Значение дисфункции эндотелия. Нарушение упруго-эластических свойств артерий

Обновлено: 20.05.2024

Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания.

В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нейро-гуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимоотношение которых трансформируется во времени, что определяет не только возможность перехода одного варианта течения АГ в другой у одного и того же больного, но и заведомую упрощенность представлений о монотерапевтическом подходе, и даже о применении как минимум двух лекарственных препаратов с конкретным механизмом действия.

Так называемая "мозаичная" теория Пейджа, будучи отражением сложившегося традиционного концептуального подхода к изучению АГ, ставившего в основу АГ частные нарушения механизмов регуляции АД, может быть отчасти аргументацией против применения одного гипотензивного средства для лечения АГ. При этом, редко принимается во внимание такой немаловажный факт, что в своей стабильной фазе АГ протекает при нормальной или даже сниженной активности большинства систем, регулирующих АД [1].

В настоящее время серьезное внимание во взглядах на АГ стало уделяться метаболическим факторам, число которых, однако, увеличивается по мере накопления знаний и возможностей лабораторной диагностики (глюкоза, липопротеиды, С-реактивный белок, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гомоцистеин и другие).

Возможности суточного мониторирования АД, пик внедрения которого в клиническую практику пришелся на 80-е годы, показали существенный патологический вклад нарушенной суточной вариабельности АД и особенностей суточных ритмов АД, в частности, выраженного предутреннего подъема, высоких суточных градиентов АД и отсутствия ночного снижения АД, что во многом связывалось с колебаниями сосудистого тонуса.

Тем не менее, к началу наступившего века отчетливо выкристаллизовалось направление, которое во многом включило в себя накопленный опыт фундаментальных разработок с одной стороны, и сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени АГ, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ.

С другой же стороны, эндотелий реализует многие звенья патогенеза АГ, непосредственно участвуя в повышении АД.

Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов - а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) 7.

Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ.

Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной, но хорошо забытой формуле "здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".

Фактически, к концу XX века, а именно в 1998 году, после получения Нобелевской Премии в области, медицины Ф. Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований в области АГ и других ССЗ - разработке участия эндотелия в патогенезе АГ и других ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Считается, что медикаментозное или немедикаментозное воздействие на ранних стадиях (предболезнь или ранние стадии болезни) способно отсрочить ее наступление или предотвратить прогрессирование и осложнения. Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска. Объединяющим началом для всех таких факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и прежде всего, в ее эндотелиальном слое.

Поэтому можно полагать, что одновременно они же являются факторами риска дисфункции эндотелия (ДЭ) как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки, атеросклероза и АГ, в частности.

ДЭ - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) 17. При этом, механизм их окончательной реализации неясен.

Очевидно одно - рано или поздно, факторы сердечно-сосудистого риска нарушают тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге, реализуется в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых инцидентах. Поэтому основой одного из нового клинического направлений стал тезис о необходимости коррекции дисфункции эндотелия (т.е. нормализации функции эндотелия) как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Эволюция задач гипотензивной терапии конкретизировалась не только до необходимости нормализации уровня АД, но и нормализации функции эндотелия. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ДЭ) не может считаться успешно решенной клинической задачей.

Данный вывод является принципиальным, еще и потому, что главные факторы риска атеросклероза, такие как, гиперхолестеринемия [18, 19, 20], АГ [21, 22], сахарный диабет [23, 24], курение [25, 26], гипергомоцистеинемия [27] сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации - как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. И хотя вклад каждого из этих факторов в развитие атеросклероза до конца не определен, это пока не меняет сложившихся представлений.

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота - NO. Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня - это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. Достаточно сказать, что нарушенное взаимоотношение ангиотензина-II и NO вполне способно определять развитие АГ 37.

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов [38]. В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов [5], и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.

NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов [39]. Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фактором.

При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. Причин тому достаточно много. Если суммировать все, то очевидно - снижение синтеза NO обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS [40], в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS [41], ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов [42, 43]) или их комбинацией.

При всей многогранности эффектов NO Dzau et Gibbons удалось схематически сформулировать основные клинические последствия хронического дефицита NO в эндотелии сосудов [44, 45], показав тем самым, на модели ишемичeской болезни сердца реальные следствия ДЭ и обратив внимание на исключительную важность ее коррекции на возможно ранних этапах.

Из схемы 1. следует важный вывод: NO играет ключевую ангиопротективную роль еще на ранних стадиях атеросклероза.

Схема 1. МЕХАНИЗМЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

воспаление	тромбоз	сосудистое повреждение и ремоделирование	вазоконстрикция	разрыв бляшки
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Так, доказано, что NO уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию [46, 47], тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов [48, 49], поддерживает нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов [51], ингибирует окисление ЛПНП в субэндотелии [52]. NO способен тормозить пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосуда [53, 54], а также синтез ими коллагена [55]. Назначение ингибиторов NOS после сосудистой баллонной ангиопластики или в условиях гиперхолестеринемии приводило к гиперплазии интимы [56, 57], и напротив, применение L-apгинина или доноров NO уменьшало выраженность индуцированной гиперплазии [58].

NO обладает антитромботическими свойствами, ингибируя адгeзию тромбоцитов [59], их активацию и агрегацию [60], активируя тканевой активатор плазминогена [61]. Появляются убедительные основания полагать, что NO - важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв бляшки [62].

И безусловно, NO является мощным вазодилататором, модулирующим тонус сосудов, приводя к вазорелаксации опосредованно через повышение уровня цГМФ [63], поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы - напряжение сдвига крови [64], ацетилхолин [65], серотонин [66].

Нарушенная NO - зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретает особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса, или холодовой нагрузки [67]. А учитывая, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями [68], тонус которых зависит от вазодилататорной способности коронарного эндотелия [69], даже при отсутствии атеросклеротическнх бляшек, дефицит NO в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии [70].

Оценка функции эндотелия

Снижение синтеза NO является главным в развитии ДЭ. Поэтому, казалось бы, нет ничего более простого, чем измерение NO в качестве маркера функции эндотелия. Однако, нестабильность и короткий период жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Изучение же стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию.

Кроме того, изучение одних метаболитов оксида азота вряд ли позволит получить ценную информацию о состоянии нитрат-продуцирующих систем. Поэтому, при невозможности одновременного изучения активности NO-синтетаз, наряду с тщательно контролируемым процессом подготовки пациента, наиболее реальным способом оценки состояния эндотелия in vivo является исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью инфузии ацетилхолина или серотонина, либо с использованием венозно-окклюзионной плетизмографии, а также с помощью новейших методик - пробы с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого разрешения.

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта [71].

Терапевтические стратегии

Оценка ДЭ как нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие снижения синтеза NO, в свою очередь, требует пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки.

Уже показано, что улучшение функции эндотелия предшествует регрессу структурных атеросклеротических изменений [72, 73]. Влияние на вредные привычки - отказ от курения - приводит к улучшению функции эндотелия [74]. Жирная еда способствует ухудшению функции эндотелия у практически здоровых лиц [75]. Прием антиоксидантов (витамин Е, С) способствует коррекции функции эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной артерии [76, 77]. Физические нагрузки улучшают состояние эндотелия даже при сердечной недостаточности [78].

Улучшение контроля гликемии у больных с сахарным диабетом само по себе уже является фактором коррекции ДЭ [79], а нормализация липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией приводила к нормализации функции эндотелия [18], что значительно уменьшало частоту острых сердечно-сосудистых инцидентов [80].

При этом, такое "специфическое" воздействие, направленное на улучшение синтеза NO, у больных с ИБС или гиперхолестеринемией, как например, заместительная терапия L-аргинином - субстрата NOS - синтетазы, - также приводит к коррекции ДЭ [81, 82]. Аналогичные данные получены и при применении важнейшего кофактора NO-синтетазы - тетрагидробиоптерина - у больных с гиперхолестеринемией [83].

С целью снижения деградации NO применение витамина С в качестве антиоксиданта также улучшало функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией [84], сахарным диабетом [85], курением [86], артериальной гипертонией [87], ИБС [77]. Эти данные свидетельствуют о реальной возможности воздействовать на систему синтеза NO вне зависимости от причин, вызвавших его дефицит.

В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза NO. Косвенное влияние на ДЭ при ИБС [88], уже показано для ингибиторов АПФ, улучшающих функцию эндотелия опосредованно через косвенное увеличение синтеза и снижения деградации NO [89].

Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция [90], однако, механизм этого воздействия неясен.

Новым направлением развития фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиальиого NO и тем самым, напрямую улучшающих функцию эндотелия.

В заключение, хотелось бы внопь подчеркнуть, что нарушения сосудистого тонуса и сердечно-сосудистое ремоделирование приводят к поражению органов - мишеней и осложнениям АГ. Становится очевидным, что биологически активные субстанции, регулирующие сосудистый тонус, одновременно модулируют и ряд важнейших клеточных процессов, таких как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, рост мезангинальных структур, состояние экстрацеллюлярного матрикса [91, 92], определяя тем самым скорость прогрессирования АГ и ее осложнений. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана прежде всегo, с дефицитом синтеза NO - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки [93, 94].

Поэтому коррекция ДЭ при АГ и атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.

Литература

Значение дисфункции эндотелия. Нарушение упруго-эластических свойств артерий

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Что является причиной развития метаболического синдрома и инсулинорезистентности (ИР) тканей? Какова связь между ИР и прогрессированием атеросклероза? На эти вопросы пока не получено однозначного ответа. Предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов.

Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которую условно называют самой большой “эндокринной железой” человека. Если выделить из организма все клетки эндотелия, их вес составит приблизительно 2 кг, а общая протяженность - около 7 км. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете). Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов, к дисфункции эндотелия, как эндокринного органа и к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза. Перечень функций эндотелия и их нарушений перечислены в таблице 1.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:

I стадия - повышенная синтетическая активность клеток эндотелия, эндотелий работает как “биосинтетическая машина”.

II стадия - нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.

III стадия - истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Из всех факторов, синтезируемых эндотелием, роль “модератора” основных функций эндотелия принадлежит эндотелиальному фактору релаксации или оксиду азота (NO). Именно это соединение регулирует активность и последовательность “запуска” всех остальных биологически-активных веществ, продуцируемых эндотелием. Оксид азота не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, оксид азота является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, именно NO-продуцирующая функция эндотелия оказывается наиболее ранимой. Причина тому - высокая нестабильность молекулы NO, являющейся по природе своей свободным радикалом. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает место токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при метаболическом синдроме. Сторонники первой гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов. Дислипидемия повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертонии, дислипидемии). Действительно, для того чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние ИР. В таком случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (рис. 1).

Рис. 1. Возможная роль дисфункции эндотелия в развитии синдрома инсулинорезистентности

Для того, чтобы доказать эту точку зрения, необходимо исследовать состояние эндотелия до появления симптомов ИР, т.е. у лиц с высоким риском развития метаболического синдрома. Предположительно, к группе высокого риска формирования синдрома ИР относятся дети, родившиеся с низким весом (менее 2,5 кг). Именно у таких детей впоследствии в зрелом возрасте появляются все признаки метаболического синдрома. Связывают это с недостаточной внутриутробной капилляризацией развивающихся тканей и органов, включая поджелудочную железу, почки, скелетную мускулатуру. При обследовании детей в возрасте 9-11 лет , родившихся с низким весом, было обнаружено достоверное снижение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и низкий уровень антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности, несмотря на отсутствие у них других признаков ИР. Это исследование позволяет предположить, что, действительно, эндотелиопатия первична по отношению к ИР.

До настоящего времени не получено достаточных данных в пользу первичной или вторичной роли эндотелиопатии в генезе ИР. В то же время неоспоримым является факт, что эндотелиальная дисфункция является первым звеном в развитии атеросклероза, связанного с синдромом ИР. Поэтому поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным в предупреждении и лечении атеросклероза. Все состояния, входящие в понятие метаболического синдрома (гипергликемия, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия) усугубляют дисфункцию эндотелиальных клеток. Поэтому устранение (или коррекция) этих факторов безусловно будет способствовать улучшению функции эндотелия. Перспективными препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например, L-аргинин.

В таблице 2 перечислены препараты, у которых доказано антиатерогенное действие посредством улучшения функции эндотелия. К ним относятся: статины (симвастатин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (в частности, эналаприл), антиоксиданты, L-аргинин, эстрогены.

Экспериментальные и клинические исследования по выявлению первичного звена в развитии ИР продолжаются. Одновременно идет поиск препаратов, способных нормализовать и сбалансировать функции эндотелия при различных проявлениях синдрома инсулинорезистентности. В настоящее время стало совершенно очевидно, что тот или иной препарат только в том случае сможет оказать антиатерогенное воздействие и предупредить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, если он прямо или опосредованно восстанавливает нормальную функцию эндотелиальных клеток.

К.м.н. Е.Ю. Юпатов 1 , к.м.н. Т.Е. Курманбаев 2 , Ю.Л. Тимошкова 2

1 КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань

2 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

У человека и животных основную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности организма играет уровень метаболизма в тканях, который напрямую зависит от скорости кровотока. Эндотелиальные клетки образуют внутреннюю оболочку сосудов и играют важную роль в процессе тканевого дыхания и метаболизма. Они обладают уникальной способностью к репарации и активно участвуют в процессе неоангиогенеза на протяжении всей жизни. Разные типы эндотелиальных клеток обладают метаболическими свойствами, которые определяют их функцию в ангиогенезе при стимуляции факторами роста. Гипоксия является одним из основных стимуляторов ангиогенеза, что занимает важное место в патогенезе атеросклероза и злокачественных новообразований. Чувствительность к повреждающим факторам обусловливает развитие дисфункции эндотелия с увеличением проницаемости сосудистой стенки и индукции синтеза цитокинов и молекул адгезии, созданием протромботической среды, дедифференциацией клеток, что в итоге приводит к нарушению функции органа. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в ряде патологических состояний, например преэклампсии, атеросклероза, а также осложнений COVID-19. В обзоре приводятся современные данные об особенностях метаболизма эндотелия, участии последнего в ангиогенезе, а также роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе COVID-19.

Ключевые слова: эндотелий, ангиогенез, дисфункция эндотелия, гипоксия, гликолиз, новая коронавирусная инфекция.

Understanding endothelial function and dysfunction: state-of-the-art (a review)

E.Yu. Yupatov 1 , T.E. Kurmanbaev 2 , Yu.L. Timoshkova 2

1 Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan

2 S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg

Tissue metabolism, which directly depends on blood flow velocity, is crucial for the normal functioning of human and animal organisms. Endothelial cells have an essential role in tissue respiration and metabolism. These cells are characterized by unique reparative activity extensively involved in angiogenesis throughout life. Various endothelial cells have metabolic properties that determine their functions during angiogenesis when stimulated with growth factors. Hypoxia is one of the principal stimulators of angiogenesis, thereby having a vital role in the pathogenesis of atherosclerosis and malignancies. Susceptibility to damaging factors accounts for endothelial dysfunction with increased vascular permeability, cytokine and adhesion molecule synthesis, generation of pro-thrombotic environment, and cell dedifferentiation. The result is organ dysfunction. Endothelial dysfunction is the critical element of many disorders, e.g., preeclampsia, atherosclerosis, and COVID-19 complications. This paper reviews current data on endothelial metabolism, involvement in angiogenesis, and the role of endothelial dysfunction in the COVID-19 pathogenesis.

Keywords: endothelium, angiogenesis, endothelial dysfunction, hypoxia, glycolysis, COVID-19.

For citation: Yupatov E.Yu., Kurmanbaev T.E., Timoshkova Yu.L. Understanding endothelial function and dysfunction: state-of-the-art (a review). RMJ. 2022;3:20-23.

Для цитирования: Современное понимание функции и дисфункции эндотелия сосудов. Обзор литературы. РМЖ. 2022;3:20-23.

Введение

Эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса в норме и при различных заболеваниях. Под термином «функция эндотелия» принято подразумевать регуляцию капиллярного кровотока, осуществляемую за счет динамической смены фаз вазоконстрикции и вазодилатации сосудов резистивного типа в соответствии с потребностями клеточного обмена веществ [1, 2], соответственно, «дисфункция эндотелия» — это нарушение регуляции динамической реакции сосудов в ответ на соответствующие раздражители. Дисфункция эндотелия лежит в основе множества патологических состояний, таких как атеросклероз, артериальная гипертензия, преэклампсия 3.

Процесс неоваскулогенеза

Сосудистая сеть раньше всех остальных органов формируется в процессе онтогенеза и впоследствии созревает в замкнутую сложную систему сосудов различного диаметра. Все органы и ткани организма, за исключением хрящевой ткани и роговицы, зависят от тока крови, необходимого для осуществления процессов жизнедеятельности [4, 7].

Процесс васкулогенеза начинается на раннем этапе развития эмбриона. Мезодермальные ангиобласты объединяются с образованием примитивных сосудистоподобных трубок, лишенных стенки, также в процессе первичного ангиогенеза принимают участие гемангиобласты, впоследствии дифференцирующиеся в эндотелиальные и гемопоэтические клетки [8, 9].

Последующее ремоделирование сосудистого русла достигается двумя механизмами: инвагинацией и прорастанием сосудов. Инвагинация приводит к расширению капиллярного русла за счет «разделения» капилляра на два соседних сосуда, при этом противоположные стенки первичного сосуда выступают в его просвет, происходит контакт ЭК друг с другом, чтобы сформировать локальный эндотелиальный бислой, с имеющимися связями между ЭК. Перициты и миофибробласты покрывают образовавшийся полый транскапиллярный столб, который увеличивается по окружности, разделяя капилляр на два параллельных сосуда [10].

Прорастание сосудов возникает в результате увеличивающейся потребности тканей в кислороде, что стимулирует выработку факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), факторов роста фибробластов и других проангиогенных факторов. VEGF стимулируют рецепторы на поверхности эндотелия, в результате чего развивается локальная релаксация сосуда, происходит разрушение контактов между эндотелиоцитами, отделение перицитов и разрушение базальной мембраны. Далее происходит миграция клеток эндотелия и удлинение будущего сосудистого ростка. При этом дифференцируются концевые и стеблевые ЭК [11].

Несмотря на то, что процесс прорастания происходит из ЭК одного и того же сосуда, концевые и стеблевые клетки в формирующемся сосуде различаются как функционально, так и морфологически. Концевые клетки имеют многочисленные филоподии и выступы, соответствующие их высокоподвижному поведению, тогда как у стеблевых клеток относительно мало филоподий [12].

Интересно, что ЭК, являющаяся клеткой-инициатором прорастания, «навязывает» фенотип клеткам посредством экспрессии лиганда Notch Delta-like 4 (Dll4). В соседних ЭК Dll4 связывает рецепторы Notch, вызывая высвобождение внутриклеточного домена Notch и управление экспрессией рецептора VEGF1 (VEGFR1) [13], на фоне снижения экспрессии VEGFR2. Повышенное соотношение VEGFR1/VEGFR2 снижает чувствительность ЭК к VEGF и «навязывает» фенотип стеблевых клеток [14].

Особенности метаболизма эндотелиальных клеток

В метаболизме ЭК основную роль занимает процесс гликолиза, который имеет ряд преимуществ перед окислительным фосфорилированием: во-первых, высокая скорость гликолиза поддерживает продукцию лактата, который функционирует как проангиогенная сигнальная молекула [15, 16]. Во-вторых, активные формы кислорода сохраняются на минимальном уровне, тогда как количество кислорода, доступного для передачи тканям, остается на достаточном уровне [17]; в-третьих, зависимость от гликолиза создает предпосылки для прорастания ЭК в бессосудистую, гипоксическую среду, где уровни интерстициальной глюкозы не ограничивают скорость процесса [18, 19].

Активность процесса гликолиза напрямую зависит от стимуляции VEGF, которые способны повышать уровень экспрессии переносчика глюкозы 1 и гликолитических ферментов, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) A и бифункциональная 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза-3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3, PFKFB3). Последняя является регулятором гликолиза и использует свою киназную активность (которая в 700 раз превышает фосфатазную активность) для выработки фруктозо-2,6-бисфосфата, который аллостерически активирует ограничивающий скорость гликолитический фермент фосфофруктокиназу-1. Несмотря на то, что генетически обусловленный дефицит или химическое ингибирование PFKFB3 лишь частично (на 40%) снижает гликолиз, этого достаточно, чтобы существенно нарушить прорастание ЭК in vitro, а также ветвление и разрастание сосудов in vivo 20. В зрелом эндотелии наблюдается снижение активности гликолиза и уменьшение количества митохондрий, что обусловливает функциональный покой эндотелия [23].

Следует отметить, что количество митохондрий в эндотелии составляет примерно 2-6%, при этом в гепатоцитах их содержится 28%. Однако при переходе из состояния покоя в ангиогенез потребление кислорода в ЭК усиливается в 3 раза [24]. При этом работа митохондрий эндотелия согласуется с эффектом Крэбтри, при котором более низкие уровни глюкозы (~1 ммоль/л) вызывают усиление митохондриального дыхания с противоположными эффектами (ингибирование роста и снижение дыхания) при высоких уровнях глюкозы [25].

Особенности обмена липидов в эндотелиальных клетках

Эндотелиальные клетки не только способны накапливать липиды, но также самостоятельно их синтезировать. Поскольку ферменты синтеза триглицеридов находятся в эндоплазматическом ретикулуме, образование липидных капель de novo предположительно происходит в его мембране. При необходимости липиды гидролизируются с образованием жирных кислот при участии триглицеридлипазы жировой ткани, гормоночувствительной липазы и моноглицеридлипазы [26]. Кавеолины (Cav-1-3) представляют собой белки оболочки, управляющие биогенезом кавеол, т. е. микродоменов липидных рафтов с колбообразной структурой выпячивания 60-100 нм. Потеря эндотелиального Cav-1 нарушает образование липидных капель за счет усиленного липолиза под влиянием гормоночувствительной липазы, что, возможно, объясняет, почему мыши с дефицитом Cav-1 защищены от атеросклероза [27]. Образование липидных капель в ЭК необходимо для предотвращения липотоксичности, обеспечения процесса β-окисления жирных кислот для снижения интенсивности процесса гликолиза и высвобождения жирных кислот из ЭК в соседние периваскулярные клетки [26].

Таким образом, ЭК принимают активное участие в обмене липидов: синтез липидов в ЭК необходим для их миграции, ингибирование ацетил-КоА-карбоксилазы сдвигает липидный состав мембран ЭК в сторону увеличения уровня полиненасыщенных жирных кислот, что снижает текучесть мембран, образование филоподий и миграцию ЭК [28]. Наличие липидов в ЭК способно вызвать дисфункцию эндотелия: окисленные фосфолипиды, увеличивают секрецию пуринов, при этом для поддержания клеточного уровня АТФ ЭК увеличивают синтез глицина посредством регуляции митохондриальной метилентетрагидрофолат дегидрогеназы/циклогидролазы [29]. ЭК транспортируют липиды в другие клетки. При этом важное значение в этом процессе имеет транслоказа жирных кислот FAT/CD36, отвечающая за перенос жирных кислот через клеточную мембрану. Внутри ЭК липиды находятся либо в свободном состоянии в виде жирных кислот, либо связаны с белками, связывающими жирные кислоты, которые транспортируют жирные кислоты к местам назначения [30].

Таким образом, эндотелий сосудов играет жизненно важную и повсеместную роль в сосудистом гомеостазе, регулируя транспорт клеток, питательных веществ и метаболитов между кровотоком и подлежащими тканями. Сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, курение способны вызывать дисфункцию эндотелия, проявлением которой могут быть: повреждение и утрата целостности с увеличением проницаемости сосудистой стенки, индукция синтеза цитокинов и молекул адгезии, метаболические нарушения, создание протромботической среды, дедифференциация клеток [31].

Функционирование эндотелия в условиях гипоксии

При тканевой гипоксии увеличивается экспрессия факторов, индуцируемых гипоксией (hypoxia-inducible factors, HIF-факторы), за счет пролилгидроксилазы (prolyl hydroxylase domain, PHD). PHD необходим кислород для гидроксилирования субъединицы HIFa. Во время гипоксии PHD теряет способность гидроксилировать HIF из-за их ферментативной зависимости от кислорода, и потеря этого механизма деградации приводит к активации HIF-опосредованной программы транскрипции, которая включает в себя индукцию ангиогенеза, метаболизма глюкозы и рассматривается как важный фактор в развитии злокачественных опухолей. HIF транскрипционно функционирует как гетеродимер, состоящий из субъединиц HIFa и HIFbs, который связывается с элементом ответа на гипоксию в промоторе генов-мишеней. В большинстве типов клеток HIF-1 экспрессируется при острой гипоксии. Переход от HIF-1 к HIF-2 наблюдается в случае хронизации процесса гипоксии, несмотря на то, что большинство генов регулируется и тем и другим фактором одновременно [32]. HIF-2α увеличивает экспрессию тирозинфосфатазы, что, в свою очередь, снижает фосфорилирование V-кадерина, поддерживая целостность связи, и предотвращает потерю барьерной функции эндотелия [33]. Экспрессия HIF-1α в альвеолярных ЭК усиливает реакцию воспаления и способствует клеточноопосредованному воспалению с активацией CD4 + и CD8 + , а также увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ) 2 и фактора некроза опухоли-α, которые подавляют CD55, в результате чего происходит усиление комплемент-ассоциированного повреждения эндотелия [34]. Кроме того, HIF-1α миелоидных клеток является ключевым фактором активации клеток в условиях гипоксии и воспаления за счет модуляции клеточной энергетики, активации гликолитических ферментов и транспортеров глюкозы, что позволяет генерировать АТФ в условиях гипоксии и предотвращать апоптоз клеток врожденного иммунитета. Однако при хронических инфекциях HIF-1α предотвращает чрезмерное рекрутирование лимфоцитов в интерстиций легких и иммунопатологические последствия для организма хозяина [35]. Увеличение количества циркулирующих ЭК-предшественников положительно коррелирует с выживаемостью пациентов [36].

Повреждение эндотелия при COVID-19

Исходное повреждение эндотелия обнаруживается у пациентов с сахарным диабетом и ожирением за счет повышения содержания адипокинов в плазме: этот эффект связан с активацией на фоне воспаления криопирина и аутокринной продукцией ИЛ-1β [37]. Присоединение инфекции усиливает имеющееся повреждение эндотелия, что вызывает избыточное образование тромбина и снижение фибринолиза [38, 39]. Тромбин способствует дальнейшему повреждению эндотелия, которое можно предотвратить in vitro с помощью агонистов хемокинового (мотив С-Х-С) рецептора-4 (CXCR4), таких как убиквитин [40]. Более того, гипоксия может привести к увеличению экспрессии HIF-1α и гиперкоагуляции [41]. Таким образом, у пациентов с пневмонией COVID-19 регистрируется более высокая частота тромботических эпизодов, в то время как повышенная проницаемость сосудов, по-видимому, тесно связана с повышенным тромбозом. В частности, у пациентов с пневмонией и органной недостаточностью повышенная проницаемость сосудов сильно коррелировала с тяжелой лимфопенией [42].

При проведении КТ органов грудной клетки у пациентов с COVID-19 обнаружено более раннее появление интерстициального отека легких по сравнению с пациентами, имеющими острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с последующим присоединением альвеолярного отека, что ставит под сомнение сходство повреждения легких при COVID-19 и ОРДС. При патогистологическом исследовании образцов легочной ткани, взятых у пациентов, умерших от COVID-19, обнаруживается диффузный микроциркуляторный и макрососудистый тромбоз, что не характерно для ОРДС [43]. При этом признаков васкулита и ДВС-синдрома не наблюдается: количество антитромбина-III, фибриногена и уровень тромбоцитов незначительно снижаются на ранних этапах заболевания, в то время как уровень D-димера прогрессивно увеличивается и является прогностическим признаком тяжелого течения COVID-19 [44].

Апоптоз клеток эндотелия сосудов легких может быть также вызван наличием хронического воспаления, например при хронической обструктивной болезни легких, или остро возникать на фоне ОРДС; в последнем случае он активируется киназой Брутона, ИЛ-17. На фоне повреждения эндотелия наблюдается выделение ЛДГ в кровь апоптозными ЭК [45]. Апоптоз клеток эндотелия также может возникать на фоне вирусных инфекций путем аутофагии, которая индуцируется НАДФН-оксидазой-2 [46]. Кроме того, эндотелий лимфатических сосудов легких наиболее чувствителен к окислительному стрессу, и при инфицировании SARS-CoV-2 именно эта популяция клеток подвергается наибольшему повреждению [47].

До настоящего времени остается спорным вопрос участия тромбоцитов в процессе повреждения эндотелия при COVID-19. Известно, что низкое количество тромбоцитов увеличивает в 5 раз смертность от COVID-19, хотя опубликованные показатели неоднородны. Чаще у пациентов с COVID-19 наблюдается увеличение уровня тромбоцитов, что, вероятно, связано с повышением содержания в сыворотке тромбопоэтина на фоне пневмонии 49.

Заключение

Пандемия COVID-19 заставила обратить более пристальное внимание на изучение свойств эндотелия и предоставить практическому здравоохранению инструменты для патогенетически обоснованной терапии заболеваний, связанных с патологией эндотелия. Представленный обзор данных литературы позволяет еще раз обозначить проблему эндотелиальной дисфункции, увидеть, что эндотелий является уникальной структурой, регулирующей деятельность всего макроорганизма, а нарушение функции ЭК является важным патогенетическим механизмом, лежащим в оcнове генеза различных заболеваний. Несмотря на то, что имеются сведения о маркерах дисфункции эндотелия, таких как HIF, VEGF, на наш взгляд, необходим дальнейший поиск новых маркеров, применимых в рутинной клинической практике. Безусловно важным направлением выступает поиск терапевтических стратегий коррекции эндотелиальной дисфункции.

Список литературы Свернуть Развернуть

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Дисфункция эндотелия у пациентов с дисплазиями соединительной ткани

Изучение механизмов ранних сосудистых изменений артерий при дисплазии соединительной ткани необходимо для выявления оптимальных способов терапии и улучшения сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с данной патологией.

Study of mechanisms of early arterial vascular changes in connective tissue dysplasia is critical to reveal optimal ways of the therapy and improve cardiovascular forecast in patients suffering from this type of pathology.

По данным Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO) сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности населения большинства стран мира, в том числе и Российской Федерации [1]. Смертность в России от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с другими развитыми европейскими странами выше в 3 раза. При этом около 40% умерших — лица трудоспособного молодого возраста [2]. За 2007 год экономический ущерб от кардиоваскулярной патологии в Российской Федерации составил 791,8 млрд рублей и к 2009 году возрос до 846,5 млрд руб., это уже 2,1% внутреннего валового продукта страны. Прогнозируют увеличение ущерба в будущем [3]. В Российской Федерации показатель ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ) по сравнению с развитыми странами Европейского Союза на 10-14 лет ниже. Повышение преждевременной смертности резко снижает ОПЖ населения нашей страны [4].

Так как сердечно-сосудистые заболевания имеют многофакторную этиологию, а также прочную связь и взаимопотенцирующее действие различных факторов между собой, целесообразно рассматривать их совместное влияние на здоровье.

В соответствии с современной концепцией суммарного кардиоваскулярного риска [5] основные профилактические мероприятия должны быть направлены на выявление факторов, оценку уровня суммарного кардиоваскулярного риска, снижение его среди населения, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В ранней диагностике патологического процесса используют классические неблагоприятные факторы — курение, ожирение, нарушение углеводного обмена, малоподвижный образ жизни и т. д. [6]. Однако известно, что наряду с традиционными условиями риска генетические также влияют на формирование патологических нарушений сердечно-сосудистой системы [7]. К генетически обусловленным факторам относят дисплазии соединительной ткани, при которых классические факторы риска развития острого инфаркта миокарда имели меньшее значение по сравнению с острым инфарктом миокарда без дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [8].

Характерное для ДСТ нарушение структуры коллагена, эластина и компонентов основного вещества определяет морфофункциональные особенности сердечно-сосудистой системы. Жесткость сосудистой стенки — это интегральный показатель, определяемый структурными элементами сосудистой стенки, давлением крови, регуляторными механизмами [9]. Показатели жесткости артерий являются независимыми предвестниками неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза (коронарных событий, инсульта, общей и сердечно-сосудистой смертности) как при отдельных нозологиях, так и в общей популяции [10]. Повышенная жесткость артерий является более значительным предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений, чем возраст, гипертрофия левого желудочка, уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности [11].

В патогенезе формирования жесткости артерий можно выделить структурную и функциональную составляющую. Показатель жесткости, безусловно, зависит от особенности строения сосудистой стенки артерий и обусловленных этим механических свойств (эластичности, растяжимости, жесткости), которые основаны на взаимодействии клеточных и внеклеточных элементов. Внеклеточные элементы представлены компонентами экстрацеллюлярного матрикса (эластические, коллагеновые волокна, гликозаминогликаны). Клеточные элементы включают в себя: гладкомышечные, эндотелиальные, иммунные клетки. Основными структурными элементами, обусловливающими эластические свойства артерий, являются коллагеновые, эластические волокна и гладкомышечные клетки. Гладкомышечные клетки соединены друг с другом эластическими и коллагеновыми волокнами посредством соединительных молекул (десмин, коннексины, фибронектин), которые также влияют на эластические свойства артерий [9].

Помимо структурного компонента, имеется функциональная составляющая жесткости артерий (артериальное давление и тонус гладкомышечных клеток) [12]. Уровень давления преимущественно влияет на жесткость крупных артерий, тогда как тонус гладкомышечных клеток — периферических. Артериальное давление (АД) растягивает сосудистую стенку. При небольших значениях АД сопротивление растягивающему давлению оказывают преимущественно податливые эластические волокна, при высоком — неэластичные коллагеновые волокна, что ведет к повышению жесткости сосудистой стенки [6]. Изменение тонуса гладкомышечных клеток прямо пропорционально связано с жесткостью сосудистой стенки. Тонус гладкомышечных клеток регулируется системно нейрогуморальными механизмами (активность вегетативной нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, калликреин-кининовой системы) и локально эндотелиальными клетками (простагландины, окись азота, эндотелин и др.). Имеются исследования, демонстрирующие связь между повышенной симпатической активностью и жесткостью сосудистой стенки, которая не зависит от возраста, массы тела, окружности талии, соотношения талии и бедер, частоты сердечных сокращений, частоты пульса и артериального давления [9]. Другие данные свидетельствуют о большей значимости низкой активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в повышении жесткости артерий или дисбаланса между симпатическими или парасимпатическими влияниями [13]. На сегодняшний день не вызывает сомнения роль эндотелия в регуляции жесткости артерий [9].

Генетические факторы могут непосредственно (нарушение строения и количественного соотношения структурных компонентов сосудистой стенки) или косвенно (через возраст, кровяное давление, уровни холестерина, глюкозы и другие классические факторы риска) влиять на структуру или на функцию (активность нейрогуморальных систем, эндотелиальная функция) артериальной стенки, в конечном счете приводя к увеличению артериальной жесткости [9-11, 13].

Несомненно, большой вклад в формирование сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ДСТ вносит полиорганный характер поражения внутренних органов и систем. Показатель общей летальности у пациентов с ДСТ — 5,83 на 1000 чел./год [14]. Важно отметить, что при многообразии проявлений дисплазий соединительной ткани патология сердечно-сосудистой системы сокращает жизнь пациентов примерно в 2 раза [15].

У лиц с дисплазией соединительной ткани обнаруживается множество дефектных генов, влияющих на синтез белка, а также деградацию эластина, коллагена, компонентов межклеточного вещества, что не может не сказаться на здоровье и продолжительности жизни населения.

В последнее время многочисленные факты свидетельствуют о том, что лица, имеющие признаки ДСТ, как правило, умирают преждевременно, нередко в молодом, трудоспособном возрасте вследствие осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: фибрилляции желудочков, тромбоэмболии легочной артерии, геморрагического шока вследствие разрыва аневризмы аорты, кровоизлияния в мозг в результате разрывов артерий головного мозга, профузных кровотечений, обусловленных разрывом мелких артерий внутренних органов — маточных, носовых, пищеводных [14, 16, 17].

При внезапной смерти выявляются дистрофические изменения нервного аппарата сердца в виде поражения адренергической (адаптационно-трофической) эфферентной иннервации миокарда и кровеносных сосудов. Нейрогистохимическое изучение сердца лиц, умерших внезапной смертью, показывает количественные показатели очагового поражения адренергических нервных сплетений миокарда, непосредственно снабжающих кардиомиоциты, в виде истощения или потери медиаторов катехоламинов, в то время как холинергические сплетения отличаются высокой активностью ацетилхолинэстеразы. Эти явления сочетаются со значительными нарушениями микроциркуляции в виде избыточного кровенаполнения и стаза в капиллярах миокарда. Авторы полагают, что региональные нарушения микроциркуляции, очевидно, связаны с гипоксическими и нейрорегуляторными метаболическими расстройствами [18].

Дополнительные исследования показали, что уменьшение содержания медиаторов в симпатических сплетениях миокарда сопровождается увеличением чувствительности миокардиоцитов к катехоламинам, циркулирующим в крови [19]. Это выражается в интенсифицирующем влиянии на хронотропные, инотропные свойства и возбудимость миокарда желудочков [19, 20]. Тем самым создаются условия, повышающие склонность миокарда к фибрилляции желудочков.

Структуру внезапной смерти лиц с признаками ДСТ, обусловленную экстракардиальными факторами, обычно определяют сосудистые катастрофы, характеризующиеся поражением сосудов различных локализаций (аорта, легочная артерия, артерии мозга и др.) и развитием острой недостаточности кровообращения [16, 17].

Патология сосудов микроциркуляторного русла различных локализаций в сочетании с тромбоцитопатиями у больных с ДСТ нередко обусловливает профузные кровотечения (пищеводные, носовые, посттравматические, пост- и интраоперационные), что является причиной внезапной смерти этих лиц [14, 16, 17, 21, 22]. Образующиеся тромбы в варикозно измененных венах нередко являются источником эмболии ствола легочной артерии, ее крупных и мелких ветвей [19].

Таким образом, внезапная смерть лиц с ДСТ обусловлена патологическими изменениями сердечно-сосудистой системы, которые формируются прогредиентно в течение длительного времени [14, 16, 17, 21, 22]. Эта угрожающая патология долгое время находится как бы в дремлющем состоянии. Присоединение провоцирующих факторов (физическая нагрузка, психоэмоциональный стресс, инфекции, интоксикации, травмы, оперативные вмешательства, боль) может послужить причиной манифестации грозных осложнений, являющихся причиной внезапной смерти.

Проведенные патоморфологические исследования лиц молодого возраста (до 39 лет) с дисплазией соединительной ткани погибших внезапной смертью выявили изменение поперечных размеров аорты, удлинение и извитость сосудистого русла сердца, поражения сосудов эластического типа с неравномерным истончением стенок сосудов и формированием мешотчатых аневризм [23]. При микроскопическом исследовании — разрыхление эндотелиального слоя со значительной деформацией коллагеновых волокон в адвентиции, разрежение и фрагментация эластических волокон, уменьшение числа гладкомышечных клеток, расщепление средней оболочки, обедненной коллагеновыми волокнами в стенке аневризмы, разрастание коллагеновых волокон вокруг vasa vasorum [17, 24, 22].

Таким образом, по данным морфологических исследований у лиц с дисплазиями соединительной ткани выявляются изменения эластических структур и основного вещества соединительной ткани адвентиции и медии артерий эластического и мышечного типов.

Однако кроме адвентиции (наружного слоя) и медии (среднего слоя) в артериях имеется эндотелий. Эндотелий — это один слой клеток, являющийся главным барьером между кровью и сосудами. Эндотелий — «гигантский орган», пронизывающий все части человеческого тела и выполняющий множество функций. Одна из важнейших функций эндотелия — продукция оксида азота (NO). Оксид азота расслабляет гладкомышечные клетки, обеспечивает вазодилатацию, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, тормозит ремоделирование сосудов, ингибирует адгезию и миграцию моноцитов, обладает антиатерогенным, противовоспалительным эффектами, осуществляет антиоксидантное действие [25].

Существует два уровня секреции NО. Первый — это базальная секреция, в физиологических условиях поддерживающая тонус сосудов в покое и обеспечивающая неадгезивность эндотелия к форменным элементам крови. Второй уровень секреции NO — это стимулированный, в котором стимулами могут быть ацетилхолин, катехоламины, брадикинин, гипоксия, механическая деформация и напряжение сдвига [26].

При различных заболеваниях способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, в то время как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается. При функциональной недостаточности эндотелия способность артерий к вазоспастическим реакциям резко увеличивается [27].

Обнаружение факта участия эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунных процессов, в поддержании функций многих органов привело к принципиально новому пониманию патогенеза и методов лечения ряда сердечно-сосудистых, почечных, легочных и прочих заболеваний. Уже в конце прошлого столетия появились сведения о важной роли эндотелия в развитии атеросклероза, гипертонии, инсультов, инфарктов, хронической недостаточности почек, различных форм нарушения обмена веществ и других патологических процессов [10, 27, 28].

Именно анатомическим положением эндотелия, его структурными особенностями обусловлено его противодействие повреждающим факторам (гиперлипидемия, высокое гидростатическое давление и др.) на сердечно-сосудистую систему. Несостоятельность структуры эндотелия и длительность действия факторов риска приводят к дисфункции эндотелия (ДЭ) [20, 29-31]. ДЭ предлагают рассматривать как предиктор сердечно-сосудистых осложнений [9, 29-32].

В своем развитии эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз [33]:

1) повышенная секреторная активность эндотелиоцитов — фаза компенсации в условиях возрастающих требований к сосудистой системе;

2) нарушение баланса эндотелиальной секреции (промежуточная фаза) — сдвиг в системе продукции и инактивации. Усложнения взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, с повышением его проницаемости для моноцитов, провоспалительных цитокинов и др.;

3) структурно-метаболическое истощение эндотелия — функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации — фаза декомпенсации.

Дисфункция эндотелия на ранних стадиях обычно проявляется нарушением его вазорегулирующей функции, последняя обычно обеспечивается выработкой и поддержкой баланса сосудорасширяющих (оксид азота — NO, простациклин — Pg 12 и др.) и сосудосуживающих факторов (эндотелин-1, простагландин F₂, тромбоксан А₂ и др.) эндотелиальными клетками [28, 32].

Любое синтезирующееся эндотелием вещество может быть рассмотрено как показатель функции эндотелия. На сегодняшний день с этой целью чаще исследуют количественное определение в крови или моче NO и его метаболитов, фактора Виллебранда, эндотелина-1, растворимых молекул адгезии, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора и др. [34].

Дефицит NO является одним из факторов активации первичного гемостаза [25].

Нарушение эндотелиальной функции сопровождается дисбалансом между продукцией простациклина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов и адгезию, и индуктором агрегации тромбоцитов — тромбоксаном А₂ [34].

Локальный вазоспазм и увеличение агрегации тромбоцитов провоцируются изменением их функциональных свойств и выделением вазоактивных медиаторов (аденозиндифосфат, серотонин, адреналин), сопровождается повышением профибротической активности, увеличением содержания интерлейкинов и хемокинов в сыворотке крови [11, 13, 35-37].

При дисплазиях соединительной ткани повышается проницаемость эндотелия [16, 21]. Происходит замещение сосудистых слоев соединительной тканью, образуется фиброз [17]. При этом у больных артериальной гипертензией в сочетании с ДСТ отмечают более низкие показатели реакции микроциркуляторного русла на ацетилхолин, чем у пациентов с артериальной гипертензией без ДСТ [38]. Увеличение жесткости артерий стимулирует формирование и прогрессирование структурной патологии артерий разного калибра [9, 10]. Эндотелиальный эффект может отчасти реализовываться за счет влияния метаболических нарушений на сосудистую стенку.

По литературным данным риск развития сердечно-сосудистых осложнений при кардиоваскулярной патологии связан с показателем воспаления (интерлейкины ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), растворимые молекулы адгезии и др.) [39]. Для прогноза риска в кардиологической практике используют показатели матриксных металлопротеиназ-2 и 9 [40].

Однако на сегодняшний день до конца не ясно, какова диагностическая ценность разных маркеров ДЭ для ранней диагностики и прогнозирования течения сердечно-сосудистой патологии, а у пациентов с ДСТ подобные исследования вообще не проводились. Видится перспективным детальное исследование функций эндотелия для определения групп риска неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза у лиц с дисплазиями соединительной ткани. Изучение механизмов ранних сосудистых изменений артерий при ДСТ необходимо для выявления оптимальных способов терапии и улучшения сердечно-сосудистого прогноза пациентов с данной патологией.

А. И. Мартынов*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
В. А. Гудилин** , 1
О. В. Дрокина**, кандидат медицинских наук
И. Ю. Калинина***
Г. И. Нечаева**, доктор медицинских наук, профессор
Ю. С. Цикунова**

* ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
** ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск
*** БУЗОО ГК БСМП 1, Омск

Читайте также: