Современные аспекты фармакологии и клинического применения аминогликозидов

Обновлено: 19.05.2024

Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид — стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов.

Классификация аминогликозидов

I поколение	II поколение	III поколение
Стрептомицин	Гентамицин	Амикацин
Неомицин	Тобрамицин
Канамицин	Нетилмицин

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие курсы терапии и ТЛМ могут уменьшить степень проявления НР.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

Спектр активности

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны в отношении стафилококков, кроме MRSA. Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Аминогликозиды неактивны в отношении S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения.

Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться, при понижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных — 5-8 ч, у детей — 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

Нежелательные реакции

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Показания

Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

Сепсис неясной этиологии.
Инфекционный эндокардит.
Посттравматические и послеоперационные менингиты.
Лихорадка у пациентов с нейтропенией.
Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).
Пиелонефрит.
Интраабдоминальные инфекции.
Инфекции органов малого таза.
Диабетическая стопа.
Послеоперационные или посттравматические остеомиелиты.
Септический артрит.

Инфекции глаз — бактериальный конъюнктивит и кератит.

Чума (стрептомицин).
Туляремия (стрептомицин, гентамицин).
Бруцеллез (стрептомицин).
Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничной пневмонии как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков в отношении основного возбудителя — пневмококка. При терапии нозокомиальной пневмонии аминогликозиды назначают парентерально. Эндотрахеальное введение аминогликозидов ввиду непредсказуемой фармакокинетики не приводит к повышению клинической эффективности.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллезов и сальмонеллезов (как внутрь, так и парентерально), поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не рекомендуется использовать для монотерапии стафилококковых инфекций, так как существуют другие эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП, за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Аминогликозиды также не следует использовать для местного применения при лечении инфекций кожи ввиду быстрого формирования резистентности у микроорганизмов.

Необходимо избегать использования аминогликозидов для проточного дренирования и ирригации брюшной полости из-за их выраженной токсичности.

Правила дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов: традиционный, когда их вводят 2-3 раза в сутки (например, стрептомицин, канамицин и амикацин — 2 раза; гентамицин, тобрамицин и нетилмицин — 2-3 раза), и однократное введение всей суточной дозы.

Однократное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические испытания показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как и при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы уменьшаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях МВП — минимальные или средние. Максимальные дозы не следует назначать людям пожилого возраста.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны понижаться. Это достигается либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.

Терапевтический лекарственный мониторинг. Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от целого ряда причин, для достижения максимального клинического эффекта при одновременном уменьшением риска развития НР проводят ТЛМ. При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке крови. Пиковые концентрации (через 60 мин после в/м или через 15-30 мин после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицина не менее 6-10 мкг/мл, для канамицина и амикацина — не менее 20-30 мкг/мл. Остаточные концентрации (перед очередным введением), которые свидетельствуют о степени кумуляции аминогликозидов и позволяют контролировать безопасность терапии, для гентамицина, тобрамицина и нетилмицина должны быть менее 2 мкг/мл, для канамицина и амикацина — менее 10 мкг/мл. Проведение ТЛМ прежде всего необходимо у пациентов с тяжелыми инфекциями и при наличии других факторов риска токсического действия аминогликозидов. При назначении суточной дозы в виде однократного введения обычно контролируют остаточную концентрацию аминогликозидов.

Противопоказания

Аллергические реакции на аминогликозиды.

Предупреждения

Кормление грудью. Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможно влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, т.к. отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.

Педиатрия. При использовании повышенных доз у грудных детей отмечалось угнетение ЦНС, проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

Гериатрия. У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. Аминогликозиды необходимо дозировать в соответствии с возрастом, массой тела и функцией почек. Не следует назначать максимальные дозы. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения. Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина и по возможности проводить ТЛМ.

Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и ботулизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль.

Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты).

Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам.

Лекарственные взаимодействия

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с β-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

Информация для пациентов

При терапии аминогликозидами необходимо обращать внимание на любые изменения со стороны органов слуха, вестибулярного аппарата или мочевыводящей системы. При появлении шума или звона в ушах, головокружения, нарушении координации движений или неустойчивости, понижении слуха, значительном увеличении или уменьшении количества мочи, повышенной жажде необходимо обратиться к врачу.

Соблюдать правила использования лекарственных форм для местного применения.

Таблица. Препараты группы аминогликозидов.
Основные характеристики и особенности применения

2.5.2.1.6. Аминогликозиды

Для этой группы антибиотиков, содержащих аминосахар, обязательной является гликозидная связь в структуре. Известно три поколения аминогликозидов.

К I поколению относятся стрептомицин, канамицин, мономицин и неомицин. Эти препараты имеют широкий спектр противомикробной активности. К ним чувствительны грамотрицательная, грамположительная флора, кислоустойчивые бактерии (в том числе микобактерия туберкулеза), возбудители чумы и туляремии. На анаэробную флору они не действуют.

II поколение - гентамицин, тобрамицин и сизомицин - отличается высокой активностью в отношении синегнойной палочки и протея и профилем побочных эффектов (менее вероятно поражение слухо-вестибулярного аппарата).

Полусинтетический антибиотик амикацин считают представителем Ш поколения. Он обладает меньшей токсичностью и способен действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивых к другим аминогликозидам (инактивируется лишь одним микробным ферментом).

Все представители этой группы обладают общим механизмом действия. Они влияют на один из ранних этапов синтеза белка - связываются с определенным участком рибосомальной мембраны и нарушают считывание генетического кода, в результате чего прекращается встраивание аминокислот в белки и наращивание пептидной цепи (бактериостаз). В более высоких концентрациях резко увеличивают проницаемость цитоплазматических мембран, давая бактерицидный эффект. Устойчивость к аминогликозидам развивается быстро, могут появляться даже зависимые (например, от стрептомицина) штаммы.

Аминогликозиды при введении внутрь практически не всасываются, а потому этот способ их назначения используется лишь при кишечных инфекциях, для лечения генерализованных инфекций они применяются только инъекционно. Максимальная концентрация в крови создается через 1 ч и сохраняется 6-8 ч и более. Выводятся аминогликозиды в основном почками.

Стрептомицин и канамицин назначают при туберкулезе и тяжелых заболеваниях легких (действуют на внеклеточно локализованные микроорганизмы), при гнойно-септических процессах. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью применяются только внутрь (при кишечных инфекциях) или наружно (неомицин в виде раствора или мази. при гнойно-воспалительных процессах кожи и слизистых оболочек). Препараты II и III поколения используются при заболеваниях легких, бронхов, мочевыводящих путей, при тяжелых гнойных инфекциях, хирургическом сепсисе.

Аминогликозиды - токсичные антибиотики. Их прием может сопровождаться реакцией обострения, ототоксическим, нефротоксическим, миорелаксантным действием, аллергическими проявлениями. Почечные осложнения чаще наблюдаются от препаратов II поколения, а ототоксические - I поколения.

Современные аспекты фармакологии и клинического применения аминогликозидов

Статья адресована вниманию врачей различных специальностей, применяющих в своей практике антибиотики-аминогликозиды. Обсуждается возможность развития у пациентов на фоне лечения аминогликозидами, помимо кохлеотоксического, также и вестибулотоксического действия (оба действия объединены под общим термином «ототоксический эффект»).
В статье сообщаются современные литературные данные о частоте развития вестибулотоксического эффекта при лечении аминогликозидами и о способствующих этому факторах (таких как длительность применения, возраст пациента, сопутствующие заболевания, в особенности заболевания почек, наследственная предрасположенность). Описывается картина наблюдающихся при этом вестибулярных расстройств в виде длительно сохраняющегося нарушения равновесия при движении и зрительных нарушений (осциллопсии). Подчеркивается наличие общей для всего мира тенденции к снижению использования наиболее токсичных препаратов этой группы ‒ аминогликозидов I поколения, таких как стрептомицин.
Приводится собственное наблюдение развития острой двусторонней вестибулопатии у пациента после курса лечения стрептомицином по поводу инфекционного заболевания. Анализируются данные проведенного вестибулометрического обследования, включавшего традиционный отоневрологический осмотр, тесты, компьютерную видеоокулографию (исследование спонтанного нистагма, позиционного нистагма, битермальный тест). Еще раз поднимается вопрос о необходимости взвешенного подхода при назначении антибиотикотерапии аминогликозидами в связи со значительным снижением качества жизни пациента в случае развития осложнений со стороны слуховой или вестибулярной системы.

Ключевые слова: аминогликозиды, вестибулотоксичность, вестибулярная дисфункция, двусторонняя вестибулопатия.

Revisiting the vestibulotoxic action of aminoglycoside antibiotics
Vavilova A.A., Kochergin G.A.

All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine named after A.M.Nikiforov, St.Petersburg

The article is addressed to specialists who use aminoglycoside antibiotics in their practice. The possibility of not only cochleotoxicity but also vestibulotoxicity (which are united by a general term ototoxicity) due to aminoglycoside treatment is discussed.
The article presents the current published data on the incidence of aminoglycosides-induced vestibulotoxicity, factors contributing to its development (such as duration of use, patient age, concomitant diseases, especially kidney disease, hereditary predisposition). The article observes vestibular disorders in the form of a long-lasting imbalance during movement and visual disturbances (oscilloscopy). It is emphasized that there is a general tendency in the whole world to reduce the use of the most toxic preparations of this group - aminoglycosides of the first generation, such as streptomycin.
The own observation of acute bilateral vestibulopathy due to the streptomycin treatment of infectious disease is analyzed. The results of the conducted vestibulometric examination of the patient (routine tests and using videooculography - evaluation of spontaneous nystagmus, positional nystagmus, bithermal caloric test) are discussed.
Once again the question is raised about the need for a balanced approach to aminoglycoside antibiotics therapy due to a significant decrease in the patient's quality of life in case of complications in the auditory or vestibular system.

Key words: aminoglycosides, vestibulotoxicity, vestibular dysfunction, bilateral vestibulopathy.
For citation: Vavilova A.A., Kochergin G.A. Revisiting the vestibulotoxic action of aminoglycoside antibiotics// RMJ. 2017. № 6. P. 435-438.

Для цитирования: К вопросу о вестибулотоксическом действии антибиотиков-аминогликозидов. РМЖ. 2017;6:435-438.

Статья посвящена вопросу вестибулотоксического действия антибиотиков-аминогликозидов

Введение

Описание клинического случая

Значение данного наблюдения, по нашему мнению, заключается в том, что, во-первых, в приведенном случае имела место картина изолированного вестибулотоксического воздействия антибиотика-аминогликозида, без нарушений со стороны слуха. Это согласуется с данными литературы о преимущественной вестибулотоксичности при лечении стрептомицином. В то же время доктора различных специальностей, помня об ототоксичности стрептомицина, могут подразумевать под этим понятием в первую очередь кохлеотоксичность и не всегда связывать с действием стрептомицина возникшие вестибулярные нарушения.
Во-вторых, приведенный случай является примером достаточно благополучного разрешения острой вестибулопатии вследствие интоксикации аминогликозидами, о чем свидетельствуют значительное уменьшение неустойчивости у пациента и нормальные калорические ответы в битермальном тесте. В то же время необходимо помнить, что у части пациентов, подвергшихся вестибулотоксическому воздействию антибиотиков-аминогликозидов, прогноз может оказаться гораздо менее благоприятным.

Заключение

Антибиотики-аминогликозиды в связи с их выраженным бактерицидным действием в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов остаются в арсенале лечебных учреждений и используются в практике инфекционистов, урологов, хирургов, нейрохирургов. В частности, они применяются при лечении нозокомиальных инфекций, бактериальных эндокардитов, инфекции почек, послеоперационных гнойных осложнений, сепсиса [22, 23]. Непосредственно стрептомицин используется в комбинации с другими препаратами при лечении туберкулеза и является основным препаратом при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза [24]. В этой связи необходимо еще раз сказать о том, что антибиотики-аминогликозиды следует назначать для использования внутрь только при определенных клинических ситуациях, в которых отсутствует возможность подбора иной терапии, т. к. в случае развития побочных ототоксических эффектов существенно страдает качество жизни пациентов. В результате кохлеотоксического действия развивается разной степени выраженности хроническая сенсоневральная тугоухость; в случае вестибулотоксического действия в течение нескольких лет может сохраняться стойкое нарушение равновесия, мало поддающееся терапевтическому воздействию.

Список литературы Свернуть Развернуть

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Резюме Авторы обсуждают особенности и перспективы использования аминогликозидов в офтальмологии. Описываются данные, касающиеся эффективности и безопасности местных препаратов - офтальмологических растворов тобрамицина и гентамицина.

Авторы обсуждают особенности и перспективы использования аминогликозидов в офтальмологии. Описываются данные, касающиеся эффективности и безопасности местных препаратов - офтальмологических растворов тобрамицина и гентамицина.
Ключевые слова: воспаление, глаз, тобрамицин, гентамицин, аминогликозиды.
Abstract
Aminoglycosides and their rational usage in inflammatory eye globe diseases. Literary review
N.A. Shulgina, l.P. Dogadova,
V.Ya. Melnikov, V.I. Negoda

Vladivostok, GBOU VPO VGMU of Minzdravsotsrazvitiya of Russia
Authors discuss the peculiarities and perspectives of aminoglycosides usage in Ophthalmology. They describe the data concerning efficiency and safety of topical drugs - tobramycin and gentamycin ophthalmic solutions.
Keywords: inflammation, eye, tobramycin, gentamycin, aminoglycosides.

Воспалительные заболевания глаз - довольно частая причина обращения пациентов к врачам-офтальмологам. Среди воспалительных заболеваний глаз конъюнктивиты составляют 66,7%, блефариты - 23,3%, кератиты - 4,2%, увеиты и др. поражения - 5,8% (Ю.Ф. Майчук, 1999).
Лечение воспалительных заболеваний глаз невозможно представить без антибактериальных препаратов, и нередко наш выбор приходится на аминогликозиды.
История антибиотиков (термин введен американским микробиологом З. Ваксманом) насчитывает чуть больше 70 лет. Первый антибиотик - пенициллин - был получен до Второй мировой войны. За его создание А. Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн в 1945 г. были награждены Нобелевской премией. В 1942 г. З. Ваксман выделил первый аминогликозид - стрептомицин, также получив за его разработку в 1952 г. Нобелевскую премию.
Аминогликозиды обладают бактерицидным механизмом действия, основанным на ингибировании синтеза белка в бактериальной клетке и нарушении проницаемости цитоплазматической мембраны. На сегодняшний день известно три поколения аминогликозидов (табл. 1). Внедрение в практику аминогликозидов II и III поколений связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам I поколения и высокой активностью этих препаратов по отношению к синегнойной палочке [13].
Все эти препараты используются системно в инъекционной форме, кроме неомицина и мономицина, которые назначаются в таблетках. Неомицин применяют только у взрослых, в педиатрической практике данный препарат не используется из-за его выраженной ототоксичности. Не рекомендуется совместное применение нескольких аминогликозидов из-за возможного нефро- и ототоксического действия. Нежелательно назначение аминогликозидов с эритромицином и хлорамфениколом вследствие фармакологического антагонизма [11]. При комбинированном применении с фуросемидом возможно усиление ототоксического действия, а с миорелаксантами - их мышечно-расслабляющего эффекта.
Врачей-офтальмологов в первую очередь интересуют местные, топические, глазные формы аминогликозидов [6]. Эти формы представлены в таблицах 2 и 3.
Аминогликозиды, обладая широким антибактериальным спектром, эффективны против грамположительных и грамотрицательных бактерий: стафилококков, стрептококков, гонококков, менингококков, кишечной палочки (E. coli), палочки Коха-Уикса (Haemophilus influenzae), клебсиеллы, синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), палочки Моракса-Аксенфельда (Moraxella lacunata) и др. [3,10]. Воздействие на туберкулезную палочку оказывают стрептомицин, канамицин и амикацин.
Тобрамицин, являясь аминогликозидом широкого спектра действия, высокоактивен в отношении грамотрицательных, грамположительных бактерий, продуцирующих пенициллиназу, и малоактивен к Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus spp.).
Аминогликозиды не действуют на хламидии и анаэробы (клостридии, анаэробные кокки, бактериоиды). Эти бактерии чувствительны к фторхинолонам (ФХ), тетрациклинам, макролидам, хлорамфениколу, гликопептидам (ванкомицин).
Лечение конъюнктивитов, блефаритов, кератитов и неосложненных иридоциклитов офтальмологи начинают с инстилляционных (капельных) форм. Из аминогликозидов в России таковыми являются гентамицин и тобрамицин. Режим закапывания в случаях легкого или умеренного проявления заболевания - по 1-2 капли каждые 4 ч.
В клинической практике стала применяться новая форма тобрекса - Тобрекс-2Х, обладающий большими толерантностью и биодоступностью, пролонгированным действием, высокой комплаентностью. Применение этой формы препарата разрешено у детей с 1 года, что также делает данный препарат более востребованным [5].
В мировой офтальмологической практике используются сизомицин и нетилмицин в виде глазных капель и глазных лекарственных пленок, но на российском фармацевтическом рынке их пока нет.
При гнойных язвах роговицы, иридоциклитах с гипопионом и эндофтальмитах использования инстилляционных форм аминогликозидов бывает недостаточно и следует применять инъекционные формы. Инстилляции гентамицина или тобрамицина следует проводить форсированно, т.е. 1 раз/ч до улучшения состояния. Целесообразно синергидное сочетание аминогликозидов с другими антибиотиками: ФХ, пенициллинами, цефалоспоринами, но не в одном шприце [1,5].
В тяжелых случаях и при резистентности микрофлоры к возбудителям болезней следует использовать антибиотики резерва (табл. 4).
При выборе антибиотиков для лечения всех воспалительных заболеваний глаз следует руководствоваться следующими соображениями: препарат должен быть эффективным и обеспечивать максимальную активность в очаге инфекции для ликвидации возбудителя.
Аминогликозидные антибиотики довольно хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. При их системном применении необходимая терапевтическая концентрация создается в тканях глаза примерно в течение 1-2 ч. При закапывании растворов аминогликозидов они сохраняют нужную терапевтическую концентрацию в строме роговицы, во влаге передней камеры, в стекловидном теле на протяжении 6 ч и при этом практически не всасываются в общий кровоток [11]. Способность к всасыванию определяет проникновение препарата и создание необходимой лечебной концентрации в тканях глаза (табл. 5).
Выработка резистентности бактерий к антибиотикам снижает их лечебную эффективность.
По данным Санкт-Петербургского филиала ФГУ «МНТК им. академика С.Н. Федорова», резистентность коагулазонегативных стафилококков (СNS) к тобрамицину и гентамицину в 2005 г. была относительно невысокой и составляла 10,7 и 12,7% соответственно, что связано с предпочтительным и активным использованием для лечения конъюнктивитов с 1990-х гг. ФХ [7]. Широкое и неоправданное использование ФХ привело к появлению штаммов бактерий, обладающих множественной резистентностью. В 2000 г. впервые был выделен штамм СNS, устойчивый только к 2-м ФХ: ципрофлоксацину и ломефлоксацину (CIP+LOM); в 2005 г. - 39 штаммов (26,3%), обладающих множественной резистентностью к ФХ: к 2-м - 8 штаммов (5,3%), к 3-м - 6 штаммов (4%), к 4-м - 13 штаммов (8,7%), к 5-и - 9 штаммов (6%), к 6-и - 3 штамма (2%).
Высокая чувствительность возбудителей конъюнктивитов к тобрамицину и множественная резистентность к ФХ определяет целесообразность использования аминогликозида II поколения при воспалительных заболеваниях поверхности глаза [7].
Многоцентровое исследование «ВИЗа», выполненное в НИИ антимикробной химиотерапии г. Смоленска и в Смоленской государственной медицинской академии, выявило, что резистентность к аминогликозидам S. aureus, Staphylococcus spp., Enterobacteriaceae меньше, чем к хлорамфениколу и тетрациклину у пациентов с инфекцией глаз [8].
Очень важно, что в течение 11 лет тобрамицин сохраняет эффективность против синегнойной палочки на уровне 90-94%.
В детской глазной клинике у 109 детей от 6 мес. до 15 лет с кератитами, иридоциклитами, проникающими и непроникающими ранениями, в послеоперационном периоде - с катарактой, глаукомой применяли тобрекс, если ожидаемый терапевтический эффект превышал потенциальный риск развития возможных осложнений. У 76% детей положительная динамика в лечении была отмечена на 3-5-й день. У 98% пациентов не было признаков кератопатии. Только 6% детей предъявили жалобы на жжение в момент инстилляции, у 2% развилась аллергическая реакция (Е.И. Сидоренко, Е.Ю. Маркова, 2008).
Послеоперационные эндофтальмиты вызываются микрофлорой, присутствующей на веках и в конъюнктивальной полости. При отсутствии профилактического использования антибактериальных препаратов потенциальные возбудители инфекции обнаруживаются на конъюнктиве в среднем в 41,8% [9]. С целью профилактики послеоперационных инфекционных осложнений при факоэмульсификации катаракты изучена эффективность применения тобрекса, флоксала и офтаквикса с антисептиками. При использовании однодневной схемы эффективным оказался только тобрекс. В сочетании с антисептиком 5% повидоном-йодидом по однодневной схеме продемонстировали эффективность тобрекс и флоксал. При использовании двухдневной схемы профилактики существенное уменьшение количества конъюнктивальной микрофлоры происходило во всех группах, достоверных различий между препаратами не выявлено [2].
Для профилактики и лечения воспалительных заболеваний после глазных операций и травм глаза широко используются аминогликозиды (гентамицин, неомицин, тобрамицин) в комбинации с гормонами - препараты гаразон, макситрол, тобрадекс [12,14].
Послеоперационные осложнения в виде внутриглазных инфекций - появление экссудации в передней камере или стекловидном теле с нарастанием гипопиона, фибринового выпота и развитием клиники переднего увеита или угрозы эндофтальмита требовали замены антибиотика на более эффективный - таким был нетромицин парабульбарно по 50 мг 1 раз/день, дополнительно внутримышечно по 200 мг 2 раза/день от 5 до 10 дней (Е.А. Егоров, 2009).
Показана эффективность применения тобрекса у пациентов с грубыми бельмами роговицы в сочетании со вторичной глаукомой, перенесших сквозную кератопластику с одномоментным силиконовым трубчатым микродренированием. Препарат обладал низкой токсичностью и аллергенностью, быстро купировал послеоперационное воспаление, не вызывал эпителиопатии при регенерации роговицы и способствовал качественному приживлению трансплантата [4].
Таким образом, аминогликозиды:
• имеют широкий спектр активности на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы;
• при использовании в глазных лекарственных формах токсические реакции минимальны;
• к аминогликозидам II и III поколений у многих микроорганизмов отсутствует или имеется низкий уровень резистентности;
• обладают быстрой и полной пенетрацией в ткани глаза;
• достигают достаточной концентрации и сохраняют ее весь период полувыведения;
• при назначении с фторхинолонами проявляют синергизм;
• удобны в применении;
• доступны по цене.

Литература
1. Бабушкин А.Э. Случай эпидемического кератоконъюнктивита, осложненного гонококковой инфекцией // Вестник офтальмологии. 2001. № 5. С. 52-53.
2. Гурченок П.А., Околов И.Н. Опыт применения антибактериальных глазных капель в профилактике осложнений факоэмульсификации катаракты: Материалы II Всероссийской научной конференции. СПб., 2009. С. 71-72.
3. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 463 с.
4. Каспаров А.А., Полунин Г.С., Маложен С.А. и др. Применение антибиотика Тобрекс в послеоперационном лечении больных, перенесших сквозную кератопластику с одномоментным трубчатым микродренированием // Новое в офтальмологии. 2004. № 2. С. 52-54.
5. Майчук Ю.Ф. Оптимизация фармакотерапии воспалительных болезней глазной поверхности // Российский офтальмологический журнал. 2008. № 3. С. 18-25.
6. Майчук Ю.Ф., Южаков А.М. Оптимизация антибактериальной терапии при глазных инфекциях // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2002. Т. 2, № 2. С. 44-52.
7. Околов И.Н., Кафтырева Л.А. Резистентность коагулазанегативных стафилококков, выделенных от больных с конъюнктивитами к антибактериальным препаратам // Новое в офтальмологии. 2006. № 4. С. 34-36.
8. Самуйло Е.К., Козлов Р.С., Кречикова О.И. и др. Бактериальные инфекции глаза: структура возбудителей и их резистентность к антибиотикам: Материалы II Всероссийской научной конференции. СПб., 2009. С. 163-165.
9. Сергиенко Н.М. и соавт. Профилактика послеоперационного эндофтальмита // Офтальмологический журнал. 2006. № 3 (II). С. 151-152.
10. Современные методы диагностики и лечения конъюнктивитов / под ред. Ю.С. Астахова, И.А. Рикс. СПб.: Изд-во Санкт-Петербургского медицинского университета, 2007. 68 с.
11. Ставицкая Т.В. Антимикробная терапия заболеваний органа зрения // Глаз. 2002. № 1. С. 12-19.
12. Ставицкая Т.В. Гаразон - комбинированный препарат для лечения воспалительных заболеваний глаз // Клиническая офтальмология. 2000. Т. 1, № 3. С. 88-89.
13. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Красноярск: ООО «Красноярское издательство «Боргес», 2002. 436 с.
14. Notivol R., Amin D., Whitling A. et al. Prophylactic effectiveness of tobramycin-dexamethasone eye drops compared with tobramycin/vehicle eye drops in controlling post-surgical inflammation in cataract patients // Clin Drug Invest. 2004. Vol. 24, N 9. P. 523-533.

Меньшая доза аминогликозидов при лечении лекарственно-резистентного туберкулеза благоприятно сказывается на слухе

При использовании меньшей дозировки канамицина и амикацина тугоухость развивается реже, а качество лечения не изменяется.

Для лечения МЛУ-ТБ рекомендовано одновременное применение по крайней мере пяти эффективных лекарственных средств, в число которых входят препараты группы аминогликозидов. Впрочем, из-за их высокой токсичности они часто вызывают серьезные побочные эффекты. У пациентов, проходящих длительный курс лечения аминогликозидами, может развиться поражение почек, ухудшение слуха и нервно-мышечной передачи.

Группе голландских ученых под руководством Яна-Виллема Альффенаара из Университетского медицинского центра Гронингена удалось уменьшить частоту снижения слуха при использовании аминогликозидов амикацина и канамицина. Исследователи заметили, что возбудитель туберкулеза у разных пациентов неодинаково восприимчив к этим препаратам. Строгое наблюдение за концентрацией антибиотика в крови и за чувствительностью к нему микобактерий позволило им придерживаться индивидуальных дозировок для каждого из 80 участвовавших в исследовании пациентов с МЛУ-ТБ. Что характерно, они оказались значительно меньшими, чем рекомендованная доза 15 мг/кг: по итогам исследования, средняя доза аминогликозидов составила лишь 6,5 мг/кг.

Спустя два года наблюдения у 67% пациентов удалось добиться полного уничтожения возбудителя. При этом авторы считают, что «в случаях, когда исход был неблагоприятным, использовавшаяся доза аминогликозидов, судя по всему, не имела значения». По их сведениям, пока что использование рекомендованной дозы 15 мг/кг приводит к развитию тугоухости у 40% пациентов. Согласно заголовку их статьи, приведенной в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy, ухудшение слуха у их пациентов развивалось реже.

Ученые считают, что проведение рандомизированного клинического исследования поможет продемонстрировать эффективность их подхода и снизить число осложнений при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Читайте также: