Синдром Годфрида-Прика-Карола-Праккена (Godfried-Prick-Carol-Prakken) - синонимы, авторы, клиника

Обновлено: 17.05.2024

Вейля—Марчезани (Veil—Marchesani) синдром (синдром брахидактилии — сферофакии). По многим признакам противоположен синдрому Марфана. Больные маленького роста, с брахицефалической формой черепа. Туловище, шея и конечности короткие. Мышцы и подкожная жировая клетчатка хорошо выражены. Обнаруживают аномалии зубов и пороки сердца. Изменения со стороны глаз характеризуются мелкой передней камерой и глубокой задней с дрожанием радужки по периферии. Отдельные участки радужки атрофичны.

Хрусталик имеет шаровидную форму, уменьшен в размерах. Хорошо видны волокна цинновой связки, при недоразвитии которых возможны подвывих и вывих хрусталика в стекловидное тело и переднюю камеру. Угол передней камеры иногда сужен, содержит пигментные отложения и соединительнотканные тяжи, что нередко становится причиной глаукомы. Хрусталиковая близорукость может достигать 50,0 Д. Иногда наблюдаются пигментная дегенерация сетчатки, атрофия зрительных нервов, отслойка сетчатки.

Возможно наследование по доминантному типу.

Виата—Гольденберга синдром. Врожденный порок сердца: четырехстворчатый клапан со смещением устья коронарной артерии над аортальным кольцом.

Годфрида—Прика—Карола—Праккена (Godfried—Prick—Carol—Prakken) синдром. Проявляется в раннем детском возрасте как сочетание нейрофиброматоза с червеобразной атрофией кожи и врожденными пороками сердца (гипертрофия левого желудочка, сужение аорты и др.). Возможны олигофрения, кифосколиоз, аномалии мозга, опухоли яичников.

Болезнь Кароли ( Кавернозная эктазия желчевыводящих путей )

Болезнь Кароли — это редкое генетически обусловленное заболевание, при котором происходит расширение внутрипеченочных желчных протоков. Патология проявляется интенсивными болями в области правого подреберья, желтухой, изменениями цвета мочи и кала. Для болезни Кароли также характерны сильный кожный зуд, лихорадка, слабость. Диагностика заболевания предполагает биохимический анализ крови, инструментальную визуализацию (УЗИ, КТ, холангиографию). Для верификации диагноза проводится генетическое обследование. Используется симптоматическое медикаментозное лечение, а также радикальные хирургические вмешательства.

МКБ-10

Общие сведения

Болезнь описана французским врачом Дж. Кароли в 1958 году. В современной гастроэнтерологии принято синонимичное название — кавернозная эктазия желчевыводящих путей. Если помимо дилатации протоков наблюдается врожденный печеночный фиброз, такая форма заболевания называется синдромом Кароли. Патология относится к категории орфанных: частота встречаемости составляет 1 случай на 1 млн. населения. Кавернозная эктазия ЖВП чаще диагностируется у мужчин. Средний возраст клинической манифестации болезни — 40-50 лет.

Причины

Поражение гепатобилиарной системы обусловлено мутацией гена PKHD1, локализованного на коротком плече 6-й хромосомы. Этот ген отвечает за синтез белка фиброцистина, который формирует первичные реснички эпителиальных клеток, выстилающих желчные ходы. Фиброцистин также содержится в почечном эпителии, поэтому при аномалиях гена PKHD1 болезнь Кароли нередко сопровождается поликистозом почек. Тип наследования − аутосомно-рецессивный.

Патогенез

Морфологическую основу болезни составляют фиброзно-кистозные мешотчатые расширения внутрипеченочных желчных ходов. При этом области поражения чередуются с участками нормального анатомического строения. Такие патологические изменения происходят в периоде внутриутробного развития ребенка и заканчиваются к моменту рождения. В результате формирования эктазий происходит застой желчи в протоках, образуются желчные камни.

Для синдрома Кароли характерно поражение печени на уровне мельчайших портальных протоков. Одновременно с дилатацией протоков начинается разрастание соединительной ткани в печеночной паренхиме, что приводит к портальному фиброзу. Помимо нарушений выделения желчи у таких больных формируются коллатерали для шунтирования венозной крови в обход печени. Типично венозное переполнение брюшных органов.

Симптомы болезни Кароли

Хотя анатомические дефекты присутствуют у человека с рождения, появление клинической симптоматики болезни более характерно для взрослых людей. Наиболее частая жалоба — возникновение острых спастических болей в правом подреберье. Боли развиваются без видимых причин. Типична иррадиация болевого синдрома в область поясницы, правой лопатки. Иногда боли настолько сильные, что напоминают приступ желчной колики.

Реже первым проявлением болезни Кароли является желтуха. Важный признак — кожа приобретает желто-зеленый оттенок, обусловленный накоплением пигмента биливердина. Одновременно начинается мучительный кожный зуд, из-за которого больные не могут заснуть, расчесывают кожу до крови. Пациенты замечают потемнение мочи. Кал приобретает светло-серый цвет, содержит большое количество непереваренного жира (стеаторея).

Зачастую вышеописанные симптомы болезни сопровождаются повышением температуры тела и ознобом. Наблюдается резкая слабость, снижение аппетита. Больных беспокоит горечь во рту и несвежее дыхание. На высоте боли возможна рвота желудочным содержимым, иногда с примесью желчи. У страдающих синдромом Кароли в рвотных массах может появляться кровь, что указывает на разрывы варикозно расширенных вен пищевода.

Осложнения

Заболевание отличается неуклонным прогрессированием и циклическим характером обострений. Без лечения каждое последующее обострение протекает тяжелее, провоцирует серьезные нарушения работы гепатобилиарной системы. Частыми осложнениями болезни Кароли являются гнойные холангиты. Скопление желчи и гноя в протоках под высоким давлением создает риск развития множественных внутрипеченочных абсцессов, при разрыве которых начинается гнойный перитонит.

Более высокая вероятность осложнений для тяжелого варианта болезни — синдрома Кароли. У больных наблюдается прогрессирующий фиброз печени с переходом в цирроз. Возникает тяжелая печеночно-клеточная недостаточность, печеночная энцефалопатия. Опасным состоянием является кровотечение из пищеводных вен, которое без должной медицинской помощи заканчивается смертью. При наличии болезни Кароли риск появления холангиокарциномы в 100 раз выше, чем средний показатель в популяции.

Диагностика

Физикальное обследование при болезни Кароли неинформативно, поэтому врач-гастроэнтеролог использует ряд лабораторно-инструментальных методик. Учитывая наследственный характер патологии, после проведения классической диагностики, пациента направляют на консультацию генетика. Для исследования анатомических и функциональных особенностей гепатобилиарной системы назначаются:

Биохимические исследования. В анализе крови определяют синдром цитолиза — повышение уровня печеночных трансаминаз и ГГТП. На характерный для болезни застой желчи указывает увеличение показателя щелочной фосфатазы и общего холестерина в крови. Билирубин в норме или незначительно повышен.
УЗИ органов брюшной полости. Сонография — основной неинвазивный метод диагностики, с помощью которого визуализируется дилатация крупных внутрипеченочных протоков. Часто наблюдается увеличение размеров печени, фиброзные изменения ее паренхимы. Обязательно обследуют почки, чтобы исключить поликистоз.
КТ брюшной полости. Компьютерная томография используется как альтернативный метод визуализации, если выполнение УЗИ затруднено в связи с большим весом пациента или наличием газов в кишечнике. КТ обладает большей чувствительностью для диагностики болезни Кароли, помогает выявить расширения даже небольших протоков.
Холангиография. Эксперты EASL называют магнитно-резонансную холангиопанкреатографию золотым стандартом диагностики. Исследование высокоинформативно, не вызывает осложнений и побочных реакций. При отсутствии технических возможностей рекомендована классическая ЭРХПГ или чрескожная чреспеченочная холангиография.

РХПГ. Дилатация внутрипеченочных протоков, а также множественные дефекты наполнения протоков (желчные камни), характерные для болезни Кароли.

Лечение болезни Кароли

Консервативная терапия

Общепринятых рекомендаций по лекарственной терапии не существует. Лечение пациентов в основном направлено на купирование клинических проявлений при обострении и предотвращение серьезных осложнений. Чтобы уменьшить вероятность образования камней в просвете желчных протоков, назначают курсы уродезоксихолевой кислоты. При холангитах показана антибактериальная и противовоспалительная терапия.

Хирургическое лечение

Оперативные вмешательства являются наиболее оптимальными методами при болезни и синдрома Кароли. Они улучшают долговременный прогноз выживаемости. При обнаружении конкрементов в желчных протоках прибегают к эндоскопической папиллосфинктеротомии с последующим удалением камней. Метод отличается минимальной травматичностью, не требует длительного реабилитационного периода.

При запущенном процессе и локализации патологических изменений в ограниченном участке печени операцией выбора является сегментэктомия или резекция пораженной доли органа. При синдроме Кароли с диффузным поражением печеночной паренхимы наилучшие результаты показывает трансплантация печени. Иногда для улучшения оттока желчи проводят наложение гепатикоеюноанастомозов.

Экспериментальное лечение

Ученые активно изучают патогенетические механизмы болезни Кароли в лабораторных условиях. В ходе исследований установлена способность специфических хемокинов останавливать прогрессирование печеночного фиброза и уменьшать воспалительный процесс. Существуют перспективы разработки генно-модифицированных лекарств, которые будут разрешены к применению, начиная с детского возраста.

Прогноз и профилактика

При использовании современных хирургических методов лечения прогноз болезни относительно благоприятный, наблюдается длительная ремиссия (10 и более лет). Вызывают опасения осложненные формы синдрома Кароли, при которых возникает билиарный цирроз печени. Меры первичной профилактики патологии не разработаны. Учитывая высокую вероятность развития холангиокарциномы, пациенты с болезнью Кароли подлежат регулярным рентгенологическим и биохимическим скринингам.

1. Болезнь Кароли (клиническое наблюдение)/ И.Г. Никитин, А.А. Карабиненко, А.Э. Никитин, Е.И. Дедов и др.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и проктологии. — 2018.

2. Болезнь Кароли: трудности диагностики и возможности лечения/ Е.В. Лузина, Н.А. Митин, В.Ю. Погребняков, Л.В. Федорова// Клиническая медицина. - 2013.

3. Выбор методов лечения болезни Кароли. К.М. Курбонов, Н.М. Даминова // Анналы хирургической гепатологии. — 2019.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба ( Коровье бешенство , Синдром кортико-стриоспинальной дегенерации , Спастический псевдосклероз )

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба — редко встречающееся дегенеративное заболевание головного мозга, связанное с накоплением в нейронах патологического белка приона. Клинически болезнь Крейтцфельдта-Якоба проявляется слабоумием, пирамидными и экстрапирамидными нарушениями, миоклониями, симптомами поражения мозжечка и нарушением зрения. Диагноз болезни Крейтцфельдта-Якоба основывается на совокупности клинических симптомов, данных ЭЭГ, анализа цереброспинальной жидкости, МРТ и ПЭТ головного мозга, а также морфологического исследования образца тканей мозга, полученного в результате биопсии или посмертно. Эффективное лечение болезни Крейтцфельдта-Якоба пока не найдено. Заболевание имеет 100% летальный исход.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба очень редкое заболевание. Ранее в литературе указывалось, что частота его встречаемости примерно 1 случай на 1 млн. человек населения. Однако в 90-х годах прошлого века начали отмечаться случаи так называемого нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба, связанного с заражением от крупного рогатого скота и названного «коровьим бешенством». Только в Англии за 5 лет от этого заболевания умерло 86 человек. Наиболее распространена болезнь Крейтцфельдта-Якоба среди людей в возрасте 65-70 лет и старше. Однако в новом варианте болезнь Крейтцфельдта-Якоба зачастую поражает лиц молодого возраста. Относительно высокий уровень заболеваемости отмечается в Англии, Израиле, Чили и Словакии.

Установлено, что болезнь Крейтцфельдта-Якоба имеет инфекционный характер. Заражение может произойти при пересадке зараженных прионами тканей, через нейрохирургический инструмент и препараты крови, при введении некоторых гормональных препаратов (человеческого гонадотропина для лечения бесплодия и соматотропина для терапии гипопитуитаризма). Болезнь Крейтцфельдта-Якоба новой формы может развиваться после употребления в пищу мяса заболевших животных (коровы) или носителей инфекции (овец и коз).

В результате ряда исследований стало известно, что болезнь Крейтцфельдта-Якоба связана с проникновением в организм инфекционного белка — приона. В норме в клетках головного мозга человека содержится здоровый прион, имеющий несколько другое строение. Инфекционный прион, попадая в организм человека не разрушается, а с током крови поступает в головной мозг и откладывается на поверхности нейронов. Его взаимодействие с нормальными прионами мозговой клетки приводит к тому, что они изменяют свою структуру, постепенно трансформируясь в патогенную, подобную инфекционному приону, форму. Патогенные прионы образуют бляшки и приводят к гибели нейрона.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба имеет достаточно длительный инкубационный период, связанный с временем, необходимым для проникновения инфекционных прионов в мозговую ткань и патогенной трансформации здоровых прионов. Длительность инкубационного периода напрямую зависит от способа заражения. При инфицировании тканей головного мозга зараженным хирургическим инструментом болезнь Крейтцфельдта-Якоба развивается через 15-20 месяцев. При инфицировании через имплантированные в околомозговые структуры ткани (например, твердую мозговую оболочку, роговицу глаза) инкубационный период может длиться до 5,5 лет. При внутримышечном введении инфицированных лекарственных препаратов (например, гонадотропина, соматотропина, содержащих бычий тромбин гемостатиков) болезнь Крейтцфельдта-Якоба начинает проявляться спустя 12,5 лет.

Отмечаются также наследственные формы болезни Крейтцфельдта-Якоба, связанные с генетическими нарушениями, приводящими к образованию патологических прионов.

Классификация

Практическая неврология классифицирует болезнь Крейтцфельдта-Якоба с учетом ее клинической формы. В соответствии с этим выделяют: подострую спонгиоформную энцефалопатию, отличающуюся быстрым течением и диффузным поражением мозговой коры; классическую (дискинетическую) форму, представляющую собой сочетание пирамидных и экстрапирамидных симптомов со слабоумием (деменцией); промежуточную форму болезни Крейтцфельдта — Якоба, характеризующуюся преобладанием мозжечковых и подкорковых расстройств; амиотрофическую форму, двигательные и речевые расстройства при которой напоминают клинику бокового амиотрофического склероза.

Различают также наблюдавшуюся ранее спорадическую форму заболевания и новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба («коровье бешенство»).

Симптомы болезни Крейтцфельдта-Якоба

В большинстве случаев болезнь Крейтцфельдта-Якоба характеризуется постепенным развитием, однако возможно подострое или острое начало. Примерно в 30% случаев болезнь Крейтцфельдта-Якоба начинается с продромальных симптомов: раздражительности, рассеянности, головных болей, нарушений сна, головокружения, ухудшения памяти, снижения зрения, безынициативности, снижения либидо, изменения поведенческих реакций. Возможно эпизодическое возникновение эйфории и/или беспричинного страха, отрывистые бредовые или галлюцинаторные переживания. Из неврологических нарушений в продромальном периоде наблюдаются: шаткость во время ходьбы, парестезии, расстройство высших функций коры головного мозга (алексия, акалькулия и пр.). Описаны несколько случаев, когда болезнь Крейтцфельдта-Якоба дебютировала с появления корковой слепоты.

В стадии развернутых клинических проявлений болезнь Крейтцфельдта-Якоба характеризуется прогрессирующим спастическим параличем (параплегией или гемиплегией), атаксией, эпилептическими припадками. Возникают экстрапирамидные нарушения: мышечная ригидность, атетоз, тремор. Практически у всех больных наблюдаются миоклонии — быстрые неритмичные сокращения отдельных мышц. Чаще всего отмечается миоклонус губы и века. Наблюдаются вторично генерализованные миоклонические приступы. Появляется и нарастает ярко выраженная деменция, сопровождающаяся нарушениями речи вплоть до ее полного распада. Новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба отличается преобладанием психиатрической симптоматики и расстройств чувствительности. В 100% случаев он сопровождается мозжечковыми нарушениями, в то время как при спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба расстройства функции мозжечка наблюдаются лишь в 40% случаев.

В терминальной стадии болезнь Крейтцфельдта-Якоба характеризуется глубокой деменцией. Пациенты не контактны, находятся в состоянии прострации, утрачен контроль над функцией тазовых органов. Наблюдаются гиперкинезы, выраженные мышечные атрофии, нарушения глотания, пролежни. Возможна гипертермия и эпилептические приступы. Смерть наступает в коматозном состоянии на фоне децеребрационной ригидности и выраженной кахексии.

Клиническая диагностика заболевания основана на сочетании прогрессирующей в течение 2-х лет деменции, пирамидных и экстрапирамидных расстройств, миоклоний, мозжечковых расстройств и нарушений зрения. Для уточнения диагноза невролог назначает инструментальные методы обследования: электроэнцефалографию (ЭЭГ), ПЭТ и МРТ головного мозга, люмбальную пункцию. В сомнительных случаях для установления диагноза болезнь Крейтцфельдта-Якоба производят стереотаксическую биопсию головного мозга.

На ЭЭГ на фоне сниженной биоэлектрической активности у большинства больных наблюдаются периодические или псевдопериодические острые волны. Отмечается билатеральная, фокальная или генерализованная миоклоническая активность, которая в начальной стадии определяется у половины больных, а в терминальной стадии выявляется в 100% случаев спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба. Новый вариант заболевания часто протекает без существенных изменений ЭЭГ-паттерна.

При проведении МРТ головного мозга в Т2-режиме определяется так называемый «симптом медовых сот» - участки повышенного сигнала, исходящие от подкорковых ганглиев и таламуса. Зачастую выявляются признаки атрофических изменений мозжечка и коры головного мозга, расширение желудочков и боковых цистерн мозга. ПЭТ диагностирует зоны пониженного метаболизма, локализующиеся в подкорковых ядрах, полушариях мозжечка и коре мозга.

Люмбальная пункция в обязательном порядке проводится пациентам с подозрением на болезнь Крейтцфельдта-Якоба. Она позволяет оценить давление ликвора и произвести исследование цереброспинальной жидкости. Отсутствие патологических изменений ликвора позволяет дифференцировать болезнь Крейтцфельдта-Якоба от многих других заболеваний ЦНС.

Наиболее достоверным методом диагностики является морфологическое исследование образцов мозговой ткани, которые могут быть получены прижизненно путем биопсии или при аутопсии после смерти пациента. Применение иммуноцитохимического метода позволяет обнаружить в исследуемом материале отложения патологического белка — приона.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику болезни Крейтцфельдта-Якоба необходимо проводить с лобно-височной деменцией, герпевирусным энцефалитом, болезнью Альцгеймера, мультиинфарктной деменцией (слабоумием, развивающимся после повторных ишемических и геморрагических инсультов), хроническим менингитом, арахноидитом, нормотензивной гидроцефалией, энцефалопатией Хашимото, сопровождающей некоторые случаи аутоиммунного тиреоидита, и др.

Лечение болезни Крейтцфельдта-Якоба

В современной медицине подходы к лечению болезни Крейтцфельдта-Якоба находятся в стадии активной разработки. Общепринятые противовирусные препараты, а также пассивная иммунизация и вакцинация людей и животных выявились неэффективными. Отмечено, что блокирующее действие на синтез патологических прионов в инфицированных нейронах оказывает Брефелдин А, а блокаторы кальциевых каналов продлевают жизнь инфицированных клеток. Обычно пациенты, имеющие болезнь Крейтцфельдта-Якоба, получают симптоматическое лечение. Оно направлено на купирование миоклонических приступов и экстрапирамидных нарушений, в связи с чем применяются антиэпилептические и противопаркинсонические лекарственные средства.

Прогноз болезни Крейтцфельдта-Якоба

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба является фатальным заболеванием. Продолжительность жизни большинства больных не превышает 1 год с момента начала клинических проявлений; а средняя длительность составляет 8 месяцев. Лишь 5-10% заболевших живут в течение 2 и более лет. Наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба в среднем длится около 26 месяцев.

Glanzmann-Saland — Godtfredsen

Glanzmann Eduard (1887—1959), швейцарский педиатр; Saland S., швейцарский врач.

Глянцмана-Заланда с. — позднее проявление злокачественного течения дифтерии: на 35—50-й день заболевания наступает коллапс со слабостью и рвотой; лицо чрезвычайно бледное, температура до 38 °С; иногда катар верхних дыхательных путей, признаки поражения сердца (аритмия, ритм галопа, экстрасистолия, цианоз, одышка); признаки сосудистой недостаточности (быстрый, слабого наполнения пульс, сниженное кровяное давление). Часто беспокойство и чувство страха; нередко альбуминурия. Иногда поздние параличи. Прогноз серьезный. Часто — остановка сердца, паралич диафрагмы и дыхательной мускулатуры.

Синдром Glaser, neuralgia facialis atypica

Глязера с. — атипичная невралгия лицевого нерва: односторонняя боль в лице с приступообразными симптомами возбуждения симпатической нервной системы (насморк, слезотечение, слюнотечение).

Синдром Glenard, morbus Glenard, enteroptosis, splanchnoptosis

Glenard Franz (1848—1920), французский врач.

Гленара с. — опущение внутренних органов вследствие слабости соединительной системы: чувство тяжести в теле, боль в спине, быстрая утомляемость, головокружение; тахикардия, тошнота, иногда рвота, запоры; головная боль; сонливость наряду с бессонницей; раздражительность; диастаз прямой мышцы живота; в положении лежа все симптомы исчезают. Выраженный гинекотропизм.

Синдром Godfried-Prick-Carol-Prakken

Godfried E. G., Prick J. J. G., голландские терапевты; Carol Willem Lambertus Leonard (1879—1945), Prakken Jan Roeloff (род. 1897), голландские дерматологи.

Годфрида-Прика-Карола-Праккена с. — наследственное сочетание нейрофиброматоза с atrophodermia vermiculata и врожденными пороками сердца (аутосомно-рецессивное наследование): нейрофиброматоз; atrophodermia vermiculata, монголоидные черты лица, врожденный порок сердца (атриовентрикулярная блокада, сужение перешейка аорты, гипертрофия левого желудочка сердца и др.). Ранние симптомы — выраженная брадикардия в детском возрасте; олигофрения. Изредка кифосколиоз, аномалии мозга и опухоли яичников.

Синдром Godtfredsen, syndromus petrosphenoidalis, trias Jacod, Синдром Jacod

Godtfredsen Erik, датский радиолог.

Годтфредсена с. — симптомы полного или частичного одностороннего выпадения функции I, II, III, IV, V и VI черепных нервов; наблюдается в случаях инфильтративного роста опухолей носоглотки в основание черепа и в ближайшие ткани и при сдавлении подъязычного нерва увеличенными ретрофарингеальными лимфатическими узлами; паралич глазодвигательного (птоз, конвергирующий страбизм, двоение) и блокового нервов; выпадение функции зрительного нерва с амаврозом; расстройства чувствительности лица с парестезиями и невралгиями; паралич жевательной мускулатуры. Все симптомы односторонние. Во время рентгенологического исследования на аксиальных снимках черепа видна деструкция в области разорванного отверстия, овального отверстия или большого крыла клиновидной кости.

Варианты Туретта

Новость

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Ученые нашли генетические предпосылки синдрома Туретта — преимущественно наследственного нарушения нервной системы, — которые теоретически могут пролить свет на механизмы не только этого, но и других нейропсихиатрических заболеваний. Исследование проводили на рекордно большой выборке: около 2 тыс. больных и 4 тыс. здоровых людей, поэтому результаты являются статистически достоверными (чего нельзя сказать о предыдущих исследованиях).

Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

Не проще шизофрении

Некоторые нейропсихиатрические заболевания имеют генетическую компоненту: шизофрения, биполярное расстройство, синдром Туретта. Однако что это за компонента, до сих пор до конца неизвестно. Если оценить соотношение генетического вклада и вклада окружающей среды, то из всего круга таких заболеваний синдром Туретта покажет самую высокую наследуемость, равную 0,77 (наследуемость 1 означает, что имеют место только генетические факторы) [1]. Казалось бы, синдром Туретта должен быть благодатным объектом для исследования.

Отличительной особенностью синдрома Туретта является наличие как минимум одного моторного тика и как минимум одного вокального. Моторные тики связаны с навязчивыми движениями, а вокальные — с произношением каких-то звуков или слов. И те, и другие невозможно контролировать. В массовой культуре синдром Туретта прослыл болезнью, при которой человек непроизвольно выкрикивает матерные слова, однако копролалия (так называется этот симптом) встречается лишь в 10% случаев [2].

Если родители ребенка больны, то риск синдрома Туретта повышается в 60 раз по сравнению с общей популяцией [3]. Да и в общей популяции это заболевание встречается не так уж и редко — у 0,3-0,9% людей [4]. Синдром проявляется в детском возрасте и достигает пика в подростковом. Так как на этот период приходится пик развития мозга, то считается, что синдром Туретта как-то связан с нарушениями именно этого процесса [5]. Естественно, синдром Туретта сильно осложняет жизнь: у детей появляются трудности в обучении, в общении со сверстниками. Однако тики — это только вершина айсберга (рис. 1). У большинства пациентов (>85%) есть сопряженные болезни: обсессивно-компульсивное расстройство (невроз навязчивых состояний), синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, тревожные и депрессивные расстройства [6], [7]. Поэтому синдром Туретта часто называют образцовым нейропсихиатрическим заболеванием. Это значит, что если мы поймем лежащие в его основе молекулярные, клеточные и нейрофизиологические механизмы, это может пролить свет на другие психиатрические расстройства.

Рисунок 1. Синдром Туретта. «Тики — это только верхушка айсберга».

В случае таких заболеваний, как синдром Туретта или шизофрения, нельзя указать на определенную вредную мутацию. Несколько генов вносят свой вклад, болезнь «строится» на комбинации разных нарушений — в таком случае говорят о генетической архитектуре заболевания. Хотя синдром Туретта является самым наследуемым расстройством своего круга, «кирпичики» его генетической архитектуры до сих пор не выявлены. Разные исследования давали наводки на разные участки генома, и между ними очень мало пересечений, а статистическая значимость этих работ сомнительна [5].

Копии, копии

В поисках генетических причин синдрома Туретта группа ученых сфокусировала свое внимание на крупных перестановках генома — так называемых вариантах числа копий (ВЧК) [8]. Их эффект проще интерпретировать, чем эффект от точечных мутаций: больше копий — больше белка, меньше копий — меньше белка. Конечно, ученые обратились к ВЧК не за простотой — уже в нескольких работах была показана связь нейропсихиатрических расстройств с перестановками в геноме [9], [10]. Более того, для достоверности нужны данные множества людей, а их собрать не так-то просто, особенно в психиатрии, где на постановку диагноза сильно влияет субъективный фактор. Тем не менее исследование было запущено: ученые взяли 2434 случая синдрома Туретта и 4093 случая контролей, то есть здоровых людей из той же популяции, и проанализировали их на наличие ВЧК. Внимание уделяли не всем вариантам числа копий. Во-первых, рассматривали только редкие ВЧК, которые встречаются не более чем у 1% от общей популяции. Ведь если какая-то перестройка встречается чаще, значит, естественный отбор на нее не действует и, следовательно, она не опасна.

У человека геном представлен парами гомологичных (подобных друг другу) хромосом, в которых упакована ДНК. В паре хромосом содержится один и тот же набор генов, то есть в идеале каждый ген представлен двумя копиями (не обязательно идентичными). Однако на деле в хромосомах происходят перестройки: делеции и дупликации. Делеция — это утрата куска хромосомы, а дупликация — повторение куска хромосомы. Поэтому у разных индивидов одни и те же участки хромосомы могут быть представлены разным числом копий (2, 1, 3, 4, . ). В таком случае говорят, что на этом участке есть варианты числа копий, или ВЧК (рис. 3).

Рисунок 3. Варианты числа копий. В результате хромосомных перестроек — делеций и дупликаций — число копий разных генов варьирует и индивидуально для каждого человека.

Во-вторых, ВЧК можно охарактеризовать по длине и по перекрытию с генами, ведь не все перестройки обязательно задевают гены. Ученые отобрали длинные ВЧК, которые перекрываются как минимум с одним экзоном (кодирующим участком гена). Оказалось, что таких ВЧК у людей с синдромом Туретта в среднем больше, чем у контролей. Причем если сравнить количество коротких и не зацепляющих гены перестановок, то разницы практически не будет. Отсюда ученые сделали вывод, что длинные перестройки, которые зацепляют гены, действительно играют значимую роль в предрасположенности к болезни.

Раздвоение и отсутствие

Далее ученые задались вопросом, какие гены страдают в первую очередь. Стали искать и нашли два значимых участка. Оказалось, что с синдромом Туретта сильно ассоциированы делеции в гене NRXN1 и дупликации в гене CNTN6. В этих генах закодированы белки нейрексин-1 и контактин-6 соответственно. Это мембранные белки, которые участвуют в образовании синапсов — связей между нейронами. В более ранних работах уже показали связь делеции в NRXN1 с синдромом Туретта, но сделали это на маленькой выборке [11], [12]. Другие рискованные участки, упомянутые ранее, не подтвердились в исследовании с большой выборкой. Зато есть надежные данные, свидетельствующие о том, что делеции в NRXN1 ассоциированы с другими нейропсихиатрическими заболеваниями, включая шизофрению [13].

Дупликации в CNTN6 впервые связали с синдромом Туретта, хотя варианты числа копий, затрагивающие CNTN6, уже наблюдали в разных неврологических исследованиях [14], [15]. Полученные данные о ВЧК в генах NRXN1 и CNTN6 являются результатом самой масштабной работы, нацеленной на поиск генетических основ синдрома Туретта. Однако ученые считают, что нужно продолжать работать с еще бóльшими группами людей, а также прицельно изучать гены NRXN1 и CNTN6 с их делециями и дупликациями.

Биоинформатик Василий Раменский, сотрудник лаборатории геномной инженерии Центра живых систем МФТИ, участвовавший в вышеописанном исследовании, обобщает: «Если в среднем по популяции риск заболеть составляет около 0,8%, то у человека с найденными вариантами риск будет составлять, скажем, 1,6%. То есть с одной стороны, риск повышается в два раза, но с другой, он все равно очень мал. Это такой статистический парадокс, его важно всегда иметь в виду, когда речь идет об интерпретации таких исследований».

Читайте также: