Влияние прогестерона (гестагенов) на организм - половые органы, молочные железы

Обновлено: 01.05.2024

«Cessante causa cessat effectus»
(«С устранением причины исчезает следствие», лат.)

М. В. Майоров,
Женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова

Хорошо знакомая аббревиатура «СНГ» отнюдь не аналог СССР постперестроечного периода. Это «синдром непереносимости гестагенов» очередной не слишком известный представитель целого сонма новых, сравнительно новых, а также «хорошо забытых старых» заболеваний и синдромов.

Еще в 1935 году A. Butenandt и соавт. были удостоены Нобелевской премии за разработку методики синтеза прогестерона. Название этого гормона второй фазы менструального цикла, как известно, отражает основную точку его приложения в организме: «pro gestation» («для беременности»). В настоящее время имеется довольно большое число синтетических аналогов прогестерона гестагенов, также именуемых прогестинами или прогестагенами (табл. 1).

Таблица 1. Классификация прогестагенов (по Р. А. Саидовой, 2004)

Физиологические эффекты гестагенов заключаются в секреторной трансформации эндометрия, торможении вызванной эстрогенами пролиферации слизистой оболочки матки и подготовке ее к имплантации бластоциста, обеспечении «покоя» эндометрию посредством понижения его чувствительности к окситоцину.

Биологические эффекты прогестерона также весьма многообразны. При беременности это торможение продукции ФСГ (блокирующее рост новых «уже ненужных» фолликулов), усиление васкуляризации, пролиферации и секреторной деятельности желез эндометрия, ингибирование опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения тканей, задержка в организме натрия и воды, выраженный пирогенный эффект, снижение (в I триместре) порога возбудимости мышечных волокон, что способствует вынашиванию беременности, торможение (во II и III триместре) сократительной деятельности матки и т. д.

Однако различные эффекты прогестерона и его аналогов (табл. 2) проявляются не только во время беременности, в связи с чем гестагены весьма широко применяются и в гинекологической практике (Майоров М. В., 2004).

Таблица 2. Биологические эффекты прогестагенов (по Neumann и Duesterberg, 1998)

Сокращения: P - прогестерон, D - дидрогестерон, NE-норэтистерон, LN - левоноргестрел, G - дезогестрел, DG - диеногест, CA - ципротерона ацетат, MPA - медроксипрогестерона ацетат.

Основные показания к применению этой группы лекарственных препаратов: гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз, миома матки, протекторное действие на эндометрий при заместительной гормональной терапии (ЗГТ), профилактика некоторых осложнений при применении агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, альгодисменорея, предменструальный синдром, бесплодие, некоторые виды дисгормональных заболеваний молочных желез и др.

На фармацевтическом рынке Украины имеется достаточно большой выбор препаратов, обладающих прогестагенным действием, но различающихся химической структурой и некоторыми особенностями действия. Это позволяет осуществлять назначение препаратов с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки (табл. 2 и 4).

Широкое назначение гестагенов больным различных возрастных групп с разнообразной как гинекологической, так и экстрагенитальной патологией иногда порождает определенные проблемы, возникающие перед акушерами-гинекологами, а также врачами других специальностей при лечении экстрагенитальных заболеваний у женщин, получающих гестагены (Татарчук Т. Ф. и соавт., 2003).

Это проявление синдрома непереносимости гестагенов (СНГ), представляющего собой комплекс неблагоприятных эффектов, связанных с системным действием некоторых прогестагенов на организм женщины (табл. 3).

Таблица 3. Симптомокомплексы, составляющие синдром непереносимости прогестагенов (по Татарчук Т. Ф., 2003)

беспокойство
раздражительность
агрессия
приступы паники
неугомонность
депрессивное настроение
нарушение концентрации
забывчивость
эмоциональная лабильность
вялость

избыток массы тела с перераспределением жировой ткани
нарушение карбогидратного метаболизма (инсулинорезистентность)
увеличение сосудистой резистентности
нарушение липидного обмена (повышение индекса атерогенности)

акне
себорея
вздутие живота (метеоризм)
отеки
слабость
головные боли
головокружение
напряжение в молочных железах (масталгия)

Таблица 4. Способность разных типов гестагенов взаимодействовать с прогестероновыми и андрогенными рецепторами (Donald P. McDonnell, 2000; Oettel M., Schillinger E., 1999; Yen S. S. C. et al., 1999)

Развитие психопатологического компонента СНГ обусловлено особенностями метаболизма гестагенов в ЦНС. В результате обмена ряда синтетических прогестагенов образуются прегнанолон и его сульфат, которые являются антагонистами рецепторов ГАМК. Блокада Арецепторов и В-рецепторов ГАМК, находящихся в различных органах и системах организма, может, в определенной мере, объяснить полиморфизм клинической симптоматики СНГ. Кроме воздействия на вышеозначенные рецепторы, прегнанолон повышает активность ферментов (моноаминоксидазы и катехол-0-метилтрансферазы), инактивирующих катехоламины (хорошо известные норадреналин, адреналин и дофамин), индоламины (серотонин) и увеличивает обратный захват серотонина (см. механизм действия антидепрессантов ингибиторов обратного захвата серотонина). Вышеизложенным, в определенной мере, объясняются депрессивные состояния, развивающиеся на фоне применения некоторых синтетических прогестагенов. В этих случаях целесообразно применение натурального прогестерона, метаболизирующегося в аллопрегнанолон (обеспечивающий мягкий седативный эффект), или дидрогестерона, не обладающего действием на ЦНС.

Метаболические побочные эффекты прогестагенов отмечаются обычно при длительном применении достаточно высоких доз препаратов. Механизмы их развития окончательно не выяснены, но профилактика этих эффектов настоятельно необходима. Это особенно важно при лечении пациенток с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, ожирением, а также при повышенном риске развития этой патологии. Именно для этой категории больных особенно важен тщательный выбор типа прогестагена, его оптимальной дозировки и длительности лечения. Показаны препараты, не влияющие на липидный метаболизм и индифферентные в отношении карбогидратного метаболизма (дидрогестерон, норэтистерон).

Физикальные побочные эффекты прогестагенов связаны с их андрогенным действием за счет связывания с андрогенными рецепторами (табл. 4). Они проявляются себореей, акне, алопецией, в связи с минералкортикоидными эффектами прогестагенов периферическими отеками, прибавкой массы тела, метеоризмом, мигренью. Учитывая возможные системные эффекты препаратов, следует применять прогестагены с антиминералкортикоидным действием (дроспиренон, дидрогестерон) и без андрогенного влияния (дезогестрел, гестоден, дидрогестерон). Также весьма показаны ципротерона ацетат и диеногест, обеспечивающие антиандрогенное воздействие на организм.

В свете изложенного большое значение для предотвращения СНГ имеет не только дифференцированное использование различных прогестагенов, но и поиск иных путей их введения, обеспечивающих минимальное системное воздействие на организм, памятуя строгое указание Цельса: «Primum non nocere!» («Прежде всего не вредить!»).

Многочисленные исследования последних лет посвящены трансвагинальному применению микронизированного прогестерона утрожестана. Данный препарат действует так же, как и натуральный прогестерон, не обладая андрогенными, антиандрогенными и глюкокортикоидными свойствами. Эффективность местного вагинального использования утрожестана обусловлена особенностями строения клеточной мембраны, гистологической и ультраструктурной организации многослойного плоского неороговевающего эпителия влагалища, крово- и лимфоснабжения его слизистой оболочки и внутренних половых органов, воздействием на клетки-мишени с последующим проявлением биологических эффектов. Натуральный микрогенизированный прогестерон быстро и в достаточном количестве абсорбируется, доказано его первичное прохождение через матку и эндометрий. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 26 час. после введения и сохраняется на уровне 9,7 мг/мл в течение 24 час. при назначении интравагинально по 100 мг 2 раза в сутки (Калинина Е. А. и соавт., 2000).

В практической деятельности врача-гинеколога определенное клиническое значение имеет масталгия субъективные болевые ощущения в груди различной интенсивности симптом различных функциональных и органических заболеваний молочной железы. Это так называемые «циклическая масталгия», «мастопатия», масталгия, связанная с приемом оральных контрацептивов, беременностью, пубертатным и пременопаузальным периодом (Тихомиров А. Л. и соавт., 2000) довольно распространенное функциональное патологическое состояние, проявляющееся нагрубанием и болезненностью молочных желез в предменструальный период, длящееся от 1 до 4 дней. Неприятные ощущения в молочных железах перед менструацией встречаются практически у всех женщин, однако интенсивность болей обычно незначительна и практически не приносит существенного дискомфорта. Более выраженные болевые ощущения, имеющие большую продолжительность, отражают наличие функциональных нарушений.

Этиология и патогенез различных видов масталгии в полной мере до сих пор не ясны, однако роль недостаточности прогестерона представляется наиболее достоверной. Это подтверждает высокую эффективность трансдермального применения геля «Прожестожель», обеспечивающего максимальную концентрацию гормона в ткани молочной железы (местная концентрация в 10 раз превышает таковую в плазме) и практическое отсутствие его в системном кровотоке.

Одним из методов предупреждения развития синдрома непереносимости гестагенов является применение внутриматочной гестагенсодержащей системы «Мирена». Она представляет собой полиэтиленовую Т-образную систему, включающую контейнер, в котором находится левоноргестрел. Благодаря специальной мембране, обеспечивается непрерывное равномерное контролируемое высвобождение 20 мкг этого прогестагена в сутки на протяжении не менее 5 лет (по некоторым данным до 7 лет). При этом концентрация гормона в эндометрии в 1000 (одну тысячу!) раз превышает его содержание в плазме крови, что обеспечивает полную стромальную супрессию эндометрия при минимизации системного влияния на организм. Кроме контрацептивного эффекта «Мирена» обладает рядом неконтрацептивных эффектов: снижение объема и длительности менструаций, особенно у больных с явлениями мено-метроррагии, чаще всего ассоциированными с миомой матки и аденомиозом, профилактика роста миоматозных узлов и рецидивов железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия, облегчение болевого синдрома при альгодисменорее (особенно обусловленной эндометриозом).

Таким образом, для профилактики развития синдрома непереносимости гестагенов настоятельно необходимым является сугубо индивидуальный и дифференцированный подход к назначению препаратов, учитывающий все особенности их фармакодинамики, биотрансформации и метаболизма, а также возможные методы и пути применения. Ибо «Argumenta non numeranda sed pouderanda sunt» («Доказательства определяются не количеством, а весомостью», лат.).

Гестагены - что это? Контрацепция и менопауза

Гестагены — половые гормоны, схожие с прогестероном. Их функции и диапазон активности очень широки. Они используются при беременности - поддерживают ее, воздействуют на плаценту и способствуют имплантации эмбриона. Гестагены — компонент противозачаточных препаратов - таблеток, инъекций и имплантатов. Гестагены также назначаются женщинам в период менопаузы.

Что такое гестагены? Их роль в организме

Гестагены — биологически активные соединения - гормоны со структурой, похожей на прогестерон. Они обладают свойствами, поддерживающими беременность. Название «прогестаген» буквально означает гормон беременности, отвечающий за ее благополучие. Гестагены обладают рядом других свойств, адаптирующих весь организм к беременности - улучшение дыхания и оптимизация кровообращения как адаптация к наличию плаценты.

Клиническое применение этих гормонов широкое. Они назначаются:

для поддержания беременности при угрожающем выкидыше;
при патологиях желтого тела;
в заместительной гормональной терапии;
в контрацепции.

Гестагены входят в состав оральных контрацептивных препаратов вместе (двухкомпонентные) с эстрогенами и самостоятельно (однокомпонентные), непосредственно отвечая за предотвращение беременности. Могут использоваться в качестве посткоитальной таблетки — “таблетки на утро», принимаемой после полового акта.

Типичный гестаген — прогестерон. Он вырабатывается во время беременности в желтом теле и плаценте. В менструальном цикле:

в фолликулярной фазе его концентрация низкая;
средняя концентрация во время менструации;
самые высокие уровни достигаются в лютеировой фазе.

Метаболизируется в печени и выводится с мочой в конъюгированной форме.

Биологическое действие прогестерона — вызвать циклические изменения в эндометрии, готовящие матку к беременности.

Матка под воздействием прогестерона становится рыхлой, снижается ее сократимость. Функция фаллопиевых труб также ингибируется (подавляется). Природный прогестерон также влияет на плотность слизи, делая ее густой и непроницаемой для сперматозоидов (роль в контрацепции). Прогестерон оказывает стимулирующее действие на строение канальцев и железистых везикул в груди, вызывая увеличение объема желез и подготовку к выработке белка для производства молока.

Как работают гестагены?

К важнейшим действиям гестагенов, применяемых в медицине, относят действие на женскую половую систему:

изменение структуры и функции эндометрия на секреторную;
влияние на мышцы матки, в т.ч. расслабление;
повышение функции секреции в фаллопиевых трубах;
увеличение окружности и секреции груди.

При беременности гестагены отвечают за:

облегчение имплантации эмбриона;
стимуляцию роста плаценты;
расслабление мышц матки;
сокращение мышц шейки матки;
кровоснабжение матки;
угнетение клеточного иммунитета.

Естественные гестагены оказывают разнонаправленное местное и системное воздействие на организм:

увеличение количества мочи;
стимуляция дыхания;
расслабление гладкой мускулатуры;
усиление выведения кальция и фосфора;
повышение температуры тела;
изменение настроения;
обезболивающий эффект;
укрепление зрительной памяти;
стимуляция костеобразования;
угнетение иммунной системы.

Варианты гестагенов — таблетки, инъекции, вагинальное введение

Гестагены могут назначаться в разных формах:

Перорально (таблетки) . Пероральный прием гестагенов характеризуется плохой абсорбцией из-за немедленного метаболизма в кишечнике и печени. Низкие уровни гестагенов в крови после перорального приема связаны с повышенными концентрациями других метаболитов, проникающих в центральную нервную систему и отвечающих за изменения в психике.
Внутримышечно (инъекции). Внутримышечное введение связано с дискомфортом в месте введения, так как внутримышечное введение должно длиться долго и инъекция болезненная, что связано с масляной формой препарата.
Вагинально. Вагинальное введение микронизированного гестагена, например, прогестерона, имеет преимущества перед пероральной и внутримышечной формами благодаря более благоприятному профилю безопасности и переносимости.

Вагинальная гестагенная терапия может назначаться для применения 2 раза в день. Эффективное действие препарата связано с наличием портальной кровеносной системы в матке и др. органах. Это позволяет получить высокую концентрацию препарата локально и меньше в основном кровотоке, снижая тем самым риски развития общих побочных эффектов.

Длительное интравагинальное применение препарата не влияет на параметры печени и почек, на липидный профиль и уровни других гормонов — ФСГ и ЛГ (люитеинизирующий), кортизол.

Гестагены при контрацепции

Прогестерон, в первую очередь отвечает за контрацептивный эффект. Поэтому его можно использовать в качестве эффективного контрацептива. Действие заключается в блокировании, синтезируемого гипофизом гормона ЛГ, изменении эндометрия, увеличении плотности цервикальной слизи и снижении ее проницаемости для сперматозоидов. Это также изменяет функцию маточных труб.

В состав противозачаточных таблеток также входят эстрогены - их действие заключается в предотвращении кровотечений и усилении эффекта гестагенов. Эстрогены и гестагены входят в состав двухкомпонентных препаратов.

Контрацептивы, содержащие только гестагены, — мини-таблетки, инъекции и имплантаты. Контрацепция на основе пероральных гестагенов - это мини-таблетки, вводимые без перерывов в одной и той же дозе гестагена. Это альтернатива для женщин, не способных принимать эстроген из-за непереносимости или противопоказаний.

Допустимое изменение сроков приема составляет всего 3 часа, но у таких препаратов есть преимущества — возможность применения при кормлении груди с 6 недель после родов. К неудобствам при использовании можно отнести отсутствие менструаций и нерегулярные кровотечения.

Также есть препараты типа Депо-Провера, представляющие собой инъекции, вводимые один раз в 12 недель. К недостаткам таких препаратов также можно отнести остановку менструаций. Но этот препарат можно назначать в период лактации.

Ещё доступны имплантаты. Имплантация препарата происходит подкожно в область предплечья. Высвобождаются гормоны в зависимости от препарата от 1 до 5 лет.

Гестагены и таблетки “на утро” - экстренная контрацепция левоноргестрелом

Гестагены могут назначаться в качестве противозачаточных таблеток после полового акта. Препарат следует принимать только под наблюдением гинеколога.

Терапия обычно предполагает прием 2 таблеток. Первую нужно принять сразу после полового акта, следующую через 12 часов. Нельзя принимать эту форму контрацепции через 72 часа после полового акта. После рвоты следует принять еще одну таблетку.

Механизм действия препарата заключается в угнетении миграции сперматозоидов в половых путях путем утолщения цервикальной слизи и сокращения мышц шейки матки. Препарат блокирует имплантацию эмбриона изменениями эндометрия, тормозит овуляцию, блокирует действие эстрогенов.

Одна таблетка содержит 1,5 мг левоногестрела, полностью выводимого из организма через 2 дня.

Распространенные побочные эффекты:

остановка менструации;
тошнота;
рвота;
отсутствие аппетита;
мигрень;
депрессия;
головокружение.

При венозном тромбозе на конечностях или при пожелтении кожи прием противозачаточных таблеток, содержащих левоноргестрел, следует прекратить.

Гестагены - противопоказания

Основные противопоказания для приема гестагенов:

диагностированная беременность;
грудное вскармливание;
текущие тромботические изменения вен, например на ногах;
заболевания печени;
гормонозависимые опухоли.

Препараты с гестагенами

Гестагены, используемые для контрацепции в Европе:

левоноргестрел, 0,125 мг или 0,250 мг, 0,150 мг, 0,075 мг (II поколение);
норэтистерон 0,5 мг, 0,75 мг, 0,001 г (II поколение).

Новое поколение гестагенов:

дизогестрел 0,15 мг, 0,075 мг (III поколение);
гестоден 0,05 мг, 0,07 мг, 0,1 мг (III поколение);
диеногест 0,002 г (III поколение);
медроксипрогестерона ацетат, (III поколение);
ципротерона ацетат 0,002 г (III поколение).

При одновременном применении ампициллина возможно взаимодействие с левоноргестрелом (меньший эффект).

Нельзя применять препарат повторно во время менструального цикла. Он также не используется в качестве рутинного метода контрацепции.

Применение гестагенов при аномальных кровотечениях у молодых пациенток

Показание к гестагенам — аномальные кровотечения из половых путей.

Кровотечение у молодых женщин вызвано дисбалансом между эстрогеном и прогестероном. Это вызывает чрезмерный рост матки и кровеносных сосудов, склонных к разрыву. Для остановки кровотечения могут применять гестагены в виде препарата пролонгированного высвобождения и прогестерона интрамедулярно в течение 3 дней.

Если кровотечение длится более 10 дней или есть сильные боли внизу живота, в лечение включается антибиотик. Примерно через 36 часов аномальное маточное кровотечение прекращается. Адъювантное лечение проводится в течение 2-3 циклов.

Применение гестагенов при угрожающем выкидыше

Недостаточность желтого тела и недостаточная выработка прогестерона могут остановить развитие беременности. Согласно современным рекомендациям Европейских гинекологических обществ, при беременности с риском выкидышей естественный гестаген можно назначать до 12-й недели беременности. Доказательств вредоносности гестагенов, применяемых в терапевтических дозах, пока нет.

Лечение гестагенами женщин в менопаузе — заместительная гормональная терапия

Гестагены применяются при ЗГТ в сочетании с эстрогеном. Исключение — пациентки после иссечения матки. Используемые гестагены — прогестерон и его производные. Препараты можно применять перорально, интравагинально и др. способом.

Побочные эффекты гестагенов в составе заместительной гормональной терапии связаны с их андрогенным действием, вызывающим акне, повышенный рост волос на теле, изменения кожи и др. В заместительной гормональной терапии гестагены могут применяться перорально, чрескожно в виде пластыря, внутриматочно.

Гестагены, назначаемые для ЗГТ, включают: 17-гидроксипрогестерон и 19-норэтистерон. Условия безопасности применения заместительной гормональной терапии связаны с обязательным обследованием:

проведением гинекологического осмотра;
взятием мазка на цитологию с помощью тампона;
выполнением гинекологического УЗИ с оценкой эндометрия;
прохождением маммографии.

Рекомендуемые тесты включают липидное тестирование (холестерин), оценку свертывания крови и печеночные тесты.

Гестагены — что это? Влияние на организм женщины и применение в медицине

Гестагены (от лат. gesto — носить, быть беременной + греч. genes — порождающий, производящий) это группа природных гормонов, а также их синтетических аналогов, которые обладают биологической активностью прогестерона. Лекарственные препараты, содержащие гестагены широко используются в медицине.

Они применяются при планировании и для поддержания беременности (таблетки для приема внутрь, препараты для вагинального введения). Гестагены входят в состав лекарственных препаратов для плановой контрацепции (таблетки, уколы, имплантаты) и экстренной контрацепции. Гестагены назначают в качестве заместительной гормональной терапии женщинам в период менопаузы.

Определение и функции гестагенов

Гестагены влияют на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенной яйцеклетки, поддержание и сохранение беременности, развитие альвеолярного аппарата молочной железы, на центральную регуляцию секреции гонадотропинов и полового поведения. Естественные гестагены. оказывают разнонаправленное действие на организм, как местное, так и системное. Общее влияние гестагенов на организм:

расслабление гладкой мускулатуры;
увеличение диуреза (увеличивается выведение натрия и жидкости из организма без потери калия);
повышение температуры тела;
психомоторное возбуждение дыхания;
болеутоляющее действие;
усиление зрительной памяти;
снижение настроения;
подавление иммунной системы.

Прогестерон и его влияние на организм

Самый важный гестаген в организме — это прогестерон. Прогестерон называют еще гормоном беременности. Этот естественный стероидный гормон вырабатывается желтым телом, плацентой и корой надпочечников. Его концентрация в крови зависит от фазы менструального цикла.

Во время менструации и в фолликулярной фазе его концентрация низкая. Прогестерон начинает вырабатываться во второй фазе цикла, затем происходит овуляция и формирование желтого тела. В лютеиновую фазу наблюдается максимальный уровень прогестерона. Если не произошло оплодотворение, к концу менструального цикла, в связи с обратным развитием желтого тела, его концентрация снижается. Это вызывает отторжение слизистой оболочки матки, происходит менструальное кровотечение.

При наступлении беременности, желтое тело активно функционирует и вырабатывает прогестерон. С четвертого месяца беременности на месте желтого тела образуется плацента. Теперь она отвечает за образование прогестерона в большом количестве, что поддерживает развитие беременности и формирование плода. Незадолго до родов высвобождение прогестерона снижается, уровень гормона падает, что облегчает наступление родов.

Биологическое действие прогестерона заключается в вызове циклических изменений в слизистой оболочке матки, подготовке к беременности.

Эндометрий под влиянием прогестерона переходит в секреторную стадию, чтобы подготовить матку к имплантации.
Прогестерон оказывает ключевой эффект на сперму, чтобы она смогла пройти через половые пути женщины для оплодотворения.
Этот гормон уменьшает сократительную способность матки, вызывает расслабление миометрия.
Прогестерон стимулирует образование канальцев и пузырьков в молочной железе. Это приводит к увеличению объема молочных желез и подготовке их к выработке молока.
Прогестерон увеличивает плотность слизи, она становится густой и непроницаемой для сперматозоидов (это используется для контрацепции).

Применение гестагенов в медицине

В медицинской практике используются основное влияние гестагенов на репродуктивную систему женщины:

изменение строения и секреторной функции слизистой оболочки матки;
расслабление матки;
увеличение вязкости цервикальной слизи;
стимуляция развития молочных желез и их внутренней секреции.

Для наступления и развития беременности используют следующее действие гестагенов:

перевод эндометрия в секреторную фазу, чтобы подготовить матку к имплантации;
снижение сократительной способности миометрия;
расслабление мышц матки;
облегчение имплантации эмбриона;
уменьшение иммунной реакции организма во время беременности, необходимо для того, чтобы не произошло отторжение эмбриона;
стимуляция развития молочных желез, чтобы обеспечить выработку молока и грудное вскармливание.

Способы введения препаратов

Препараты гестагенов применяются перорально (внутрь), инъекционно, трансдермально, интравагинально.

Пероральный прием характеризуется невысокой биодоступностью из-за быстрого поглощения в кишечнике и быстрого метаболизма в печени.
Внутримышечное введение препаратов вызывает дискомфорт и очень болезненно (вследствие масляной формы препаратов).
Трансдермальное применение имеет высокую эффективность и длительное действие.

Наибольший эффект гестагенов достигается при их вагинальном применении. Вагинальное введение микронизированных гестагенов (например, прогестерона) имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным и инъекционным, благодаря высокому профилю безопасности и хорошей переносимости.

Эффективное действие препаратов при вагинальном введении развивается потому, что в матка и влагалище имеют уникальную систему кровообращения. Это позволяет получить высокую концентрацию препаратов в нужном месте, они не подвергаются системному метаболизму, риск развития общих побочных эффектов минимален.

Длительное вагинальное применение препаратов не влияет на функции печени, почек и липидный профиль, а также на уровень других гормонов, таких как ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), ЛГ (лютеинизирующий гормон), кортизола.

Применение гестагенов для контрацепции

За контрацептивное действие из всех гестагенов отвечает прежде всего прогестерон. Только прогестерон можно использовать в качестве эффективного средства контрацепции. Контрацептивное действие прогестерона основано на блокаде выработки гипофизом лютеинизирующего гормона, изменении слизистой оболочки матки, на увеличении густоты цервикальной слизи и снижении ее проницаемости для сперматозоидов. Прогестерон уменьшает сокращение маточных труб. В яичниках гестагены удлиняют выделение эстрогенов и тормозят овуляцию.

Противозачаточные средства могут быть двухкомпонентными и монокомпонентными. В состав двухкомпонентных препаратов входят гестагены и эстрогены. Овуляцию блокирует только гестаген (прогестерон). Эстрогены вводят не для защиты от нежелательной беременности, а для усиления действия гестагенов и контроля менструального цикла.

Монокомпонентные препараты содержат только гестагены. К ним относятся:

Мини-пили

Мини-пили — это таблетки для приема внутрь, содержат только гестагены в одной и той же дозировке, принимаются постоянно, без перерыва. Основное действие препаратов — подавление овуляции, а также увеличение вязкости цервикальной слизи. Мини-пили являются альтернативой для женщин, которые не могут принимать препараты, содержащие эстрогены из-за их непереносимости или при наличии противопоказаний для приема эстрогенов.

К преимуществам данных лекарственных средств относят возможность их применения при кормлении грудью начиная с 6 недели после родов, применяются для контрацепции в позднем репродуктивном возрасте, разрешены курящим женщинам старше 35 лет.

К недостаткам относят: допустимое изменение срока приема препаратов только 3 часа. Гестагенным противозачаточные средства — Лактинет (содержит дезогестрел 75 мкг), Чарозетта (дезогестрел 75 мкг), Экслютон (содержит линестренол 500мкг) , Микролют (левоноргестрел 30 мкг).

Инъекционная контрацепция

Для инъекционной контрацепции к препаратам гестагенов относится Депо-Провера. Депо-Провера применяется в виде внутримышечной инъекций и вводится один раз в 12 недель. Преимущества препарата: удобство применения (один раз в три месяца), контрацептивное действие сохраняется на протяжении всего периода, высокая эффективность (по оценке специалистов до 99,6%). К недостаткам относят межменструальные кровотечения или выделения с содержанием крови особенно на начальном этапе применения. следует также задержка менструации.

Противозачаточный имплант

Противозачаточный имплант — это средство контрацепции, которое вшивается под кожу в виде пластикового стержня и содержит гормон.

Преимущества: высокая эффективность, действие на протяжении 3-5 лет, не содержит эстрогенов, поэтому может применяться в период лактации (после 6 недель после родов) и при наличии противопоказаний к эстрогенам, разрешен к применению у женщин старшего возраста, в том числе курящих, после удаления имплантата быстро восстанавливается фертильность.

Недостатки: высокая цена, устанавливает и удаляет только врач, возможны сбои цикла, особенно в начале применения. Единственный доступный имплантат — это система Норплант с левоноргестрелом. Выпускается в виде шести тонких палочек-капсул, выделяющих гормон на протяжении пяти лет. Имплантация проводится подкожно в район предплечья.

Гестагены как средство экстренной контрацепции

Гестагены можно использовать в качестве средства для экстренной контрацепции непосредственно после полового акта Препарат следует принимать после консультации гинеколога. Терапия обычно включает в себя прием двух таблеток. Первая принимается сразу после полового акта, вторая — через 12 часов. Эта форма контрацепции не применяется после 72 часов после незащищенного полового акта. Если произошла рвота, нужно принять еще одну таблетку.

Механизм действия препарата заключается в торможении продвижения сперматозоидов через половые пути женщины, достигается при помощи увеличения вязкости и уплотнения цервикальной слизи, сокращении мышц шейки матки, создаются препятствия имплантации эмбриона путем изменения эндометрия, подавляется овуляция, блокируется действие эстрогенов.

Препарат гестагенов для экстренной контрацепции называется Постинор. Одна таблетка содержит 750 мкг левоноргестрела, форма выпуска: 2 таблетки. Среди типичных побочных эффектов отмечается: задержка менструации, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, головная боль, депрессия, головокружение. Препарат нельзя использовать в качестве постоянного метода контрацепции. Эффективность зависит времени между половым актом приемом таблеток (чем позже прием — тем меньше эффективность.

Применение гестагенов при патологических кровотечениях у женщин

Одним из показаний для применения гестагенов являются аномальные кровотечения из половых путей. Кровотечения у молодых женщин вызваны нарушением баланса между эстрогенами и прогестероном. Это вызывает чрезмерный рост слизистой матки и сосудов, при его отторжении.

Для остановки кровотечения можно применить гестагены в депо-форме (форма препарата с пролонгированным высвобождением), а также прогестерон внутримышечно в течение 3 дней. Если кровотечение длится более 10 дней, появляются сильные недомогания, боли внизу живота, необходимо присоединить терапию антибиотиками. Примерно через 36 часов аномальное кровотечение из половых путей останавливается. Адъювантная терапия проводится в течение 2-3 циклов.

Применение гестагенов в период менопаузы

Препараты, содержащие гестагены, используются в качестве заместительной гормональной терапии в период менопаузы у женщин. Этот период является физиологическим, переходным этапом, когда происходит снижение гормональной функции яичников, истощение фолликулярной системы, уменьшается выработка прогестерона, а затем эстрогенов. ЗГТ позволяет предотвратить, уменьшить и устранить нарушения функций органов и систем, которые развиваются при дефиците половых гормонов.

Применяется прогестерон и его производные в сочетании с эстрогенами. К гестагенным препаратам, которые используются для заместительной гормональной терапии, относятся: 17-гидроксипрогестерон и 19-норэтистерон. Условиями безопасности применения заместительной гормональной терапии является проведение гинекологического осмотра, мазок на цитологию, ультразвуковое исследование, оценка слизистой оболочки матки (эндометрия) и маммография.

Рекомендуется определение уровня холестерина в крови, коагулограмма, анализ на печеночные пробы. Заместительная гормональная терапия препаратами противопоказана при: кровотечениях из половых органов неустановленной этиологии, некоторых заболеваниях ЦНС, тромбофлебите, печеночной недостаточности, при перенесенном или текущем раке молочной железы, раке матки.

Общие противопоказания для применения гестагенов

Основные противопоказания для применения препаратов, содержащих гестагены следующие: тромбофлебит, тяжелые заболевания печени (печеночная недостаточность, цирроз, опухоли), злокачественные и гормонозависимые опухоли.

[contact-form-7 title=»Без названия»]

Клиника абортов и контрацепции в Санкт-Петербурге — отделение медицинского гинекологического объединения «Диана»

Запишитесь на прием, анализы или УЗИ через контактную форму или по т. +8 (812) 62-962-77. Мы работаем без выходных с 09:00 до 21:00.

Мы находимся в Красногвардейском районе, рядом со станциями метро «Новочеркасская», «Площадь Александра Невского» и «Ладожская».

Стоимость медикаментозного аборта в нашей клинике 3300 руб. В стоимость входят все таблетки, осмотр гинеколога и УЗИ для определения сроков беременности.

Роль гестагенов в заместительной гормональной терапии. Нужны ли гестагены при хирургической менопаузе?

В статье представлены данные литературы и точка зрения авторов по важной медико-социальной проблеме — болезням молочных желез, занимающим ведущее место в заболеваемости женщин. Эти болезни крайне многообразны, они не только нарушают трудоспособность женщи

The article reviews the literature and present the author’s opinion on important medical and social problem - diseases of mammary glands that are the major type of women illness. These diseases are manifold and do not only hamper work ability of women but affect their reproductive functions. The article provides the details of the variants of effective pathogenetic therapy of mastopathies and results of clinical trials. It also gives recommendations to application of unified gynaecological and mammalogy screening as the base of prophylaxis, diagnostics and treatment of mammary glands diseases.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным средством коррекции климактерических нарушений, которые традиционно ассоциируются с вазомоторными симптомами (приливы жара, потливость), нарушениями сна, изменением настроения, метаболическими нарушениями (менопаузальный метаболический синдром), нарушением сексуальной функции и урогенитальными атрофическими изменениями. Кроме того, своевременное назначение ЗГТ является эффективной мерой профилактики постменопаузального остеопороза. Согласно современным представлениям, термин ЗГТ используется для обозначения терапии, включающей эстрогены, гестагены, комбинированную эстроген-гестагенную терапию, андрогены и тиболон [1].

Несмотря на высокую эффективность, широкому применению ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе препятствует ряд стереотипов, мифов и противоречивых данных, связанных с безопасностью такой терапии. В частности, недостаточно изучены вопросы влияния различных типов ЗГТ на молочные железы и сердечно-сосудистую систему. Как правило, ЗГТ назначается сроком не более 5 лет [2]. Это связано с тем, что ряд исследований показал повышение риска развития рака молочной железы при использовании эстроген-гестагенной ЗГТ свыше 5 лет за счет негативного действия гестагенного компонента на молочные железы. Кроме того, у женщин с хирургической менопаузой рекомендуется применять монотерапию эстрогенами для снижения риска развития рака молочной железы, в то время как считается, что гестагены нужны только женщинам с сохраненной маткой для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии [3].

В последние годы во многих странах отношение к назначению ЗГТ становится более либеральным, что нашло свое отражение в ряде руководств по постменопаузальной ЗГТ [1, 3, 4], в то время как в России по-прежнему остаются сильны старые стереотипы о том, что ЗГТ при длительном применении значительно повышает риск развития рака молочной железы, инфарктов, инсультов, а также о том, что ЗГТ нельзя назначать пожизненно. Краеугольным камнем и постоянным поводом для дебатов является роль гестагенного компонента в ЗГТ, которая, на наш взгляд, часто остается недооцененной. Гестагены являются синтезированными производными прогестерона — одного из ключевых гормонов, необходимого не только для реализации репродуктивной функции у женщин, но и для поддержания метаболизма.

Роль прогестерона у женщин

Как следует из его названия (лат. pro — для, gestation — беременность), прогестерон — ключевой гормон, необходимый для подготовки к беременности (секреторная трансформация эндометрия) и ее вынашивания (токолитическое действие).

Помимо влияния на матку, прогестерон оказывает действие и на молочные железы, вызывая рост альвеол, долек и приводя к развитию в них железистой трансформации. На протяжении нормального менструального цикла митотическая активность эпителия молочных желез невелика в фолликулярной фазе и достигает максимума в лютеиновой фазе менструального цикла, что связывают с митогенным действием прогестерона. Это действие, однако, непродолжительно, и постоянное присутствие гормона быстро прекращает пролиферацию эпителия [5]. В то же время пролиферация эндометрия максимальна в фолликулярной фазе (благодаря высокой концентрации эстрогенов), а в лютеиновой фазе под действием прогестерона она уменьшается. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон потенциально может видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: посредством стимуляции продукции 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат; созревания и дифференцировки эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению; down-регуляции эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами; модуляции апоптоза клеток модулирования митогенных протоонкогенов.

Таким образом, наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Однако было бы ошибочно полагать, что прогестерон оказывает влияние только на ткани и органы репродуктивной системы.

Влияние прогестерона на жировой и углеводный обмен

Прогестерон оказывает важное влияние на показатели углеводного, липидного и белкового обмена. Этот гормон вызывает гиперинсулинемию, возможно, путем прямого действия на бета-клетки поджелудочной железы, а также увеличивает запасы гликогена в печени. При этом он противодействует эффектам инсулина в метаболизме глюкозы в мышечной ткани, вызывая инсулинорезистентность. Прогестерон способствует повышению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Прогестерон стимулирует отложение жира в организме и оказывает катаболические эффекты на белковый обмен. Все эти биологические эффекты прогестерона определяют физиологические изменения, наблюдаемые во время нормальной беременности [6].

Так, инсулинорезистентность является физиологичным состоянием для беременной женщины и необходима для защиты матери от гипогликемии, так как плод получает глюкозу из материнской крови. ЛПНП являются источником для построения клеточных мембран, соответственно, их повышение необходимо для роста и развития плода. Увеличение жировой массы во время беременности под действием постоянно возрастающей секреции прогестерона является своеобразным энергетическим депо. В то же время инсулинорезистентность, повышение ЛПНП, снижение ЛПВП, увеличение жировой массы (особенно висцерального жира) являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Исходя из этого, препараты прогестерона при превышении физиологических концентраций у небеременных женщин могут оказывать негативное влияние на жировой, углеводный и липидный обмен, и чем выше активность препарата (что имеет место у синтетических гестагенов), тем значительнее будут выражены эти негативные побочные эффекты.

Влияние прогестерона на центральную нервную систему

Известно, что наряду с хорошо изученным репродуктивными и эндокринными эффектами, прогестерон играет важную роль в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Установлено, что он синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы в приблизительно равных концентрациях у мужчин и женщин [7]. Центральные механизмы действия прогестерона в центральной нервной системе (ЦНС) полностью не изучены.

Прогестерон и синтетические гестагены способны стимулировать синтез и высвобождение нейромедиаторов и нейропептидов в ответ на определенные физиологические и патологические раздражители. Эти эффекты реализуются путем активации рецептора прогестерона или набора внутриклеточных путей его действия. Отличные друг от друга эффекты различных гестагенов на ЦНС определяются количеством нейроактивных метаболитов прогестерона, таких как 3- и 5-альфа-аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон влияет на возбудимость нейронов и глии путем прямой активации рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-A, оказывает седативное, анксиолитическое, обезболивающее и противосудорожное действие [8]. Эстрогены повышают в ЦНС и сывороточные уровни аллопрегнанолона, и назначение некоторых синтетических прогестинов может приводить к дальнейшему увеличению уровней аллопрегнанолона в случае, если химическая структура молекулы прогестина приближена к натуральному прогестерону. Натуральный прогестерон и синтетические гестагены могут оказывать различные биологические эффекты в ЦНС [9]. В одном исследовании было показано, что введение энантиомера (зеркального изомера) прогестерона уменьшало отек мозга, гибель нейронов, воспалительные цитокины и реактивный глиоз [10].

Влияние прогестерона на сердечно-сосудистую систему

В исследовании с использованием видеомикроскопической записи кровотока, морфологии кровеносных сосудов, а также деятельности различных клеток крови животных, назначение прогестерона не привело к сосудистой токсичности [11]. Кроме того, в других исследованиях прогестерон и дидрогестерон не противодействовали вазодилатации, вызываемой эстрогенами 12. Тем не менее, были некоторые опасения, связанные с применением высоких доз прогестерона [15, 16]. Некоторые авторы считают, что применение прогестерона может усугублять сердечно-сосудистые воспалительные реакции [17]. В других же исследованиях было продемонстрировано благотворное влияние прогестерона в экспериментально вызванной ишемии головного мозга, где вазоконстрикция является ключевым патологическим процессом [18].

В отличие от натурального прогестерона, применение синтетических прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат (МПА), показало их сосудистую токсичность [11]. Было показано, что синтетические прогестины вызывали разрушение эндотелия в периферических сосудах и сосудах головного мозга, накопление моноцитов в стенке сосуда, а также активацию тромбоцитов [11]. Подобные эффекты, демонстрирующие негативные последствия МПА на сосудистую систему, были описаны и в других исследованиях [19, 20]. В то же время прогестерон и дидрогестерон увеличивали синтез оксида азота эндотелиальными клетками человека, что не было описано при применении синтетических гестагенов [13, 14].

Влияние прогестерона на нижние мочевые пути

Менопаузальный цистит относится к средневременным последствиям менопаузы. Частота данной патологии по различным данным составляет 30-40% от общего количества урологических больных женщин и наблюдается преимущественно у пациенток от 45 лет и выше, с тенденцией к увеличению в поздний постменопаузальный период, когда угасание гормональной функции достигает своего апогея. В развитии заболевания ведущая роль, в частности, принадлежит дисфункции яичников, сопровождающейся недостатком половых гормонов. Бактериальная обсемененность мочевого пузыря является только предпосылкой к воспалению, реализация же его происходит при нарушении структуры и функции мочевого пузыря. Контроль за эпителиальной проницаемостью в мочевом пузыре традиционно считают результатом уникального строения эпителия, который представляет ионную помпу благодаря наличию специальных соединений между клетками. В то же время известно, что изнутри уротелий покрыт тонким защитным слоем протеогликанов или глико-замзиногликанов (ГАГ), с помощью которого может создаваться и поддерживаться барьер между стенкой мочевого пузыря и мочой, так называемый барьер «кровь-моча». Поверхностные протеогликаны или муцин выполняют в мочевом пузыре различные защитные функции, включая антиадгезивную, и регулируют трансэпителиальное движение растворов. Переходные клетки наружной поверхности ГАГ-слоя способны предотвращать адгезию бактерий, кристаллов, протеинов и ионов. В защитной системе слизистой оболочки мочевого пузыря важная роль отводится гликопротеину, который покрывает слизистую мочевого пузыря, тем самым защищая подлежащие ткани мочевого пузыря от воздействия мочи как агрессивного химического фактора, и выполняет антисептическую функцию. Гликокаликс вырабатывается переходным эпителием. Обволакивая микроорганизмы, попавшие в мочевой пузырь, он элиминирует их. Образование мукополисахаридного слоя (муцина) у женщин является в основном гормонально зависимым процессом, где эстрогены влияют на его синтез, а прогестерон — на выделение его эпителиальными клетками [21].

Влияние прогестерона на костную ткань

Хорошо известно, что костная ткань является мишенью для половых гормонов. Наиболее хорошо изучены эффекты эстрогенов на костную ткань. Кроме того, было показано, что, помимо эстрогенов, андрогены также оказывают действие на костный метаболизм [22, 23]. В 1990 г. были получены экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие важную роль прогестерона в метаболизме костной ткани [24]. Автор предложил, что прогестерон может играть определенную роль в балансе резорбции кости и образовании костной ткани, при том что основное действие эстрогенов — подавление резорбции, а основной эффект прогестерона — формирование костной ткани. Прогестерон может стимулировать образование костной ткани непосредственно путем регуляции экспрессии генов-мишеней, а также косвенным путем, противодействуя влиянию глюкокортикоидов, которые, как известно, подавляют образование костной ткани 26.

С момента публикации J. C. Prior [24], публикации, относящиеся к эффектам прогестерона и прогестинов на метаболизм костной ткани, остаются относительно редкими, и их значение в физиологии костного ремоделирования еще недостаточно изучено. Это объясняется несколькими фактами: 1) в ЗГТ используются различные виды прогестинов с разными фармакологическими свойствами и не всегда ясно, могут ли эффекты ЗГТ быть отнесены к действию на прогестероновые рецепторы или этот эффект реализуется через с другие стероидные рецепторы; 2) положительный эффект прогестерона и прогестинов может быть замаскирован одновременным использованием эстрогенов, витамина D и кальция [27, 28]; 3) прогестагены могут действовать в синергии с эстрогенами и не имеют никакого влияния на прогестероновые рецепторы (ПР). В одном клиническом исследовании сочетание низкой дозы этинилэстрадиола с норэтистерона ацетатом оказывало больший остеопротективный эффект, чем монотерапия эстрогенами [29].

Что касается действия непосредственно прогестерона, внутриклеточные ПР присутствуют в культурах остеобластов и остеокластов человека 30. Существует также доказательство того, что прогестерон может воздействовать на костные клетки совместно с эстрадиолом и тем самым усиливать свои эффекты. Таким образом, в культуре остеобластов человека эстрадиол, как было показано, увеличивает удельную связь прогестерона с его ядерными рецепторами [33].

Заключение

На наш взгляд, роль гестагенного компонента в ЗГТ по-прежнему остается недооцененной. Как правило, применение гестагенов в составе ЗГТ обосновывается только защитой эндометрия от пролиферативных эффектов эстрадиола и считается, что назначение гестаген-содержащих препаратов нежелательно женщинам с хирургической менопаузой ввиду возможного повышения риска рака молочной железы. В то же время в исследованиях, показавших, что гестагены могут способствовать увеличению риска развития рака молочной железы при длительном применении, использовались синтетические препараты, такие как МПА и норэтистерона ацетат, действительно повышающие этот риск. В противоположность этому применение натурального прогестерона и максимально приближенного к нему дидрогестерона достоверно не увеличивало риск развития рака молочной железы [34, 35]. Кроме того, в пользу применения гестагенов в составе ЗГТ говорит тот факт, что совместное применение эстрогенов и гестагенов, в отличие от монотерапии эстрогенами, снижает риск возникновения рака печени, рака желчного пузыря и колоректального рака приблизительно на 40% [36, 37].

Мы считаем, что в ЗГТ должны применяться только препараты, максимально приближенные к тем гормонам, которые вырабатываются в организме женщины, а все значимые побочные эффекты (как метаболические, так и онкологические риски) обусловлены только синтетическими составляющими гестагенного компонента ЗГТ.

Литература

С. С. Апетов 1 , кандидат медицинских наук
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
Л. О. Ворслов, кандидат медицинских наук, профессор

Читайте также: