Значимость и достоверность клинических исследований. Принципы отбора участников

Обновлено: 17.05.2024

Отбор пациентов для участия в клинических исследованиях - строго контролируемый процесс. В них включаются только те больные, которые осознанно и добровольно на это согласились, однако желания самого пациента и врача, существуют специальные критерии отбора пациентов для участия в клинических исследованиях. Это называется критериями включения и исключения (невключения) исследования. Такие критерии необходимы для того, чтобы обеспечить «однородность» участников исследования и сбалансированность групп участвующих в нем пациентов.

В зависимости от типа и фазы исследования (см. также раздел «Как проводятся клинические исследования») в них могут включаться пациенты с различными видами и стадиями злокачественных опухолей. Для каждого исследования разрабатывается специальный протокол, в котором подробно описывается, кто может, а кто не может принимать участие в исследовании.

Протокол - основной документ, описывающий все основные моменты, связанные с участием пациентов в исследования. Все процедуры в рамках проводимого исследования должны осуществляться в рамках протокола. В нем содержится информация о том, какие пациенты могут принимать участие в исследовании, а участие каких больных не допускается, как правильно проводить лечение новым препаратом и т.д. Врач, проводящий клиническое исследование, не может включить в него пациента, не соответствующего критериям включения и исключения. Как правило, критерии включения описывают такие основные характеристики пациентов, как:

определенный тип и стадия опухолевого процесса - к примеру, если в рамках исследования изучается применение нового лекарства при IV стадии плоскоклеточного рака легкого, в этом случае в исследование будут включаться только пациенты с этим заболеванием;
требования к ранее проведенному лечению - применение новых лекарственных препаратов может изучаться при различных этапах лечения опухолевого процесса. Например, если исследование посвящено изучению применения препарата в первой линии (в начале) лечения какого-либо заболевания, в него не будут включаться пациенты, которым ранее уже было проведено какое-либо специфическое лекарственное лечение. И наоборот - эффективность препарата может изучаться у пациентов, которые ранее получили какие-либо препараты. По этическим соображениям исследования препарата при разных этапах (в разных линиях) лечения рака происходит последовательно - после подтверждения эффективности препарата на поздних этапах лечения начинается его изучение на ранних этапах;
Возраст участников - лекарства могут изучаться у людей самого разного возраста, к примеру у пациентов от 18 до 70 лет, но могут проводиться отдельные исследования для изучению их эффективности у детей или у пожилых больных. И наоборот - в исследования могут не включаться пациенты пожилого возраста в связи с тем, что в некоторых случаях результаты применения препаратов (их эффективность и безопасность) у пожилых пациентов могут не соответствовать результатам их применения у пациентов более молодого возраста;
Текущее состояние здоровья - возможны ограничения по наличию сопутствующих заболеваний, которые могут быть связаны с известными рисками применения нового препарата. К примеру, если известно, что исследуемый препарат может приводить к значительному повышению артериального давления, в проводимое исследование не будут включаться больные со стойким повышением кровяного давления, так как это может повышать риск развития осложнений. В случае, если у Вас есть какие-либо заболевания, которые могут помешать Вашему участию в предлагаемом исследовании, обязательно сообщите об этом Вашему лечащему врачу.

Кроме того, возможен ряд других ограничений, связанных с участием в исследовании, например, связанные с результатами лабораторных (например, требования к показателям общего или биохимического анализов крови) или инструментальных исследований (например, наличие метастатических очагов, чей размер можно оценить в сантиметрах) и т. д. Также включение в исследование может быть закрыто в связи с большим количеством желающих - особенно часто такая ситуация наблюдается при проведении исследований препаратов, которые ранее продемонстрировали свою эффективность.

Полную информацию обо всех критериях включения и исключения из исследования можно получить непосредственно у врачей, которые участвуют в его проведении.

Доказательная медицина и принципы методологии

Медицина, основанная на доказательствах (Evidence-based medicine), - это совокупность методологических подходов к проведению клинических исследований, оценке и применению их результатов. В узком смысле «доказательная медицина» - это способ (разновидность) медицинской практики, когда врач применяет в ведении пациента только те методы, полезность которых доказана в доброкачественных исследованиях.

Проблема медицины, основанной на доказательствах, глубже, чем просто сбор, обработка и накоплеие информации. На самом деле можно говорить об изменении миовоззрения врача, о появлении нового врачебного кодекса, основанного на доказательствах. Однао доказательная медицина не ограничивается анализом результатов рандомизированных клинических исследований. Границы ее применима к любой области медицинской науки, включая общие проблемы организации оптимальной системы здравоохранения

Каковы предпосылки к прогрессивному развитию этого направления в последние 20 лет? Мы являемся свидетелями внедрения в медицину сложных технологий, точных методов диагностики; изменился не только характер информации, но и значительно возрос ее объем. Все это диктует закономерный переход к новому качеству медицинской практики, повышению ее эффективности При этом имеются в виду как гуманистические аспекты этого направления, так и экономические, основанные на рациональном использовании национальных ресурсов, направленных на сохранение здоровья При подобном подходе важен баланс между экономикой, целесообразностью и гуманистическим направлением. Методом внедрения научных исследований в практическое здравоохранение является создание клинических руководств и протоколов ведения больных. Применение протоколов позволяет врачу осуществлять выбор терапии не на основании мнений, а на основании доказательств. В настоящее время в России идет разработка более тридцати протоколов ведения больных с самыми социально значимыми заболеваниями В январе 2000 года Министерством здравоохранения РФ принят и ежегодно обновляется «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств», созданный экспертами преимущественно на основе системы доказательств. «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» и «Федеральное руководство по использованию лекарственных средств» являются звеньями одной цепи: первый документ носит регламентирующий характер, второй - рекомендательный.

Наиболее «читаемые» научные публикации представлены в описательных обзорах, которые часто отражают позицию автора по конкретной проблеме. В противоположность этому систематизированные обзоры представляют собой серьезные научные исследования. На их основе обычно проводится мета-анализ - обобщение и статистический анализ результатов отдельных клинических исследований. Систематизированный обзор и мета-анализ, как любое научное исследование, требует четкого планирования. На этом этапе необходимо сформулировать цель анализа, определить критерии отбора научных исследований, методы статистического анализа, методологию поиска информации и т.д.

Информация о контролируемых рандомизированных исследованиях содержится в электронных базах данных,- Меdicine, Cochrane Controlled Triels Register и др.

Одним из ключевых моментов таких исследований является их достоверность. Нередко в медицинской литературе сообщается о больших и трудоемких иследованиях, результаты которых при внимательном рассмотрении нельзя счиать достоверными. Это связано с недооценкой значения выполнения совреенных методических требований к научным клиническим исследованиям.

Одним из таких требований является проведение контролируемых клинических испытаний - ККИ (Controlled Clinical Trials, ССТ). ККИ являются наиболее научно обоснованным способом получения достоверных результатов. При их проведении используются методы контроля, позволяющие получать объективные данные:
сравнительные исследования (Comparative Study);
рандомизация (Randomization);
ослепление исследования (Blinding Masking).

Человек с трудом оценивает высоту музыкального тона, но может услышать малую разницу между близкими тонами. Этот психофизиологический пример иллюстрирует фундаентальную проблему, решенную в ККИ, - проблему сравнения, контроля и стандарта для оценки результатов метода. В методологии науки такая классическая организация эксперимента имеет навание метод единственной разницы. Если создать в двух случаях абсолютно одинаковые условия, то должны наблюдаться одинаковые результаты (в пределах точности измерения и поддержания одинаковых условий). Если изменение условия приводит к изменению результата в одном случае по сравнению с другим, то этот результат можно связывать с измененным условием. Принципиально важно, что такой эксперимент дает основание для оценки связи измененного условия и полученного результата как причинной связи. .

Вторым достижением методологии ККИ является стремление исключить влияние внешних незаданных условий на результат, т.е. осуществить подбор одинаковых (эквивалентных) сравниваемых групп не только по известным данным (например, по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям), но и любым другим признакам, значение которых исследоватею может быть неизвестно. Таким методом является рандомизация.

Рандомизация настолько важна, что рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) стали верншной методологии, лучшим стандартом клинических испытаний. Без рандомизации группы могут быть и обычно бывают неоднородными по каким-то признакам. Из-за этих различий результаты нельзя уверенно связывать именно с используемым воз- ; . :. действием. Создание РКИ как метода клинического исследования стало возможым только 50 лет назад, когда были сформированы представления о причинности болезней и разработаны статистические концепции и способы рандомизации.

Несмотря на популярность рандомизации, ее суть нередко понимают неверно и вместо случайного распределения пациентов используют упрощенные способы (по алфавиту имен, датам рождения, дням недели и ТА) и даже произвольное распределение пациентов в группы. Такая «псевдорандомизация» не приводит к ожидаемым результатам. Признанными методами рандомизации являются использование таблиц случайных чисел и более сложных методов. Компьютерная программа генерирует случайную последовательность распределения пациентов по группам, подобную последовательности в таблице. Чтобы уменьшить разницу между очевидно различающимися группами пациентов, включаемых в исследование, используют метод стратификации (stratification), или стратификационной рандомизации. Например, если на результат исследования может повлиять один из заданных параметров (возраст, уровень артериального давления, перенесенный инфаркт миокарда и др.) пациентов вначале делят на подгруппы. Рандомизацию проводят так, что случайное распределение препарата происходит в каждой подгруппе.

Третьим «китом» методологии ККИ является исключение и/или оценка влияния внутренних условий, то есть субъективного фактора. Любой из участников испытания, невольно или преднамеренно, может исказить данные и повлиять тем самым на результат исследования. Например, пациент, знающий, что он получает активный препарат, может более целенаправленно искать у себя признаки улучшения и давать «позитивную» интерпретацию настоящим или мнимым изменениям в своем состоянии. Или врач-исследователь, заведомо убежденный в преимуществах одного из сравниваемых видов лечения, может субъективно трактовать те или иные наблюдения. ККИ стали моделью, в которой впервые были четко распределены исследуемые метод лечения (прием, маневр, воздействие) и его контекст. Следствием этого понимания стало применение ослепления и пящебо-контролируемых исследований. Золотым стандартом клинических исследований является проведение рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования.

Клинические исследования могут быть ретроспективными и проспективными. В ретроспективных исследованиях (Retrospective study) оценивают уже Н^^Н прошедшие события (например, по историям болезни). В проспективных иследованиях (Prospective study) вначале составляется план исследования, устанавливается порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исслеование по этому плану. Понятно, что в полной мере контролируемыми исследованиями являются пропективные исследования. Отношение к анамнестическому (историческому) контролю в настоящее время скептическое. Доказательная медицина не отрицает традиционного стиля медицинской практики, основанного на традиционных представлениях, она только обращает внимание на качество доказательств различных исследований.

В дальнейшем при анализе полученных результатов исследований применяют шкалу оценки доказательств:
А. Доказательства убедительны:
есть веские доказательства в пользу применения данного метода
В: относительная убедительность доказательств:
есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение.
С. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств.
D. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации.
Е. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

Одним из принципиальных моментов исследования в области доказательной медицины является оценка эффективности и безопасности метода лечения. Контролируемые рандомизированные клинические испытания имеют определенные ограничения.

Группы больных, которые включаются в исследования, обычно не полностью соответствуют нозологической популяции пациентов. Например, эффективость антигипертензивных средств обычно изучается у пациентов с мягкой или умеренной гипертонической болезнью и, соответственно, остается неустановенной у больных тяжелой вторичной гипертонией. В большинстве исследований критериями исключения являются детский или старческий возраст, беременность, сопутствующая тяжелая соматическая па тология. При наличии «жестких» критериев отбора исследуемая нозологичес кая популяция может существенно сократиться.

Следует учитывать гетерогенность, присущую любому из патологических состояний, поэтому результаты клинических исследований обычно имеют невысокую статистическую достоверность. Поэтому, если в отношении лечебного метода существует подобная неопределенность, любые его эффекты на смертность или основные тяжелые исходы заболевания, скорее всего, будут практически неопределенными или только умеренными по своей выраженности. Очевидно, что доказать достоверность таких терапевтических эффектов можно только тогда, когда любые ошибки при их оценке будут намного меньше, чем заслуживающий внимание эффект.

Единственным способом уменьшить такие случайные ошибки является увеличение количества исследований, проведение крупномасштабных международных исследований, с последующим проведением мета-анализа. Данные, полученные в крупном международном исследовании, имеют большую практическую значимость и в силу того, что они применимы к более широкому региону. При этом следует учитывать, что даже почти полное сведение на нет случайных ошибок не может гарантировать достоверность оценки при допуении системных ошибок. Риск такой ошибки особенно велик, если прогноз пациентов, исключенных из одной группы, отличается от прогноза пациентов, выбывших из другой группы. Результаты такого исследования рекомендуется анализировать по группам на количестве больных из числа ран- " домизированных в исследовании - intention-to-treat anatysis (ITT). При оценке частоты некоторых очень специфических и редких побочных эффектов более предпочтительным может быть их анализ только у тех пациентов, кто действительно получал лечение без учета выбывших досрочно по разным причинам - comptiers - onfy analysis (CO). Таким образом, до проведения клинического исследования должен быть составлен план статистического анализа (Statistical Analysis Plan) - документ, который содержит подробное описание принципиальных подходов к анализу результатов и детальное описание методов выполнения статистического анализа первичных (основных) и вторичных (дополнительных) переменных, а также других данных. Проспективные исследования ограничены во времени, и поэтому редко встречающиеся явления можно оценить только ретроспективно. Проводя проспективные исследования, мы невольно и сознательно создаем ситуацию эксперимента, что в определенной мере искусственно. Наблюдение за пациентом в реальной жизни всегда намного богаче, при этом можно выявить новые неожиданные явления. Обычная клиническая практика наблюдения за пациентом всегда включает ретроспективный анализ в комплексе с проспективным наблюдением. Тем не менее, существует неизбежное противоречие между доказательными выводами относительно эффективности лечения при различных типах течения заболевания, которых ждут от испытаний врачи и пациенты, и ненадежными данными, которые могут быть получены в результате анализа исходов в отдельных подгруппах. Несмотря на то, что критический подход к результатам исследований диктует необходимость ориентироваться на ясные и измеримые эффекты, нельзя пренебрегать тем, как пациент сам оценивает изменение своего качества жизни под влиянием лечения. Таким образом, клиническое наблюдение проверяется контролируемым исследованием, а эксперимент - клинической практикой. Для отечественных врачей планирование и проведение исследований по правилам качественной клинической практики ICH-GCP с рядом больших организационных и финансовых трудностей. Однако принципиальное возражение вызывают исследования, в которых вообще пренебрегают основными требованиями качественной клинической практики. Главное в критическом подходе - использовать на практике только сведения, полученные в ходе правильным образом организованных клинических исследований. Сегодня существуют различные взгляды на медицину, основанную на доказательствах. Имеется достаточно много критиков этого подхода. Например, в США доказательную медицину часто сравнивают с поваренной книгой, в которой содержатся рецепты лечения больных. С другой стороны, радикальные сторонники медицины, основанной на доказательствах, доводят до абсолюта значение рандомизированных контролируемых исследований. Конечно, истина находится посередине. Современная медицина приближается к точным наукам, однако все равно никогда ей не станет, поэтому индивидуальный опыт и личность врача всегда имели и будут иметь важное значение. Клиницист, не использующий результаты контролируемых рандомизированных клинических исследований, подобен капитану, плавающему без компаса и карты. Вместе с тем врач, слепо следующий стандартам и не имеющий собственного клинического опыта, не учитывающий индивидуальные особенности пациента, похож на человека, путешествующего по карте. Клиническое исследование, выполненное без соблюдения требований ICH-GCP, не является доказательным, научно обоснованным для оценки эффективности и безопасности, а отражает лишь субъективное отношение автора к рассматриваемому явлению, чаще всего с учетом уже известных данных авторитетных научных исследований. Золотым стандартом является клиническое исследование, выполненное в соответствии с правилами ICH-GCP. Наконец, как оказалось, качество клинического исследования тесно связано с соблюдением этических норм, т.е. клиническая наука и практика должны быть нравственны.

Основные этические принципы проведения клинических исследований

Основными принципами проведения этичного клинического исследования являются: значимость, достоверность ( исследование имеет подходящий дизайн и конечные точки, применяются точные методы, надежная стратегия получения достоверных и поддающихся объяснению результатов), честный отбор участников, приемлемое соотношение "риск - польза", , независимая оценка ( степени соответствия дизайна , проведения и анализа результатов) , информированное согласие ( процесс предоставление адекватной информации обеспечивающий добровольное участие людей в исследовании) , уважительное отношение к участникам исследования.

Независимая оценка проводится людьми , не имеющими личного или делового интереса к исследованию. Процесс информированного согласия включает в себя следующие этапы: разглашение информации, понимание , добровольное принятие решения, официальное подтверждение ( подписание документа на котором напечатан текст согласия).

Клинические исследования в эпоху коронавируса: управление рисками

Modern anticoagulant therapy in atrial fi brillation patients

Aleksey Vodovozov, Remedium

The COVID-19 pandemic has caused unique problems facing the clinical trials (CT) community both in terms of the rapid implementation of CTs of COVID-19 drugs and vaccines, and many ongoing non-COVID-19 CTs that are either suspended or adapted to new realities. The CT organizers have played a key role in decision making, risk assessment and adaptation of trial processes, working side by side with other members of the trial team. Regulatory authorities (FDA, EMA, Ministry of Health of Russia, etc.), which issued initial recommendations for adapting the clinical trial methodology to new conditions as far back as March 2020, and then later on, generalized the experience in the management for clinical trials. The recommendations made based on the reviewed experience can help all CT parties to cope with the risks associated with both COVID-19 itself and anti-epidemic measures in different countries of the world with minimal losses.

ВВЕДЕНИЕ

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ

Руководители исследования и спонсоры должны проверить наличие любых руководств по ведению пациентов, подходящих для исследования, в соответствии с критериями включения и исключения, которые должны применяться в любом из центров, участвующих в КИ. Документы исследования, на которые может повлиять это руководство, должны быть соответствующим образом изменены, а любые действия, необходимые для смягчения его последствий, должны быть приняты, задокументированы и надежно сохранены.

Спонсор должен оценить влияние нормативных положений на клинические испытания от соответствующих регулирующих органов, которые применяются к исследованию, чтобы решить, следует ли создавать независимый комитет по мониторингу данных (НКМД), если он еще не создан. НКМД должен оценить влияние COVID-19 и новых правил, если таковые имеются, на проводимое КИ. Любые действия и решения НКМД должны быть задокументированы и надлежащим образом сохранены в мастер-файле КИ.

УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ

Отклонения от протокола и недостающие данные, вероятно, будут встречаться чаще по сравнению с исходным планом исследования из-за ранее описанных проблем у пациентов и исследователей. Любые вопросы следует собирать, а исследователям должны быть предоставлены наиболее полные инструкции на этот счет. Из-за увеличения числа таких событий потребуется больше времени для их сбора, описания и хранения; изменения в процессе управления данными вследствие увеличения количества отклонений от протокола должны быть обеспечены, отслежены и утверждены. НКМД, если он был создан, должен собраться и действовать соответствующим образом. Спонсор исследования должен обеспечить соответствующие меры по смягчению последствий. Размер выборки следует пересмотреть, скорее всего, в сторону увеличения для сохранения валидности получаемых данных. Любые последующие действия необходимо оценить, а все заинтересованные стороны - знать о нововведениях и быть обученными для действия в изменившихся условиях. Естественно, все решения и действия должны быть оформлены и зафиксированы в реестре КИ.

В период COVID-19 люди активнее пользуются интернетом и технологическими ресурсами, необходимыми для его использования. Таким образом, возможно, что технологические активы, обычно используемые в КИ, не будут полностью доступны по мере необходимости и планирования из-за более широкого использования этих инфраструктур в мире. Следует переоценить доступность технологий; любые действия, требуемые для обеспечения адекватной технологии, должны быть идентифицированы, реализованы, описаны и переданы соответствующим заинтересованным сторонам а соответствующая документация должна быть представлена в реестр КИ.

Также могут сильно пострадать и цепочки поставок. Это может повлиять на распределение исследуемых продуктов среди задействованных медицинских центров и пациентов. Спонсор исследования должен установить порядок действий для минимизации этих рисков. Возможные последствия для соблюдения пациентом режима лечения следует оценивать, отслеживать, описывать и хранить.

Таблица 2. Риски и решения. Управление данными

Таблица 3. Риски и решения. Статистическая обработка результатов

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

Первая оценка, которую необходимо провести в команде статистиков и клиницистов, заключается в том, могли ли меры, принимаемые в связи COVID-19 или сам COVID-19 повлиять на возможность достижения целей КИ. Первичные и ключевые вторичные конечные точки должны быть в центре внимания этой оценки. Как обычно, следует избегать модификаций КИ, основанных на данных, которые могут внести систематическую ошибку в интерпретацию результатов, например, информации, раскрывающей величину терапевтического эффекта. Однако существуют и другие модификации запланированного статистического анализа, которые не вносят систематической ошибки и должны быть приняты во внимание.

Изменение графика посещений пациентами врачей-исследователей, связанное с пандемией, может иметь некоторые последствия, включая пропущенные визиты, недостающие данные, изменение дат сбора данных, изменение лабораторий, в которых проводятся анализы крови, мочи, учреждений, где проводятся визуализирующие исследования. Частота выбывания пациента может быть увеличена как из-за противоэпидемических мероприятий, так и из-за заболевания участников КИ COVID-19. Все эти изменения должны быть согласованы с заинтересованными сторонами, и желательно предпринять наиболее подходящие меры по смягчению перечисленных рисков, чтобы гарантировать поддержание требуемого GCP качества статистики, интегрируя их с другими действиями.

Если количество недостающих данных, связанных с выбыванием участников, увеличивается или продолжительность наблюдения сокращается по сравнению с тем, что было запланировано в протоколе, размер выборки исследования (или продолжительность наблюдения) следует пересмотреть, возможно, путем слепого анализа методов и оценки воздействия повторных расчетов на статистический вывод (например, p-value и доверительные интервалы). В случае если повторная оценка размера выборки уже запланирована, требуется оценить необходимость любых изменений в этом анализе. В случае если это не было предусмотрено протоколом, следует его скорректировать. Не исключено проведение промежуточного анализа для оценки влияния противоэпидемических мер или собственно COVID на проводимое КИ, при этом в первую очередь необходимо ориентироваться на безопасность участников.

В своем недавнем руководстве FDA рекомендует, чтобы «спонсоры консультировались с соответствующим отделом проверки FDA при рассмотрении изменений протокола и изменений в плане статистического анализа, которые могут повлиять на анализ и интерпретацию этих конечных точек» [8].

Таблица 4. Риски и решения. Медицинская документация

МЕДИЦИНСКАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пандемия COVID-19 привела к существенным изменениям в методах проведения клинических испытаний. Сквозной темой многих из этих изменений было быстрое продвижение использования современных коммуникационных технологий. Виртуальным стало подавляющее большинство коммуникаций с менеджерами КИ, использующими ряд платформ для проведения важных обсуждений с группами управления КИ, независимыми этическими комитетами, клиническими базами, спонсорами и в некоторых случаях субъектами. Кроме того, во многих исследованиях во время пандемии были перенесены важные процедуры, такие как информированное согласие и сбор данных о первичных исходах в онлайн [12].

Рекомендации регуляторов направлены на тщательное планирование как уже идущих, так и предстоящих КИ с учетом рационального подхода ко всем аспектам применительно ко всем заинтересованным сторонам. Благодаря им у исследователей и групп управления КИ появилась возможность внедрить альтернативные подходы к планированию и проведению клинических испытаний в будущем, чтобы повысить эффективность и одновременно снизить затраты и риски, которые неотступно сопровождают пандемию COVID-19.

Достоверность результатов клинического исследования

В статье рассматриваются различные подходы к оценке достоверности данных клинического исследования, дается разграничение понятий «достоверности» и «доказательности» результатов, обсуждаются возможные способы работы с массивом данных клинического исследования при исключении из него информации о пациентах по различным причинам и указываются возможные предпосылки для исключения данных, приводится краткий анализ международной практики.

Вступающая в силу с 1 июля 2015 г. ст. 65 ч. 2 Федерального закона №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 №429-ФЗ) использует понятие «недостоверность результатов клинического исследования», что может служить основанием для приостановления применения лекарственного средства, основанием для принятия решения о государственной регистрации которого являлись результаты этого клинического исследования. Федеральный закон №61-ФЗ не содержит определения «достоверность результатов». В то же время, «достоверность» -- общеупотребляемый термин, смысл которого очень важно понять в применении к клиническому исследованию (КИ), т. е. процесса получения новых сведений о препарате, основанном на сборе и анализе информации (данных субъектов исследования, пациентов и здоровых добровольцев).

Однако такой подход является чересчур категоричным.

Основная цель проведения предрегистрационного исследования на территории Российской Федерации -- собрать данные об эффективности и безопасности лекарственного средства и представить написанный на основании этих данных отчет в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для принятия решения о государственной регистрации препарата. Решения принимается на основании того, подтверждают или не подтверждают результаты КИ наличие у препарата ожидаемых изначально свойств -- например, способности снижать артериальное давление (эффективность) при отсутствии существенного неблагоприятного влияния на другие органы и системы организма (безопасность). Назовем это условно «доказательностью» -- в смысле «доказывают» результаты исследования, что препарат обладает ожидаемым эффектом на организм и влиянием на заболевание, или «не доказывают».

Результаты исследования могут считаться достоверными, если:

1) достоверны методы, которыми эти данные собирались (т. е. собирались те данные, и теми методами, которые описаны в протоколе исследования; и эти данные собирались у тех пациентов - т. е. подходящих по описанным в протоколе критериям включения/ исключения);
2) достоверны данные, находящиеся в первичной медицинской документации пациента (т. е. результаты обследований и измерений правильно отражены в первичной медицинской документации);
3) достоверны данные, содержащиеся в индивидуальных картах пациентов и базе данных (т. е. данные из первичной медицинской документации пациентов правильно перенесены в базу данных);
4) при статистическом анализе использованы правильные статистические методы (описанные заранее в протоколе исследования);
5) на основании результатов статистического анализа сделаны правильные выводы.

Таким образом, недостоверными можно считать результаты клинического исследования, в котором не соблюдается хотя бы одно из перечисленных выше условий, и (или) если сфальсифицированы сведения, находящиеся в базе данных. Однако даже при наличии в базе данных определенного количества недостоверных сведений результаты КИ могут оставаться «доказательными» для экспертов уполномоченных органов. Чтобы понять, так это или не так, нужно убрать недостоверные данные из базы и пересчитать результаты еще раз.

Если спонсор при мониторинге исследовательского центра или при последующей проверке данных в базе выявляет сведения, которые могут быть признаны недостоверными, и (или) находит фальсифицированные данные (фальсифицированные данные -- разновидность недостоверных), эти сведения заранее исключаются из базы данных, которая используется для статистического анализа и написания отчета. Другими словами, выводов, сделанных на основании недостоверных с точки зрения спонсора данных (при условии порядочности спонсора), в отчете нет, такие данные изъяты самим спонсором до начала анализа. То же самое относится к инспекции официальных инстанций, которая проводится в процессе исследования, -- выявленные при проверке недостоверные данные исключаются спонсором из базы еще до обработки результатов и написания отчета.

Однако сколь бы тщательно продуманной ни была система контроля качества клинического исследования, возможна ситуация, когда спонсор не смог выявить недостоверные данные до предоставления отчета в уполномоченные органы. Если недостоверные данные выявляются спонсором или уполномоченными органами после того, как в уполномоченные органы передан отчет о клиническом исследовании или после регистрации препарата, спонсор уведомляет об этом уполномоченные органы, отзывает отчет и пересчитывает результаты КИ. Новый отчет передается в уполномоченные органы, при этом новые результаты могут подтверждать, а могут и не подтверждать свойства препарата, описанные в предыдущей версии отчета. Обязанность уполномоченных органов -- провести повторную экспертизу, и если выводы, сделанные на основании анализа оставшейся выборки, подтверждают достаточную эффективность и безопасность препарата, препарат остается на рынке; если нет -- ставится вопрос о приостановлении применения такого препарата.

Именно с такой точки зрения уполномоченные органы разных стран рассматривают нарушения при проведении клинических исследований лекарственных средств. Например, Европейское агентство по медицинским продуктам (European Medicines Agency, EMA) в первую очередь оценивает, каким образом выявленное нарушение может повлиять на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, а именно:

• нарушение, которое вероятно (likely) повлияет на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата,
• нарушение, которое может повлиять (may influence) на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата,
• нарушение, которое с небольшой вероятностью (less likely) может повлиять на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата.

К первой группе («нарушения, которые вероятно повлияют на отношение ожидаемой пользы к возможному риску») относят:

Основной вопрос: какие данные должны быть изъяты из анализа, чтобы оставшийся массив содержал только достоверные сведения?

Существующая международная практика (например, Европейского агентства по медицинским продуктам) содержит понятие «критические» (critical) нарушения, под которыми понимают «условия, методы и процессы, которые неблагоприятно влияют на права, безопасность или благополучие субъектов исследования и (или) качество и целостность данных». Такие нарушения считаются полностью неприемлемыми и чаще всего ведут к исключению данных из анализа и требуют официальной реакции уполномоченных органов.

Причины, по которым данные пациента могут быть изъяты из массива:

• фальсификация данных,
• данные в первичной медицинской документации пациента не подтверждают данные, содержащиеся в массиве, путем обработки которого были получены результаты КИ,
• данные содержатся в первичной медицинской документации, но получены несоответствующими протоколу методами,
• данные пациента получены с существенным нарушением действующего российского законодательства (в т. ч. правил надлежащей клинической практики).

1. Признаки фальсификации данных:

а) отсутствие первичной учетной медицинской документации пациентов,
б) ведение первичной учетной медицинской документации пациентов не соответствует законодательству Российской Федерации,
в) отсутствие в первичной учетной медицинской документации информации о включении пациента в конкретное клиническое исследование.

Если в медицинской организации используется особый порядок ведения первичной медицинской документации пациентов (например, для нетерапевтических медицинских исследований), этот порядок в любом случае:

• не должен противоречить действующему российскому законодательству,
• должен соблюдать общие принципы ведения медицинской документации пациентов, в частности предполагать обязательную регистрацию документа в лечебном учреждении,
• быть понятным, исходя из логики работы медицинского учреждения и особенностей проведения исследования,
• должен быть утвержден руководителем медицинской организации, осуществляющей проведение исследования.

2. Данные в первичной медицинской документации пациента не подтверждают данные, содержащиеся в массиве, путем обработки которого были получены результаты клинического исследования:

а) отсутствие в первичной учетной медицинской документации информации о проведенных пациенту обследований и их результатах; в то же время, эти данные присутствуют в массиве, который использовался для обработки в целях получить результаты КИ,
б) указанные в первичной учетной медицинской документации результаты обследований не соответствуют данным в массиве, который использовался для обработки.

3. Данные получены несоответствующими протоколу методами:

а) пациент не соответствует основным (в первую очередь подтверждающим диагноз) критериям включения/исключения, описанным в протоколе клинического исследования,
б) указанные в первичной учетной медицинской документации результаты обследований соответствуют данным в массиве, который использовался для обработки, но получены методами, отличающимися от описанных в протоколе КИ.

4. Данные пациента получены с существенным нарушением действующего российского законодательства (в т. ч. правил надлежащей клинической практики):

а) отсутствие разрешения на проведение КИ лекарственного препарата, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (ст. 38 ч. 4 -- здесь и далее ссылки на Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в ред. Федерального закона от 22.12.2014 №429-ФЗ),
б) проведение клинического исследования в организации, не аккредитованной уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (ст. 38 ч. 7), либо в организации, не указанной в разрешении на проведение клинического исследования лекарственного препарата, выданном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти,
в) отсутствие этической экспертизы, проведенной советом по этике, созданным в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, в целях выдачи заключения об этической обоснованности возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения (ст. 39.1 ч. 1), либо отрицательное заключение совета по этике о возможности проведения клинического исследования,
г) отсутствие договора о проведении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, заключаемого между организацией, получившей разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения такого исследования, и медицинской организацией, осуществляющей проведение такого исследования (ст. 41 ч. 1),
д) отсутствие информационного листка пациента, подписанного пациентом или его законным представителем (ст. 43 ч. 3),
е) отсутствие страховки от риска причинения вреда жизни, здоровью пациента в результате проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения (ст. 44),
ж) отсутствие документов, подтверждающих указанные в информационном листке пациента выплаты субъектам исследования; эти документы должны находиться в медицинской организации, осуществляющей проведение исследования, или в другой организации, выполняющей функции оплаты пациентам или добровольцам, в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации, в частности правилами налогового и бухгалтерского учета.

Кроме того, отсутствие документов, подтверждающих указанные в информационном листке пациента выплаты субъектам исследования, может быть связано с фальсификацией данных («субъект исследования не существует»), и свидетельствовать либо о нарушении прав субъекта («субъект существует, но не выполнены обязательства, указанные в информационном листке пациента»), либо о нарушении действующего законодательства (Налогового кодекса Российской Федерации, правил налогового и бухгалтерского учета).

Стоит еще раз подчеркнуть, что существующая международная практика (например, Европейского агентства по медицинским продуктам) считает нарушение прав, безопасности или благополучие субъектов исследования крайне серьезными («критическими») нарушениями, которые могут служить основанием для изъятия данных из анализа. Например, основополагающий в этой области европейский документ «Points to consider GCP inspection findings and the benefit-risk balance» содержит специальное разъяснение по этому поводу.

Объем данных, исключаемых из анализа.

Невозможно указать некий «предел недостоверных данных» (например, 5 или 10%), допустимых в массиве, при котором сохраняется «доказательность» результатов. В любом случае при наличии недостоверных данных требуется повторный анализ. Приведем два примера.

Представим, что в анализе эффективности препарата для лечения артериальной гипертонии 10% недостоверных данных более или менее равномерно распределены по всему диапазону значений величины артериального давления после лечения. Тогда изъятие этих данных из массива, скорее всего, не повлияет существенно на среднее значение и позволит сохранить статистическую значимость изменения первичной переменной интереса. Но если эти 10% сконцентрированы (предположим, вследствие намеренной фальсификации) у нижней границы диапазона артериального давления после лечения (другими словами, эти 10% пациентов - как раз те, у которых отмечалось наибольшее снижение артериального давления), тогда влияние на среднее значение будет огромным.

Предположим, что, рассматривая анализ безопасности, мы сталкиваемся всего с 5% сокрытых (т. е., по сути, сфальсифицированных) данных. А теперь представим, что в конкретном КИ пять пациентов из ста умирали от нежелательной лекарственной реакции, связанной с применением исследуемого препарата. Много это или мало? Вопрос, не требующий ответа.

Предотвратить сокрытие данных помогает ведение первичной медицинской документации (медицинской карты амбулаторного больного, медицинской карты стационарного больного) как предписано в действующем законодательстве, в частности, обязательная регистрация карт в медицинском учреждении в соответствии с обычной практикой работы этого учреждения.

Возможен следующий подход:

а) при наличии нарушений, описанных в п. 4 (а-г), из анализа исключаются данные всех пациентов, включенных в клиническое исследование в данной медицинской организации,
б) при наличии нарушений, описанных в п. 1 (а-в), п. 4 (д-ж), из анализа исключаются данные только тех пациентов, у которых выявлены указанные нарушения; если указанные нарушения выявлены у половины и более пациентов, включенных в клиническое исследование в данной медицинской организации, из анализа исключаются данные всех пациентов, включенных в клиническое исследование в данной медицинской организации,
в) при наличии нарушений, описанных в п. 2 (а-б) и п. 3 (а-б), из анализа исключаются данные только тех пациентов, у которых выявлены указанные нарушения.

Таким образом, после появления ст. 65 ч. 2 Федерального закона №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 №429-ФЗ), применение которой может существенным образом повлиять на российский фармацевтический рынок, перед уполномоченными органами Российской Федерации стоит до крайности ответственная задача определить условия, при которых может быть приостановлено применение лекарственного средства. Прямое использование понятия «недостоверность результатов клинического исследования» и дословная трактовка положения закона, на наш взгляд, может привести к необоснованному приостановлению применения лекарственного средства в ситуации, когда данные клинического исследования формально можно считать недостоверными (например, при серьезных нарушениях, выявленных у нескольких пациентов), но все же подтверждающими благоприятное отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата.

Читайте также: