Сульфониламиды, зивокс и синерцид для лечения заболеваний уха, горла, носа

Обновлено: 03.05.2024

К неудачам антибиотикотерапии приводят неправильный выбор препарата, дозы, пути введения. К сожалению, антибиотики нередко назначают, не задумываясь о наиболее вероятном возбудителе, его чувствительности к противомикробным средствам, не учитывая результаты, полученные в контролированных клинических исследованиях.

Согласно принципам рациональной антимикробной терапии, при инфекционных заболеваниях в большинстве случаев назначается эмпирическая терапия (т. е. антибиотик выписывается, основываясь на диагнозе и без предварительных микробиологических исследований). Эмпирическая терапия не остается постоянной — она меняется вслед за чувствительностью микробов (которая постепенно снижается).

Проблема резистентности микроорганизмов оказывает пагубное влияние на здравоохранение и всемирную экономику, и главной целью борьбы с этой проблемой является сохранение человечества.

Основная причина развития устойчивости микробов — ненадлежащее применение антимикробных средств:

в случае заболеваний, при которых они изначально неэффективны;

при самостоятельном выборе антибиотика пациентом-непрофессионалом;

при несоблюдении предписанного врачом режима приема антибиотика;

при излишнем (когда они уже (или еще) не нужны) назначении антибиотиков специалистами.

Итак, выбор антибиотика зависит от инфекционного заболевания. Этиотропная терапия (после микробиологического определения возбудителя и его чувствительности к антибиотикам) обычно назначается лишь при неудаче эмпирической.

В лечении предпочтительны наиболее эффективные, приемлемые по цене и наименее токсичные антибиотики. Выбор зависит от локализации инфекции (антибиотик должен поступать в ее очаг). При наличии энтеральных и парентеральных форм у одного и того же антибиотика выбор диктуется тяжестью заболевания. При более тяжелой инфекции — парентерально, в менее тяжелых случаях достаточно назначения препаратов внутрь (ступенчатая терапия — переход от парентеральных форм к пероральным).

Учитывается состояние организма больного: иммунитет, функция печени, почек, беременность, возраст и др. Предпочтительно назначение антибиотиков максимально узкого спектра, чтобы не подавлять нормальную микрофлору организма. Комбинируются антибиотики для усиления эффекта, профилактики устойчивости с учетом возможности осложнений (аллергия, токсичность, суперинфекции вследствие дисбактериоза).

Необходимо правильно подобрать:

разовую и курсовую дозы химиотерапевтического средства;

частоту введения;

длительность курса (оценивать лечебный эффект следует только после 3-4 дней);

химиотерапия должна назначаться до полного клинического выздоровления (обычно все дни болезни плюс 1-2 дня после исчезновения симптомов).

Несмотря на то что эмпирический выбор антибиотиков положен в основу их назначения, бактериологическое исследование, когда это представляется возможным, должно обязательно проводиться. Помимо прямой пользы для данного пациента, например, при неэффективности стартовой терапии и необходимости смены антибиотиков, это позволит получать и накапливать эпидемиологические данные о структуре возбудителей и, что наиболее важно, их чувствительности к антибиотикам.

Основными бактериальными возбудителями острых инфекций в оториноларингологии являются пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). Гораздо реже выделяют моракселлу (Мoraxella catarrhalis), β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, S. pyogenes).

Дети до 2 лет с острым средним отитом, по мнению большинства специалистов, должны получать антибиотики во всех случаях. Если состояние ухудшается через 24 ч, то это может свидетельствовать о развитии гнойных осложнений, требующих немедленного обращения к врачу. При инфекциях лор-органов у детей старше 2 лет без выраженных симптомов интоксикации, болевого синдрома, температуры выше 38 °С в течение суток можно ограничиться симптоматической терапией. Однако при сохранении симптомов или отсутствии улучшения в течение 24 ч необходимо назначить антибиотики.

При использовании местных деконгестантов (МД) более 5 дней развивается медикаментозный ринит. Поэтому западные рекомендации не разрешают использовать МД даже более 3 дней. Отечественные клинические протоколы разрешают (например, при синусите — в течение 5-7 дней).

Также следует учитывать, что попытки заменить прием антибиотиков внутрь местными антибактериальными препаратами или препаратами с иммуностимулирующей активностью, декларируемой производителями, представляются необоснованными, так как нет достоверных клинических данных, показывающих эффективность этих препаратов.

Принимая во внимание важность проблемы рациональной антибиотикотерапии, в Беларуси приняты соответствующие нормативные документы. Это приказ Минздрава «О мерах по снижению антибактериальной резистентности микроорганизмов», который содержит таблицы по эмпирической терапии бактериальных инфекций. Издаются и обновляются стандарты лечения инфекций, относящихся к отдельным врачебным дисциплинам.

Например, по лор-болезням имеется Клинический протокол от 25.05.2018 № 46 «Диагностика и лечение пациентов (детское население) с болезнями уха, горла и носа» и Клинический протокол от 01.06.2017 № 49 «Диагностика и лечение пациентов с оториноларингологическими заболеваниями» (взрослое население). Однако из-за развития резистентности микробов протоколы неминуемо обречены на отставание от реальной жизни, поэтому врачи-специалисты должны вести постоянный мониторинг медицинской литературы.

Эмпирическая антибиотикотерапия острых синуситов

Этиология синусита определяется главным образом пневмококком и гемофильной палочкой (по 1/3 случаев), также присутствуют вирусы (15-18 %), моракселла (9 %), золотистый стафилококк (10 %), анаэробы (6 %), БГСА (2 %). Наиболее часто встречается неинфекционный синусит (воспаление, аллергия) вследствие нарушения оттока из пазух. Лечение — промывание солевым раствором. Критерии для назначения антибиотиков: лихорадка, боль, гнойное отделяемое из носа, отсутствие улучшений без антибиотика в течение 10 дней.

Далее приведены стандарты лечения острых инфекций лор-органов по клиническим протоколам, упомянутым выше. Для большей наглядности после описания лечения из отечественных клинических протоколов в квадратных скобках приведены стандарты лечения соответствующих заболеваний, принятые в США.

Дети. Клинический протокол от 25.05.2018 № 46 рекомендует:

Амоксициллин 40 мг/кг/сут внутрь в 3 приема в течение 7-10 дней [амоксициллин 90 мг/кг/сут в 2 приема в течение 10-14 дней] или амоксициллин/клавулановая кислота 40-45 мг/кг/сут (по амоксициллину) внутрь в 2-3 приема 7-10 дней [амоксициллин/клавулановая кислота 45 мг/кг/сут используется только при уверенности в отсутствии устойчивой флоры, в остальных случаях — 90 мг/кг/сут за 2 приема в течение 10-14 дней].

При аллергии на бета-лактамные антибиотики — пенициллины: азитромицин 10 мг/кг/сут за 1 прием 3-5 дней или кларитромицин15 мг/кг/сут внутрь 2 раза в сутки 5-7 дней [макролидов следует избегать из-за частой резистентности микробной флоры]. Также зарубежные источники указывают, что у детей при аллергии (нафилактоидные реакции) на пенициллины применяют клиндамицин 30-40 мг/кг/сут за 3 приема в течение 10-14 дней.

Однако при подозрении на наличие гемофильной палочки или моракселлы, устойчивой к клиндамицину, надо добавлять второй антибиотик (пероральные цефалоспорины). Если присутствует аллергия на пенициллины, но без симптомов анафилаксии, то детям назначают цефподоксим 10 мг/кг/сут за 2 приема. Вспомогательное лечение — назальные деконгестанты курсом до 3 дней, солевые орошения, в то же время не прослеживается четкого положительного результата от назначения назальных стероидов и антигистаминных средств.

Взрослые. Клинический протокол от 01.06.2017 № 49 рекомендует:

Амоксициллин по 500 мг 3-4 раза в сутки внутрь 7-10 дней [в рекомендациях США он есть только для детей], амоксициллин/клавулановая кислота по 1 г 2 раза в сутки внутрь 7-10 дней [в зарубежных рекомендациях — по 2 г 2 раза в сутки 5-7 дней].

Цефалоспорины 2-3-го поколения: цефуроксим аксетил по 250-500 мг 2 раза в сутки внутрь 7 дней, цефиксим по 400 мг 1 раз в сутки внутрь 7-14 дней [из 3-го поколения цефалоспоринов в зарубежных рекомендациях присутствуют также цефподоксим (200 мг 2 р/сут), цефдинир и цефпрозил].

Макролиды (например, азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки внутрь 5 дней, кларитромицин по 0,5-1,0 г 1-2 раза в сутки внутрь 5-7 дней) [из-за очень распространенной резистентности микробов к макролидам в США они не рекомендуются в качестве препаратов выбора].

Хинолоны 3-4-го поколения (левофлоксацин по 0,5 г однократно в сутки, курс от 10 до 14 дней, моксифлоксацин) [хинолоны применяются как препараты резерва (при анафилактоидных реакциях на пенициллины или при отсутствии результатов после 3 дней лечения); левофлоксацин в дозе 750 мг курсом 5 дней эквивалентен левофлоксацину 500 мг 14 дней; хинолоны 4-го поколения: моксифлоксацин 400 мг/сут].

За рубежом возможно также лечение доксициклином 100 мг 2 р/сут и (тяжелого синусита) цефтриаксоном.

Резерв (MRSA) — оксазолидиноны (например, линезолид по 600 мг 2 раза в сутки внутрь 10 дней).

Примечание. Следует особо отметить, что в США на ранних этапах лечения острого синусита придают огромное значение промыванию слизистой оболочки носа солевыми растворами, т. к. это способствует восстановлению оттока из пазух.

Эмпирическая антибиотикотерапия острых тонзиллитов/фарингитов

Дети. По отечественным клиническим протоколам лечение проводится аналогично лечению синуситов, т. е. из пенициллинов используют амоксициллин или амоксициллин/клавуланат, а также макролиды.

Зарубежные рекомендации (при предполагаемой стрептококковой этиологии): пенициллины — амоксициллин 50 мг/кг/д 1 р/д (max 1 000 мг/д) в течение 10 дней или феноксиметилпенициллин — детям до 12 лет 25-50 мг/д за 3-4 приема в течение 10 дней, детям >12 лет — доза взрослых. Макролиды — азитромицин 12 мг/кг 1 р/д 5 дней, кларитромицин 15 мг/д за 2 приема 10 дней. (По отечественным протоколам: азитромицин 10 мг/кг/д, а кларитромицин принимают 5-7 дней).

Пероральные цефалоспорины (зарубежные рекомендации, в отечественных протоколах цефалоспоринов для эмпирической терапии нет) — при остром или рецидивирующем заболевании стрептококковой этиологии: цефдинир (7 мг/кг 2 р/д в течение 5 дней) или цефподоксим (10 мг/кг/д за 2 приема 5 дней).

Взрослые. в отечественных клинических протоколах антибиотики для системного применения не упоминаются. Согласно зарубежным рекомендациям, пенициллины: бензатинпенициллин 1,2 млн ЕД в/м однократно или феноксиметилпенициллин 500 мг 2 р/д в течение 10 дней или макролиды (азитромицин 500 мг 1 р/д 3 дня, кларитромицин 250 мг 2 р/д 10 дней) или цефалоспорины — цефдинир (300 мг 2 р/д 5 дней) либо цефподоксим (100 мг 2 р/д 5 дней).

Примечания.

1. При стрептококковой этиологии у детей и взрослых в США также применяют все пероральные цефалоспорины 2-го поколения. Курс лечения: 4-6 дней.

2. При наличии анаэробной инфекции Fusobacterium necrophorum назначается амоксициллин/клавуланат или клиндамицин (детям — 20-30 мг/д за 3 приема, взрослым — 300 мг 3 р/д 10 дней) либо метронидазол. Макролиды при Fusobacterium necrophorum неэффективны!

3. Важно не спутать острый тонзиллит/фарингит (при нем сохранена чувствительность флоры к пенициллинам, разрушающимся бета-лактамазой) с рецидивирующим.

Эмпирическая антибиотикотерапия острого среднего отита (ОСО)

Взрослые. Клинический протокол от 01.06.2017 № 49 рекомендует:

Амоксициллин/клавулановая кислота по 1 г 2 раза в сутки внутрь 7-10 дней [по 2 г 2 р/д].

Цефалоспорины 2-го и 3-го поколения упоминаются только при хроническом гнойном отите: пероральные (цефуроксим аксетил 250-500 мг 2 раза в сутки 7 дней или цефиксим 400 мг в сутки 7-14 дней). При ОСО детализации выбора цефалоспоринов в клиническом протоколе нет, присутствует фраза «стартовая терапия бета-лактамные антибиотики». [Выбор пероральных цефалоспоринов в США более широкий.

Кроме вышеперечисленных также цефподоксим, цефдинир, цефпрозил. Следует учесть, что пероральные цефалоспорины рекомендуют только при отсутствии приема антибиотиков в предыдущий месяц. В ином случае предпочтителен цефтриаксон в/м. Цефтриаксон в США назначают по 1 г/д 3 дня. Перорально антибиотики принимают 5-7 дней, а при тяжелых формах ОСО и у детей < 2 лет — 10 дней].

Макролиды (например, азитромицин внутрь 500 мг 1 р/сут 5 дней) [в США из-за широкой распространенности резистентных штаммов пневмококка и гемофильной палочки их рекомендуют только при невозможности назначить бета-лактамы].

Хинолоны 3-го поколения (левофлоксацин по 0,5 г однократно в сутки, курс от 10 до 14 дней) [левофлоксацин может применяться в большей дозе (750 мг) и коротким курсом (5 дней); высокоэффективный препарат резерва].

Дети. Согласно отечественным протоколам, у детей острый средний отит лечится подобно синуситу и тонзиллофарингиту [зарубежные рекомендации — см. лечение ОСО у взрослых].

Выводы. Согласно современной мировой практике, при антибиотикотерапии острых инфекций лор-органов стартовая терапия в большинстве случаев — амоксициллин/клавуланат в высоких дозах. В то же время макролиды постепенно теряют значение при этих инфекциях из-за развития к ним устойчивости микробной флоры. Важную роль в качестве альтернативы стартовой терапии (в т. ч. у детей) играют пероральные цефалоспорины 2-го (цефуроксим аксетил и др.) и 3-го поколения (цефподоксим и др.).

При проведении антибиотикотерапии, согласно зарубежным рекомендациям, прослеживается тенденция увеличения разовой и суточной дозы препаратов (но не длительности курса лечения!). Тяжелые формы острых лор-инфекций успешно лечатся цефтриаксоном и фторхинолонами — хинолонами 3-го (левофлоксацин) или 4-го (моксифлоксацин) поколения.

Пациентка Д., 36 лет, в анамнезе начиная со студенческих лет 5 эпизодов острого синусита (всегда лечилась амоксициллином/клавуланатом), заболела острым средним отитом. Назначение амоксициллина/клавуланата 10-дневным курсом по 1 г 2 р/д оказалось неэффективным — сохранялись субфебрильная температура и болевые ощущения в области правого уха.

Назначение макролида (азитромицин 500 мг 1 р/д в течение 5 дней) также оказалось безуспешным. Тогда ей был рекомендован левофлоксацин (750 мг 1р/д в течение 5 дней). Он оказался эффективен — симптомы отита исчезли уже на второй день лечения.

Из этого случая можно сделать вывод о формировании устойчивости микробной флоры не только к макролидам, но и к амоксициллину/клавуланату при его повторных назначениях у пациентов с лор-инфекциями.

Сульфаниламид (Sulfanilamidum)

Относится к сульфаниламидным ЛС короткого действия. Сульфаниламид — белый кристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса со сладким послевкусием. Легко растворим в кипящей воде (1:2), трудно — в этаноле (1:37), растворим в растворах соляной кислоты, едких щелочей, ацетоне (1:5), глицерине, пропиленгликоле; практически нерастворим в эфире, хлороформе, бензоле, петролейном эфире. Молекулярная масса — 172,21.

Применяется также в виде метансульфата натрия (Стрептоцид растворимый) — белый кристаллический порошок; растворим в воде, практически нерастворим в органических растворителях.

Фармакология

Механизм противомикробного действия сульфаниламида связан с антагонизмом ПАБК , с которой он имеет химическое сходство. Сульфаниламид захватывается микробной клеткой, препятствует включению ПАБК в дигидрофолиевую кислоту и, кроме того, конкурентно угнетает бактериальный фермент дигидроптероатсинтетазу (фермент, ответственный за встраивание ПАБК в дигидрофолиевую кислоту), в результате нарушается синтез дигидрофолиевой кислоты, уменьшается образование из нее метаболически активной тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для образования пуринов и пиримидинов, останавливается рост и развитие микроорганизмов (бактериостатический эффект).

Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков (в т.ч. стрептококков, пневмококков, менингококков, гонококков), Escherichia coli, Shigella spp., Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Yersinia pestis, Chlamydia spp., Actinomyces israelii, Toxoplasma gondii.

При местном применении способствует быстрому заживлению ран.

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ . C_max в крови создается через 1-2 ч и снижается на 50% обычно менее чем за 8 ч. Проходит через гистогематические, включая ГЭБ , плацентарный барьеры. Распределяется по тканям, через 4 ч обнаруживается в спинно-мозговой жидкости. В печени ацетилируется с потерей антибактериальных свойств. Выводится преимущественно (90-95%) почками.

Информация о канцерогенном, мутагенном действии и влиянии на фертильность при длительном использовании у животных и человека отсутствует.

Раньше сульфаниламид применяли внутрь для лечения ангины, рожистого воспаления, цистита, пиелита, энтероколита, профилактики и лечения раневой инфекции. Сульфаниламид (Стрептоцид растворимый) в прошлом использовали в виде 5% водных растворов для в/в введения, которые готовили ex tempore; в настоящее время используют только в виде линимента для наружного применения.

2.5.2.2. Сульфаниламидные препараты

Сульфаниламиды - противомикробные средства, производные амида сульфаниловой кислоты (белый стрептоцид). Их открытие подтвердило предвидение П.Эрлиха о возможности селективного поражения микроорганизмов цитотоксическими веществами резорбтивного действия. Первый препарат этой группы пронтозил (красный стрептоцид) предупреждал гибель мышей. зараженных десятикратной летальной дозой гемолитического стрептококка.

На основе молекулы сульфаниламида во второй половине 30-х годов было синтезировано много других соединений (норсульфазол, этазол, сульфазин, сульфацил и др.). Появление антибиотиков снизило интерес к сульфаниламидам, однако клинического значения они не потеряли, в настоящее время широко используются "долгодействующие" (сульфапиридазин, сульфален и др.) и особенно комбинированные препараты (ко-тримоксазол и его аналоги, в состав которых помимо сульфаниламида входит триметоприм). Препараты имеют широкий спектр противомикробного действия (грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторые простейшие - возбудители малярии и токсоплазмоза, патогенные грибы - актиномицеты и др.).

Сульфаниламиды делятся на следующие группы:

1. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте и быстро выводящиеся почками: сульфатиазол (норсульфазол), сульфаэтидол (этазол), сульфадимидин (сульфадимезин), сульфакарбамид (уросульфан ).

2. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте, но медленно выводящиеся почками (долгодействующие): сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин), сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален.

3. Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и действующие в просвете кишечника: фталилсульфатиазол (фталазол), сульфагуанидин (сульгин), фталилсульфапиридазин (фтазин), а также сульфаниламиды, конъюгированные с салициловой кислотой - салазосульфапиридин, тесалазин (салазопиридазин), салазодиметоксин.

4. Препараты для местного применения: сульфаниламид (стрептоцид), сульфацетамид (сульфацил-натрий), сульфадиазин серебра (сульфаргин)- последний, растворяясь, высвобождает ионы серебра, обеспечивающие антисептический и противовоспалительный эффект.

5. Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), содержащий триметоприм с сульфаметоксазолом или сульфамонометоксин с триметопримом (сульфатон), являются также противомикробными средствами с широким спектром действия.

Первая и вторая группы, хорошо всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте, применяются для лечения системных инфекций; третья - для лечения кишечных заболеваний (препараты не всасываются и действуют в просвете пищеварительного тракта); четвертая - местно, а пятая (комбинированные препараты с триметопримом) эффективно действуют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечных заболеваниях.

Механизм действия. Сульфаниламиды вызывают бактериостаз . Они являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты (ПАБК), необходимой микроорганизмам для синтеза фолиевой кислоты: последняя в коферментной форме (дигидрофолиевой, тетрагидрофолиевой кислот) участвует в образовании пуриновых и пиримидиновых оснований, обеспечивающих рост и развитие микроорганизмов. Сульфаниламиды близки по химическому строению к ПАБК и поэтому захватываются микробной клеткой вместо ПАБК. В результате останавливается синтез фолиевой кислоты. Клетки человека не способны синтезировать фолиевую кислоту (она поступает с пищей), чем и объясняется избирательность антимикробного действия этих препаратов. Сульфаниламиды не влияют на бактерии, сами образующие ПАБК. В присутствии гноя, крови, продуктов разрушения тканей, содержащих большое количество ПАБК, препараты не эффективны. Лекарственные средства, которые в результате биотрансформации образуют ПАБК (новокаин, дикаин), являются антагонистами сульфаниламидов.

Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), сульфатон, в состав которых, кроме сульфаниламидных препаратов (сульфаметоксазол, сульфамонометоксин), входит триметоприм, являются высокоактивными антибактериальными средствами. Триметоприм, ингибируя редуктазу дигидрофолиевой кислоты, блокирует ее переход в активную тетрагидрофолиевую кислоту. Поэтому при введении комбинированных сульфаниламидных препаратов тормозится не только синтез фолиевой кислоты, но и ее превращение в активный кофермент (тетрагидрофолат). Препараты обладают бактерицидной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Основной путь введения сульфаниламидов - через рот. В тонком кишечнике они быстро и полно всасываются (кроме утяжеленных препаратов - фталазол, фтазин, салазосульфаниламиды, назначаемых при кишечной инфекции), в крови связываются с белками плазмы, а затем, постепенно освобождаясь из связи, начинают проявлять противомикробное действие, антимикробной активностью обладает только свободная фракция. Почти все сульфаниламиды хорошо проходят тканевые барьеры, в том числе гепатогематический, гематоэнцефалический, плацентарный. В печени биотрансформируются, часть выделяется в желчь (особенно долгодействующие, с успехом поэтому применяемые при инфекциях желчевыводящих путей.

Основной путь биотрансформации сульфаниламидов - ацетилирование. Ацетилированные метаболиты теряют антибактериальную активность, плохо растворимы, в кислой среде мочи могут образовывать кристаллы, которые повреждают или закупоривают почечные каналы. При инфекции мочевых путей назначают сульфаниламиды, малоацетилирующиеся и выделяющиеся с мочой в свободной форме (уросульфан, этазол).

Другой путь биотрансформации - глюкуронидация. Большинство долгодействующих препаратов (сульфадиметоксин, сульфален) теряют активность, связываясь с глюкуроновой кислотой. Образующиеся глюкурониды хорошо растворимы (отсутствует опасность кристаллурии).

Однако их назначение в раннем возрасте весьма опасно, так как функциональная незрелость глюкуронилтрансферазы (катализатор глюкуронидации) приводит к накоплению сульфаниламида в крови и интоксикации. Выделяются сульфаниламиды и продукты их биотрансформацин главным образом с мочой. При заболевании почек экскреция замедляется - могут возникнуть токсические эффекты.

Несмотря на выраженную избирательность действия, сульфаниламидные препараты дают многочисленные осложнения: аллергические реакции, поражение паренхиматозных органов (почек, печени), нервной системы, крови и кроветворных органов. Частое осложнение - кристаллурия как результат кристаллизации сульфаниламидов и их ацетилированных метаболитов в почках, мочеточниках, мочевом пузыре. Выпадая в осадок, они образуют песок, камни, раздражающие почечную ткань, закупоривающие мочевые пути и приводящие к почечным коликам. Для профилактики назначают обильное питье, снижают кислотность мочи (для подщелачивания мочи назначают цитраты или гидрокарбонат натрия). Очень эффективно использование комбинаций, состоящих из 2-3 сульфаниламидов (вероятность кристаллурии снижается в 2-3 раза).

Осложнения со стороны крови проявляются цианозом, метгемоглобинемией, гемолитической анемией, лейкопенией, агранулоцитозом.

Цианоз развивается вследствие блокады карбоангидразы эритроцитов, это затрудняет отдачу углекислоты и оксигенирование гемоглобина. Угнетение активности пероксидаз и каталаз способствует накоплению в эритроцитах перекисей и последующему окислению железа гемоглобина (метгемоглобин). Эритроциты, содержащие сульфагемоглобин, теряют осмотическую стойкость и лизируются ( гемолитическая анемия).

В костном мозге под влиянием сульфаниламидов может наблюдаться повреждение кровообразующих клеток, что приводит к развитию агранулоцитоза, анемии апластического характера.

Образование клеточных элементов крови происходит при обязательном участии фолиевой кислоты, которую организм получает с пищей, либо в качестве продукта жизнедеятельности сапрофитной микробной флоры кишечника: сульфаниламиды при длительном применении угнетают сапрофитные микроорганизмы кишечника, а если при этом имеет место недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей, то может возникнуть апластическая анемия.

Возникновение лейкопении объясняется блокадой цинксодержащих ферментов, которые в большом количестве содержатся в лейкоцитах. Имеет значение и непосредственное токсическое влияние сульфаниламидов на лейкоциты, как производных анилина.

Действие сульфаниламидов на центральную нервную систему проявляется в виде головокружений, головных болей, замедления реакций, депрессии. Возможны поражения периферической нервной системы в виде невритов, полиневритов (гиповитаминоз В₁, нарушение ацетилирования холина).

Сульфаниламиды, особенно бактрим, нельзя назначать беременным женщинам, так как эти препараты обладают тератогенным действием, создают опасность для внутриутробного развития плода. Кормящие женщины не должны принимать сульфаниламиды, так как они выводятся с молоком.

Хотя значение сульфаниламидов для клинической практики в последнее время снизилась из-за большого количества устойчивых штаммов, комбинированные препараты по-прежнему широко применяются: высокая антибактериальная активность, медленно развивается устойчивость, низкий процент осложнений. Используются они при мочевых и кишечных инфекциях, заболеваниях дыхательных путей (бронхиты, отиты, синуситы), ко-тримоксазол назначают больным СПИДом при пневмоцистной пневмонии, которая является основной причиной смерти таких пациентов.

При местном применении надо помнить; что препараты действуют только в чистой ране, так как присутствие гноя, некротических тканей, крови содержит большое количество ПАБК, что тормозит антибактериальную активность сульфаниламидов. Поэтому надо предварительно обработать рану, промыть перекисью водорода и другими антисептиками, а затем наносить препарат. Кроме того, сульфаниламиды тормозят образование грануляций, поэтому в период заживления раны их надо заменить другими местными средствами.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими (системными) антибактериальными средствами, которые нашли широкое применение в практической медицине. С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, их использование несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев успешно назначаются при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Сульфаниламиды подавляют рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых простейших (возбудители малярии, токсоплазмоза), хламидий (при трахоме, паратрахоме). Их действие связано главным образом с нарушением образования необходимых для развития микроорганизмов фолата и дигидрофолата, в молекулу которых входит пара-аминобензойная кислота: сульфаниламиды близки по химическому строению к пара-аминобензойной кислоте, они захватываются микробной клеткой вместо пара-аминобензойной кислоты и тем самым нарушают течение в ней обменных процессов.

По времени циркуляции в организме после однократного приема сульфаниламиды разделяют на 4 группы: а) короткого действия (сульфаниламид, сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин и др.); б) среднего действия (сульфадиазин и др.); в) длительного действия (сульфаметоксипиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.); г) сверхдлительного действия (сульфален и др.). Почти 65-летний период применения обусловил появление большого количества микробных штаммов, устойчивых к сульфаниламидам. Преодолеть устойчивость удается, сочетая сульфаниламиды с триметопримом. Последний ингибирует дигидрофолат-редуктазу и тормозит превращение появившейся в микробной клетке (несмотря на присутствие сульфаниламидов) дигидрофолиевой кислоты в ее коферментную форму — тетрагидрофолиевую, блокируется перенос одноуглеродистых фрагментов в синтезе пуринов и пиримидинов, результатом чего становится нарушение продукции РНК и ДНК. Созданы эффективные комбинированные препараты, содержащие сульфаниламиды в сочетании с триметопримом. Из сульфаниламидных препаратов системного действия в настоящее время используются ко-тримоксазол, сульфадиметоксин, сульфален.

По химической структуре к сульфаниламидам достаточно близки так называемые сульфоны (дапсон, соласульфон и др.) Они активны по отношению к лепрозным микобактериям и применяются для лечения проказы.

Постковидный синдром в практике врача-оториноларинголога

Все больше внимания уделяется долгосрочным последствиям COVID-19. На девятом съезде оториноларингологов Республики Беларусь о постковидном синдроме в практике лор-врачей рассказала доцент кафедры оториноларингологии БелМАПО, кандидат мед. наук Жанна Романова.

Сегодня Жанна Григорьевна отвечает на вопросы корреспондента «Медвестника» о постковидном синдроме, с которыми сталкиваются врачи-оториноларингологи. Выступая на съезде, вы говорили, что, по международным данным, до 20 % пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, страдают от долгосрочных симптомов, длящихся до 12 недель, а в 2,3 % случаев и дольше…

Недавние исследования показывают, что значительное число пациентов испытывают длительные постковидные симптомы, характер и продолжительность которых все еще остаются неопределенными.

В настоящее время 35 % пациентов, которые перенесли COVID-19 легкой степени, не возвращаются к исходному уровню здоровья после окончания заболевания. 87,4 % пациентов с COVID-19 сообщили о сохранении по крайней мере одного симптома. При этом заметное снижение качества жизни отмечали 44,1 % пациентов.

Каковы же наиболее стойкие симптомы, сохраняющиеся у тех, кто переболел коронавирусной инфекцией?

Пост-COVID-синдром — новая клиническая форма, которая в контексте инфекции SARS-CoV-2 у взрослых внесена в МКБ-10 под кодом рубрики U09.9. Постковидный синдром определяется признаками и симптомами, которые длятся свыше 12 недель, необъяснимы альтернативным диагнозом, способны меняться со временем, исчезать и вновь возникать, затрагивая многие системы организма у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию.

К наиболее стойким симптомам относятся утомляемость (сохраняется у 92 % пациентов), потеря концентрации внимания или памяти (74 %), слабость (68 %), стойкие, резистентные к обезболивающей терапии головные боли (65 %), головокружение (64 %).

Если говорить о долгосрочных симптомах, то это проблемы, возникающие волнообразно или на постоянной основе: одышка, неполный вдох, тяжесть за грудиной; боли в мышцах, суставные боли; потеря волос, выпадение зубов; кожные реакции (сыпь, обширные крапивницы, капиллярные сетки). Кроме того, это резкие скачки давления и пульса; «туман в голове», дезориентация в пространстве, нарушения сна, тревога и панические атаки; расстройства желудочно-кишечного тракта, диарея; продолжительное повышение или понижение температуры тела либо колебания температуры.

Возможно, вклад в патогенез осложнений заболевания вносит антифосфолипидный синдром — это обусловлено тем, что вирус, размножаясь во многих тканях и органах, использует для своей оболочки фосфолипиды организма хозяина, которые, соединяясь с белками поверхности (капсида) вируса, представляют из себя цель для антител.

Но сходные структуры могут быть и у самого организма, тогда эти антитела будут атаковать и здоровые ткани (аутоантитела). Не исключено, что антитела могут помогать вирусу проникать в иммунные клетки по принципу антителозависимого усиления инфекции (ADE).

Следует заметить, что это исключительно гипотетическое предположение, озвученное некоторыми исследователями.

К слову, следствием перенесенной вирусной инфекции в организме может быть нарушение уровня гемостаза, что вызывает изменение уровня циркулирующего серотонина. Из-за этого пациент испытывает мучительные мигрени, глубокие депрессивные состояния. Действуя на рецепторы, которые участвуют в регулировании кровяного давления, вирус вызывает брадикининовый шторм. Сосуды расширяются и становятся более проницаемыми, плазма накапливается в тканях, вызывая отек и действуя на ноцицепторы, что вызывает боль.

А как постковидный синдром проявляется со стороны лор-органов?

Этих проявлений довольно много. Во-первых, это, конечно, нарушение обоняния — аносмия. Оториноларингологи наблюдают также аудиовестибулярные нарушения — тиннитус (шум в ушах), ушную боль, головокружение. Следующие проявления — боль в горле, длительный кашель, ком в горле, нарушения голоса.

Существует несколько гипотез возникновения таких последствий. Прежде всего стоит рассмотреть возможность прямого повреждения органов. Специалисты также говорят о возможной вирусной персистенции, новых волнах воспаления, запуске аутоиммунных реакций вследствие перенесенной вирусной инфекции.

Нарушение обоняния (аносмия) знакомо многим переболевшим COVID-19, о нем пациенты вспоминают, пожалуй, в первую очередь. Что можно сказать об этой проблеме, если рассматривать ее более детально?

Вирусная инфекция вызывает отек и застойные явления в слизистой оболочке полости носа, что может привести к блоку обонятельной щели и кондуктивной дизосмии. Кроме этого нарушение обоняния обусловлено нейротропным вирусным поражением непосредственно самой обонятельной системы.

SARS-CoV-2 может проникать в ткани головного мозга (через обонятельную луковицу): в грушевидную и инфралимбическую кору, базальные ганглии (вентральный паллидум, боковое преоптическое ядро), дорсальный шов среднего мозга.

Поражение грушевидной коры вызывает нарушение пищевого поведения, психоэмоциональные расстройства (страхи). Инфралимбическая кора — важнейший координатор стрессовых реакций, а вентральный паллидум — важнейший координатор социального поведения и уровня тревожности. Вентролатеральное преоптическое ядро — один из центров сна.

При COVID-19 нарушение обоняния в 70-80 % случаев сопровождается нарушением вкуса (агевзия), но может протекать как моносимптом. Изолированное нарушение вкуса без обонятельной дисфункции встречается редко (примерно у 5-15 % пациентов). Обонятельная дисфункция при COVID-19 у 70-80 % пациентов протекает в виде аносмии. Гипосмия была подтверждена у 20-30 %.

В большинстве случаев восстановление обонятельной функции происходит самопроизвольно в течение месяца на фоне лечения основного заболевания. проведение дополнительных лечебных мероприятий не требуется. 60-70 % пациентов с COVID-19 отмечают улучшение обоняния на 8-9-й день заболевания, к 15-му дню наблюдается полное восстановление у 80-90 % исследуемых лиц. И только 10-15 % заболевших вынуждены обращаться за медицинской помощью к оториноларингологу по поводу отсутствия обоняния и/или вкуса более 20 дней.

И чем же таким пациентам могут помочь оториноларингологи и другие специалисты, какое лечение предложить?

Лечение нарушения обоняния при COVID-19 то же, что и лечение невропатии обонятельного нерва. Лечение пациентов с нарушениями обоняния и вкуса необходимо начинать через 2 недели от начала заболевания, чтобы избежать отдаленных осложнений и развития стойкой аносмии/агевзии.

Очень важны обонятельные тренинги, которые представляют собой самостоятельное регулярное вдыхание носом ароматических пахучих веществ (одорантов): 6-8 тренировок в день по 2 вдоха каждой половиной носа каждого одоранта.

При этом важно спокойно глубоко дышать через нос. Длительность обонятельного тренинга — от 1 до 3 месяцев, а при необходимости и более. Одоранты наносят на ватный диск, чтобы избежать проливания, через 3 месяца рекомендовано менять состав набора одорантов, использовать эфирные масла с другими запахами.

Для обонятельного тренинга подходят эфирные масла с мягкими, приятными запахами, например, зеленый чай, бергамот, розмарин, гардения, корица, ваниль, апельсин, банан.

Патофизиологический механизм улучшения обоняния на фоне тренировок связан с повышением регенеративной способности ольфакторных нейронов в ответ на стимуляцию пахучими веществами. Применение медикаментозного лечения носит вспомогательный характер.

Комплексное лечение аносмии включает применение ипидакрина гидрохлорида, тиоктовой кислоты, Омега-3 жирных кислот, поливитаминных комплексов (витамины D, А, С, группы В), интраназальных кортикостероидов, проведение обонятельных тренингов, о которых я уже рассказала, физиотерапевтическое лечение и психотерапевтическую коррекцию.

А часто ли пациенты жалуются на головокружения и как им можно помочь в подобных случаях?

Китайские, немецкие и другие ученые продемонстрировали, что рецепторы, необходимые для проникновения SARS-CoV-2 в ткани, экспрессируются во внутреннем ухе человека. Это говорит о том, что вирусная инфекция может непосредственно вызывать повреждение внутреннего уха, приводящее к потере слуха, шуму в ушах или дисбалансу и головокружению. Другие объяснения поражения внутреннего уха, связанного с COVID-19, включают окклюзию улиткового или вестибулярного микроциркуляторного русла из-за состояния гиперкоагуляции, часто наблюдаемого у пациентов с COVID-19.

В целом аудиовестибулярные симптомы и последствия у пациентов с COVID-19 таковы: потеря слуха (преходящая) отмечена у 1-3 % пациентов, шум в ушах — от 16 % до 26 %, головокружение — от 37 % до 43 %.

Большинство аудиовестибулярных симптомов преходящие и впоследствии самостоятельно регрессировали.

На сегодняшний день нет четких доказательств клинически значимого стойкого кохлеарного или вестибулярного повреждения после выздоровления.

На девятом съезде оториноларингологов Беларуси вы приводили данные о нарушениях голоса у пациентов, перенесших COVID-19, полученные в РНПЦ оториноларингологии…

В январе-мае 2022 года мы наблюдали подобные голосовые нарушения у 21 человека. У 17 пациентов была (80,9 %) дисфония, у 4 человек (19 %) — афония. Длительность заболевания составляла от 2 до 6 месяцев. Во всех этих случаях мы можем говорить о миопатическом парезе гортани.

Курс лечения для таких пациентов — это комплекс мероприятий, который включает в себя препараты, улучшающие проводимость нервных импульсов (нейромидин, ипигрикс), витамины группы В (боривит, мильгамма, неуробекс), витамин D, цинк, ноотропы, при необходимости — курс гипербарической оксигенации, нейромышечные электростимуляции (Vocastim), фонопедию, психотерапевтическую коррекцию.

Еще одно из нередких проявлений постковидного синдрома — кашель. Что вы можете рассказать о нем?

Сильный и долго сохраняющийся кашель — одна из частых жалоб при заражении «омикрон»-вариантом коронавируса. Особенно активно этот симптом развивается у тех, кто подхватил последнюю версию коронавируса — «стелс-омикрон», или подвариант ВА.2. Когда вирусные частицы попадают внутрь клеток, организму поступает сигнал о нарушении целостности тканей.

В ответ развивается воспаление, в процесс вовлекаются различные элементы иммунной системы: цитокины, антитела и другие. Внутри организма зараженного человека начинается активная война иммунитета с вирусом. И именно поэтому появляются эти неприятные симптомы: чихание, насморк, отеки слизистых, боли в горле и кашель.

Кашель многих пугает больше всего. Причины его возникновения при COVID-19 могут быть разными. Вариант «омикрон», как уже установлено, поражает в большей степени верхние дыхательные пути и не так активно стремится в легкие, как «дельта». Основное количество вируса накапливается в гортани, трахее и бронхиальной ткани, не уходя глубоко вниз. В результате могут повреждаться нервы, которые связаны с кашлевым рефлексом.

К кашлю нужно относиться очень осторожно. Все противокашлевые препараты можно условно разделить на две группы. Это препараты, которые блокируют кашлевой центр и не влияют на слизь. И мукоактивные — назовем их так — лекарственные средства, которые могут остановить кашель, но могут привести и к стабилизации слизи. Выбор препаратов для лечения кашля очень велик. Но обращаться с лекарствами нужно со знанием дела и с индивидуальным подходом к каждому конкретному случаю.

А что поможет избавить пациента от боли в горле?

Боль в горле вызывают вирусные фарингиты и тонзиллиты. Для их лечения эффективны местные антисептические средства, которые приводят к регрессу субъективных и объективных признаков заболевания, предотвращают распространение воспаления в нижние отделы дыхательного тракта, что дает возможность избежать системной антибиотикотерапии и нежелательных последствий, связанных с ее назначением (дисбактериоз, иммуносупрессия, аллергические реакции).

Вы также упоминали о том, что постковидный синдром может давать симптомы со стороны лор-органов, которые на самом деле говорят о появлении у пациента приступа панической атаки…

Да, такое может быть — например, ощущение удушья, головокружение, нарушение слуха, ком в горле — как атипичное проявление панической атаки. Поэтому и нам, и другим специалистам так важно быть на связи, сотрудничать, в том числе с неврологами, психотерапевтами и психиатрами. Ясно, что постковидный синдром — это мультидисциплинарная проблема.

Читайте также: