Влияние препаратов на реципрокные аритмии. Проаритмическое действие препаратов
Обновлено: 03.05.2024
Академик Ивашкин В.Т.: - А сейчас я с удовольствием попрошу включиться в нашу работу профессора Владимира Леонидовича Дощицина. «Новые подходы к медикаментозной терапии аритмии». Пожалуйста, Владимир Леонидович.
Что вызывает наибольшее затруднение в практической работе? Все дело в том, что аритмии сами по себе могут заметно ухудшать качество жизни, отягощать прогнозы. Но возможно вполне доброкачественное, безобидное течение аритмии и существование больного с этой аритмией в течение неопределенно долгого времени. С другой стороны - методы лечения аритмии. Я уже не говорю об оперативных методах, но и медикаментозное лечение может оказывать серьезное побочное действие и само по себе негативно влиять на прогноз. Это доказано. Или, если это лечение удачно, то аритмия устраняется и качество жизни улучшается. Так вот, каждый раз практическому врачу приходится решать, что хуже: аритмия или лечение. Иными словами, нужно или не нужно активно лечить аритмию?
В связи с этим я напомню основные группы показаний к вмешательству. Первое - это когда аритмия отягощает прогноз и несет в себе какую-то угрозу жизни. Основные из них - это угрозы внезапной аритмической смерти. Вторая группа показаний - если очевидно по клиническим и инструментальным данным негативное влияние аритмии на эффективность кровообращения, гемодинамику. И, наконец, третья группа - когда объективных показаний может не быть, но субъективно аритмия плохо переносится. Здесь тоже имеются показания, хотя в этом случае цель лечения будет другая: улучшить субъективную переносимость, при этом не обязательно полностью устранять аритмию, так как она негативно не влияет на прогноз.
Я напомню хорошо известную классификацию, которая на сегодняшний день получила наибольшее распространение, - классификацию антиаритмических лекарств. Напомню четыре основные группы. Первый класс - блокаторы натриевых каналов, там подклассы 1А, 1В, 1С, здесь показаны их основные представители. Второй класс - бета-адреноблокаторы. Третий - блокаторы калиевых каналов или препараты, замедляющие реполяризацию. И четвертый класс - блокаторы кальциевых каналов. В первом классе наибольшее значение имеет, несомненно, класс 1С, потому что он представлен используемыми на сегодняшний день препаратами - этацизин, пропафенон, аллапинин. К классам 1А и 1В относятся более старые препараты, которые постепенно уходят из широкой практики: хинидин, прокаинамид, лидокаин и так далее. Бета-блокаторы - хорошо известный класс, это не только антиаритмики, но и антиангинальные и гипотензивные препараты.
Мощный класс - третий - блокаторы калиевых каналов. Основные представители - это амиодарон и соталол, мы их рассматриваем как препараты резерва, которые назначаются, но, в основном, при неэффективности других препаратов в более сложных ситуациях. И, наконец, - антагонисты кальция, среди которых основную роль играет верапамил.
Эту классификацию критиковали многократно, и основной предмет критики заключается в том, что сюда не входят многие препараты, имеющие антиаритмическое действие. Например, дигиталис и вообще сердечные гликозиды - АТФ и другие препараты, которые как бы стоят между этими классами или имеют совершенно другие свойства. И в связи с этим, я напомню, была предложена другая классификация, так называемый «Сицилианский гамбит», который представляет собой просто описание свойств разных антиаритмических препаратов. Вот как в клеточках шахматной доски отмечены свойства, способность влиять на ионные каналы, натриевые - быстрые, средние, медленные, на кальциевые, на калиевые, на различные рецепторы - адренергические альфа-, адренергические бета-рецепторы, холинергические рецепторы и другие.
И, глядя на эту табличку, можно видеть, что многие антиаритмики обладают одновременно свойствами представителей нескольких классов, и их даже трудно классифицировать. И есть препараты (они представлены в конце) - атропин, аденозин, дигоксин, омакор - те, которые в эту классификацию не входят, а обладают другими механизмами действия. То есть это более широкое перечисление антиаритмиков, но его недостатком является то, что это - не классификация, она никак не группирует препараты и не позволяет выбирать тот или иной класс, тех или иных представителей.
Поэтому при систематизированном описании и в научных работах по аритмологии фигурирует все-таки классификация Вогана Вильямса (Vaughan Williams), и ею широко пользуются. Здесь имеется целый ряд спорных моментов. В частности, больше всего важных спорных моментов касаются 1С-класса и вообще, прежде всего, первого класса. И один из важнейших актуальнейших вопросов: можно или нельзя давать эти препараты больным ишемической болезнью сердца, острыми и хроническими ее формами, и больным с другой выраженной органической патологией сердца? Этот вопрос и на сегодняшний день не имеет однозначного ответа. После публикации, уже довольно давно, много лет назад, в исследованиях КАСТ-1 и КАСТ-2 было показано, что антиаритмики 1С-класса могут негативно влиять на прогноз больных ИБС. Но это касается, главным образом, больных острым инфарктом миокарда. Что касается хронических форм ИБС, то так однозначно судить нельзя, потому что таких работ было довольно мало, и касались они ограниченного числа препаратов без достаточного учета других противопоказаний.
На сегодняшний день бытует такая тактика, что антиаритмики первого, в частности, С-класса не следует принимать больным с выраженными признаками сердечной недостаточности (низкая фракция выброса); при острых формах ИБС (острый инфаркт, прогрессирующая стенокардия); при очень выраженной гипертрофии левого желудочка с толщиной более 14 миллиметров (по данным эхокардиографии). Есть и другие ограничения: блокада ножек, выраженная брадикардия и другие. А если ничего этого нет, то наличие умеренно выраженной патологии сердца не является прямым противопоказанием для применения препаратов 1С-класса.
Почему я обращаю на это внимание - потому что здесь лежат очень важные практические вопросы. Можно или нельзя купировать пароксизм мерцания предсердий у больного стенокардией, например, пропафеноном, этацизином, которые являются активными препаратами для этой цели. Так вот, эта табличка дает на это ответ: да, можно, если нет прямых противопоказаний в виде выраженных изменений миокарда, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома и так далее. Это практически очень важно.
Вот основные ограничения для применения антиаритмиков первого класса: острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, внутрижелудочковая блокада, атриовентрикулярная блокада и резко выраженная брадикардия, скажем, синдром слабости синусового узла.
Бета-адреноблокаторы - важнейший класс препаратов. Мы их даем очень широко, лечим ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию. Из аритмий, в основном, этот класс препаратов лечит, главным образом, наджелудочковые формы, то есть суправентрикулярную тахикардию, суправентрикулярную экстрасистолию, мерцание и трепетание предсердий, в основном, для урежения ритма при этих формах аритмий. Что касается желудочковых аритмий, то эффективность этого класса препаратов ниже. Но учитывая их благоприятное действие на основные болезни, то есть ишемическую болезнь, артериальную гипертонию, предпочтительно с них начинать, и может быть такая ситуация, что они окажутся эффективными и при желудочковых аритмиях тоже, и тогда больше ничего не нужно будет. Но если они окажутся неэффективными, а это примерно половина случаев, то тогда приходится решать вопрос: заменять бета-блокаторы либо на третий класс препаратов, либо добавлять к бета-блокаторам первый класс.
Третий класс препаратов, повторяю: класс резерва. Амиодарон - сильнейший, мощнейший препарат, хорошо переносится при недлительном назначении. Но при длительном назначении почти у 30% (примерно) возникают различные нежелательные эффекты, которые заставляют его ограничивать или вообще отменять. Самые частые из них - нарушение функции щитовидной железы. Второе по частоте - сердечное осложнение: брадикардии, блокады, удлинение QT с возможным аритмогенным эффектом. Возможно поражение печени, поражение легких, ну, и самое частое ограничение - это кожные реакции, которые, хотя и ничем не угрожают, но могут вызывать беспокойство больных, нарушение качества жизни.
Другой препарат этого класса - соталол - обладает нежелательными свойствами третьего класса препаратов, то есть удлиняет интервал QT, вызывает брадикардию, и поэтому противопоказан при брадикардии блокады. И как бета-блокатор он снижает артериальное давление и обладает другими побочными действиями, характерными для неселективных бета-блокаторов. А это довольно много побочных эффектов. Я напомню: это и бронхоспазмы, и негативное влияние на углеводный обмен, и возможное нарушение эректильной функции и так далее. То есть препарат хороший, эффективный, но тоже имеет значимые негативные эффекты.
Недавно был предложен другой препарат этого класса, дронедарон, который на сегодняшний день широко не используется, опять же, из-за довольно значимых выявленных побочных эффектов. В частности, он противопоказан при сердечной недостаточности: доказано, что он увеличивает летальность. У больных с перманентной фибрилляцией предсердий он не пошел, и у больных с патологией печени тоже. Сейчас пока место этого препарата не определено.
И, наконец, четвертый класс - это, в основном, верапамил. Я говорю о негативных эффектах, о возможных побочных действиях, ограничениях - это синдром предвозбуждения желудочков, выраженная сердечная недостаточность, снижение давления (это же гипотензивный препарат) и блокада и брадикардия, как и для всех других антиаритмиков.
Резюмирую все сказанное. Все антиаритмики этих основных классов имеют значимые побочные эффекты, которые существенно ограничивают возможность их применения. И приходится решать, что хуже: лечение аритмии или сама аритмия? Среди каких-то новых направлений, которые можно сегодня назвать, это появление новых препаратов с доказанными антиаритмическими свойствами, но с менее выраженными побочными эффектами. Это так называемые omega-3 полиненасыщенные жирные кислоты - эйкозапентаеновая, докозагексаеновая - в виде лекарственного препарата омакор. На сегодняшний день доказано, что этот препарат обладает антиаритмическим действием благодаря сумме механизмов. Основной из них - это влияние на ионные каналы, кальциевые и натриевые. Модуляция прохождения ионов через эти каналы является одним из основных механизмов антиаритмического эффекта. Помимо этого, этот препарат обладает противовоспалительным эффектом, антисклеротическим эффектом в виде стабилизации бляшек и не оказывает сколько-нибудь значимых побочных эффектов, свойственных другим антиаритмикам. На сегодняшний день в ряде рандомизированных исследований показана способность этого препарата усиливать антиаритмический эффект основных антиаритмиков. В частности, с амиодароном, кордароном, когда его попытались сочетать у больных с частыми пароксизмами мерцания предсердий, было показано, что добавление омакора в терапии кордароном существенно повышает эффективность терапии. Такие работы были сделаны в многоцентровых исследованиях во Франции, и в России тоже такие работы есть, в том числе, комбинация омакора с пропафеноном.
Появились сейчас работы, которые показали возможность благоприятного действия этого препарата и на желудочковую аритмию, тоже, в частности, желудочковая экстрасистола, пробежки желудочковой тахикардии, у больных ишемической болезнью сердца. Это работа кардиологов из Санкт-Петербурга. У нас такие данные тоже есть: повышение эффективности лечения желудочковых аритмий при добавлении к антиаритмикам, в частности, к амиодарону и соталексу этого самого омакора. Это позволило нам предложить вот такой алгоритм ведения больных с желудочковыми аритмиями, в частности, с желудочковой экстрасистолией у больных ишемической болезнью сердца и у больных хронической сердечной недостаточностью другой этиологии.
Вот, ИБС - я уже говорил, что обычно у таких больных мы начинаем терапию с бета-блокаторов, потому что есть антиангинальный эффект и, возможно, антиаритмический. Если не помогает, тогда возможно добавление омакора, и это может быть достаточным для того, чтобы этот эффект проявился. Если не помогает, то возможно добавление и амиодарона, или замена бета-блокатора на соталол плюс омакор, и это будет очередное усиление терапии.
Если есть сердечная недостаточность. Тут, во-первых, сразу большие дозы бета-блокаторов не пойдут, тут приходится соблюдать осторожность и приходится комбинировать маленькие дозы бета-блокаторов с ингибиторами АПФ и, возможно, с омакором. Если это не помогает, то - осторожное увеличение дозы бета-блокаторов и, возможно, добавление амиодарона. Это, конечно, не общая рекомендация, это возможный алгоритм действия для лечения желудочковых аритмий у таких больных.
Надо сказать, что сейчас имеется достаточно большая доказательная база этих крупных рандомизированных исследований, согласно которым добавление омакора к стандартной терапии больных ишемической болезнью сердца улучшает прогноз. Вот это - хорошо известное исследование GISSI-Prevention, где брались больные инфарктом миокарда, получавшие стандартную терапию; и опытная группа - к этой терапии добавлялся омакор. Было показано доказательное снижение общей смертности и значительное снижение риска аритмической смерти.
Второе исследование - GISSI-HF - это больные с сердечной недостаточностью, довольно неблагоприятная прогностически группа больных. Опять - группа больных, получающих стандартную терапию: диуретики, ингибиторы АПФ и так далее. И эта терапия - плюс омакор. Опять было получено снижение общей смертности, снижение аритмической смерти и госпитализации по поводу желудочковых аритмий.
Все эти данные позволили включить омакор в рекомендации по профилактике внезапной смерти - это рекомендация Американской ассоциации сердца и Европейского кардиологического общества; рекомендация по ведению больных нестабильной стенокардией Европейского общества кардиологов; рекомендации по реваскуляризации миокарда, опять же, европейские; по вторичной профилактике коронарных заболеваний атеросклероза - «American Heart Association»; лечение острого коронарного синдрома без подъема ST, опять же, «American Heart Association»; и по вторичной профилактике инфаркта миокарда. Ну, и одна из последних - это рекомендация по лечению больных с застойной сердечной недостаточностью, принятая в Австралии и Новой Зеландии.
Сказанное позволяет констатировать, что этот препарат эффективен как добавочное средство при профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий; как улучшение прогноза у больных ишемической болезнью сердца. Показано, что этот препарат обладает побочными действиями, сопоставимыми с плацебо, то есть ни об одном из существующих препаратов с антиаритмическим действием такого сказать нельзя. Это, пожалуй, единственное, уникальное сочетание.
Хочу напомнить в заключение, что, когда мы лечим больных с аритмией, мы ставим перед собой цели: улучшить самочувствие больного, уменьшить симптомы аритмии, уменьшить (если есть) гемодинамические нарушения. Но одна из главных задач - это позитивно повлиять на прогноз и ни в коем случае его не ухудшить. Так вот именно этим задачам и соответствует комбинированная терапия основных антиаритмических препаратов с новым направлением, омакором.
Влияние некоторых лекарственных препаратов различных фармакологических групп на вариабельность ритма сердца
В работе приведены систематизированные данные о влиянии ряда препаратов на вариабельность ритма сердца (ВРС). b-блокаторы у больных ИБС приводят к значительному увеличению ВРС за счет увеличения ее компонентов, обусловленных влиянием парасимпатической нервной системы, предупреждают усиление симпатических влияний в ранние утренние часы, что улучшает течение заболевания и прогноз. Ингибиторы ангиотeнзин-превращающего фермента (эналаприл, каптоприл и др.) улучшают параметры ВРС, а следовательно улучшают прогноз по отношению к риску внезапной смерти и жизнеугрожающих аритмий у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Антагонисты кальция снижают низкочастотные составляющие спектра у больных острым инфарктом миокарда (улучшая при этом прогноз течения заболевания). b-адреномиметики снижают общую вариабельность ритма сердца, за счет повышения симпатического влияния при значимом улучшении функции внешнего дыхания. Так как при ИБС желательно улучшать ВРС с целью улучшения прогноза заболевания, то исходя из влияния на ВРС, больным ИБС можно рекомендовать применение b-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция.
Принципы анализа ВРС
Современные методы анализа ВРС можно разбить надве основные группы: к первой группе относятся так называемые методы анализа во временной области, ко второй группе - методы анализа в частотной области.
I. Среди методов анализа во временной области выделяют два основных направления: статистические методы, основанные на оценивании различных статистических характеристик интервалов RR, и геометрические методы, заключающиеся в оценке формы и параметров гистограммы распределения интервалов RR за исследуемый промежуток времени [3, 8].
1) При статистическом анализе ВРС оцениваются два типа величин: длительность интервалов RR и разность длительностей соседних интервалов RR:
а) при оценке длительности интервалов RR используются следующие характеристики: SDNN - стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период; SDANN - стандартное отклонение величин усредненных интервалов RR, полученных за все 5-минутные участки, на которые поделен период регистрации (24 ч); SDNNindex - среднее значение стандартных отклонений по всем 5-минутным участкам, на которые поделен период наблюдения (24 ч);
б) при оценке разностей длительностей соседних интервалов RR применяются следующие показатели: PNN (%) - процент NN50 от общего количества последовательных пар интервалов RR; RMSSD - квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов RR, полученных за весь период записи;
2) Геометрический метод анализа ВРС включает построение и анализ гистограмм интервалов RR.
II. Методы второй группы - спектральные - применяются для выявления характерных периодов в динамике изменения длительности интервалов RR или. что тоже самое, периодов в динамике ЧСС. Помимо этого, при спектральном анализе оценивается вклад тех или иных периодических составляющих в динамические изменения ЧСС. При спектральном анализе принято определять следующие параметры [1]:
1) высокочастотные колебания (HF): 0,15-0,40 Гц. Спектральная мощность отражает влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на сердечный ритм;
2) низкочастотные колебания (LF): 0,04-0,15 Гц. Спектральная мощность в этом диапазоне преимуще ственно отражает влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы на сердечный ритм;
3) очень низкочастотные колебания (VLF): 0,003-0.04 Гц. Спектральная мощноcть в этом диапазоне отражает гуморальные влияния на сердечный ритм;
4) общая мощность спектра (Total): 0,003-0,40 Гц. Отражает суммарную активность вегетативного воздействия на сердечный ритм;
5) мощность в диапазоне высоких частот, выраженная в нормализованных единицах:
HFnu = HF / (Total - VLF) * 100
6) мощность в диапазоне низких частот, выраженная в нормализованных единицах:
LFnu = LF / (Total - VLF) * 100
7) LFnu/HFnu - это соотношение характеризует баланс симпатических и парасимпатических влияний (табл. 1).
Таблица 1. Должные величины показателей спектрального анализа ВРС [22].
Клиническое значение анализа ВРС. Исследование ВРС при сердечно-сосудистой патологии
Использование анализа ВРС у больных диабетической нейропатией
Вегетативная нейропатия, являющаяся осложнением сахарного диабета, характеризуется ранней и диссеминированной нейрональной дегенерацией малых нервных волокон как симпатического, так и парасимпатического трактов, с момента появления ее клинических проявлений ожидаемая смертность составляет 50%, при этом резко снижается показатель pNN50 [14].
Использование анализа ВРС при легочной патологии
В работе А.В. Соколова изучался системный подход к диагностике синдрома дыхательной недостаточности и степени его выраженности у больных хроническим бронхитом [15]. Автор показал, что основными проявлениями синдрома дыхательной недостаточности у больных хроническим бронхитом являются не только симтомокомплекс одышки, но и снижение резервных возможностей организма. Р.Х. Зулкарнеев показал снижение общей ВРС, а также ее высокочастотных и низкочастотных составляющих по мере нарастания тяжести течения бронхиальной астмы, что свидетельствует об общем снижении вегетативного влияния на сердечный ритм [16]. В работах Watson J.P. и Nola А. было показано снижение SDNN и pNN50 при увеличении артериальной гипоксемии у больных хроническим обструктивным бронхитом [11, 17].
Влияние фармакологических препаратов на ВРС
Исходя из представлений о клинической значимости ВРС, во многих работах изучались изменения параметров ВРС под влиянием различных лекарственных веществ для того, чтобы оценить возможность их применения с целью коррекции состояния вегетативной регуляции ритма сердца и улучшения прогноза течения заболевания, а также для улучшения качества жиз ни больных. До настоящего времени не удалось полу чить препараты, избирательно регулирующие ВРС и не затрагивающие другие функции организма, одна ко было подтверждено, что многие известные препараты, нашедшие широкое применение в клинике, оказывают влияние на ВРС, что можно рассматривать и качестве их побочного эффекта. В ряде случаев он положительный (увеличение ВРС), в ряде - отрицательный (снижение ВРС).
b-адреномиметики
В работах Jariti и соавт. (1997. 1998) рассмотрено снижение ВРС при воздействии сальбутамола [18, 19]. Jartti et al. описали результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-кон тролируемого исследования больных бронхиальноп астмой. Исследовались функция внешнего дыхания и систолическое артериальное давление, проводился спектральный анализ ВРС в течение 20 мин до и через 2 ч после ингаляции сальбутамола (50 мкг в день за два приема). Исследование показало снижение общеи ВРС за счет повышения симпатического влияния при значимом улучшении функции внешнего дыхания [18]. Однако в работе М.Р. Якушиной (1995) доказано, что у больных хроническим обструктивным бронхитом с умеренно и значительно выраженной бронхиальной обструкцией курс приема сальбутамола (6 мг 2 раза в день в течение 10 дней) приводил к уменьшению симпатических влияний на регуляцию ритма сердца [20]. Таким образом, назначение препаратов данной группы больным хроническими обструктивными заболеваниями с сопутствующей сердечной патологией должно проводиться с осторожностью и желательно под контролем анализа ВРС при суточном мониторировании ЭКГ.
М-холинолитики
В работе А.Б. Шабуниной, (2000) было показано, что монотерапия ипратропиума бромидом в суточной дозе 120-180 мкг в течение 12 нед при хроническом обструктивном бронхите приводит к оптимизации вегетативной регуляции ритма сердца, уменьшая выраженность симпатикотонии у таких больных [21] Ввиду вышесказанного возможно применение ипратропиума бромида при хроническом обструктивном бронхите при сопутствующей сердечной патологии.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
В многих отечественных и зарубежных работах было показано улучшение параметров ВРС, а следовательно улучшение прогноза по отношению к риску внезапной смерти и жизнеугрожающих аритмий у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при применении различных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. I.Derad (1996) доказал повышение парасимпатического тонуса и уменьшение симпатического тонуса вегетативной нервной системы при применении ингибитора ангиотензин-превращающего фермента эналаприла: кроме того, авторами было показано, что у больных ИБС при применении эналаприла (10 мг) и фозиноприла (20 мг) через 6 ч после перрорального приема наступает достоверное увеличение парасимпатической активности, снижение концентрации катехоламинов и кортизола в плазме крови [2]. В исследовании Jansson К. и соавт. (1999) доказано, что каптоприл (по 25 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес.) увеличивает ВРС у больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией, причем данный эффект сохраняется в течение по крайней мере 1 месяца [22]. В работе Завадкина А.В. и Степановой Н.С. (2000) исследовалось влияние эналаприла(5 мг в сутки в течение 12 нед.) на желудочковую эктопическую активность и на ВРС у больных с сердечной недостаточностью. После 12 нед. терапии улучшились показатели суточной ВРС и достоверно уменьшилось количество значимых и жизнeугрожаемых желудочковых экстрасистол [23]. Таким образом, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента улучшают параметры ВРС, а, следовательно, прогноз в отношении риска внезапной смерти и жизнеугрожающих аритмий у больных с патологией сердечно-сосудистой системы.
b-блокаторы изменяют спектр сердечного ритма в сторону увеличения высокочастотной составляющей спектра; вклад среднечастотной и низкочастотной составляющих, напротив, уменьшается, что говорит о нормализации вегетативной регуляции ритма сердца. b-блокаторы у больных ИБС приводят к значительному увеличению ВРС за счет увеличения влияния парасимпатической нервной системы, предупреждают усиление симпатических влияний в ранние утренние часы. A. Kardos и соавт. (1998) у 50 пациентов после инфаркта миокарда 5-недельной давности исследовали действие липофильных (метопролол) и гидрофильных (атенолол) b-блокаторов на вегетативный баланс. Атенолол в дозе 50 мг/сут и метопролол в дозе 100 мг/сут применяли в течение 4 нед. В исследовании как в покое, так и при нагрузке (психологический стресс, ортостатическая проба), выявлено, что частота сердечных сокращений и соотношение симпатической и парасимпатических нервных систем были ниже в группе получавших атенолол [13], что свидетельствует о менее выраженном влиянии атенолола на вегетативную нервную систему, чем метопролола. В. Wennerblom и соавт. (1998) показали, что метопролол в дозе 100 мг/сут., уменьшая тонус симпатической нервной системы, улучшал прогноз течения заболевания у больных ИБС стенокардией напряжения функциональный класс II-III [24]. И.С. Явелов и соавт (1999) показали, что у больных с нестабильной стенокардией через 1 нед регулярного приема метопролола и атенолола (в средней суточной дозе 282 и 148 мг/сут соответственно) происходят нормализация ВРС и относительное увеличение вагусной активности, причем увеличение ВРС наблюдается только у больных со средней частотой сердечных сокращений в покое более 67 уд/мин [25]. В исследовании A. Mortara et аl. (2000) отмечено увеличение показателей временного анализа ВРС у больных с хронической сердечной недостаточностью при длительном воздействии несслективного b-блокатора карведилола в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки [26]. И.В. Демидова и соавт. (2000) показали высокую активность нового кардиоселективного b-блокатора бисопролола в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 16 нед у больных с постинфарктной сердечной недостаточностью (функциональный класс III и IV), который значимо увеличивал параметры ВРС через 16 нед. терапии [27].
Тaблица 2. Возрастные нормы параметров статистического анализа ВРС* [44]
Антиаритмические препараты
Информация о влиянии на ВРС пропафенона противоречива: он по данным В.М. Михайлова [13], подобно b-блокаторам, усиливает парасимпатическую активность, тем самым улучшая показатели ВРС, однако его влияние меньше выражено, чем метопролола и других b-блокаторов. Отмечено, что пропафенон уменьшает временные характеристики ВРС у пациентов с хроническими желудочковыми аритмиями [6]. Кроме того, пропафенон снижает ВРС, уменьшая соотношение низкочастотных и высокочастотных характеристик ВРС [6]. П.В.Дмитрюк (1997) показал, что независимо от состояния вегетативной нервной системы, препарат повышает тонус симпатического отдела и одновременно снижает вагуснос влияние на сердце [28]. Таким образом, пропафенон и его аналоги, возможно, имеют разнонаправленное влияние на ВРС, при этом, по-видимому, применение этих препаратов нежелательно у больных, перенесших инфаркт миокарда, вследствие ухудшения прогноза течения заболевания.
Другой антиаритмический препарат - амиодарон - не оказывает значимого влияния на ВРС [6]. Поэтому при необходимости назначать антиаритмические препараты больным ИБС предпочтение следует давать амиодарону, а не пропафенону. Исходя из данных о влиянии на ВРС, амиодарон улучшает прогноз течения заболевания у больных ИБС.
Антагонисты кальция
Дилтиазем снижает низкочастотные составляющие спектра у больных острым инфарктом миокарда (улучшая при этом прогноз течения заболевания) в той же степени, что и b-блокаторы [29]. В работе О.А. Голощапова и соавт. (2000) было показано, что нифедипин у большинства больных артериальной гипертонией незначительно снижает ВРС [30]. Таким образом, целесообразно применение антагонистов кальция (дилтиазем и его аналоги; нифедипин следует применять с осторожностью, предпочтительно ретардные формы).
Эстрогены
По данным G. Rosano (1993) у здоровых женщин, находящихся в периоде постменопаузы на заместительной гормональной терапии 17b-эстрадиолом в дозе 1 мг/сут на протяжении 4 мес, достоверно повышались показатели ВРС, что свидетельствует о нормализации функции вегетативной нервной системы в отношении контроля над сердечно-сосудистой системой [31].
Заключение
Исходя изданных о влиянии ряда фармакологических препаратов на ВРС, представляется целесообразным применение некоторых препаратов для увеличения ВРС в целях улучшения прогноза течения сердечно-сосудистых заболеваний с целью коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма. В первую очередь, это касается b-блокаторов и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, в частности эналаприла, каптоприла и др.
Abstract
24-hour ECG-monitoring is used for diagnostic, prognostic and remedial purpose. Together with the analysis of impairment of cardiac rhythm and conduction there is the quantitative assessment of localization and duration of ST-segment. It is used for diagnostic of chronic coronary disease. The 24-hour ECG-monitoring is also used for the value of electrocardiostimulator function and cyclic cardiac rhythm variability. The influence of different drugs on cyclic cardiac rhythm variability is described in this article.
Литература:
Современные подходы в терапии фибрилляции предсердий
- Следующая лекция вводит нас в интересный мир аритмии. Профессор Дощицын Владимир Леонидович. «Современные подходы к терапии больных с фибрилляцией предсердий».
Дощицын Владимир Леонидович, профессор:
В проблеме решения больных с фибрилляцией предсердий очень много аспектов и спорных вопросов. Позвольте мне сегодня остановиться именно на спорных вопросах, которые во многих своих аспектах не имеют общепринятой трактовки.
Прежде всего, напомню, что фибрилляция предсердий - одна из наиболее значимых аритмий. Распространенность ее по современным данным в общей популяции достигает 2%. У людей преклонного и старческого возраста составляет до 10%. Эта аритмия относится к таким, которые всегда требуют какого-то вмешательства.
Эта аритмия вызывает значимое повышение риска эмболических осложнений. Эмболия, связанная именно с фибрилляцией предсердий, составляет более половины всех кардиальных эмболий. В основном это инсульты. Но могут быть фибрилляции предсердий, связанные и с эмболией артерий: почечных, нижних конечностей, мезентериальных, в том числе из малого круга кровообращения - эмболией легочных артерий.
Наличие мерцательной аритмии увеличивает риск тромбоэмболии в 5 раз. У больных с ревматическими пороками, особенно митральными - в 20 раз.
Новые аспекты классификации, которая в прошлом году была предложена Европейским кардиологическим обществом. Хорошо известная, впервые выявленная аритмия еще неизвестно куда выльется. Она может стать постоянной. Может быть пароксизмальной, персистирующей.
Наиболее спорный вопрос - это отличие пароксизмальной от персистирующей. Было предложено два критерия отличия. Первый - временной - 7 суток (меньше пароксизмальная, больше персистирующая). Второй - способность к самостоятельному купированию (якобы свойственен пароксизмальной и не свойственен персистирующей).
Тут получилась довольно большая путаница. Короткие менее семи дней эпизоды, проходящие от приема лекарств, инъекции и так далее, некоторые относили к персистирующей. Более длительные и самостоятельно прекращающиеся - к пароксизмальной.
Сейчас Европейское кардиологическое общество предлагает в основном ориентироваться на временной критерий. Меньше семи дней - пароксизм, больше - персистирующая. Предложено выделять еще одну форму - длительно персистирующую. Она может длиться много месяцев и даже более года. Но допускает тактику восстановления ритма (контроля ритма), если удается, например, воздействовать на причину мерцательной аритмии заболевания, лежащего в основе.
Постоянная форма - когда мы уже не говорим о такой возможности, а говорим только о тактике контроля частоты ритма.
Хорошо известно, что мы можем придерживаться двух тактик ведения больного с рецидивирующей, то есть пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией. Первая тактика наиболее импонирует больному и врачу. Это восстановление и удержание синусового ритма. Но правомочна и другая стратегия - поддержание числа сердечных сокращений (антикоагулянтная, антиагрегантная терапия) при сохранении фибрилляции предсердий при условии приемлемого качества жизни.
Было очень много исследований по сравнению этих двух стратегий. В конечном итоге на сегодняшний день эти исследования не показали принципиальной разницы (в смысле основного жизненного прогноза) в этих двух тактиках ведения. Правомочно и то и другое. Врачу приходится самому выбирать тактику.
На основании чего конкретный врач, конкретный больной определяет, будет он восстанавливать у больного ритм с мерцательным предсердием или не будет.
Я хотел бы здесь начать с последней строчки. Субъективная переносимость аритмии пациентом. Хочет ли пациент восстанавливать ритм. В одном случае он этого просто жаждет, категорически настаивает. В другом случае он аритмии не чувствует и критически настроен к настоятельному желанию врача восстановить ему синусовый ритм. Это один из важнейших критериев. Если больной не хочет, не ощущает аритмии, его качество жизни для него приемлемо, то это один из важнейших моментов выбора тактики контроля частоты ритма, а не контроля самой аритмии.
Вторая снизу строчка. Возможность воздействия на этиологию. Если такая возможность есть (а очень часто она есть), то мы этой возможностью пользуемся. Это является важнейшим условием эффективного воздействия на качество жизни и на возможность удержания синусового ритма. Если такой возможности нет (врожденный какой-то порок, где невозможно хирургическое вмешательство), нет и реальных шансов на удержание синусового ритма. Более приемлема тактика контроля частоты и качества жизни.
Третий пункт снизу. Риск «нормализационных» тромбоэмболий (допустим, инсульта при восстановлении синусового ритма). Когда такой инсульт наиболее высок. Если есть тромбы в левом предсердии. Если уже были эпизоды тромбоэмболических осложнений (в частности, инсульт, транзиторные ишемические атаки и так далее). Высокий риск «нормализационных» тромбоэмболий заставляет предпочитать тактику не восстановления ритма, а тактику контроля частоты при сохраняющейся аритмии. Не всегда есть возможность уменьшить риск «нормализационных» тромбоэмболий с помощью активной антикоагулянтной терапии.
Насколько легко удается с помощью антиаритмических препаратов удержать и восстановить синусовый ритм. Если удается легко, то это в пользу того, что мы можем применять тактику контроля ритма. Если приходится делать с большим трудом, очень часто, использовать большие дозы, то это, скорее, данные в пользу того, что придется избрать тактику контроля частоты ритма.
Далее. Частота и продолжительность эпизодов аритмии. Вообще насколько длительный анамнез. Со временем устанавливается стойкая аритмия. Обычно аритмия течет так, что приступы, эпизоды учащаются, удлиняются, хуже купируются. Этому способствует наличие выраженных органических изменений сердца. Вот те факторы, которые приходится учитывать врачу в вопросе, будет или не будет он восстанавливать ритм. Но все-таки естественно желание и врача и пациента восстановить и удержать ритм.
Препараты первого ряда с доказанной эффективностью. «Пропафенон» ("Propafenone") («Пропанорм» ("Propanorm") и «Амиодарон» ("Amiodarone") («Кордарон» ("Cordarone"). В принципе, и тот и другой можно применять и перорально и внутривенно. Но внутривенного пока еще «Пропафенона» у нас нет. Пероральный «Кордарон» ("Cordarone") не очень удобен для купирования, так как он действует медленно и приходится давать достаточно большие дозы. Реально это «Таблетка в кармане» «Пропафенона» и внутривенное введение «Кордарона».
Кроме того, менее эффективные и более токсичные препараты. Насчет недостаточно изученных - это, пожалуй, не совсем точно. Особенно для нашей страны, потому что уже много десятилетий применяется «Новокаин-амид» ("Novokain-amid") и «Хинидин» ("Chinidinum"). Они используются реже. Класс рекомендаций и уровень доказательств ниже.
Что мы имеем реально. Помимо того, что названо («Кордарон» и «Пропафенон» внутривенный), есть еще «Нибентан» ("Nibentan"), который сейчас используется достаточно редко. Пероральный «Пропафенон», «Кордарон» и «Хинидин».
Есть ли что-нибудь помимо этого. Врачи используют для купирования еще и «Таблетку в кармане». Допустим, есть «Ритмилен», раньше довольно часто использовался. Есть бета-блокаторы «Обзидан», «Анаприлин» ("Anaprilin"), которые тоже используются (во всяком случае, практическими врачами нередко рекомендуются).
Но доказано, что эти препараты все-таки менее эффективны. В основном сегодня реально рекомендуются два препарата. Это «Пропанорм» и «Кордарон».
Существует несколько схем. Я хочу обратить особое внимание на стратегию «Таблетка в кармане», потому что это позволяет в амбулаторных условиях купировать пароксизмы без госпитализации.
Итальянскими авторами предложены две возможные схемы. Одна из них активная (справа). Это однократный прием 3-4-х таблеток «Пропафенона» (450 - 600 мг внутрь). Эффективность тут расценивается под 88%.
И другая, более осторожная схема, когда врач по какой-то причине опасается сразу давать такую большую разовую дозу. Первый прием - две таблетки внутрь. Через час, если нет эффекта, еще одна таблетка (150 мг). Еще через 4-6 часов при отсутствии эффекта еще одна таблетка. Общая эффективность ниже 56%.
Я хочу подчеркнуть, что если больному не знаком этот препарат, то в самый первый его прием следует давать не 300 мг, а одну таблетку - 150 мг. Возможны на любой антиаритмический препарат непредсказуемые эффекты.
По сути четыре препарата, которые мы можем применять, они у нас есть в аптеках. «Кордарон», «Пропанорм», «Соталекс», и появился сейчас «Мультаб» («Дронедарон»). С «Мультабом» мы еще пока большого опыта не имеем. Только имеем достаточно солидный опыт международных исследований. У нас в стране он еще недостаточно изучен.
«Кордарон», «Пропафенон» и «Соталол» изучены достаточно хорошо. Они имеют примерно сопоставимую эффективность. Доказано, что эти три препарата имеют значимый профилактический эффект.
На практике врачи иногда применяют и другие препараты. В нашей стране существует опыт использования «Этацизина» ("Ethacyzin"), «Аллапинина» ("Allapinin"). Раньше довольно широко применяли Ритмилен (Дизопирамид», "Disopyramide").
«Дизопирамид» сейчас применяется очень редко в Европейских странах, что связано, в основном, с его частыми побочными действиями. «Аллапинин» и «Этацизин» имеют существенно меньшую международную доказательную базу. Может быть, со временем эта база появится, и они займут какое-то место. Но на сегодняшний день это не входит в международные рекомендации и лишь упоминается в отечественных рекомендациях.
Большой спорный вопрос. Можем ли мы применять препараты первого класса (в частности, «Пропафенон») для купирования и профилактики эпизодов мерцания предсердий у больных артериальной гипертонией и хроническими формами ишемической болезни сердца.
Были исследования "CAST-1", "CAST-2" и другие, которые показали, что у больных острым инфарктом миокарда, перенесших инфаркт миокарда, у больных с сердечной недостаточностью было отмечено ухудшение жизненного прогноза при длительном применении этих препаратов.
Фактически было доказано, что острый инфаркт миокарда, низкая фракция выброса и выраженная сердечная недостаточность по Нью-Йоркской классификации 3-4-ой стадии - это противопоказания для назначения препаратов 1-го С-класса.
Мета-анализы этих же исследований "CAST" показали, что если эти препараты эффективны в малых дозах и в виде коротких курсов (так называемое «легкое подавление»), причем это касается и желудочковых аритмий, то это «легкое подавление» сопровождается улучшением прогноза. Не ухудшением, а, наоборот, улучшением. Если эти препараты (1С-класс) даются в комбинации с бета-блокаторами, то риск смерти уменьшается, то есть нивелируется негативный эффект.
На сегодняшний день такое положение еще остается действительным. Антиаритмики 1-го класса рекомендуются в основном больным без выраженных органических изменений сердца.
Однако остается вопрос: что такое выраженные органические изменения сердца. Разъяснение, данное в ряде авторитетных литературных источников. Под этим понимают острые формы ишемической болезни сердца, выраженные признаки сердечной недостаточности со снижением фракции выброса и выраженная гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) с увеличением толщины стенок более 14 мм.
Если ничего этого нет, а есть просто артериальная гипертония и стабильное течение хронической формы ИБС, то это не является категорическим противопоказанием к назначению препаратов 1-го класса для купирования и в небольших дозах для профилактики.
В связи с этим в прошлом году в России было проведено очень крупное исследование «Простор». Оно ставило целью изучение эффективности и безопасности «Пропонорма» у больных с проходящей мерцательной аритмией при наличии умеренно выраженных признаков сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка.
Центры Москва, Московская область, Новосибирск, Иркутск, Рязань, Челябинск, Нижний Новгород. Показаны имена руководителей, было очень много исполнителей. В исследование было включено более ста человек. Рандомизация 4-6 недель базовой терапии, артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца, которая включала тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, статины, дезагреганты, если нужно, непрямые антикоагулянты. Потом рандомизация либо «Пропанорм» либо «Кордарон» в течение 12-ти месяцев.
Группы рандомизаций либо «Пропанорм» либо «Кордарон» были сопоставимы. Примерно одинаковый процент и степени артериальной гипертонии, и степени сердечной недостаточности, и характеристик фибрилляции предсердий.
Результаты. Профилактическая эффективность «Пропанорма» и «Кордарона» через 6 и 12 месяцев. Высота столбиков сопоставима, статистически незначимо отличается. И тот и другой препарат были эффективны.
Частота отмены из-за побочных действий, досрочное выбывание. В целом 26 больных на «Кордароне», 25,2% на «Пропафеноне». Основное побочное действие - удлинение интервала QT и отмена из-за угрозы проаритмического эффекта.
На основании этого исследования были сделаны выводы. «Пропафенон» - антиаритмик 1-го класса не ухудшает показатели гемодинамики у больных с умеренно выраженной сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка.
Антиаритмическая эффективность «Пропафенона» не уступает антиаритмической эффективности «Кордарона». Статистически незначимо отличает.
Таким образом, при отсутствии постинфарктной кардиопатии со сниженной фракцией выброса «Пропафенон» может быть использован в качестве аритмического препарата. Желательно его использование в сочетании с бета-блокаторами. При этом повышается безопасность и увеличивается эффективность. Наконец, «Пропафенон» лучше переносим по сравнению с «Кордароном».
Это исследование показывает принципиальную возможность применения препаратов 1-го класса у больных с умеренно выраженной органикой, в том числе и с ишемической болезнью сердца. Я хочу подчеркнуть, что речь идет о применении умеренных доз. Это не подразумевает непременно длительный, непрерывный прием препаратов. Хотя в исследовании эти препараты давались непрерывно.
Помимо того, что изучено, для профилактики рецидивов используются бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, в частности «Верапамил» ("Verapamil"). Это доказано. Блокаторы кальциевых каналов (то есть «Верапамил»), ингибиторы АПФ - это препараты, которые имеют серьезную доказательную базу как реально действующие, уряжающие частоту рецидивов аритмии.
Менее изученные группы препаратов, которые тоже имеют определенную доказательную базу в плане эффективности для профилактики рецидивов. Антагонисты рецепторов ангиотензина, статины и Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в виде препарата «Омакор» ("Omakor").
Это новое направление, которое на сегодняшний день имеет свои спорные аспекты, но и достаточную доказательную базу. Именно препарат. Не пищевые добавки, не рыбий жир, а «Омакор» (так в Европе называется) и «Ловаза» ("Lovaza") (в США).
Этиловые эфиры: эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислоты, собранные в одну капсулу. При длительном курсовом приеме имеются доказательства того, что этот препарат усиливает антиаритмический эффект «Амиодарона», «Пропафеона» и других антиаритмиков разных классов в смысле профилактики рецидивов фибрилляции желудочков. Этот препарат еще и подкупает тем, что он практически не имеет побочных действий, то есть на уровне плацебо. Достаточно хорошо переносится.
Эти аспекты на сегодняшний день не общеприняты (многие из них спорные), но я хотел их коснуться и осветить.
Современные аспекты медикаментозной терапии аритмий сердца
Владимир Леонидович Дощицын,профессор:
Начнем с того, что аритмология - очень многогранная проблема. Среди многочисленных аритмий наибольшее практическое значение имеют два аспекта. Если говорить о наджелудочковых аритмиях, то это, несомненно, фибрилляция предсердий, мерцательная аритмия.
Многие вопросы ведения этих больных являются предметом оживленной дискуссии в течение многих лет и на сегодняшний день не имеют общепринятой трактовки. Практически - это очень важные вопросы.
Не менее (а, может быть, даже еще более) важный вопрос - это желудочковая аритмия. Вообще проблемы внезапной аритмической смерти, которые могут быть связаны с желудочковыми аритмиями, переходящими в фибрилляцию желудочка. Несколько реже бывает брадиаритмия, котораяугрожает асистолией сердца.
Это важнейшие проблемы современной аритмологии.
Когда мы видим больного с аритмией, первый вопрос, который при этом возникает: надо ли вообще вмешиваться, надо ли лечить эту аритмию.
С одной стороны, аритмия может ухудшать состояние, качество жизни, отягощать прогноз. Но может быть совершенно благоприятная безобидная аритмия, которая объективного вмешательства не требует.
С другой стороны, лечение аритмии может улучшать качество жизни и прогноз. Но антиаритмические препараты и, тем более, хирургические методы лечения аритмии могут оказывать серьезные нежелательные действия и тоже негативно влиять на прогноз. Врачу приходится решать, что хуже для пациента: аритмия или лечение аритмии и связанные с этим неблагоприятные эффекты.
В связи с этим очень важный вопрос: как мы решаем, показана или не показана терапия. Существуют три группы показаний:
Угрожающая жизни и отягощающая прогноз аритмия. Их называют злокачественными и потенциально злокачественными аритмиями по классификации американского автора Бейгер и соавторов.
Вторая группа показаний. Если врач видит, что аритмия оказывает негативное действие на эффективность гемодинамики. Дает дефицит пульса, вызывает явления сердечной недостаточности и так далее. Это, несомненно, объективные показатели для вмешательства при лечении аритмии.
Есть третья группа показаний. Когда объективно мы ничего не видим, но больной плохо переносит аритмию и просит врача о помощи. Это тоже показания. Но в этих случаях цель терапии будет другая.
Возможные цели лечения аритмии. Там, где она относительно благоприятна и не угрожает жизни, не отягощает гемодинамику, целью может быть уменьшение симптомов аритмии, улучшение ее переносимости. При наличии гемодинамических нарушений целью будет уменьшить эти нарушения. Если есть основания говорить об ухудшении прогноза, то прогноз должен быть модифицирован.
Последняя задача очень важна и может быть напрямую не связана с устранением аритмии и с эффективностью антиаритмической терапии. Это и сеть один из самых сложных моментов ведения больных с аритмиями сердца.
Я не буду сегодня говорить о большом разделе хирургического лечения аритмии. Для терапевтов гораздо более ближе ведение больных с аритмией с помощью медикаментозных препаратов. Среди больных, которые нуждаются в лечении аритмии, примерно 90 - 95% сегодня лечатся медикаментозно. Лишь 5 - 10% подвергаются хирургическому вмешательству.
Среди существующих антиаритмических препаратов по классификации американских авторов E. VaughanWilliams, D. Harrisson, B. Singh выделяют 4 основные класса по ведущему механизму действия. Первый класс - блокаторы натриевых каналов. Там выделяется 3 подкласса: I-A, I-B, I-C.
I-A: «Хинидин» ("Quinidine"), «Новокаинамид» ("Novocainamidum"), «Дизопирамид» ("Disopyramide") (бывший «Ритмилен», «Ритмодан», «Норпейс»). В настоящее время этот класс применяется все реже.
Этот подкласс вытесняется более новыми, более эффективными и менее токсичными препаратами, в частности, препаратами I-C класса. Основные его представители, которые используются в нашей стране: «Пропафенон» ("Propafenone") - «Пропанорм» ("Propanorm"), «Этацизин» ("Ethacyzin") и «Аллапинин» ("Allapinin"). Эти препараты мы сейчас имеем в аптеке, можем выписывать, назначать больным. Они используются чаще всего среди средств первого класса вообще.
Второй класс. Известный всем препарат группы бета-блокаторов, который чаще применяется как гипотензивные, антиангинальные препараты. Ими лечат больных с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и так далее. Но они являются и антиаритмиками. Имеют показания к назначению как антиаритмики.
Третий класс. Блокаторы калиевых каналов. Препараты, замедляющие реполяризацию. Основные из них «Амиодарон» ("Amiodarone") - «Кардерон» ("Karderon"), «Соталол» ("Sotalol") - «Цитолекс» ("Citoleks"). Другие препараты используются реже. Сейчас появился еще один препарат «Дронедарон» ("Dronedarone"), «Мультак» ("Multag"). Позже я о них скажу.
Четвертый класс препаратов. Блокаторы кальциевых каналов или антагонисты кальция. Из них наиболее важен «Верапамил» ("Verapamil") или «Изоптин» ("Isoptin"). Все многообразие антиаритмиков не вмещается в эту классификацию. Есть и другие препараты, которые обладают антиаритмическим эффектом с другими механизмами действия.
В частности, это «Дигиталис» ("Digitalis"), «АТФ» ("ATP"), «Омакор» ("Omacor"), «Кораксан» ("Coraxan") и другие препараты, имеющие несколько отличные механизмы действия.
Указанные классы препаратов имеют общий класс эффекта, что доказано многими рандомизированными исследованиями. Здесь показано обобщение ряда исследований, которые были проведены еще в прошлом веке (вконце 1990-х годов). Как влияют препараты различных четырех классов на летальность больных инфарктом миокарда.
Были получены интересные данные. Еще тогда на довольно большом количестве больных (всего анализу были подвергнуты около 100 тысяч пациентов) было показано, что бета-адрено-блокаторы при применении больным инфарктом миокарда (вне зависимости от того, есть у них аритмия или нет) способны улучшать прогноз, снижая риск смертельного исхода. С тех пор бета-блокаторы стали очень широко использоваться больными инфарктом миокарда. Их назначали всем больным при отсутствии противопоказаний.
Исследования, касающиеся «Кардерона», показали, что он способен снижать смертность лишь у больных, имеющих злокачественные желудочковые аритмии. Больные, которые перенесли фибрилляцию желудочков. Реанимированные больные. Или имеющие устойчивую желудочковую тахикардию, которая у больных инфарктом миокарда доказанно отягощает прогноз.
Антагонисты кальция оказались существенно не отличными от контрольных групп. Первый класс препаратов (в сумме I-A, I-B, I-C) показал, что больные острым инфарктом миокарда (ОИМ)имеют тенденцию ухудшать прогноз, повышая внезапную смертность.
Эти исследования (особенно исследование "Cast") получили очень большой резонанс. В исследовании "Cast" изучались препараты «Энкаинид» ("Encainid"), «Флекаинид» ("Flecainid") и «Морицизин» ("Moricivne"). Было доказано, что если больным ОИМ длительно в больших дозах давать препараты первого С класса, то это может быть сопряжено с увеличением риска внезапной смерти. С тех пор препараты первого класса стали опасаться назначать не только больным инфарктом миокарда, но и вообще больным ишемической болезнью сердца (ИБС).
Здесь надо подчеркнуть, что эти исследования "Cast-1", "Cast-2" и ряд других исследований доказали, что ОИМ и сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса являются противопоказаниями для назначения этих лекарств. Препараты применялись длительно, непрерывно, в больших дозах.
Мета-анализ исследований "Cast-1" и "Cast-2" показал, что в группе больных, у которых желудочковые аритмии удавалось легко лечить малыми дозами препаратов, летальность была ниже, чем в группе с трудноустраняемыми аритмиями и в контрольной группе.
Важно, что эти препараты применялись длительно и непрерывно, что вообще-то врачи избегают делать и должны избегать. Здесь речь не идет о применении этих препаратов для купирования пароксизмов. Эти исследования, которые показали ухудшение летальности, касаются лишь определенных ситуаций. Если мы будем говорить, что антиаритмики первого класса вообще не следует применять больным ИБС и больным с органическими заболеваниями сердца, то это равноценно тому, что будем рекомендовать не применять эти лекарства у больных с аритмиями в большинстве случаев. Это, по-видимому, было бы неправильно.
В настоящий момент можно выдвинуть такое положение. Речь идет о препаратах «Пропафенон», «Этацизин» и «Аллапинин». Рекомендуется, главным образом больным без выраженных органических изменений сердца.
Что имеется в виду под органическими изменениями сердца. Прежде всего, это выраженная сердечная недостаточность по Нью-Йоркской классификации 3-4 с низкой фракцией выброса. Фракция выброса левого желудочка менее 40%. Это острая форма ИБС. Болезни, дающие гипертрофию левого желудочка. При этом гипертрофия с толщиной стенки левого желудочка по данным ЭхКГ в поперечнике превышает 14 мм.
Если ничего этого нет, то это не есть основание для категорического отказа от применения препаратов первого С класса.
В доказательство этого можно привести исследование, проведенное в нашей стране, под названием «Простор». Препарат «Пропафенон» («Пропанорм») применялся длительно и непрерывно больным с артериальной гипертонией (АГ) и хронической ИБС. Это были больные с недостаточностью кровообращения не более второго функционального класса и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.
Препарат сравнивался с эффективностью и переносимостью «Амиодарона» ("Amiodarone").
По этому исследованию был сделан вывод, что препарат первого класса «Пропафенон» можно применять таким больным. Он не ухудшает прогноза. По переносимости он имеет преимущества у «Амиодарона». По эффективности существенно не отличается.
Препараты первого класса имеют ограничения:
- острые формы ИБС;
- выраженная сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса;
- нарушения внутрижелудочковой проводимости блокады ножек с широкимQRS;
- предсердная желудочковая блокада;
- синдром слабости синусового узла, синусовой брадикардии и так далее.
Это первый класс.
Второй класс. Бета-адрено-блокаторы. Они показаны больным ИБС. Способны улучшить прогноз. Имеют серьезные ограничения. У многих больных мы их не можем применить из-за сердечно-сосудистых побочных эффектов: брадикардии, блокады, выраженной сердечной недостаточности, нарушения периферического артериального кровотока. Внесердечных побочных эффектов: бронхоспазмы, нарушения углеводного обмена, нарушения эректильной функции и другие побочные эффекты бета-блокаторов, которые не дают их применять тем больным, которым нам бы хотелось.
Третий класс препаратов. В последние годы довольно много говорилось, что из них самый безопасный новый препарат «Дронедарон» («Мультак»). В качестве доказательства этого называются данные исследования "Athena". Оно показало снижение сердечно-сосудистой смертности на большой группе больных по сравнению с контрольной группой у больных без выраженной сердечной недостаточности.
Другие исследования, в частности "Andromeda", показали увеличение летальности по сравнению с контрольной группой у больных с выраженной сердечной недостаточностью.
Недавно проведенное исследование "Pallas" показало увеличение летальности у больных с фибрилляцией предсердий. В связи с этим препарат «Дронедарон» не рекомендован больным с сердечной недостаточностью и постоянной фибрилляцией предсердий.
«Амиодарон» - очень эффективный, хорошо изученный препарат. Доказаны его полезные свойства у больных как с суправентрикулярными, так и с желудочковыми аритмиями. Однако он имеет довольно большое число ограничений. Они связаны с нарушением функции щитовидной железы, с аритмогенным эффектом из-за удлинения QT-интервала, брадикардией, атриовентрикулярной (АВ) блокадой, легочными побочными действиями, нежелательными токсическими действиями на печень и другими побочными эффектами.
Препарат «Цитолекс» третьего класса «Соталола». Как неселективный бета-блокатор, он обладает побочными эффектами, характерными для этого класса препаратов. Артериальная гипотензия, удлинение интервала QT, брадикардия, АВ блокада.
Четвертый класс препаратов. В основном, у нас используется «Верапамил». Имеет специфические противопоказания:
- синдром предвозбуждения желудочков (WPW);
- сердечная недостаточность;
- артериальная гипотония;
- A-V блокада;
- брадикардия.
Таким образом, все применяемые на сегодняшний день препараты имеют достаточно значимые ограничения, которые не позволяют широко их назначать (так, как нам бы хотелось для лечения аритмии сердца).
Какие есть перспективы. Как снизить риск побочных эффектов антиаритмических препаратов. Во-первых, при назначении необходимо очень скрупулезно учитывать показания, противопоказания и возможные побочные эффекты.
Во-вторых, надо использовать препараты у конкретного больного, имеющие минимальный риск побочных эффектов. Оценка возможного побочного эффекта для нас более приоритетна, чем эффективность антиаритмической терапии.
Допустим, у больных ИБС при лечении желудочковых экстрасистол мы предпочитаем назначать препараты, обладающие лечебным эффектом именно при этом заболевании. В частности, бета-адрено-блокаторы, несмотря на то, что их антиаритмическая эффективность ниже, чем у препаратов первого или третьего класса.
Мы стремимся подбирать минимальные эффективные дозы, не наращивая их до максимальных, что значительно повышает риск побочных эффектов. По возможности избегаем длительного непрерывного использования этих препаратов, как было сделано в исследовании "Cast".
Течение аритмии в большинстве случаев позволяет избегать длительного непрерывного приема, назначая их короткими курсами по мере надобности.
Одним из новых направлений в лечении аритмии является разработка и внедрение в практику препаратов, оказывающих минимальные побочные эффекты, но обладающих антиаритмическим действием. Одним из таких препаратов является рецептурная форма omega-3 жирных кислот. Эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот в виде препарата «Омакор».
На сегодняшний день этот препарат оказывает доказанный антиаритмический эффект. Возможные механизмы этого действия. Здесь надо дать пояснение. Этот препарат, хоть и имеет доказанный антиаритмический эффект, но этот эффект не имеет непосредственных быстрых проявления, как у других антиаритмиков.
С помощью «Омакора» мы не можем купировать, например, пароксизм фибрилляции предсердий, пароксизм тахикардии, быстро устранить экстрасистолию. Он начинает свое действие по мере увеличения этих omega-3 полиненасыщенных жирных кислот в плазме крови и клетках миокарда. Это накопление происходит с течением времени. Где-то на второй-третьей неделе достигаем максимума. Это важное свойство.
Но обладая антиаритмическими свойствами, этот препарат обладает минимальными побочными действиями по частоте и проявлениям сопоставимо с плацебо.
Какие доказательства его антиаритмического действия. Был целый ряд исследований, как за рубежом, так и в нашей стране. Они показали, что если сочетать «Омакор» с антиаритмиками…
В исследовании Nodari и соавторов у больных с пароксизмами фибрилляции предсердий. Если добавить «Омакор» к «Амиодарону», то эффективность профилактической терапии значительно и достоверно повышается. Такие исследования были проведены не только за рубежом (во Франции и Италии), но и в нашей стране (в Санкт-Петербурге, Новосибирске и других городах).
Очень большое исследование было проведено "Gissi-Prevention". 11 тысяч пациентов с инфарктом миокарда. Все они принимали стандартную, рекомендованную таким больным терапию. Бета-адрено-блокаторы, ингибиторы АПФ, дезагреганты, «Аспирин» ("Acetylsalicylicacid") и статины. В опытной группе был добавлен «Омакор».
В настоящее время имеются результаты по продолжительности через 3 года после начала исследования. Здесь опубликованы исследования в течение года. Было показано достоверное снижение общей смертности и снижение внезапной смерти на 45%. Это дало основание включить «Омакор» как препарат, который рекомендован больным острым инфарктом миокарда в комплекс со стандартной терапии. Больным, у которых имеется повышенный риск внезапной антиаритмической смерти. В том числе, больным сердечной недостаточностью.
Проведено специальное исследование "Gissi-HF". На 7000 больных с сердечной недостаточностью различной этимологии применялась стандартная терапия сердечной недостаточности. Это ингибиторы АПФ, диуретики и так далее. Опытной группе добавлялся «Омакор».
В результате, было получено достоверное снижение смертности по причине желудочковых аритмий, снижение общей смертности и снижение госпитализации по поводу желудочковых аритмий. Это дало основание считать «Омакор» средством, пригодным для лечения больных сердечной недостаточностью.
На сегодняшний день мы действительно не имеем антиаритмиков, которые можнотак эффективно назначать больным этой категории (сердечной недостаточность). Первый класс противопоказан. Четвертый класс противопоказан. Второй класс (бета-блокаторы) показан на ранних стадиях, но антиаритмическая эффективность там небольшая. Третий класс прогноз не улучшал («Амиодарон» у этой категории больных) в отличие от данных этого исследования («Омакор»).
Таким образом, было доказано, что «Омакор» обладает достаточно высокой эффективностью в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий. В частности, в комбинации с препаратами первого и третьего класса. Было доказано, что его использование целесообразно у больных с сердечной недостаточностью и риском внезапной смерти. В том числе, у больных инфарктом миокарда.
Особенно важно, было показано, что частота побочных действий сопоставима с плацебо. Это не вредный препарат.
В заключение мне хотелось бы подчеркнуть, что мы лечим не аритмию, не симптомы. Мы лечим пациента, страдающего определенной болезнью. Мы стремимся лечить саму болезнь. Препараты системного действия типа ингибитора АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина, статинов (о чем сегодня шла речь) и omega-3 полиненасыщенных жирных кислот - это лечение не столько симптома, сколько причины самого заболевания, к чему мы и должны стремиться.
Читайте также: