющие СПКЯ: гиперинсулинемическая инсулинорезистентность и повышенная активность цитохрома Р-450с17альфа в яичниках — патогенетически взаимосвязаны друг с другом. Целью данного исследования явилась проверка гипотезы о взаимосвязи гиперинсулинемиии и повышенной активности цитохрома Р-450с17альфа. При этом использовался тест с ХГЧ, который является более приемлемым стимулятором функции яичников, чем гонадотропин-рилизинг гормон (Гн-РГ), в плане выявления изменений стероидогенеза в яичниках. В исследовании приняли участие 11 женщин с СПКЯ в сочетании с гиперинсулинемией. В/м им вводился ХГЧ (10000 ед.) и проводилось взятие крови в момент введения препарата и спустя 8, 12, 16 и 24 часа. На следующий день начинался курс приема метформин (500 мг трижды в день) продолжительностью 30 — 32 дня. По окончании курса повторно проводился тест с ХГЧ. У двух женщин после приема метформина восстановилась овуляция. Применение метформина вызвало уменьшение площади под кривой концентрации инсулина в пробе на толерантность к глюкозе (75 г глюкозы per os ) в течении 2ч, снижение уровня свободного тестостерона и увеличение концентрации секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) в плазме крови. Уровень 17-гидроксипргестерона в плазме в ответ на введение ХГЧ оказался значительно ниже после применения метфомина . Данное исследование наглядно продемонстрировало, что применение метфомина ведет к снижению стимулированной активности цитохрома Р-450с17альфа в яичниках у женщин с СПКЯ.
Влияние метформина на инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1) и ИФР-1-связывающий белок при СПКЯ.
Целью данного исследования была проверка возможного влияния метформина на плазменную концентрацию ИФР-1 и ИФР-1-связывающего глобулина при СПКЯ. Это было открытое исследование, проводимое кафедрой акушерства и гинекологии университета города Сиены в Италии. 17 женщин с СПКЯ получали метформин в дозе 500 мг трижды в день. Терапия продолжалась 30-32 дня, после чего которой проводились контрольные измерения учитываемых параметров (плазменные концентрации ЛГ, ФСГ, эстрадиола, свободного тестостерона, ИФР-1, ИФР-1-связывающего глобулина, секс-стероидсвязывающего глобулина и инсулина). Терапия метформином привела к заметному уменьшению площади под кривой концентрации инсулина, снижению уровня свободного тестостерона и повышению концентрации секс-стероидсвязывающего белка в плазме крови. Также было отмечено статистически незначимое повышение уровня ИФР-1-связывающего глобулина и значимое увеличение концентрации ИФР-1 в плазме. Соотношение ИФР-1/ИФР-1-связывающий белок заметно снизилось по окончании курса терапии по сравнению с исходным значением этого показателя.
Представляется целесообразным применение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, таких как метформин, с целью разрыва патогенетической взаимосвязи между гирепинсулинемией и гормональными нарушениями при СПКЯ.
Влияние метформина на стероидогенез в надпочечниках у женщин с СПКЯ.
la Marca A, Morgante G, Paglia T, et al // Fertil Steril. 1999 Dec;72(6):985-9
Цель исследования: определить, вызывает ли применение метформина изменения в надпочечниковом стероидогенезе у женщин с СПКЯ.
Место проведения: кафедра акушерства и гинекологии университета города Сиена, Италия.
Контингент исследуемых: 14 женщин с диагнозом СПКЯ.
Объект исследования: пробы крови, полученные за 15 мин. до начала введения АКТГ, непосредственно перед введением препарата и спустя 15, 30, 45 и 60 мин. после его введения. После терапии метформином в течении 30-32 дней (ежедневно 500 мг трижды в день) был проведен повтор вышеназванной пробы с АКТГ.
Основные оцениваемые параметры: уровень андрогенов надпочечникового происхождения перед началом пробы с АКТГ и после нее.
Результаты: овуляция в ответ на терапию метформином произошла у 2 женщин (14%). Было отмечено существенное снижение концентрации свободного тестостерона и повышение уровня секс-стероидсвязывающего белка в плазме крови. Применение метфомина вызвало заметное снижение уровней 17-альфагидроксипрогестерона, тестостерона, свободного тестостерона и андростендиона в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Соотношение 17-альфагидроксипрогестерон/прогестерон, отражающее акативность 17альфа-гидроксилазы, и соотношение андростендион/17-альфагидроксипрогестерон, отражающее активность 17,20-лиазы, были заметно уменьшены после месяца применения метформина, что указывает на снижение активности данных ферментов.
Выводы: применение метформина у женщин с СПКЯ, которые не были специально отобраны по каким-либо дополнительным параметрам, привело к снижению активности стероидогенеза в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Эти данные подтверждают предположение, что высокая концентрация инсулина при СПКЯ может вызывать повышение уровня андрогенов надпочечникового происхождения в плазме крови.
Лечение инсулинорезистентности при СПКЯ. Метформин при беременности
Терапия поликистоза яичников. Препараты
При выборе лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) перед врачом встает множество вопросов. Перед определением целей и составлением плана лечения следует учесть пожелания пациентки. Может понадобиться комбинированная терапия, и врач обязан адекватно информировать женщину о том, чего можно ожидать от лечения. Следует подчеркнуть уменьшение долгосрочного риска для здоровья независимо от основных жалоб пациентки.
Снижение массы тела при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)
Меры, направленные на снижение массы тела, должны быть одной из главных составляющих любой схемы терапии пациентки с избыточной массой (ИМТ=26 и более). Для закрепления эффекта при удачном снижении массы тела необходимы диета и физические упражнения, а для тех, кто испытывает затруднения в достижении эффекта, показана консультация диетотерапевта.
У больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), страдающих ожирением, при нормализации массы тела выявляют повышение содержания ГСПГ, снижение концентрации свободного тестостерона и улучшение показателей инсулиновых проб натощак.
Пероральные контрацептивы при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)
Комбинированные пероральные контрацептивы служат основой терапии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин, не планирующих беременность. Контрацептивы угнетают гипофизарный ЛГ, вторично уменьшая овариальную секрецию андрогенов, повышая количество глобулина, связывающего половой гормон (ГСПГ) и снижая концентрацию свободного тестостерона. Одновременно эти препараты регулируют менструальный цикл и снижают риск развития гиперплазии и злокачественных образований эндометрия.
Однако существует вероятность незначительного снижения чувствительности к инсулину.
Korytkowski и соавт. показали, что кратковременный курс комбинированных пероральных контрацептивов при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) приводит к незначительному снижению чувствительности к инсулину и не изменяет исходное повышение количества триглицеридов. Однако у здоровых женщин комбинированные пероральные контрацептивы обусловливают еще более выраженное снижение чувствительности к инсулину наряду с существенным повышением содержания триглицеридов.
Более долгосрочное влияние этих препаратов на чувствительность к инсулину и липопротеиновый профиль не нашли отражения в литературе. Больные с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) более подвержены риску развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому необходимо дальнейшее изучение безопасности длительной гормональной терапии.
Антиандрогены при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)
Антиандрогены обычно используют в качестве дополнения к пероральным контрацептивам при лечении гирсутизма, также обнаружена их способность положительно влиять на процессы овуляции и восстанавливать регулярность менструальных циклов. Важно помнить, что все препараты этой группы обладают тератогенными свойствами и способны феминизировать плод мужского пола, поэтому назначать их можно только при условии надежной контрацепции.
Спиронолактон — антагонист альдостерона, чаще всего применяемый как дополнительное средство при лечении гирсутизма. Он конкурирует за участки связывания тестостерона в сально-волосяном комплексе, ингибирует 5а-редуктазу и угнетает синтез андрогенов, нарушая функции цитохрома Р450. В свете калий-сберегающего эффекта этого препарата важно его назначение женщинам с недостатком калия или артериальной гипертензией.
Флутамид — нестероидный антиандроген, конкурирующий за АР. У больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) с ановуляцией на фоне лечения флутамидом восстанавливались овуляторные циклы и нормальный внешний вид яичников с одним доминирующим фолликулом. В этом же исследовании сообщают о снижении концентраций ЛГ, андростендиона и тестостерона плазмы крови. Гепатотоксичность — хотя и редкий, но опасный побочный эффект флутамида.
Финастерид — мощный ингибитор 5а-редуктазы, применяемый для лечения гиперплазии предстательной железы и рассматриваемый как многообещающий препарат для лечения гирсутизма. Все антиандрогенные лекарственные средства необходимо использовать при условии надежной контрацепции, так как они обладают тератогенным эффектом и создают опасность феминизации плода мужского пола.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Современное представление о синдроме поликистозных яичников. Схема лечения
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — комплексная патология, охватывающая разные уровни эндокринной системы. Она не должна быть прерогативой репродуктивных эндокринологов: женщины могут обратиться к терапевту, общему эндокринологу или кардиологу с жалобами, казалось бы, не связанными с гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системой.
Этиология заболевания до сих пор неясна. Существует несколько теорий, объясняющих ее происхождение. Некоторые авторы считают, что причина — нарушение генерации гипоталамических импульсов; другие в качестве причины рассматривают гиперандрогению, развивающуюся вследствие нарушенного стероидогенеза. Есть теория, согласно которой в основе патологии лежит инсулинорезистентность, хотя многие уверены, что это лишь одно из необязательных проявлений синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).
Нет сомнений, что в развитие синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) вовлечены многие патогенетические механизмы.
Лечение синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) разнонаправленное, преследующее несколько целей, в том числе уменьшение отсроченного риска. Если женщина планирует беременность, некоторые методы лечения не подходят. К примеру, антиандрогены могут оказывать тератогенный эффект, а статины противопоказаны при планировании беременности. Он, безусловно, может быть пересмотрен по мере накопления наших знаний о патогенезе синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).
На современном этапе развития науки в синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) можно выделить следующее:
• Диагностические критерии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), сформулированные на симпозиуме под эгидой Роттердамского европейского общества репродукции человека и ASRM, требуют наличия хотя бы двух признаков из следующих:
- олигоовуляция или ановуляция;
- гиперандрогенизм и/или гиперандрогенемия;
- поликистоз яичников.
• Яичник считают поликистозным при наличии 12 и более фолликулов от 2 до 9 мм в диаметре и/или при увеличении объема яичника более 10 мл.
• У больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) отмечают повышение частоты и амплитуды импульсного выброса ЛГ и снижение содержания ФСГ.
• Генераторами импульсного выброса ГнРГ служат сами ГнРГ-секретирующие нейроны.
Схема лечения поликистозных яичников по Berga S.L.
• При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) генератор импульсного выброса люлиберина характеризуется увеличением частоты импульсов, что ведет к росту синтеза ЛГ. Это может объяснять относительное уменьшение содержания ФСГ.
• Относительное уменьшение концентрации ФСГ приводит к нарушениям фолликулогенеза и ановуляции. При этом чувствительность яичников к ФСГ сохранена.
• Секреция ГнРГ в портальную систему гипофиза может регулироваться клетками глии и эндотелия, а не только нейротрансмиттерами.
• В модулировании генератора импульсного выброса ГнРГ участвуют многие вещества, в частности половые стероиды, инсулин, ИФР-I, норадреналин, дофамин, ГАМК и опиоиды.
• Овариальная гиперандрогения обусловлена действием ЛГ и усиливается за счет повышенной чувствительности к ЛГ.
• Причина избыточного синтеза андрогенов надпочечниками неизвестна, но, возможно, свою роль в ней играет гиперинсулинемия.
• У 50-70% больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) обнаруживают инсулинорезистентность.
• Резистентность к инсулину приобретают мышцы и жировая ткань, в то время как яичники, надпочечники, печень, кожа и волосы сохраняют чувствительность к нему.
• Инсулинорезистентность может быть первым проявлением метаболического синдрома у многих больных с СПКЯ.
• Женщины, страдающие синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), находятся в группе риска по развитию сахарного диабета, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний и рака эндометрия.
• Для исключения других возможных причин гиперандрогенной ановуляции необходимо исследовать содержание тестостерона, ДГЭА-С, 17-гидроксипрогестерона, а при подозрении на синдром Кушинга показан анализ на суточный свободный кортизол мочи. Иногда под маской СПКЯ может скрываться акромегалия.
• Для диагностики диабета методом выбора служит 2-часовой пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ). Определение содержания инсулина натощак или в процессе 2-часового ПТТГ поможет выявить инсулинорезистентность или панкреатическую недостаточность поджелудочной железы соответственно.
• Эффективным методом лечения гирсутизма и нерегулярного менструального цикла служит применение пероральных контрацептивов в сочетании с антиандрогенами.
• Препараты, снижающие количество инсулина, показали свою эффективность в качестве дополнительной терапии у женщин с гиперинсулинемией, желающих зачать ребенка. Тем не менее для уточнения оптимальной дозы и профиля безопасности необходимы дальнейшие исследования.
Препараты, вызывающие сенсибилизацию организма к инсулину, продемонстрировали эффект улучшения эндокринной и репродуктивной функций при СПКЯ. Наиболее хорошо изученный препарат, снижающий потребность в инсулине при СПКЯ, — метформин. Он относится к классу бигуанидов, механизм действия которых в основном сводится к супрессии печеночного глюконеогенеза и, в меньшей степени, повышению чувствительности периферических тканей к инсулину.
Тиазолидиндионы — агонисты рецепторов активации пероксисомной пролиферации, повышающие периферическую чувствительность к инсулину, но, по-видимому, не оказывающие влияния на образование глюкозы в печени. К этой группе относятся троглитазон, пиоглитазон и росиглитазон.
Троглитазон - старейший из группы этих препаратов. Он был снят с производства в 2000 г. по причине гепатотоксичности. Росиглитазон и пиоглитазон до сих пор есть в продаже и более безопасны. Роль сенсибилизирующих к инсулину средств в настоящее время активно изучают.
Положительное воздействие метформина на репродуктивную систему при СПКЯ доказано во многих исследованиях, в том числе и в одном из недавних, продемонстрировавшем феноменальное улучшение состояния пациенток через 6 мес лечения. Прием метформина женщинами, страдающими СПКЯ, с нормальной массой тела и гиперандрогенией привел к снижению следующих показателей:
• амплитуды импульсного выброса ЛГ;
• содержания андростендиона;
• концентрации тестостерона;
• объема яичников;
• количества баллов по шкале Ферримана-Галлуэя.
У большинства пациенток восстановилась цикличность менструальных циклов. Исследователи не оценивали, увеличивает ли метформин вероятность овуляции и повышает ли он содержание ФСГ. Подобно этому при лечении троглитазоном у больных с СПКЯ восстанавливалась овуляция, уменьшилась выраженность гирсутизма, снизилось содержание свободного тестостерона и повысилась концентрация ГСПГ.
Средства, вызывающие сенсибилизацию к инсулину, оказывают благоприятный эффект на гиперандрогению, уменьшая секрецию ЛГ и тем самым устраняя основной стимул для патологического синтеза андрогенов в яичниках и надпочечниках. Снижение количества инсулина стимулирует образование ГСПГ в печени, что снижает концентрацию свободных андрогенов. Одновременное уменьшение гиперинсулинемии и гиперандрогении, вызванное применением средств, вызывающих сенсибилизацию к инсулину, может способствовать уменьшению проявлений гирсутизма.
При резистентности к кломифену, что было доказано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предварительная терапия метформином приводила к повышению частоты овуляции и наступлению беременности. Прием только троглитазона или троглитазона и кломифена цитрата также способствовал повышению частоты овуляции и наступлению беременности у инсулинорезистентных женщин с СПКЯ.
Несмотря на то что метформин относится к лекарственным препаратам группы В, использование его во время беременности все более привлекает клиницистов. В своем ретроспективном исследовании Jakubowicz и соавт. обнаружили, что если на момент зачатия женщина с СПКЯ, принимала метформин и продолжила его прием в течение беременности, риск раннего прерывания беременности был существенно ниже. Частота раннего прерывания беременности в группе метформина составила 8,8% по сравнению с 41,9% в контрольной группе.
У женщин с невынашиванием в анамнезе частота раннего прерывания беременности составила 11,1% для группы метформина и 58,3% для контрольной группы. Эффективность метформина в предотвращении раннего прерывания беременности окончательно не выяснена, данные о безопасности применения тоже пока отсутствуют.
Другим возможным положительным моментом применения метформина во время беременности является снижение риска развития диабета беременных, что было показано в одном из проспективных когортных исследований. Прежде чем метформин будет рекомендован как средство профилактики диабета беременных с СПКЯ и инсулинорезистентностью, необходимо проведение рандомизированных исследований.
Метформин не следует назначать при состояниях, связанных с увеличением количества молочной кислоты, например болезнях печени и почек, так как при этом повышается риск возникновения лактат-ацидоза, характеризующегося 50% летальностью.
В большинстве исследований применяли метформин в дозе 500 мг 3 раза в день, но работ, посвященных определению оптимального режима дозирования, обеспечивающего увеличение чувствительности к инсулину, снижение содержания андрогенов и возобновление овуляции, не было. Исследование зависимости «доза/эффект», проведенное на больных сахарным диабетом типа 2, показало, что суточная доза 2000 мг оптимальна для улучшения го-меостаза глюкозы, но применимость такой дозы к популяции больных с СПКЯ еще предстоит изучить.
Назначать метформин следует постепенно, с медленным титрованием дозы, в течение нескольких недель во избежание побочных эффектов. У многих пациенток отмечаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, расстройство пищеварения, дискомфорт в животе. В большинстве случаев побочные явления проходят через несколько дней, что позволяет увеличивать дозу 1 раз в неделю до максимальной, составляющей 1000 мг 2 раза в день.
Перед началом терапии необходимо определить содержание креатинина сыворотки крови и проводить это исследование 1 раз в год в динамике, чтобы не пропустить развитие лактатацидоза. Если метформин назначен не столько для коррекции гипергликемии, сколько для улучшения репродуктивной функции, нужно проводить мониторинг ее параметров. Конечно, важно было бы подобрать минимальную дозу, способствующую овуляции, для женщин, желающих забеременеть. Оптимальная доза для коррекции гиперандрогенного фенотипа не уточнена, поэтому необходимо проводить мониторинг косметических эффектов лечения или количеств циркулирующих андрогенов.
В настоящее время нет стандартов длительного применения метформина, направленного на улучшение состояния здоровья женщин с СПКЯ. Гепатотоксичность — один из серьезных сдерживающих факторов назначения тиазолидиндионов. В связи с этим перед началом лечения следует проводить исследование функций печени с последующим их мониторингом.
Читайте также: