Нарушения взаимодействия механизмов развития в эмбриогенезе: синдромы Грейга, Паллистера-Холла, Горлина, Рубинштейна-Тэйби

Обновлено: 16.05.2024

Синдром Рубинштейна-Тейби - аутосомно-доминантное заболевание, вызванное микроделецией хромосомы 16p13.3, или мутациями в генах CREBBP (локализован в локусе 16p13.3) или EP300 (локализован в локусе 22q13.2). Оба гомологичных гена кодируют гистоновые ацетилтрансферазы, которые являются транскрипционными кофакторами, участвующими в регуляции роста, дифференцировки, репарации ДНК, апоптоза, экспрессии многих генов. Мутации в этих генах обнаруживают у 55-60% больных. Доля мутаций в гене EP300 составляет не более 3%. Мутации весьма разнообразны, от точковых замен, до крупных делеций, захватывающих весь ген. Многие точковые замены приводят к образованию преждевременного стоп-кодона или вызывают преждевременный обрыв цепи мРНК при транскрипции (мутации сайта-сплайсинга). На долю крупных делеций приходится около 10-20%, с помощью прямого автоматического секвенирования обнаруживают еще 30-50% мутаций. Частых мутаций в гене CREBBP нет, однако отмечается кластеризация мутаций, с наибольшей частотой в НАТ-домене. Частота заболевания 1:100000-125000 новорожденных. В основном это - спорадические случаи.

Клиническими признаками синдрома являются микроцефалия, черепно-лицевые дисморфизмы, широкий первый палец на руках и ногах (возможно раздвоение первой фаланги большого пальца), задержка умственного развития, низкий рост, высокий риск возникновения новообразований. Среди черепно-лицевых дисморфизмов выделяют густые дугообразные брови, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, длинные ресницы, широкую спинку носа, «клювовидный нос» - загнутый книзу кончик носа с выступающей носовой перегородкой, деформированные низкопосаженные уши, микрогнатию, высокое арковидное небо, аномалии зубов. Среди других патологий у больных часто наблюдается обструкция носослезного канала, птоз, врожденная или ювенильная глаукома, различные врожденные пороки сердца, гипермобильность суставов, аномалии кожи (гирсутизм, невусы, келлоиды). У пациентов отмечают характерное выражение лица - гримасу, напоминающую улыбку, с почти закрытыми глазами. Средний IQ между 35 и 50. Хотя познавательные способности весьма ограничены, больные могут налаживать хороший социальный контакт. Их поведение характеризуется короткой продолжительностью концентрации внимания, плохой координацией, частыми сменами настроения. В анамнезе часто встречаются проблемы с кормлением и дыханием в младенчестве, хронические запоры. У больных существует повышенный риск развития опухолей, в основном менингиомы и других опухолей мозга, а также лейкемии. Новообразования, как правило, развиваются до 15 лет, хотя менингиомы встречаются и в зрелом возрасте.

В Центре Молекулярной Генетики методом количественной MLPA проводится поиск крупных делеций / дупликаций хромосомного локуса 16p13.3, включающего гены CREBBP и EP300.

Синдром Гурлера ( Болезнь Пфаундлера-Гурлер , Мукополисахаридоз IH )

Синдром Гурлера - это тяжелое наследственное метаболическое заболевание обмена веществ из группы мукополисахаридозов, характеризующееся избыточным накоплением гликозаминогликанов (ГАГ) в различных органах и тканях, что приводит к их выраженной дисфункции. Клиническая картина крайне разнообразна, включает задержку психомоторного развития, грубые деформации костей черепа и скелета, сердечно-легочные нарушения и пр. Диагностика основана на определении экскреции гликозаминогликанов с мочой и активности фермента альфа-идуронидазы в крови, данных молекулярно-генетических тестов. Лечение заключается в заместительной ферментной терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Синдром Гурлера (болезнь Пфаундлера-Гурлер, мукополисахаридоз IH или первого типа) относится к лизосомным болезням накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляется практически с первых месяцев жизни. Заболевание впервые было описано австрийским врачом-педиатром Гертрудой Гурлер. Патология считается одним из самых распространенных мукополисахаридозов, встречается повсеместно. Синдром Гурлера, по разным данным, выявляется у 1:40 000-1:100 000 новорожденных. Значимые гендерные статистические различия отсутствуют.

Причины синдрома Гурлера

Возникновение заболевания связано гетерогенными мутациями (мелкими делециями, дефектами сайта сплайсинга) гена IDUA, кодирующего синтез энзима альфа-L-идуронидазы. Ген локализован в коротком плече 4 хромосомы в локусе 4p16.3. Наиболее частые мутации гена - Q70X и W402X. Лизосомальный фермент α-L-идуронидаза регулирует метаболизм основных структурных компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани - отвечает за деградацию гликозаминогликанов гепарансульфата и дерматансульфата.

Вследствие генетически детерминированного дефекта фермента происходит избыточное накопление ГАГ в лизосомах клеток. Наиболее значимым фактором риска развития синдрома Гурлера является наличие близкого родственника, страдающего этой болезнью. Если у одного из родителей имеется мутантный ген, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

Патогенез

В результате нарушения внутрилизосомного гидролиза и последующего накопления межклеточных компонентов соединительной ткани высвобождаются воспалительные медиаторы - оксид азота, фактор некроза опухоли-альфа, развивается дисфункция органов. Поскольку соединительная ткань в той или иной степени входит в состав практически каждого органа, поражение носит мультисистемный характер.

Накопление мукополисахаридов в хрящевой ткани вызывает нарушение роста костей, их грубую деформацию. В стенках сосудов, клапанном аппарате сердца, мозговых оболочках развивается фиброз. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается увеличение органов, гиперклеточность, дезорганизация. Отмечается уменьшение количества протеогликанов и коллагеновых волокон.

Симптомы

Клинические признаки заболевания начинают проявляться уже на первом месяце жизни. Иногда с рождения отмечается увеличение селезенки и печени, пупочные, паховые грыжи. Ярко выражены симптомы поражения опорно-двигательного аппарата. Достаточно быстро развиваются контрактуры и тугоподвижность суставов, формируются патологические изгибы позвоночника (кифоз поясничного отдела).

К концу первого года жизни лицо ребенка приобретает характерные черты по типу «гаргоилизма» - выступающие лобные бугры, широкая приплюснутая переносица, глазной гипертелоризм, толстые губы и язык, зауженная лицевая часть черепа. Типична задержка роста, который практически полностью останавливается к 4-5 годам. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы поражения центральной и периферической нервной системы.

Наблюдается заметное отставание психомоторного развития - интеллект снижен, речь неразвита. Дефектам речи также способствует формирующаяся нейросенсорная тугоухость. Из поведенческих расстройств отмечаются замкнутость и агрессия. Походка нарушена, тонус мышц снижен. Иногда возникают судороги вплоть до тонико-клонических пароксизмов.

Из других признаков синдрома Гурлера можно выделить частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, рецидивирующие средние отиты, помутнение роговицы. Вследствие накопления ГАГ в миндалинах, трахее и надгортаннике постепенно сужается просвет дыхательной трубки, что повышает риск появления обструктивного апноэ сна.

Осложнения

Синдром Гурлера является тяжелым заболеванием с большим количеством осложнений. Основными причинами смерти считаются прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность как исход формирующегося порока сердца и кардиомиопатии, дыхательная недостаточность из-за обструкции дыхательных путей, тяжелые инфекции (пневмония, менингит, туберкулез).

Гидроцефалия может привести к отеку головного мозга. Нарушения ритма сердца возникают вследствие фиброзного поражения миокарда. При компрессии спинного мозга возможны тетраплегия или нижняя параплегия, ухудшение или полная утрата тазовых функций. Иногда наблюдается потеря зрения и слуха.

Диагностика

Ввиду мультиорганного поражения пациентам с синдромом Гурлера необходим многопрофильный подход, поэтому курацию осуществляют врачи различных специальностей - педиатры, неврологи, кардиохирурги. Заподозрить наличие патологии помогают анамнестические данные и яркие фенотипические черты заболевания. Для подтверждения диагноза назначается дополнительное обследование, включающее:

Определение ферментативной активности. В лейкоцитах периферической крови отмечается сниженная активность лизосомной α-L-идуронидазы.
Экскреция ГАГ с мочой. Обнаруживается увеличение концентрации в моче гликозаминогликанов за счет дерматансульфата и гепарансульфата.
МРТ головного и спинного мозга. На МРТ головного мозга просматривается утолщение мозговых оболочек, признаки гидроцефалии (расширение желудочков , цистерн), на спинальной МРТ- компрессия спинного мозга.
Рентгенография. Рентгенографические признаки синдрома Гурлера включают расширение диафизов трубчатых костей, укорочение и утолщение ключиц, «веслообразную» форму ребер. На рентгенографии позвоночника отмечается его искривление, расширение позвонков, недоразвитие, деформация поперечных отростков.
УЗИ сердца. Эхокардиография показывает утолщение или деформацию створок клапанов, признаки регургитации, расширение полостей сердца. При развитии ХСН снижается фракция выброса левого желудочка.
УЗИ и КТ. При проведении УЗИ или КТ органов брюшной полости определяется диффузное увеличение печени и селезенки.
Спирометрия. При измерении функции внешнего дыхания выявляются обструктивные нарушения - снижение форсированной жизненной емкости легких, максимального инспираторного потока.
ЭНМГ. У некоторых пациентов при сдавлении нервных стволов на электронейромиографии обнаруживаются признаки нейропатии - блок и замедление проведения нервного импульса.
Аудиометрия. Проведение аудиометрии показывает значительное увеличение порога звуковосприятия. Ввиду раннего возраста пациентов предпочтительны объективные методы аудиометрии (компьютерная).
Офтальмоскопия. Очень часто при осмотре глазного дна определяется отек и застой диска зрительного нерва, периферическая дистрофия сетчатки.
ДНК-диагностика. Решающим в диагностике заболевания считается молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене IDUA.

Дифференциальный диагноз синдрома Гурлера проводится с другими наследственными метаболическими расстройствами - II, III типами мукополисахаридоза, ганглиозидозом, множественной сульфатазной недостаточностью. Поражение суставов следует отличать от неинфекционных артритов, ювенильного ревматоидного артрита.

Лечение синдрома Гурлера

Консервативная терапия

Пациенты подлежат обязательной госпитализации в стационар. Основным лекарственным патогенетическим лечением является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Применяется рекомбинантная форма человеческой альфа-идуронидазы (ларонидаза). Введение этого препарата способствует восстановлению энзиматической активности, достаточной для гидролиза накопленных ГАГ и предотвращения их дальнейшего отложения.

Раннее использование ФЗТ позволяет замедлить прогрессирование неврологических расстройств и сердечной недостаточности, восстановить активные движения в суставах и позвоночнике, добиться регресса гепатоспленомегалии, исчезновения ночного апноэ. Также осуществляется следующая симптоматическая терапия:

Кардиопрепараты. Для лечения застойной сердечной недостаточности назначаются ингибиторы АПФ (периндоприл), блокаторы бета-адренергических рецепторов (бисопролол), антагонисты альдостерона (спиронолактон).
Антиконвульсанты. Для предотвращения возникновения приступов применяют противосудорожные медикаменты - антагонисты NMDA-рецепторов (фенитоин), стимуляторы активности ГАМК (габапентин), регуляторы ионных каналов.
Психотропные средства. С целью коррекции поведенческих расстройств совместно с психоневрологом индивидуально подбирают транквилизаторы, седативные средства (бензодиазепины).

Хирургическое лечение

Больным синдромом Гурлера в возрасте до 2 лет рекомендовано радикальное лечение, позволяющее избежать необходимости в пожизненной ферментотерапии, - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Проводится пересадка костного мозга либо стволовых клеток пуповинной крови HLA-совместимых родственных доноров. ТГСК предотвращает развитие нарушений когнитивных функций. Предварительно назначается ФЗТ и иммуносупрессивная терапия.

При наличии соответствующих показаний выполняются следующие виды операций:

Протезирование клапана сердца: порок сердца (недостаточность или стеноз), приводящий к значимым гемодинамическим нарушениям и прогрессированию ХСН.
Декомпрессия спинного мозга и нервных стволов: сдавление спинного мозга, вызывающее сенсомоторные нарушения и тазовые расстройства.
Вентрикулоперитонеальное шунтирование: гидроцефалия с высоким давлением цереброспинальной жидкости.
Грыжесечение: появление паховых или пупочных грыж (при ущемлении грыжи необходима экстренная операция).
Тонзиллэктомия: выраженная гипертрофия миндалин, затрудняющая дыхание.
Протезирование коленного или тазобедренного суставов: развитие грубых деформаций и контрактур, полностью ограничивающих активные движения.

Реабилитация

Важной частью лечения являются реабилитационные мероприятия, включающие два основных аспекта. Массаж и лечебная физкультура необходимы для восстановления движений в суставах. Психолого-педагогическая помощь в виде систематических индивидуальных занятий направлена на развитие когнитивных функций, способствует более длительному сохранению интеллекта.

Прогноз и профилактика

Синдром Гурлера - тяжелое инвалидизирующее заболевание с высоким процентом летальности. Средняя продолжительность жизни больных без своевременно назначенного патогенетического лечения составляет 10 лет. Наиболее частыми причинами смерти выступают дыхательная и сердечная недостаточность, тяжелые бактериальные инфекции.

1. Болезни накопления, сопровождающиеся нарушениями нервно-психического развития. Наследственные нарушения нервно-психического развития у детей. Руководство для врачей/ под ред. Темина П.А., Казанцевой Л.З. - 2001.

2. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с мукополисахаридозом I типа - 2013.

4. Нарушения процессов клеточной биоэнергетики и методы их терапевтической коррекции у детей с мукополисахаридозами/ Семячкина А.Н., Сухоруков В.С.// Российский вестник перинатологии и педиатрии - 2005 - №1.

Синдром Рубинштейна-Тейби

Синдром Рубинштейна-Тейби - генетически гетерогенное (по последним данным) наследственное заболевание, характеризующееся поражением центральной нервной системы, деформациями костей скелета и рядом других пороков развития. Симптомами этого состояния являются прогрессирующая умственная отсталость, низкий рост, расширение фаланг пальцев, полидактилия на ногах, разнообразные нарушения со стороны внутренних органов. Диагностика синдрома Рубинштейна-Тейби производится на основании данных настоящего статуса пациента, молекулярно-генетических анализов и других исследований. Специфического лечения данной патологии не существует, применяют симптоматическую терапию в зависимости от типа пороков и нарушений.

Синдром Рубинштейна-Тейби - генетическое заболевание, которое сопровождается нарушениями интеллектуального и физического развития, а также разнообразными пороками скелета и внутренних органов. Впервые данная патология была выявлена в 1963 году и описана американскими педиатрами Дж. Рубинштейном и Г. Тейби - сами исследователи назвали заболевание «синдромом широкого первого пальца кистей и стоп, специфического лица и умственной отсталости». Дальнейшие исследования в области генетики подтвердили, что синдром Рубинштейна-Тейби является аутосомно-доминантной патологией, но подавляющее большинство случаев возникает вследствие спонтанных мутаций различного типа. Встречаемость составляет порядка 1:100 000-125 000, мальчики и девочки поражаются примерно с одинаковой частотой. Особенностью синдрома Рубинштейна-Тейби является повышенный риск развития различных онкологических заболеваний - главным образом, некоторых типов лейкозов, опухолей мозговых оболочек и нервных тканей.

Причины синдрома Рубинштейна-Тейби

Синдром Рубинштейна-Тейби обладает выраженной генетической гетерогенностью, однако различные типы этого заболевания не имеют каких-либо особенностей клинического течения. Наиболее часто причиной этой патологии выступают повреждения гена CREBBP, который расположен на 16-й хромосоме. Он кодирует так называемый CREB-связывающий белок, являющийся важным транскрипционным фактором, контролирующим экспрессию огромного количества генов. Появление в гене CREBBP различных изменений (точечных мутаций, транслокаций, микроделеций в 16-й хромосоме) приводит либо к образованию дефектного белка, неспособного выполнять свои функции, либо к полной блокировке его выделения. Это становится причиной развития синдрома Рубинштейна-Тейби.

В последние годы молекулярно-генетические исследования данной патологии подтвердили, что в ее развитии играют роль и мутации гена EP300, который располагается на 22-й хромосоме. Продуктом экспрессии данного гена является протеин p300, который, как и CREB-связывающий белок, относится к группе транскрипционных факторов. По данным исследований, идентифицировать характер генетического дефекта при синдроме Рубинштейна-Тейби удается в 55-60% случаев, примерно у половины пациентов обнаруживаются мутации гена CREBBP, еще у 40-45% выявляются делеции и другие хромосомные перестройки, затрагивающую 16-ю хромосому, и лишь у 3% больных наблюдаются мутации гена EP300. Все это указывает на возможность участия других генов в развитии этого заболевания.

Дефект белка-фактора транскрипции или его малое выделение (по причине гаплонедостаточности) приводит к многочисленным нарушениям, обусловленным недостаточной стимуляцией ряда других генов. Это можно заметить по характерной клинической картине синдрома Рубинштейна-Тейби. Оба транскрипционных фактора влияют на активность образования новых связей между нейронами, формирование долговременной памяти, стимуляцию иммунного ответа, развитие репродуктивной системы. Недостаточность этих белков ведет к целому каскаду патологических процессов в организме, что и составляет клинику синдрома Рубинштейна-Тейби. Кроме того, вышеуказанные транскрипционные факторы также влияют на активность антионкогенов, поэтому при их дефекте значительно возрастает риск развития злокачественных новообразований.

Симптомы синдрома Рубинштейна-Тейби

Симптоматика синдрома Рубинштейна-Тейби характеризуется значительным разнообразием у разных больных, что отражается на тяжести течения заболевания и его прогнозе. Обычно уже при рождении можно обнаружить некоторые признаки этой патологии - деформации лица и черепа (микро- или брахицефалия, расширение переносицы, эпикант, клювовидный нос), высокое арковидное нёбо, изменение формы и положения ушных раковин, расширенные фаланги пальцев, особенно первых. На ногах у больных синдромом Рубинштейна-Тейби нередко выявляется полидактилия. Иногда уже при рождении определяются признаки пороков развития внутренних органов - бледность или цианоз (при поражении легких или сердца), длительная желтуха новорожденных, крипторхизм.

При дальнейшем течении синдрома Рубинштейна-Тейби отмечается прогрессирующее отставание ребенка в физическом и умственном развитии от здоровых сверстников, затрудненное развитие речи и моторных навыков. Также наблюдается косоглазие, миопия. Выражение лица больных характеризуется гримасой, напоминающей улыбку, возникает гирсутизм, примерно у половины пациентов определяется наличие красного невуса в области лба, затылка или шеи. В старшем возрасте у больных синдромом Рубинштейна-Тейби выявляются искривления позвоночного столба различного характера и низкий рост (не более 150-160 сантиметров). Могут определяться деформации грудной клетки и (реже) другие скелетные аномалии, у мальчиков в большинстве случаев отмечается крипторхизм.

Постоянным признаком синдрома Рубинштейна-Тейби является умственная отсталость. Как правило, диагностируется ЗПР, олигофрения, значительная задержка речевого развития по сравнению со здоровыми сверстниками. Отмечаются нарушения концентрации внимания, больные легко отвлекаются на посторонние раздражители при выполнении какого-либо задания, возможны резкие перепады настроения. При этом лица с синдромом Рубинштейна-Тейби хорошо идут на контакт, легко социализируются. Среди других неврологических симптомов заболевания нередко обнаруживается плохая координация движений, изредка наблюдаются судорожные приступы.

Синдром Рубинштейна-Тейби может также проявляться различными нарушениями со стороны внутренних органов - головного мозга, сердца, почек и мочевыделительных путей, терминальных отделов пищеварительной системы. Кроме того, у таких больных значительно повышается риск возникновения онкологических заболеваний, в основном развивающихся в раннем возрасте. К ним относят различные формы лейкозов, меланому, некоторые типы лимфом. Поэтому до пубертатного периода больные синдромом Рубинштейна-Тейби должны периодически проходить обследования у онколога для ранней диагностики злокачественных новообразований.

Диагностика и лечение синдрома Рубинштейна-Тейби

Для выявления синдрома Рубинштейна-Тейби используют данные общего осмотра больного, рентгенологических исследований и молекулярно-генетических анализов, вспомогательную роль могут играть УЗИ и МРТ. При осмотре определяются характерные для этого заболевания аномалии развития лица (изменение формы и размеров черепа и носа, антимонголоидный разрез глаз), укорочение и расширение фаланг больших пальцев на руках и ногах, иногда - полидактилия. У взрослых больных синдромом Рубинштейна-Тейби также выявляют уменьшение роста, глубокую умственную отсталость, искривления позвоночника. На рентгенограммах можно увидеть изменения костей фаланг, позвоночника и грудной клетки, костный возраст несколько отстает от фактического.

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Рубинштейна-Тейби выполняется врачом-генетиком, который может использовать множество методов для определения этого заболевания. Точечные мутации в генах CREBBP и ЕР300 выявляются посредством прямого автоматического секвенирования кодирующей последовательности. Методика FISH используется в том случае, когда подозревается наличие делеций или транслокаций на 16-й хромосоме, также приводящих к развитию синдрома Рубинштейна-Тейби. Так как на основании фенотипических данных крайне сложно определить возможный тип генетического дефекта, в рамках диагностики этого заболевания нередко приходится применять сразу несколько техник современной молекулярной генетики.

Вспомогательные методы диагностики позволяют выявить сопутствующие нарушения внутренних органов при синдроме Рубинштейна-Тейби. К таким методам относят ультразвуковые исследования (УЗИ почек и мочевыделительных путей, ЭхоКГ), электрокардиографию, магнитно-резонансную томографию и другие методики. Нередко у больных синдромом Рубинштейна-Тейби диагностируют врожденные пороки сердца (открытый Боталлов проток, дефект межжелудочковой перегородки), аритмии, аномалии почек (удвоение, гипоплазия) и мочевыделительных путей (атрезии на различных участках). Также при этом заболевании нарушается формирование мозолистого тела головного мозга, что определяется при помощи магнитно-резонансной томографии. У части больных синдромом Рубинштейна-Тейби отмечаются пороки развития легких и пищеварительной системы.

Специфического лечения данной патологии на сегодняшний момент не существует, все терапевтические мероприятия сводятся к облегчению симптомов, коррекции аномалий и пороков развития, угрожающих жизни больных. Назначаются ноотропные средства, препараты кальция и витамина Д, для уменьшения выраженности умственной отсталости рекомендуют специализированную психологическую помощь. В ряде случаев при синдроме Рубинштейна-Тейби применяют хирургические методы лечения - для устранения пороков сердца, аномалий развития прямой кишки и мочевыделительных путей, крипторхизма. Также может потребоваться лечение у офтальмолога, а при признаках развития злокачественного новообразования - консультация и лечение у онколога.

Прогноз и профилактика синдрома Рубинштейна-Тейби

Согласно мнению большинства специалистов, прогноз синдрома Рубинштейна-Тейби чаще всего неопределенный или неблагоприятный. Это связано с тем, что данное заболевание характеризуется значительным спектром разнообразных нарушений - от относительно безопасных для жизни (легкие скелетные аномалии, умственная неполноценность) до ярко выраженных, способных привести к смерти в раннем возрасте (тяжелые пороки развития сердца, легких, почек). Кроме того, значительно повышен риск развития онкологических патологий. Поэтому прогноз синдрома Рубинштейна-Тейби составляется строго индивидуально, исходя из конкретной клинической картины и общего состояния больного. Каких-либо специфических методов профилактики этого заболевания из-за его частого спонтанного развития на сегодняшний день не разработано.

Синдром Паллистера-Киллиана ( Синдром мозаичной изохромосомы 12р , Тетрасомия 12р )

Синдром Паллистера-Киллиана — это крайне редкое генетическое заболевание, которое возникает при тетрасомии по 12-й хромосоме. Его развитие связывают с Х-рецессивным типом наследования. Состояние проявляется множественными патологиями перинатального периода, тяжелыми формами умственной отсталости, разнообразными врожденными аномалиями внутренних органов и стигмами дизэмбриогенеза. Диагностика синдрома Паллистера включает генетическое тестирование, инструментальную визуализацию (УЗИ, КТ, МРТ), неврологическое обследование. Пациентам назначается поддерживающее лечение, комплексная программа реабилитации, регулярное диспансерное наблюдение.

Синдром Паллистера (Паллистера-Киллиана) имеет синонимичные названия тетрасомия 12р, синдром мозаичной изохромосомы 12р. Он встречается крайне редко, в медицинской литературе есть данные о 30 случаях болезни, причем 6 пациентов проживают в Российской Федерации. Патология впервые описана в 1977 г. ученым Ф. Паллистером. В 1981 г. М. Теслер-Никола и В. Киллиан независимо друг от друга более подробно охарактеризовали клиническую картину синдрома. Первый пренатально диагностированный случай заболевания датируется 1985 г.

Причины

Болезнь возникает вследствие редкого мозаичного хромосомного расстройства, при котором в генетическом материале клетки образуются 4 копии короткого плеча 12 хромосомы вместо двух, которые должны присутствовать в норме. Эти дополнительные копии, как правило, расположены в одной из хромосом (изохромосома). Предполагается, что у синдрома Паллистера Х-сцепленный рецессивный тип наследования, но данных для подтверждения этой гипотезы недостаточно.

Заболевание появляется в результате генных нарушений, которые вызваны присутствием мозаичного клона mos 47,+ i(12)(p10)/46. Мутация формируется при нерасхождении сестринских хроматид в фазе мейоза II при образовании женских половых клеток. После оплодотворения такой яйцеклетки наблюдается постзиготическое ошибочное деление центромеры и частичная ее потеря при последующих митозах, поэтому только часть клеток тела ребенка имеют тетрасомию 12р.

Синдром Паллистера — тяжелая болезнь, которая может завершаться внутриутробной гибелью плода. В остальных случаях в анамнезе определяются патологии течения беременности в виде раннего токсикоза, угрозы прерывания на поздних сроках, задержки внутриутробного развития плода. У новорожденных отмечаются неврологические осложнения вследствие гипоксически-ишемической энцефалопатии, проблемы с самостоятельным дыханием, средняя или низкая оценка по шкале Апгар.

Больные с синдромом Паллистера имеют специфические особенности лицевого скелета: выступающий лоб с завышенной линией роста волос, низко посаженные деформированные уши, широкое расстояние между глазами. Также встречаются маленький вздернутый нос, вывернутые ноздри, большое расстояние от нижнего края ноздрей до верхней губы. На коже тела выявляются очаги депигментации.

К характерным особенностям синдрома относят диспропорциональное развитие конечностей с укорочением их проксимальных отделов, что сопровождается контрактурами суставов, стойким ограничением объема активных движений. Часто беспокоят проблемы со слухом и зрением. Для синдрома Паллистера-Киллиана типичны пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, коарктация аорты, открытый Боталлов проток), диафрагмальная грыжа.

При тетрасомии 12р отмечается задержка психомоторного развития, умственная отсталость. Дети поздно начинают переворачиваться, сидеть и ползать, зачастую они не говорят даже в возрасте 1-3 лет, а только произносят отдельные звуки (гуление) или слоги. Наблюдается отставание в росте и физическом развитии, пациенты плохо набирают массу тела, имеют астеническое телосложение. Неврологические нарушения проявляются эпилепсией, мышечной гипотонией, тремором.

У страдающих болезнью Паллистера выявляются множественные пороки на фоне тяжелого неврологического дефицита, что обуславливает раннюю инвалидизацию таких пациентов. Осложнения синдрома связаны с задержкой речи и психического развития, из-за чего больным нужен постоянный уход, квалифицированная медицинская помощь. Неблагоприятный исход обычно наблюдается при тяжелых врожденных пороках, которые с трудом поддаются хирургической коррекции.

Своевременная постановка диагноза затруднена, что обусловлено большой редкостью синдрома Паллистера, наличием тканеспецифичного мозаицизма, что создает сложности при генетических анализах. Перед посещением генетика такие дети зачастую проходят осмотр у большого круга специалистов: педиатров, неврологов, кардиологов, эндокринологов. Для диагностики синдрома Паллистера назначаются следующие методы:

FISH-анализ. Такой метод генетического тестирования является наиболее точным для определения тетрасомии 12р. Для исследования используются клетки буккального эпителия или культура фибробластов, среди которых до 50-65% имеют характерную мутацию. При анализе лимфоцитов только у 2% клеток обнаруживается дополнительное короткое плечо 12-й хромосомы.
Консультация невролога. Больным рекомендован детальный неврологический осмотр с оценкой рефлекторной возбудимости, мышечного тонуса, уровня развития психомоторных функций. Обязательно проверяются органы чувств, поскольку у таких детей часто возникают тугоухость, снижение зрения.
Инструментальные методы. Для выявления сопутствующих врожденных пороков выполняется комплексное обследование с применением УЗИ органов брюшной полости, рентгенографии грудной клетки, эхокардиографии. По показаниям проводится нейросонография, КТ или МРТ головного мозга.

Лечение синдрома Паллистера

Специальные методы лечения синдрома Паллистера пока не разработаны. Основу терапии составляют поддерживающие мероприятия, которые уменьшают клинические проявления болезни, стимулируют формирование отсутствующих психомоторных навыков, помогают адаптировать больного к жизни с инвалидностью. План терапии синдрома включает несколько направлений:

Метаболические препараты. Лекарства, стимулирующие энергетический обмен, а также витаминно-минеральные комплексы и гомеопатические средства назначаются для поддержки работы миокарда, улучшения функционирования нервной системы.
Реабилитация. Пациентам показана комплексная реабилитационная программа с участием инструкторов ЛФК, специалистов по механотерапии, дефектологов. Такие мероприятия направлены на развитие у детей устной речи, коммуникативных навыков, улучшения моторных функций.

Оперативное лечение

Сердечные пороки, встречающиеся при синдроме, требуют оперативной коррекции, которая в основном проводится в первый год жизни ребенка. Сроки оказания кардиохирургической помощи определяются тяжестью нарушений кровообращения.

С учетом отсутствия этиопатогенетических методов терапии синдрома Паллистера, тяжести клинической симптоматики и формирования инвалидности в раннем возрасте, прогноз неблагоприятный. Поскольку цель проводимых лечебных мероприятий — улучшение качества жизни пациентов, при их успешной реализации удается значительно развить психомоторные навыки. Специфическая профилактика синдрома отсутствует.

1. Реабилитация больных с синдромом Паллистера-Киллиана с учетом особенностей их метаболизма — клинические наблюдения/ Ю.Б. Гречанина, И.А. Максютина, М.Б. Грузкова// Клиническая генетика и перинатальная диагностика. — 2018. — №1(4).

2. Клинический случай синдрома Паллистера-Киллиана у ребенка/ Т.В. Судовская, Н.Ш. Кокоева, Ю.А. Бобровская, А.А. Макарова// Российская педиатрическая офтальмология. — 2017. — №3.

3. Синдром Паллистера-Киллиана: особенности пре- и перинатальной диагностики/ Н.В. Шилова, Ю.О. Козлова, Н.А. Демина, М.С. Петухова// Медицинская генетика. — 2012. — №11(3).

4. Синдром Паллистера-Киллиана: сонографическая, молекулярно-цитогенетическая и патоморфологическая диагностика/ А.Д. Политыко, И.В. Новикова, Э.И. Мараховская, В.Н. Кошкина// Медицинская генетика. — 2009. — №8.

Нарушения взаимодействия механизмов развития в эмбриогенезе: синдромы Грейга, Паллистера-Холла, Горлина, Рубинштейна-Тэйби

Эту группу заболеваний составляет ряд синдромов, хотя и относимых к генетически обусловленным, но встречающихся главным образом спорадически. Однако описания монозиготных близнецов с данной патологией всегда свидетельствуют об их конкордантности; кроме того, иногда встречаются семейные случаи этих заболеваний.

Вместе с тем, насколько позволяет судить анализ значительных выборок этих синдромов, наследование здесь не имеет характера простой менделевской передачи мутантного гена. Часть этих синдромов, возможно, окажется при более совершенном цитогенетическом исследовании хромосомной патологией. Так, уже в последние годы выявлены микроделеции при ряде заболеваний, ранее относимых к этой группе (синдром «лицо эльфа» и др.).

Приводим описание лишь наиболее распространенных из этих синдромов.

Синдром Корнелии де Ланге (амстердамская карликовость). Впервые синдром описан в Голландии педиатром К. de Lange в 1933 г. у 2 девочек из неродственных семей. К настоящему времени имеются описания более 400 больных в различных странах.

Данные о популяционной частоте синдрома значительно варьируют от 1:30 000 рождений до 1:10 000-12 000 [Leavitt A. et al., 1985; Opitz G. et al., 1985].

Клиническая картина заболевания в типичных случаях весьма характерна. Длина и масса тела больных значительно отстают от нормы. Отмечается выраженное своеобразие в строении лица: густые сросшиеся брови, длинные густые загнутые ресницы, короткий нос с развернутыми вперед ноздрями и вдавленной переносицей, увеличенное расстояние между основанием носа и верхней губой, тонкие губы с опущенными углами рта. Череп уменьшен, брахицефальной структуры. Характерны аномалии строения верхних конечностей: кисти небольших размеров, короткий II палец и проксимально расположенный I палец, искривленный V. Нередко отмечается синдактилия стоп (И— III, III— ГУ пальцы). Наблюдаются и другие аномалии конечностей и суставов: уменьшение числа пальцев, сгибательные контрактуры, а также деформация позвоночника и грудины. Очень часто бывают различные пороки внутренних органов, особенно аномалии строения почек [Лазюк Г. И. и др., 1983; Jackson L. et al., 1993].

На коже у больных, кроме гипертрихоза, резко выраженного в области спины и поясницы, нередко отмечается общая мраморность, характерны краснота кончика носа, цианоз носогубной области.

Среди неврологических нарушений, как правило, наблюдаются мышечная гипотония, оживление сухожильных рефлексов, но возможен и гипертонус с мышц конечностей.

Диагноз синдрома Корнелии де Ланге не всегда прост, так как встречаются умственно отсталые дети с небольшим числом аномалий, входящих в данный синдром. При отсутствии несомненного биологического метода диагностики трудно сказать, можно ли такие случаи относить к синдрому Корнелии де Ланге. Как известно, этот сложный вопрос касается и других заболеваний, диагностика которых осуществляется на основе только клинического своеобразия.

Умственная отсталость определяется практически у всех больных с данным синдромом: в 80 % случаев устанавливают имбецильность или глубокую дебильность. Однако описаны и больные с нерезко выраженным интеллектуальным дефектом (IQ = 73-75).

В литературе есть указания на то, что у больных с данным синдромом имеются стремление к аутоагрессии и склонность к стереотипным движениям — бегу по кругу, вращению, стереотипным движениям руками [Moore M, 1970]. Судорожный синдром отмечается у 25 % больных: судороги, как правило, только эпизодические, а не в виде частых и полиморфных приступов.

При рентгенографии черепа нередко обнаруживаются явления внутричерепной гипертензии. При электроэнцефалографии каких-либо специфических, характерных для синдрома изменений не выявляется.

Патологическая анатомия при синдроме Корнелии де Ланге изучена достаточно подробно [Лазюк Г. И. и др., 1974; Лурье И. В., Черствая Е. И., 1979]. Как наиболее характерное нарушение мозга описывается двусторонняя аплазия оперкулярных отделов лобных долей. Отмечают также отсутствие центральной (роландовой) борозды, гипоплазию пирамид обонятельного нерва, верхних височных извилин, задней спайки мозолистого тела, отставание миелинизации и распад миелина, глиоз и очаговую аплазию клеток наружного зернистого и пирамидного слоев во всех отделах мозга.

Этиология синдрома остается неясной. Несомненно, поражение возникает в ранние сроки эмбрионального развития. Описано значительное число случаев синдрома Корнелии де Ланге с различными хромосомными нарушениями, однако роль их неясна [Opitz J., 1985]. Наряду с этим наблюдались семьи с пораженными сибсами (без хромосомной патологии), что позволяет некоторым авторам высказывать мнение об аутосомно-рецессивном наследовании синдрома [Блюмина М. Г, 1971]. Известны также случаи, когда заболевание передается от родителей, имеющих неглубокий дефект и соматические черты синдрома [Blank С., 1985; Leavitt A. et al., 1985].

Лечение. Специфического лечения не существует. При необходимости проводят противосудорожную и седативную терапию. Применяют ноотропы, анаболические гормоны (неробол, ретаболил), назначают витаминотерапию.

Синдром Рубинштейна — Тейби впервые описан в 1963 г. у 7 умственно отсталых детей. Его второе название «синдром широкого I пальца кисти и стопы с лицевыми аномалиями». Точных данных о частоте синдрома нет. И. В. Лурье (1983) приводит ориентировочные сведения о частоте заболевания у новорожденных, равной приблизительно 1:25 000— 30 000.

Клиническая картина характеризуется умственной отсталостью, задержкой роста и специфическими особенностями строения лица и тела, основные из которых — короткий и широкий I палец на кисти и стопе, своеобразное лицо с длинным загнутым носом, антимонголоидным разрезом глаз, гипертелоризмом, недоразвитием верхней челюсти, брахицефальной структурой черепа. У больных низкий рост волос на лбу, иногда спускающихся в центре утлом. Кроме расширения концевой фаланги I пальца, отмечается ее отклонение с искривлением в межфаланговом суставе. Иногда бывают расширение концевых фаланг других пальцев, синдактилия и полидактилия стоп, косолапость, врожденный вывих бедра, повышенная разгибаемость суставов. Повышена склонность к катаральным состояниям дыхательных путей и пневмониям, а также к гнойничковым заболеваниям кожи.

Характерная для больных задержка роста происходит в основном постнатально. Масса тела при рождении почти не снижена. Часто встречаются различные врожденные пороки внутренних органов — сердца, мочеполовой системы, органов дыхания, диафрагмальная грыжа. Весьма типична для синдрома патология глаза: катаракты, колобомы, аномалии рефракции, глаукома, нистагм, атрофия зрительных нервов, косоглазие, заращение слезно-носового канала.

При рентгенографии выявляются микроцефалия, укорочение черепных ям, иногда длительное незарастание большого родничка, симптомы открытой гидроцефалии.

Дерматоглифика всегда изменена, но неспецифична.

Умственная отсталость носит характер интеллектуального недоразвития различной степени; как правило, она довольно глубокая, но описаны также случаи пограничного снижения интеллекта (IQ = 70—80) и даже синдрома с нормальным интеллектом [Pratesic et al., 1972]. Чаще всего интеллектуальное недоразвитие соответствует олигофрении в степени имбецильности. Судорожный синдром встречается у 20—25 % больных, что соответствует его частоте среди детей с выраженной умственной отсталостью [Пурас Д. К., 1988, и др.]. Иногда у больных наблюдаются склонность к агрессивным реакциям, аутоагрессивное поведение, частые аффективные вспышки.

Анатомически из пороков развития мозга наиболее часто встречается агенезия мозолистого тела. Обнаруживают также обеднение слоев коры пирамидальными клетками и задержку темпов миелинизации. У 25 % больных находят различные пороки внутренних органов.

Этиология синдрома остается неясной. Оба пола поражаются с одинаковой частотой. В последние годы появились работы, указывающие на роль микроделеции хромосомы 16, но не во всех случаях [Jones К., 1997].

Лечение. Специфического лечения не существует. Часто больные нуждаются в различных хирургических операциях. Проводят неспецифическую терапию, как и при других формах умственной отсталости.

Умственная отсталость с гипертрихозом. Данная форма интеллектуального недоразвития впервые была описана у 9 детей обоего пола Г. С. Марничевой и соавт. в 1976 г.

Среди контингента больных, наблюдавшихся медико-генетической консультацией, этот синдром встречается приблизительно с той же частотой, что и синдром Корнелии де Ланге. С равной частотой поражаются оба пола.

Клиническая картина. Одним из наиболее характерных соматических признаков является гипертрихоз, который отмечается уже при рождении ребенка. Гипертрихоз выражен главным образом на спине, на разгибательной поверхности конечностей, имеются также значительное пушковое оволосение на лбу, щеках, длинные густые ресницы. Лицо больного бледное, пастозное, с несколько отечными веками, широким носом, антимонголоидным разрезом глаз, толстой оттопыренной нижней губой. Верхняя губа особой формы, с опущенным в центре углом. Нижняя челюсть несколько недоразвита, подбородок уменьшен. Почти у всех детей радужная оболочка имеет своеобразный густой синий цвет. Зубы мелкие и редкие. У больных широкие, крупные конечности, короткая шея, фигура массивная. Кисти рук большие, с широкими концевыми фалангами

Признаки нарушенного внутриутробного развития: крипторхизм, деформация ушных раковин, искривление костей предплечья, врожденная косолапость, наличие сосудистых, депигментированных и пигментных пятен и др. Нередки аномалии глаз: частичная атрофия зрительных нервов, врожденный нистагм, глиоз дисков зрительных нервов, врожденные аномалии сосудов сетчатки (извитость), выраженная дальнозоркость или резкая миопия.

У больных повышена склонность к респираторным заболеваниям, хроническому риниту, гаймориту, аллергическому конъюнктивиту. Для них с рождения характерны общая вялость, мышечная слабость, плохой аппетит, бледность, анемичность и пастозность (на этом основании иногда больным ошибочно ставится диагноз гипотиреоза).

Неврологические симптомы проявляются понижением мышечного тонуса, у некоторых детей со снижением сухожильных рефлексов. Мышечная гипотония накладывает отпечаток на выражение лица: опущенные щеки, тяжелые веки, оттопыренная нижняя губа. Наблюдается также моторная неловкость, медлительность. У некоторых детей были нерезкие явления атаксии, очень часто слюнотечение. Судорожный синдром наблюдается редко, как правило, лишь на высоте лихорадки. Встречаются редкие приступообразные состояния без потери сознания с резкой бледностью, вялостью, обездвиженностью.

На рентгенограмме черепа у большинства больных выявляются усиление пальцевых вдавлений, растянутость швов и другие признаки повышения внутричерепного давления. На ЭЭГ отмечается недостаточная по возрасту сформированность -ритма, доминирование медленной активности (5—6 кол./с), особенно в затылочной и теменно-височных областях.

Различна глубина интеллектуального дефекта Встречаются случаи как очень тяжелой олигофрении, так и пограничной умственной отсталости.

Очень характерны для рассматриваемого синдрома расстройства речи. Поэтому он назван «умственная отсталость с гипертрихозом и речевым недоразвитием». Речевые нарушения выражены больше, чем обычно при олигофрении. Иногда речевой дефект является ведущим симптомом в психическом статусе (особенно при неглубокой интеллектуальной недостаточности). В связи с этим таким больным нередко ставится диагноз моторной алалии (настолько четко выражено расхождение между речевым недоразвитием и общим интеллектуальным уровнем). Однако в большинстве случаев речевые нарушения имеют характер дизартрии. Уже в раннем возрасте у некоторых детей отмечаются очень тихий крик, неумение зевать, смеяться, что свидетельствует о поражении периферического речевого аппарата. В других, более легких случаях на первый план выступают слабая речевая активность, недостаточная автоматизация речи при логопедических занятиях при отсутствии дизартрии, т. е. задержка речевого развития. Всем детям свойственны вялость, аспонтанность, медлительность, а также выраженные колебания психического тонуса, что в более старшем возрасте резко сказывается на работоспособности.

Трудностей поведения при этом синдроме обычно не наблюдается. Такие дети бывают чаще всего беззащитны и не могут за себя постоять в детском коллективе.

Заслуживает внимания тот факт, что детей с синдромом гипертрихоза объединяет не степень интеллектуальной недостаточности, а ее структура и дополнительные психопатологические особенности. Если по степени интеллектуального недоразвития больные распределялись от пограничной умственной отсталости до выраженной имбецильности, то речевые и личностные нарушения с неизменным постоянством были отмечены у всех больных.

Дифференциальная диагностика основана на отграничении поражений с наиболее типичными при данном синдроме соматическими изменениями. Учитывая то, что постоянным и самым ярким признаком синдрома считается первичный, отмечавшийся с рождения, так называемый ланугинозный гипертрихоз, дифференциальная диагностика проводится прежде всего с теми заболеваниями, которые сопровождаются первичным гипертрихозом. Все варианты гипертрихоза, сочетающегося с преждевременным появлением вторичных мужских половых признаков, исключаются, поскольку этих симптомов не отмечалось ни у одного из наблюдавшихся нами детей. Гипертрихоз имеется также при некоторых известных формах олигофрении: синдромах Корнелии де Ланге, Рубинштейна — Тейби, при трисомии-18, мукополисахаридозах. Дифференциальная диагностика с этими заболеваниями не вызывает затруднений, так как все они сопровождаются специфическими для каждой формы соматическими признаками, иными, чем при данном синдроме.

Основными, опорными для диагноза симптомами этого заболевания являются первичный общий гипертрихоз и своеобразное лицо. Вспомогательную роль в диагностике играют другие соматические изменения, а также однотипная структура умственной отсталости с выраженным речевым недоразвитием.

Этиология и патогенез. Этиология заболевания остается неясной. Все наблюдавшиеся случаи (более 80) были спорадическими. Как правило, психически здоровыми были родители и сибсы, а больные были интеллектуально полноценными. Проведенные цитологические исследования пока не дают основание полагать, что данный синдром может быть хромосомным заболеванием.

Не выявлено также каких-либо однотипных биохимических изменений, которые позволили бы говорить о наследственном дефекте обмена. В анамнезе не было никакого экзогенного фактора, способного оказать тератогенное воздействие.

У матерей больных имелась повышенная частота мертворождений и выкидышей (21,6 %). По данным М. Г. Блюминой (1976), популяционная частота этих нарушений равна 16 %, а по данным Н. П. Кулешова (1979), она еще ниже —12 %. Это может косвенно свидетельствовать в пользу рецессивного наследования с внутриутробной гибелью части пораженных плодов. Выявлено некоторое повышение среднего возраста отцов —31,3 года; возраст матерей — 26,7 года. Хотя отличия от контрольной группы не достигли статистической достоверности, разница в возрасте матерей и отцов составила более 4 1 / ₂ лет, тогда как в контрольной группе — только l 1 / ₂ года . Не исключается более сложное наследование, в частности определенная роль может принадлежать специфическому наследственному предрасположению. Об этом свидетельствуют генеалогические данные. Анализ родословных показал некоторое накопление патологии, связанной с формированием речи.

Данное поражение, несомненно, развивается внутриутробно. Это подтверждается наличием таких признаков, как врожденный гипертрихоз и накопление у больных внутриутробно обусловленных аномалий развития.

Соматические изменения при данном синдроме могут свидетельствовать о нарушении регуляции многих функций гипоталамуса: водного обмена (отечность), устойчивости к инфекции, часто отмечаются аллергические состояния, постоянными симптомами являются вялость и аспонтанность. Наконец, гипертрихоз является следствием нарушения механизма эндокринной регуляции, хотя в данном случае все это остается неясным. Первичной дисфункции щитовидной железы не выявлено.

Лечение должно быть направлено на стимуляцию развития речи и моторики. Отмечен положительный эффект от применения препаратов стимулирующего действия (церебролизин, витамины группы В, аминалон, ноотропы, сиднокарб и др.).

Необходимы также массаж и лечебная физкультура. Больным с выраженной заторможенностью, вялостью могут быть рекомендованы небольшие дозы тиреоидина. Состояние детей с более легким нарушением существенно улучшалось при логопедических занятиях.

Читайте также: