Влияние пути введения на абсорбцию лекарств. Распределение лекарств в организме

Обновлено: 22.09.2024

Всему свое время, и время всякой вещи под небом: время рождаться, и время умирать; время насаждать, и время вырывать посаженное; время убивать, и время врачевать; время разрушать, и время строить; время плакать, и время смеяться; время сетовать, и время плясать; время разбрасывать камни, и время собирать камни…

Книга Екклезиаста: 3, 1-5

Общая фармакология- раздел фармакологии, который рассматривает общие закономерности взаимодействия лекарств с организмом. Общая фармакология включает в себя фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств.

Фармакокинетика- изучает особенности поступления (абсорбции) лекарственных веществ в организм в зависимости от пути их введения, транспорт и распределение лекарств в организме, а также процессы его метаболизма и экскреции (выведения). Т.о. фармакокинетика дает ответ на вопрос «Что организм делает с лекарством?» Знание фармакокинетики лекарственных средств необходимо для правильной планировки режима дозирования лекарств. Иногда в медицинской практике используется термин биодиспозиция лекарственных средств - он подразумевает совокупность процессов распределения, метаболизма и экскреции лекарственных средств.

Фармакодинамика- изучает общие закономерности механизма действия лекарств, их фармакологические и токсические эффекты, а также зависимость действия лекарств от дозы (концентрации) и особенностей организма человека. Подмеханизмом действия лекарствапонимают первичную фармакологическую реакцию, т.е. те взаимодействия лекарственного вещества с биологическим субстратом, которые ведут к появлению фармакологического эффекта.Фармакологическим эффектомназывают количественные и качественные изменения структуры и функции в организме, которые возникают под действием лекарств.

Пути и способы введения лекарственных средств в организм. Сравнительная характеристика. Факторы, обуславливающие выбор пути введения и лекарственной формы.

Все пути введения лекарственных средств в организм можно разделить на энтеральные и парентеральные. Энтеральные пути введения (enteros- кишечник) обеспечивают введение лекарственного средства в организм через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. К энтеральным путям введения относят:

Оральное введение (внутрь, per os)- введение лекарства в организм путем проглатывания. При этом лекарство попадает вначале в желудок и кишечник, где в течение 30-40 мин происходит его всасывание в систему воротной вены. Далее с током крови лекарство поступает в печень, затем в нижнюю полую вену, правые отделы сердца и, наконец, малый круг кровообращения. Пройдя малый круг лекарство по легочным венам достигает левых отделов сердца и, с артериальной кровью, поступает к тканям и органам-мишеням. Этим путем чаще всего вводят твердые и жидкие лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, растворы, пастилки и др.).

Преимущества метода

Недостатки метода

Наиболее физиологический метод введения лекарственного вещества, удобен и прост.

Не требуется специально обученный персонал для введения.

Медленное поступление лекарственного вещества в системный кровоток.

Скорость всасывания непостоянна и зависит от наличия пищи в ЖКТ, его моторики (если моторика снижается, скорость всасывания падает).

На принятые внутрь лекарственные средства воздействуют ферменты желудка и кишечного сока, метаболические ферментные системы печени, которые разрушают часть вещества еще до того, как оно проникнет в системный кровоток. (Например, при приеме внутрь разрушается до 90% нитроглицерина).

Невозможно применять лекарства, которые плохо всасываются в ЖКТ (например, антибиотики аминогликозиды) или разрушаются в нем (например, инсулин, альтеплаза, гормон роста).

Лекарственное средство может вызвать язвенное поражение ЖКТ (например, кортикостероиды, салицилаты).

Этот путь введения неприемлем при отсутствии у пациента сознания (хотя лекарство можно ввести сразу внутрижелудочно через зонд), если у пациента неукротимая рвота или опухоль (стриктура) пищевода, имеются массивные отеки (анасарка, т.к. при этом нарушается процесс всасывания лекарства в кишечнике).

Ректальный путь (per rectum)- введение лекарства через анальное отверстие в ампулу прямой кишки. Этим путем вводят мягкие лекарственные формы (суппозитории, мази) или растворы (при помощи микроклизмы). Всасывание вещества осуществляется в систему геморроидальных вен: верхней, средней и нижней. Из верхней геморроидальной вены вещество попадает в систему воротной вены и проходит через печень, после чего оно поступает в нижнюю полую вену. Из средней и нижней геморроидальных вен лекарство поступает сразу в систему нижней полой вены, минуя печень. Ректальный путь введения часто применяется у детей первых трех лет жизни.

Часть лекарства избегает метаболизма в печени, сразу поступая в системный кровоток.

Можно использовать у пациентов с рвотой, стриктурами пищевода, массивными отеками, нарушением сознания.

На лекарство не действуют пищеварительные ферменты.

Психологический фактор: данный путь введения может не нравиться или чрезмерно нравиться пациенту.

Возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки.

Ограниченная поверхность абсорбции.

Непостоянная скорость всасывания и степень всасывания лекарственного средства. Зависимость абсорбции от наличия фекальных масс в кишке.

Требуется специальное обучение пациента технике введения.

Сублингвальное (под язык) и суббукальное (в полость между десной и щекой) введение.Таким способом вводят твердые лекарственные формы (таблетки, порошки), некоторые из жидких форм (растворы) и аэрозоли. При этих способах введения лекарственное средство всасывается в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступает в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого лекарство доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью поступает к органам мишеням.

На лекарство не действуют пищеварительные ферменты желудка и кишечника.

Лекарство полностью избегает первичного печеночного метаболизма, поступая сразу в системный кровоток.

Быстрое начало действия, возможность управлять скоростью всасывания лекарства (за счет посасывания или разжевывания таблетки).

Действие лекарства можно прервать, если лекарство выплюнуть.

Можно вволить только высоко липофильные вещества: морфин, нитроглицерин, клонидин, нифедипин или вещества с высокой активностью, т.к. площадь абсорбции ограничена.

Избыточное выделение слюны при рефлекторной стимуляции механорецепторов полости рта может спровоцировать заглатывание лекарства.

Парентеральное введение - путь введения лекарственного средства, при котором оно поступает в организм минуя слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

Инъекционное введение. При этом пути введения лекарство сразу попадает в системный кровоток, минуя притоки воротной вены и печень. К инъекционному введению относят все способы, при которых повреждается целостность покровных тканей. Они осуществляются при помощи шприца и иглы. Основное требование к данному пути введения - обеспечение стерильности лекарственного средства и асептического выполнения инъекции.

Внутривенное введение. При этом способе введения игла шприца прокалывает кожу, гиподерму, стенку вены и лекарство непосредственно вводится в системный кровоток (нижнюю или верхнюю полые вены). Лекарство может вводиться струйно медленно или быстро (болюсом), а также капельным способом. Таким образом вводят жидкие лекарственные формы, которые являются истинными растворами или лиофилизированные порошки (предварительно растворив их).

Непосредственное введение лекарства в кровь и практически мгновенное развитие эффекта.

Высокая точность дозирования.

Можно вводить вещества, которые обладают раздражающим действием или являются гипертоническими растворами (в количестве не более 20-40 мл).

Можно вводить вещества, которые разрушаются в ЖКТ.

Невозможно вводить масляные растворы, эмульсии и суспензии, если они не прошли специальной обработки.

Очень сложная техника манипуляции, которая требует специально обученного персонала.

В органах с хорошим кровоснабжением могут создаваться токсические концентрации вещества в первые минуты после введения.

Возможно инфицирование и воздушная эмболия при неправильной технике.

Внутримышечное введение. Данным путем вводят все виды жидких лекарственных форм и растворы порошков. Иглой шприца прокалывают кожу, гиподерму, фасцию мышцы и затем ее толщу, куда и впрыскивают лекарство. Абсорбция лекарства происходит в систему полых вен. Эффект развивается через 10-15 мин. Объем вводимого раствора не должен превышать 10 мл. При внутримышечном введении лекарство всасывается менее полно, по сравнению с внутривенным введением, но лучше, чем при пероральном применении (однако, могут быть исключения из этого правила - например, диазепам при внутримышечном введении всасывается менее полно, чем при введении внутрь).

Можно вводить масляные растворы и эмульсии, а также депо-препараты, которые обеспечивают сохранение эффекта несколько месяцев.

Сохраняется высокая точность дозирования.

Можно вводить раздражающие вещества, т.к. ткани мышц не содержат много рецепторов.

Требуется специально обученный персонал для выполнения инъекции.

Возможно повреждение сосудисто-нервных пучков при выполнении инъекции.

Невозможно удалить депо-препарат, если требуется прекращение лечения.

Подкожное введение. Данным путем вводят жидкие лекарственные формы любого вида и растворимые порошки. Игла шприца прокалывает кожу и входит в гиподерму, лекарственное вещество после введения всасывается сразу в систему полых вен. Эффект развивается через 15-20 мин. Объем раствора не должен превышать 1-2 мл.

Эффект сохраняется дольше, чем при внутривенном или внутримышечном введении этого же лекарства.

Можно вводить лекарства, которые разрушаются в ЖКТ.

Всасывание происходит достаточно медленно из-за низкой скорости кровотока. Если периферическое кровообращение нарушено, то эффект может не развиться вообще.

Нельзя вводить вещества, которые обладают раздражающим действием и сильные сосудосуживающие средства, т.к. они могут вызывать некроз.

Риск инфицирования раны.

Требуется специальное обучение пациента или помощь персонала.

Интратекальное введение- введение лекарственного вещества под оболочки мозга (субарахноидально или эпидурально). Выполняют путем инъекции вещества на уровнеL4-L5поясничных позвонков. При этом игла прокалывает кожу, гиподерму, межостистые и желтые связки отростков позвонков и подходит к оболочкам мозга. При эпидуральном введении лекарство поступает в пространство между костным каналом позвонков и тр=вердой оболочкой мозга. При субарахноидальном введении игла прокалывает твердую и паутинную оболочки мозга и лекарство вводится в пространство между тканями мозга и мягкой мозговой оболочкой. Объем вводимого лекарства не может превышать 3-4 мл. При этом необходимо удалить соответствующее количество ликвора. Вводят только истинные растворы.

Создается высокая концентрация лекарства в тканях мозга и ликворе.

Можно вводить средства, которые не проникают через ГЭБ.

Чрезвычайно сложная техника инъекции.

Риск травмы тканей мозга и перепадов внутричерепного давления.

Невозможно обеспечить введение неистинных растворов (суспензий, эмульсий).

Ингаляционное введение - введение лекарственного вещества путем вдыхания его паров или мельчайших частиц. Данным путем вводят газы (закись азота), летучие жидкости, аэрозоли и порошки. Глубина введения аэрозолей зависит от величины частиц. Частицы диаметром более 60 мкм оседают в глотке и проглатываются в желудок. Частицы диаметром 40-20 мкм проникают в бронхиолы, а частицы диаметром 1 мкм достигают альвеол. Лекарство проходит через стенку альвеолы и бронхов и попадает в капиляр, затем с током крови поступает в левые отделы сердца и, по артериальным сосудам, доставляется к органам мишеням.

Быстрое развитие эффекта в связи с хорошим кровоснабжением и большой поверхностью абсорбции (150-200 м 2 ).

В случае заболевания дыхательных путей лекарство доставляется непосредственно в очаг поражения и можно уменьшить вводимую дозу лекарства и, следовательно, вероятность развития нежелательных эффектов.

Необходимо использовать специальные ингаляторы для введения лекарственного вещества.

Требуется обучение пациента синхронизации дыхания и ингаляции лекарства.

Нельзя вводить лекарства, оказывающие раздражающее действие или вызывающие бронхоспазм.

Трансдермальное введение - аппликация на кожу лекарственного вещества для обеспечения его системного действия. Используют специальные мази, кремы или TTS (трансдермальные терапевтические системы - пластыри).

Можно обеспечить длительное и равномерное поддержание концентрации лекарственного вещества в организме за счет его медленной абсорбции.

Лекарственное вещество всасывается через кожу в систему нижней или верхней полой вены минуя печень и не подвергаясь в ней первичному метаболизму.

Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарства (зависит от места аппликации и вида лекарственной формы).

Можно вводить только высоко липофильные вещества.

Местное нанесение. Включает аппликацию лекарства на кожу, слизистые оболочки глаз (конъюнктиву), носа, гортани, влагалища с целью обеспечения высокой концентрации лекарства в месте нанесения, как правило, без системного действия.

Выбор пути введения лекарства зависит от его способности растворяться в воде или неполярных растворителях (маслах), от локализации патологического процесса и степени тяжести заболевания. В таблице 1 приведены наиболее распространенные способы применения лекарств при различных видах патологии.

Таблица 1. Выбор пути введения лекарственного средства при различной патологии.

Вид патологии

Легкое и среднетяжелое

Тяжелое течение

Заболевания органов дыхания

Заболевания сердца и сосудов

Заболевания кожи и мягких тканей

Заболевания опорно-двигательного аппарата

Заболевания глаз, ушей, полости рта

Заболевания мочеполовой системы

Перорально, ректально (при заболеваниях аноректальной зоны)

Перорально, местные аппликации

Интраназально, сублингвально, перорально, внутримышечно

Внутрь и внутримышечно

Местные аппликации, внутрь, внутримышечно

Ингаляционно, внутримышечно и внутривенно*

Перорально, внутримышечно и внутривенно

Внутримышечно и внутривенно

Перорально и внутримышечно

* Примечание: Выбор между внутримышечным и внутривенным введением может обуславливаться водорастворимостью лекарства и техническими возможностями выполнения внутривенной инъекции.

2.4.1. Всасывание лекарств

Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Этот процесс обозначают термином всасывание (абсорбция). Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства, определяют время наступления действия и его силу. Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100% (рисунок 2.4.2).

При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров, клеточных и субклеточных структур. В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и осмос, при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны. Подробно об этом рассказывалось в первой части книги, схематично перенос веществ через клеточную мембрану изображен на рисунке 1.4.5. Эти же механизмы транспорта через мембраны участвуют в распределении лекарств в организме, и при их выведении. Обратите внимание, что речь идет о тех же процессах, с помощью которых клетка обменивается веществами с окружающей средой.

Транспорт лекарства в клетку осуществляется с помощью тех же механизмов, которые обеспечивают в клетке обмен веществ с окружающей средой.

Не следует раскусывать, разжевывать или толочь лекарства, помещенные в кишечнорастворимую оболочку! Информацию о способе применения препарата ищите в инструкции-вкладыше или на упаковке лекарственного средства.

Разрушение лекарства под действием желудочного сока - не единственная причина, по которой нежелательно разжевывать или толочь таблетку. Существуют препараты, из которых действующее вещество высвобождается не одномоментно, а постепенно (медленно, длительно или рассчитанно по времени - “порционно”). Если нарушить целостность системы доставки (оболочки капсулы или таблетки) этих средств, действующее вещество высвобождается сразу. При этом в организме пациента может создаться концентрация, значительно превышающая лечебную или даже токсическую. Информацию, касающуюся способа приема лекарственного средства, вы можете получить у лечащего врача и в инструкции по применению препарата.

В желудке происходит всасывание лекарств, обладающих кислотными свойствами: салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, снотворные средства из группы производных барбитуровой кислоты (барбитураты), оказывающие успокаивающее, снотворное или противосудорожное действие, и других.

Также за счет диффузии всасываются лекарственные вещества и из прямой кишки при ректальном введении.

Фильтрация через поры мембран встречается значительно реже, так как диаметр этих пор невелик и через них могут пройти только мелкие молекулы. Наиболее проницаемы для лекарств стенки капилляров, а меньше всего - кожа, верхний слой которой состоит в основном из ороговевших клеток.

Но интенсивность всасывания через кожу может быть увеличена. Вспомним, что питательные кремы и маски наносят на специально подготовленную кожу (удаление избытка ороговевших клеток, очищение пор, улучшение кровоснабжения достигается, например, с помощью водяной бани), а усиления обезболивающего эффекта при воспалении мышц (в медицине это называется миозитом, а в народе говорят - “продуло”) добиваются с помощью местного массажа, втирая мази и растворы в больное место.

Всасывание лекарств при сублингвальном применении (под язык) происходит быстрее и интенсивнее, чем из желудочно-кишечного тракта. Врачи советуют в ситуациях, когда требуется быстрое оказание помощи (например, необходимо снять боль во время почечной или печеночной колики - при точно установленном диагнозе!), растолочь таблетку Но-шпы (дротаверина) и держать ее во рту, не проглатывая, вместе с глотком горячей воды. Горячая вода вызывает расширение сосудов полости рта, и спазмолитический эффект препарата в этом случае наступает очень быстро, практически как после внутримышечной инъекции. Однако каждый должен знать, что при болях в животе прием любых обезболивающих или спазмолитических средств категорически запрещен до установления диагноза!

Прием любых обезболивающих и спазмолитических средств при болях в животе категорически запрещен до установления диагноза!

Лекарства, принимаемые внутрь (а таких лекарств большинство), всасываются из желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкая и толстая кишка), и естественно, что процессы, протекающие в нем, влияют на всасывание лекарств в наибольшей степени.

Конечно, нам было бы очень удобно, если бы все лекарства можно было принимать внутрь. Однако пока этого добиться не удается. Некоторые вещества (например инсулин) полностью разрушаются ферментами в желудочно-кишечном тракте, а другие (бензилпенициллины) - кислой средой в желудке. Такие лекарства применяют в виде инъекций. Этим же способом пользуются, если необходимо оказать экстренную помощь.

Если лекарство должно оказать действие только на месте введения, его назначают наружно, в виде мази, примочек, полоскания и тому подобное. Некоторые препараты, принимаемые в малых дозах (например нитроглицерин), могут всасываться и через кожу, если их применяют в виде специальных лекарственных форм, например, трансдермальных (“чрескожных”) терапевтических систем.

Для газообразных и летучих лекарств основным способом является введение в организм с вдыхаемым воздухом (ингаляция). При таком введении всасывание происходит в легких, имеющих обширную поверхность и обильное кровоснабжение. Таким же путем происходит всасывание аэрозолей.

1.1.2. Всасывание лекарств через биологические мембраны

Для воздействия на организм лекарство, как правило, должно пройти через ряд биологических мембран: кожи, слизистых оболочек (наружное введение), стенки капилляров, клеточных и субклеточных структур. Эти мембраны значительно отличаются по структуре и функциям, имеют различные физико-химические характеристики Но основа их едина - полярные молекулы липопротеидов. Мембрана содержит ферменты, осуществляющие перенос ионов и метаболитов внутрь клетки, их направленный транспорт. Поверхность мембраны и входы в ее поры заряжены, что препятствует всасыванию ионов и ионизированных молекул.

Транспорт лекарств через мембраны зависит от природы вещества, его физико-химических свойств. Большинство липоидорастворимых лекарств (крупные неионизированные молекулы), растворяясь в липидной основе мембраны, проходят через нее за счет простой диффузии. Так, хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта неполярные жирорастворимые вещества. Это пассивный транспорт, осуществляемый по градиенту концентрации без использования носителя и без расхода энергии, со скоростью прямо пропорциональной растворимости лекарств в липидах. Простая диффузия (или ультрафильтрация) зависит от гидростатического и осмотического давления Мелкие водорастворимые неионизированные молекулы могут фильтроваться с водой через поры мембраны. Пассивная простая диффузия и фильтрация являются основными механизмами всасывания лекарств при любом пути их введения.

Перенос крупномолекулярных веществ через мембрану по и против градиента концентрации осуществляется с помощью посредников - переносчиков, обладающих избирательным сродством к определенным веществам, и с затратой энергии, то есть путем активного транспорта. Энергия черпается из процессов окислительного фосфорилирования, поэтому активный транспорт нарушается при кислородном голодании.

Большинство лекарств принимают через рот, и при этом всасывание их происходит в основном путем простой диффузии. Этот процесс зависит от рН среды. Нерастворимые лекарства, как правило. не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Поскольку через мембраны хорошо проникают липоидорастворимые недиссоциированные молекулы, слабые кислоты (например, кислота ацетилсалициловая, барбитураты и т.д.) будут всасываться в желудке, а слабые основания (например, амидопирин, алкалоиды) - в тонком кишечнике. Увеличение моторики кишечника снижает, а замедление увеличивает всасывание лекарств. На скорость всасывания влияет наличие или отсутствие пищи, ее состав. Кислоты и основания полностью ионизированые при биологических значениях рН и не всасываются из желудочно-кишечного тракта и поэтому вводятся инъекционно. Но и из системы общего кровотока они не проникают в ткани центральной нервной системы (не проходят гематоэнцефалический барьер) и не оказывают на нее влияния.

При внутримышечном введении всасывание лекарств зависит от их рН и растворимости в воде. Плохо растворимые в воде, вещества (сибазон, хлозепид) медленно всасываются после введения в мышцу, что не позволяет использовать этот путь инъецирования жирорастворимых препаратов для целей скорой помощи. Проницаемость биологических мембран для лекарственных веществ зависит от числа и характера клеточных слоев. Наиболее проницаемы стенка капилляра, являющаяся типичной липоидопористой мембраной, и гематоальвеолярный барьер.

Гематоэнцефалический барьер - совокупность мозговых капилляров и покрывающего их слоя нейроглии, практически не проходим для ионизированных молекул. Проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается при воспалении, кислородном голодании, шоке, кровопотере и другой патологии.

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта представлена клетками выстилающего эпителия и стенкой капилляра. На всасывание лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта влияет рН и наличие специфических переносчиков для ряда веществ. В подъязычной, десневой, щечной области под слизистой находится венозное сплетение, и всасывание лекарств с этих поверхностей происходит интенсивно.

Высокую порозность, особенно в ранние сроки беременности, имеет плацентарный барьер, что следует учитывать при назначении лекарств беременным. Эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера, поэтому кормящим матерям препараты данного типа лучше не назначать.

Наименее проницаемым для лекарственных препаратов барьером является кожа, эпидермальный слой которой представлен в основном ороговевшими клетками. Эпидермис проницаем только для жирорастворимых веществ. Ионизированные лекарства частично могут поступать в организм через сальные железы и волосяные луковицы. Эпидермальные клетки содержат значительное количество липоидов и белок кератин, который может гидролизоваться щелочами, в результате кожа разрыхляется и повышается ее проницаемость. Проницаемость кожных покровов неодинакова в разных участках тела и зависит от возраста. В условиях патологии она может увеличиваться: например, при ожогах, воспалении, расчесах, нарушении целостности кожных покровов и т.д. Нанесение лекарств на определенные участки кожи и слизистых может вызывать возникновение рефлекторных эффектов. На этом основано применение горчичников - при бронхите, валидола - при приступе стенокардии.

Фармакокинетика

Всасывание, распределение, биотрансформация и выведение лекарственных веществ. Понятие о фармакогенетике

Всасывание лекарственного вещества — процесс поступ­ления его из места введения в кровеносное русло. Всасывание зависит не только от путей введения, но и от растворимости лекарственного вещества в тканях, скорости кровотока в этих тканях и от места введения.

Однако существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:

пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;

активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных сис­тем, содержащихся в самих мембранах;

фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проника­ют через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных ве­ществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростати­ческого и осмотического давления;

пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посред­ством образования из структур клеточных мембран специ­альных пузырьков, в которых заключены частицы лекар­ственного вещества. Пузырьки перемещаются к противопо­ложной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

Прохождение лекарственных средств через пищеваритель­ный тракт тесно связано с их растворимостью в липидах и иони­зацией. Ряд лекарственных веществ проникает внутрь организ­ма путем активного транспорта. Исследования показывают, что при приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорб­ции в различных отделах желудочно-кишечного тракта неоди­накова. Пройдя через слизистую оболочку желудка и кишечника, вещество поступает в печень, где под действием ферментов печени подвергается значительным изменениям. Ввиду недостаточной абсорбции для получения клинического эффекта дозы некоторых препаратов (аминазин, индерал, опиа­ты) при пероральном приеме должны быть большими, чем при внутривенном введении. Интенсивность действия ферментов печени во многом зависит от скорости кровотока в ней.

На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН. Так, в желудке рН составляет 1—3, что способствует более легкому всасыванию кислот, а повышение в тонкой и толстой кишках рН до 8 — оснований.

В то же время в кислой среде желудка некоторые препара­ты могут разрушаться, например бензилпенициллин. Ферменты желудочно-кишечного тракта инактивируют также белки и полипептиды (АКТГ, инсулин, вазопрессин и др.) и другие ве­щества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот могут, в свою очередь, ускорить всасывание лекарств или замедлить, образуя нерастворимые соединения. На скорость всасывания в желудке веществ влияют состав и объем пищи, моторика желудка, интервал времени между едой и приемом препаратов.

После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма.

Распределение лекарственного вещества в организме зави­сит от его растворимости в липидах, связывания с белками плаз­мы крови, интенсивности регионарного кровотока и других факторов. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки). Мышцы, слизистые оболочки, жировая ткань и кожные покро­вы медленнее насыщаются лекарственными препаратами. Од­ним из основных факторов, который определяет распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Интерстициальная жидкость и капилляры хорошо проницаемы как для водорастворимых, так и для жи­рорастворимых веществ. Водорастворимые препараты, плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта, вводятся только парентерально (например, стрептомицин). Жирорастворимые препараты (газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, проникая при этом как во внеклеточные, так и внутриклеточные пространства.

Биотрансформация — комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма. Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинте­тические и синтетические. Несинтетические реакции метабо­лизма лекарств разделяют на катализируемые ферментами (микросомальные) и катализируемые ферментами другой ло­кализации (немикросомальные).

К несинтетическим реакциям относят окисление, восстанов­ление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъ­югация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода). В ре­зультате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и, как следствие, большую гидрофильность, т.е. растворимость в воде. Подобное измене­ние химической структуры влечет за собой изменение фарма­кологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма. Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, проходят через печень, где происходит их дальнейшее превращение. На биотрансформацию влияют характер питания, заболевания печени, половые особенности, возраст и ряд других факторов.

Необходимо помнить, что при поражении печени усиливает­ся токсическое действие многих лекарственных веществ на цен­тральную нервную систему и резко возрастает частота разви­тия энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени некоторые лекарственные препараты применяются с ос­торожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, нар­котические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды). Выделяют микросомальную и немикросомальную био­трансформацию. Микросомальному преобразованию подверга­ются легче всего жирорастворимые вещества, которые легко проникают в клетку и связываются с системой цитохромов, где происходит окисление этих препаратов. Немикросомальная биотрансформация связана с процессом конъюгации, который представляет собой способность присоединения к лекарственно­му веществу или его метаболитам химических группировок, что приводит к образованию легко выделяющихся из организ­ма веществ. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществля­ется также в плазме крови и других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтети­ческие реакции).

Различают несколько путей выведения (экскреции) лекар­ственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюн­ными, потовыми, слезными и молочными железами. С мочой лекарственные препараты выводятся путем клубочковой филь­трации и канальцевой секреции. Важное значение имеет так­же их реабсорбция в канальцах почек. При почечной недоста­точности клубочковая фильтрация снижается, что ведет к уве­личению концентрации в крови различных препаратов. Дозу препаратов при этом следует снизить. Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или не изменяясь поступают в желчь, где и выво­дятся с калом. Под влиянием ферментов и бактериальной мик­рофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препара­ты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться печень, где и проходит новый цикл. Сте­пень выведения лекарственных веществ печенью следует учи­тывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей. Многие ле­карственные вещества могут выводиться с грудным молоком, что представляет опасность для ребенка (снотворные, анальге­тики).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различ­ных больных неодинакова. Эти отличия определяются генети­ческими факторами, детерминирующими процессы метаболиз­ма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Наследствен­ные факторы, определяющие необычные реакции на лекарствен­ные средства, в основном являются биохимическими. Проявля­ется это состояние чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме че­ловека происходит под влиянием специфических белков (фер­ментов). Последние посредством активных центров связывают­ся с лекарственными веществами и ускоряют процессы их хи­мического превращения. Кроме того, биотрансформация может осуществляться не только одним ферментом, но и целой груп­пой, когда химическое превращение вещества в организме про­исходит в несколько этапов. Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствую­щих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от харак­тера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Среди наследственных дефектов ферментных систем часто встречается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы (Г-6-ФДГ). Она проявляется массивным разрушением эритроци­тов (гемолитические кризы) при применении сульфаниламидов, фуразолидона и других препаратов. Кроме того, люди с недоста­точностью Г-6-ФДГ чувствительны к пищевым продуктам, содер­жащим конские бобы, крыжовник, красную смородину. Суще­ствуют больные с недостаточностью ацетилтрансферазы, катала-зы и других ферментов в организме. Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обме­на веществ встречаются при врожденной метгемоглобинемии, порфирии, наследственных негемолитических желтухах.

Читайте также: