Система макрофагов печени. Метаболические функции печени
Обновлено: 23.04.2024
Поражение печени патологическим процессом сопровождается нарушением защитной (барьерной) функции печени, что проявляется в снижении фагоцитарной активности купферовских клеток (звездчатых эндотелиоцитов) и других макрофагальных элементов и антитоксической (обезвреживающей) функции.
Нарушение функции печени
При заболеваниях печени нарушение функции печени может быть обусловлено не только недостаточным кровоснабжением (гипоксией) и структурной деформацией органа, но и блокадой купферовских клеток образующимися в самой печени продуктами распада клеток и метаболитами. Распостраненные заболевания печени, которые вызывют гипоксию:
Уменьшается способность печеночных макрофагов элиминировать путем фагоцитоза из крови жировые капли, эритроциты, микроорганизмы, их токсины, особенно поступающие с портальным кровотоком из кишечника, что приводит к возникновению токсемии с разнообразными проявлениями:
Наличие портокавальных анастомозов усугубляет течение токсемического синдрома, который иногда протекает как токсический шок в связи с поступлением токсических веществ из кишечника в системный кровоток на фоне выключенной фагоцитарной функции печени. Кроме того, при ослаблении фагоцитоза как неспецифической защитной реакции снижается устойчивость организма к инфекционным факторам.
В то же время повышается частота развития аллергических (аутоаллергических) процессов как в самой печени, так и в других органах и системах, что обусловлено нарушением захвата из крови и разрушения макрофагами печени антигенов и иммунных комплексов (в норме в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах расщепляется 95% веществ с антигенными свойствами).
Понижение антитоксической функции печени связано с нарушением ее метаболической функции:
синтеза мочевины (обезвреживание токсического аммиака);
окисления (ароматических углеводородов);
восстановления (нитробензола в парааминофенол);
ацетилирования (сульфаниламидных препаратов);
гидролиза (алкалоидов, сердечных гликозидов);
конъюгации (образования парных соединений с глюкуроновой кислотой, гликоколом, цистеином, таурином для связывания непрямого билирубина, скатола, фенола, индола).
Помимо этого при нарушении функции печени нарушается еще один путь детоксикации: превращение водонерастворимых (аполярных) веществ в растворимые (полярные) соединения, которые могут быть выведены из организма с желчью и мочой. К ослаблению антитоксической функции печени приводит повреждение гепатоцитов, уменьшение активности ферментов, катализирующих реакции детоксикации, дефицит энергии.
Нарушение антитоксической функции печени при ее поражении может обусловить повышение чувствительности организма к различным лекарственным средствам: хинину, морфину, барбитуратам, наперстянке. Это связано с тем, что при уменьшении их расщепления в печени токсичность этих веществ для организма увеличивается, вызывая отравление.
Кроме того, в процессе метаболических превращений токсических соединений в гепатоцитах могут образоваться еще более токсические вещества (синтез гепатотоксических веществ метаболитов ряда медикаментов, например изониазида; образование канцерогенных веществ). Нарушение экскреторной функции печени при затруднении выделения желчи также может привести к накоплению токсических веществ в организме.
Выключение антитоксической функции печени приводит к развитию гепатоцеребрального синдрома (печеночной энцефалопатии) и наиболее тяжелой формы клинического проявления печеночной недостаточности: печеночной комы.
Гепатоцеребральный синдром, который характеризируется нарушениями психики, сознания и двигательными расстройствами (дрожание, атаксия, ригидность мышц), может перейти в печеночную кому.
Нарушение желчеобразовательной функции печени
Печеночные клетки секретируют желчь, в состав которой входят желчные кислоты, желчные пигменты, холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты, муцин, вода и другие вещества. Печень участвует в образовании, метаболизме и экскреции желчных пигментов. В звездчатых эндотелиоцитах печени, в макрофагах костного мозга, селезенки из гемоглобина разрушенных эритроцитов образуется вердоглобин, из него после отщепления атома железа и глобина биливердин, который превращается, восстанавливаясь, в билирубин.
Нарушение желчеобразования проявляется в увеличении или уменьшении секреции желчи, как правило, с одновременным изменением ее состава. Причинами увеличения или уменьшения желчеобразования могут быть следующие:
изменение нейрогуморальной регуляции (например, увеличение секреции желчи при усилении тонуса блуждающего нерва или повышении инкреции секретина и гастрина);
алиментарные факторы, некоторые лекарственные растения и препараты (жиры, яичный желток, настой кукурузных рылец, сорбит, дефицит белка);
экзогенные и эндогенные факторы, нарушающие энергетический обмен в организме, в том числе и в печени, не пораженной патологическим процессом (гипоксия, перегревание, гипотермия, отравление цианидами);
поражение печени и желчевыводящих путей (гепатит, гепатоз, холецистит), приводящее к нарушению секреторной функции гепатоцитов вследствие их дистрофии и деструкции и изменению реабсорбции компонентов желчи;
снижение активности кишечной микрофлоры, уменьшающее печеночно-кишечный кругооборот компонентов желчи и, следовательно, их концентрацию в желчи (при патологических процессах в тонкой кишке, под влиянием антибиотиков);
нарушение образования и обмена билирубина и желчных кислот и изменение их содержания в желчи.
Нарушение желчевыделения
Причины нарушения прохождения желчи по желчевыводящим путям в двенадцатиперстную кишку могут быть следующие:
механическое препятствие оттоку желчи при сдавлении желчевыводящих путей извне (опухолью головки поджелудочной железы, воспаленной тканью, рубцом) или их закупорке (камнем, гельминтами, густой желчью);
нарушение иннервации желчевыводящих путей: гипер- и гипокинетические дискинезии (например, уменьшение желчевыделения при спазме сфинктера шейки желчного пузыря);
изменение гуморальной регуляции желчевыделения (желчевыделение усиливается при гиперпродукции секретина, холецистокинина, мотилина).
Расстройства желчеотделения нередко наблюдаются в связи с изменением функционального состояния мозговой коры. Установлена возможность условнорефлекторного желчеотделения.
Ускорение отделения желчи происходит от действия ряда веществ:
Большинство этих веществ оказывает влияние на образование желчи, но в основном они действуют рефлекторно на усиление сократительной способности желчного пузыря, давление в желчных ходах или расслабление сфинктера Одди. Механизм их действия не только нервнорефлекторный, но и гуморальный. При воздействии жира на слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки активируется полипептид холецистокинин, действующий через кровь на сократительную способность желчного пузыря.
Таким образом, количество желчи, выделяемой в двенадцатиперстную кишку, зависит не только от секреторной деятельности печени, но также и от регуляции желчеотделения. Одним из важных проявлений нарушения желчеотделения или желчеобразования является желтуха.
Система макрофагов печени. Метаболические функции печени
Печень - самая большая железа в организме человека. Ее вес составляет приблизительно 2,5% от веса тела взрослого - около 1,5 кг. Располагается она в области правого подреберья.
Функции печени многообразны:
- метаболические ( регулирует обмен белков и аминокислот, липидов, углеводов и биологически активных веществ (гормонов, витаминов), микроэлементов. Печень участвует в регуляции водного обмена).
- депонирующие (в печени происходит накопление углеводов, белков, жиров, гормонов, витаминов и минеральных веществ).
- секреторные ( образование желчи, которая является важным путем удаления из плазмы ряда веществ, преобразованных в печени, и участвует в пищеварении, эмульгируя жиры ).
- детоксикационные ( биологический фильтр печени - печеночные макрофаги - клетки Купфера образуя мало ядовитые эфирносерные кислоты, которые выводятся затем в кишечник)
- выделительные (токсичные соединения индол, скатол, тирамин соединяются в печени с серной и глюкуроновой кислотами
- гомеостатические ( печень участвует в регуляции метаболического, антигенного гомеостаза организма).
Печень в силу своих функциональных и морфологических особенностей становится объектом поражения при многих инфекционных и неинфекционных заболеваниях
Доброкачественные отклонения функции печени
Заболевания печени следует дифференцировать с некоторыми доброкачественными отклонениями в функции печени, чаще всего семейного характера, не ведущими непосредственно к развитию тяжёлой патологии печени. К ним относятся доброкачественные энзимопатии - генетические особенности метаболизма билирубина в печени. Это не болезни, но состояния или синдромы, которые проявляются в виде преходящих косметических проблем: «приходящая» желтушность склер, реже кожных покровов, главным образом в периоды стресса (интенсивные физические нагрузки, голодание, инфекции, психоэмоциональное напряжение):
Вирусный гепатит С, как известно, проявляет высокую склонность к хронизации и трансформации в цирроз и первичную гепатокарциному. Попытки определить темпы и сроки хронизации и цирротизации гепатита С часто оказываются безуспешными и требуют дополнительных и углубленных исследований упомянутых фаз, в том числе с помощью морфологических и иммуногистохимических методов. В работе проанализированы клинические и лабораторно-инструментальные данные, а также заключения морфологических исследований у 52 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в сопоставлении их с иммуногистохимическими результатами. У больных с хроническим гепатитом С при различной клинической и морфологической картине ХГС количество резидентных макрофагов отличается.
За последние 20 лет исследователи достигли больших успехов в изучении этиологии и патогенеза вирусного гепатита С. Особенно глубоко и достаточно успешно изучали эпидемиологию этой нозологической формы. Клиника острого, а часто и хронического гепатита С (ХГС) не выражена и весьма детально описана многими клиницистами. Широко используются различные схемы противовирусной терапии, но эффективность их остается не вполне удовлетворительной. До сегодняшнего дня самым малоизученным и недостаточно освещенным аспектом гепатита С остается вопрос прогнозирования: прогноз дальнейшего развития острого гепатита С у конкретных больных, симптоматология и органопатология ХГС в случае его развития, своевременное выявление процессов цирротизации, определение темпов и сроков формирования цирроза печени и варианты его манифестации.
Проблема прогноза была и остается важнейшей при хроническом гепатите, ибо смысл своевременной диагностики фиброза и цирроза печени - повышение вероятности стойкой ремиссии в результате правильно составленной индивидуальной программы терапии (этиологической и патогенетической), в т.ч. достижение необходимой иммуносупрессии.
В последние годы появилось достаточно много исследований, направленных на поиск информативных прогностических критериев, свидетельствующих о возможности и темпах хронизации, фиброзирования и цирротизации печени вирусной этиологии, как инвазивных, так и неинвазивных. Среди них появились и работы, в которых рассматриваются количественные и качественные характеристики тканевых макрофагов. Но они носят пока несистематизированный, больше описательный характер. Между тем, на наш взгляд, это весьма перспективное направление в прогнозировании патологических процессов в печени, особенно если учесть важные, многообразные функции макрофагов, занимающие, возможно, центральное место в печеночном патоморфозе в ходе инфекционного процесса.
О том, что в процессе фиброзирования принимают участие клетки печеночного синусоида известно достаточно давно. Их количественный и качественный состав меняется по мере прогрессирования патологического процесса, в основе которого лежат репаративные механизмы защиты организма. Характеристике, динамике резидентных макрофагов и их участию в формировании фиброза печени на фоне ХГС и посвящена наша работа.
По данным Всемирной организации здравоохранения, вирусом гепатита С инфицировано в мире примерно 170 млн. человек, но также несомненно, что это лишь «айсберг», видимая часть которого является доступной для анализа. Тенденция к росту заболеваемости гепатитом С сохраняется и в Российской Федерации, и в мире в целом до сегодняшнего дня [1,3,4,5].
Развитие фиброза и цирроза печени традиционно связывают с активацией синтеза коллагена фибробластами. Фиброзирование, или процесс формирования фиброзного рубца - результат превалирования образования внеклеточного матрикса и тканевых коллагеназ над его разрушением, причем известно, что клетки печени, обладающие фиброгенной активностью, гетерогенны [8]. Клетками, непосредственно задействованными в процессе фиброзирования, являются гепатоциты, клетки Купфера, синусоидальные эндотелиоциты, звездчатые клетки печени [ 2,8,18].
Клетки Купфера - специализированные резидентные макрофаги печени, являющиеся частью ретикулоэндотелиальной системы организма, крупные пирамидальные клетки с отростками, с овальным крупным ядром и маленькими выделяющимися ядрышками, с различными функциями от фагоцитоза до продукции цитокинов, запускающих экспрессию белков острой фазы воспаления [6,19]. Клетки Купфера принимают непосредственное участие в патогенезе вирусных гепатитов, стеатогепатита, алкогольного поражения печени, внутрипеченочного холестаза, активации отторжения трансплантанта печени, в фиброгенезе и находятся в ближайшем контакте с кровотоком [ 11,20]. Стимулирующие факторы клеток Купфера являются важными ранними активаторами звездчатых клеток [10].
Одни исследователи устанавливают прямую корреляционную связь между степенью пролиферации резидентных макрофагов и выраженностью фиброза, другие - обратную зависимость [9,10]. Данные по происхождению клеток Купфера также крайне противоречивы [14]. Популяция печеночных макрофагов не принимает прямого участия в фиброзировании органа, но регулирует приток нейтрофилов, которые, возможно, играют важную роль в деградации внеклеточного матрикса [ 12]. Клетки Купфера напрямую стимулируют фиброгенез посредством продукции кислородных радикалов (ROS) и провоспалительных цитокинов, например, TGF-beta, стимулирующего трансформацию звездчатых клеток в миофибробласты на ранних сроках фиброзирования [13,16].
Звездчатые клетки в покоящемся состоянии (клетки Ито, адипоциты) запасают липиды и витамин А и играют важную роль в метаболизме ретиноидов; в условиях хронического поражения печени они подвергаются выраженной фенотипической активации, приобретают фиброзопродуцирующие свойства и становятся основными источниками компонентов внеклеточного матрикса [ 2,7,8].
Сегодня большинство ученых уделяет главное внимание основным продуцентам внеклеточного матрикса и коллагена - звездчатым клеткам. Однако более важными на данном этапе являются изменения, происходящие при фиброзировании в предшествующем активации клеток Ито звене - резидентных макрофагах печени, которые мы описали в клиническом и прогностическом контексте ХГС.
Цель исследования
Выявить дополнительные критерии диагностики и прогноза ХГС в разных группах больных по выраженности пролиферации иммунологически активных резидентных макрофагов и предпринять попытки определения темпов, тяжести и сроков хронизации и цирротизации процесса.
Материалы и методы
В исследование включили 70 пациентов с хроническим вирусным моногепатитом С. У 51 больного в условиях специализированного отделения получали информированное согласие на биопсию печени как компонента рутинного обследования для уточнения патофизиологического диагноза и принятия решения о необходимости назначения специфической терапии ХГС.
Диагноз ХГС был установлен у всех 70 больных на основании клинических, биохимических, инструментальных данных и верифицирован вирусологическими маркерами заболевания после проведенного ПЦР-РНК и исключения других вирусных гепатитов. Среди пациентов было 29 женщин. Средний возраст больных составил 34 года (от 17 до 58 лет).
Обследование больных включало сбор эпидемиологических данных, выяснение анамнеза болезни, описание клинических проявлений инфекции с учетом сопутствующей патологии, определение основных биохимических показателей, выявление антител к неструктурному белку NS3 вируса гепатита С, качественное определение ПЦР-РНК в сыворотке крови больных с генотипированием HCV.
Пациенты с 1 и не-1 генотипом HCV (n=66) распределились поровну, по 33 человека в каждой группе. У 4 больных генотип HCV определен не был.
У 51 пациента проводили прижизненную чрескожную слепую пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием биоптата и оценкой индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза по 4-балльной системе (F0-F4) [ 15]. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Клетки Купфера лучше всего визуализировались при иммуногистохимической окраске по экспрессии рецептора CD68 в 23 препаратах. Исследование проводили в универсальном микроскопе Olympus. Микрофотографии получали с использованием цифровой камеры Olympus и компьютерной программы UTHSCSA Image Tool 3.00. Для иммунодетекции применяли адаптированную методику иммуногистохимических реакций с первичными мышиными моноклональными антителами к CD68 RTU (готовые к использованию) (NovoCastra Lab. Ltd, UK); в качестве вторичных антител - универсальные биотинилированные антитела. Морфометрический анализ состоял в оценке количества клеток Купфера во всем препарате (во всех полях зрения) с вычислением среднего арифметического. При статистической обработке данных вычисляли среднее арифметическое, стандартную ошибку среднего значения. Для оценки средних значений вычисляли критерий Спирмана (r). Всех больных делили на группы 1 и не-1 генотипа HCV, по величине индекса гистологической активности, по выраженности фиброза.
Базовые характеристики 66 больных с известным генотипом HCV, включенных в исследование, приведены в табл. 1.
Таблица 1
Базовые характеристики когорты исследования после разделения пациентов на группы в зависимости от генотипа возбудителя
Тема 21. Биохимия печени
Печень играет центральную роль в обмене веществ. У взрослого человека масса печени составляет ≈ 1,5 кг, при этом более 70 % приходится на долю воды. Из сухого остатка свыше 50 % составляют белки, 90 % из них — глобулины. В печени содержатся 100-150 г гликогена и многие ферменты. Около 5 % от массы печени составляют липиды (триацилглицеролы, фосфолипиды, холестерол),
Функции печени
1. Гомеостатическая. Печень поддерживает постоянный состав крови (гомеостаз). Всасывание питательных веществ из желудочно-кишечном тракте в кровь происходит непостоянно, в связи с чем в портальном круге кровообращения могут наблюдаться изменения концентраций веществ в разные периоды времени, однако благодаря гомеостатической функции печени концентрации важнейших метаболитов (глюкозы, аминокислот и др.) в большом круге кровообращения практически постоянны.
2. Роль печени в обмене углеводов. Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается благодаря регуляции процессов утилизации и образования глюкозы в печени, таких как:
синтез и распад гликогена;
глюконеогенез (синтез глюкозы из лактата, глицерола, аминокислот и других неуглеводных источников);
превращение гексоз (галактозы и фруктозы) в глюкозу;
образование и использование глюкуроновой кислоты.
3. Роль печени в обмене белков. Освобождающиеся в процессе пищеварения аминокислоты попадают с током крови в печень и используются для:
синтеза большинства белков плазмы: альбуминов, глобулинов, транспортных, свертывающей системы и фибринолиза;
образования α-кетокислот путём трансаминирования и окислительного дезаминирования аминокислот;
глюконеогенеза (гликогенные аминокислоты);
синтеза кетоновых тел (кетогенные и смешанные аминокислоты);
получения энергии, подвергаясь превращениям в цикле трикарбоновых кислот;
синтеза мочевой кислоты;
синтеза креатина, холина.
4. Роль печени в обмене липидов. Печень играет ключевую роль в метаболизме липидов, так как в печени:
синтезируются, окисляются, удлиняются и укорачиваются жирные кислоты, поступающие с пищей или образующиеся при распаде простых и сложных липидов;
синтезируются и распадаются триацилглицеролы и фосфолипиды;
синтезируются ЛПОНП и ЛПВП;
метаболизм остатков хиломикронов, ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП;
синтезируется холестерол (90 % из общего количества в организме);
синтезируются желчные кислоты, которые входят в состав желчи, необходимой для переваривания липидов в кишечнике;
синтезируются кетоновые тела (только в печени!).
5. Роль печени в обмене витаминов.
всасывание жирорастворимых витаминов (желчные кислоты), их депонирование и транспорт (липопротеины);
активация витаминов: каротин → витамин А, холекальциферол → 25-гидроксихолекальциферол (предшественник витамина D3);
депонирование витамина В12.
5. Антитоксическая функция. Поступающие в организм ксенобиотики (чужеродные вещества, в том числе лекарственные средства) и образующиеся в самом организме токсичные или непригодные для дальнейших превращений продукты метаболизма обезвреживаются в печени. 1
6. Роль печени в обмене желчных пигментов. Продолжительность жизни эритроцитов составляет приблизительно 120 дней, после чего происходит их разрушение и освобождение гемоглобина. При разрушении гемоглобина его белковая часть (глобин) гидролизуется до аминокислот. Порфириновая часть гема (без железа) деградирует до образования желчных пигментов, которые выводятся из организма. Главным органами, в которых осуществляется разрушение эритроцитов, является печень, селезёнка и костный мозг. Распад гемоглобина протекает в макрофагах, в звёздчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани по следующей схеме (рис. 21.1):
НАДФН∙Н + ; О2 глобин НАДФН∙Н + гемоглобинвердоглобинбиливердинбилирубинвит. С; цит. Р450 Fe биливердинредуктаза
Рис. 21.1. Распад гемоглобина
Распад гемоглобина протекает с образованием гемоглобино-гаптоглобинового комплекса, который подвергается ферментативному окислению. Первая реакция катаболизма гема происходит при участии НАДФH-зависимого ферментативного комплекса гемоксигеназы (гем индуцирует транскрипцию гена гемоксигеназы). Ферментная сисгема локализована в мембране ЭПР. В результате образуется вердоглобин (пигмент зеленого цвета). От вердоглобина освобождается атом железа и белок и образуется линейный тетрапиррол — биливердин (пигмент зеленого цвета) и монооксид углерода. Ионы железа, освободившиеся при распаде гема, могут быть использованы для синтеза новых молекул гемоглобина или для синтеза других железосодержащих белков. Биливердин восстанавливается до билирубина НАДФН-зависимым ферментом биливердинредуктазой. Билирубин образуется не только при распаде гемоглобина, но также при катаболизме других гемсодержащих белков, таких как цитохромы и миоглобин.Билирубин, образованный в клетках РЭС (селезёнки и костного мозга), не растворяется в воде, токсичен, не проходит через почечные мембраны. Он составляет около 75% общего билирубина крови, по крови транспортируется в комплексе с альбумином. Этот билирубин называют непрямым (он даёт непрямую реакцию с диазореактивом Эрлиха), а также свободным, или неконьюгированным. Каждая молекула альбумина связывает 3 молекулы билирубина, одна из которых связана с белком более прочно (более высокое сродство), чем другие. При сдвиге рН крови в кислую сторону (повышение концентрации кетоновых тел, лактата) изменяются заряд, конформация альбумина, снижается сродство к билирубину. Поэтому билирубин, связанный с альбумином непрочно, может вытесняться из центров связывания и образовывать комплексы с коллагеном межклеточного матрикса и липидами мембран. Ряд лекарственных соединений конкурирует с билирубином за высокоаффинный, имеющий высокое сродство центр альбумина. Дальнейший метаболизм билирубина осуществляется в печени, где происходит процесс соединения (коньюгация) непрямого билирубина с 2 молекулами глюкуроновой кислотой при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Донором глюкуроновой кислоты является УДФ-глюкуронат. Индуктором синтеза УДФ-глюкуронилтрансферазы служит фенобарбитал. Образовавшийся билирубиндиглюкуронид называется прямой, связанный, или конъюгированный билирубин. Он не токсичен, растворяется в воде, проходит через почечный барьер, дает прямую реакцию с диазореактивом. В норме в крови его содержание не более 25% от общего билирубина. Секреция конъюгированного билирубина в жёлчь идёт по механизму активного транспорта, т.е. против градиента концентрации. Поступившие с желчью билирубинглюкурониды в кишечнике гидролизуются специфическими бактериальными ферментами β-глюкуронидазами, которые гидролизуют связь между билирубином и остатком глюкуроновой кислоты. Освободившийся в ходе этой реакции билирубин восстанавливается с образованием мезобилирубина. Последний в дистальных отделах тонкого кишечника под действием кишечной микрофлоры восстанавливается с образованием уробилиногена (бесцветное тетрапиррольное соединение). Часть уробилиногена в тонкой кишке всасывается и через систему воротной вены переносится в печень, расщепляясь там до дипирролов. Основное количество уробилиногена в толстом кишечнике при участии анаэробной микрофлоры восстанавливается до стеркобилиногена. 80% стеркобилиногена выделяется с калом, окисляясь кислородом воздуха с образованием стеркобилина, придающего характерную окраску стулу. Часть стеркобилиногена адсорбируется в средней и нижней геморроидальных венах, поступает в систему нижней полой вены, а затем выводится с мочой. В норме уробилиноген в общий кровоток не поступает и с мочой не выделяется.
Норма общего билирубина в крови — 8,55-20,52 мкмоль/л, из них более 75 % приходится на долю свободного билирубина. При повышении концентрации общего билирубина в крови более 25 мкмоль/л у человека желтеют кожные покровы, слизистые оболочки и склеры. Такое состояние называется «желтуха» (icterus). Сведения о видах желтух и их дифференциальной диагностике представлены в таблице 21.1.
IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017
Огромную роль в метаболических процессах организма, а также в неспецифических и специфических реакциях иммунной системы играет печень как составная часть пищеварительной системы, имеющая очень широкий функционально - метаболический спектр:
печень состоит не только из гепатоцитов, но и из клеток, которые формируют строму и относятся к иммунной системе - это фиксированные макрофаги (клетки Купфера), эндотелиальные клетки, pit-клетки;
в печени находится большое количество полиморфно ядерных лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов;
в печени синтезируются некоторые вещества системы гомеостаза, неспецифической резистентности, которые тесно взаимодействуют с иммунной системой в норме и при патологии.
Основное место образования и развития лимфоцитов - эмбриональная печень. Функцию печеночных клеток регулируют цитокины, которые играют важную роль в регуляции иммунологических процессов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9. В норме в печени находятся различные лимфоциты, в синусоидах печени находятся pit-клетки, которые встречаются и в других органах. Pit-клетки имеют хорошо развитые псевдоподии и цитоплазматические гранулы, принадлежат к зернистым лейкоцитам, обладают литической активностью и осуществляют иммунологический надзор в печени.
Значение для организма
Печень играет основную роль в регуляции уровня антигенов, которые поступают из просвета кишечника или других органов в системный кровоток, а из него в лимфоидные органы. Доказано, что количество клеток Купфера пополняется за счет их локальной пролиферации и притока клеток - предшественников промоноцитов и моноцитов крови. Таким образом, клетки печени ассоциированы с широким спектром биологически активных молекул, которые играют важную роль в процессах воспаления и иммунитета, особенно при аллергической патологии.
Гепатобилиарная система тесно связана с регионарными механизмами иммунной защиты пищеварительного тракта. Это, в первую очередь, относится к 1дА и 1дО. Очищают кровь от патогенных бактерий и бактериальных эндотоксинов клетки Купфера. После поглощения эндотоксина, клетки Купфера выделяют цитокины (ИЛ-1, ИФН, ФИО).
Несмотря на то, что большинство аутореактивных Т-клеток уничтожается в тимусе, механизмы, чтобы инактивировать или контролировать Т-клетки, специфичные для сверхтимусовых антигенов необходимы и существуют на периферии. Исследуя участок, в котором авто реактивные Т-клетки толерантны, был идентифицирован уникальный механизм периферического удаления, в котором аутореактивные CD8 Т-клетки быстро поглощаются печенью после внутри - печеночной активации. После проникновения Т-клеток в гепатоциты происходит активация эндосомально - лизосомальных структур и последующая их дегенерация.
Активное внедрение одной клетки в другую без повреждения последней или эмпериполез, является давно наблюдаемым явлением, физиологическая роль которого не была выяснена. Данный феномен представляет собой уникальный механизм разрушения аутореактивных Т-клеток, препятствующий приобретению цитотоксической функции этих клеток и необходимый для поддержания толерантности.
Периферическое “удаление” является основным механизмом разрушения аутореактивных Т- клеток. Молекулярные механизмы, приводящие к периферическому ”удалению” и/или истощению аутореактивных CD8 Т-клеток были разделены, а роль незрелых дендритных клеток в лимфоидной ткани была описана. Тем не менее, не ясно, могут ли другие участки способствовать периферическому ”удалению”,играющему определенную роль в уничтожении аутореактивных Т-клеток.
Рециркуляция CD8 Т- клеток ограничена кровью и лимфой, а первичная и основная активации Т-клеток ограничены лимфоидными органами (лимфатические узлы, селезенка, костный мозг, печень). Таким образом, вероятно, что толеризация аутореактивных Т-клеток на периферии детерминирована этими структурами.
За последние десять лет в печени были обнаружены белки, которые обладают выраженной иммуносупрессивной активностью. Эндотелиальные клетки печени способны продуцировать медиаторы воспаления и иммунитета (ИЛ-1, ИЛ-6), Гепатоциты под действием внешних стимулов синтезируют и секретируют некоторые компоненты системы комплемента (03, В-фактор), а также интерлейкины (ИЛ- 6, ИЛ-8). Под действием цитокинов гепатоциты продуцируют белки острой фазы воспаления, которые являются факторами механизмов гомеостаза, направлены на защиту организма от патогенных агентов и различных чужеродных компонентов. К белкамострой фазы воспаления принадлежит, прежде всего, С-реактивный белок (СРБ), При поражении тканей его продукция резко повышается под действием ИЛ-1.
Многочисленные исследования показали; что СРБ характеризуется полифункциональностью, играет важную роль в возникновении воспалительных и иммунологических реакций, стимулирует и регулирует классический и альтернативный пути активации комплемента, регулирует функцию тромбоцитов, стимулирует продукцию цитокинов, опсонизирует мертвые клетки, усиливает клеточную цитотоксичность, объединяясь с хроматином, который высвобождается из поврежденных клеток, удаляя его из поврежденных участков.
Цитохром Р-450 зависимые монооксигеназы обеспечивают окислительную биотрансформацию поступающих в организм чужеродных химических соединений (ксенобиотиков), а также эндогенных липофильных биорегуляторныхмолекул эндобиотиков (стероидов, арахидонатов, ретиноидов).
Содержание цитохрома Р-450 и монооксигеназные активности в печени и других тканях снижаются при развитии бактериальных и вирусных инфекций, иммунизации различными антигенами, в условиях фармакологической иммуностимуляции. Этот эффект опосредован цитокинами. Депримирующее воздействие на цитохром Р-450 зависимые монооксигеназы обнаружено у IFNα, IFNβ, IFNγ, IL 1 и TNF, IL 6, IL 11, IL 2. Цитокины угнетают транскрипцию генов и накопление mRNA различных изоформ цитохрома Р-450 в клетках, возможно и посттранскрипционное угнетение синтеза белка некоторых изоформ. Благодаря цитокиновой модуляции процессовмонооксигенирования на цитохроме Р-450, реализуется адаптация механизмов биотрансформации низкомолекулярныхксено- и эндобиотиков в условиях активации иммунной̆ системы («иммунного» стресса). Это обеспечивает, с одной̆ стороны, защиту от последствий возможной неконтролируемой̆ активации потенциально опасной для организма ферментной̆ системы и снижение риска нарушения оксидантного равновесия, с другой сохранение оптимального уровня и неогенез необходимых для адекватного «ответа» организма низкомолекулярных липофильных сигнальных молекул.
При поражениях печени различной этиологии разрушаются гепатоциты, освобождается большое количество антигенных структур, гидролитических ферментов, токсических соединений, что отрицательно влияет на функцию иммунной системы.
Заболевания печени приводят к нарушению её барьерной и детоксикационной функции, что ведет к антигенной нагрузке иммунной системы и поражению её компонентов токсическими соединениями, которые поступают из пищеварительного тракта.
Так же при блокаде активации эндосомально-лизосомальных ферментов происходит накоплении аутореактивных CD8 T-клеток в печени, что ведет к нарушению толерантности, повышению цитотоксичности и как следствие - развитие аутоиммунного гепатита.
С возрастом печень претерпевает различные изменения, которые могут приводить к особенности клинической картины её заболеваний. Объем печени и печёночный кровоток существенно снижаются с увеличением возраста. Эти изменения и снижение активности цитохрома Р-450 могут приводить к изменению в метаболизме лекарств, повышать восприимчивость к лекарственным поражениям печени. Иммунный ответ к антигенам и неопластическим клеткам печени снижается с возрастом и возникает предрасположенность к аутоиммунным реакциям вследствие нарушения созревания дендритных клеток и снижения количества регуляторных Т-клеток. Эти изменения в иммунных механизмах могут оказывать влияние на патогенез вирусных гепатитов, аутоиммунных болезней печени, а также приводить к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. В результате у пожилых пациентов развиваются различные морфологические и патофизиологические нарушения в печени и других органах, которые изменяют у них клинические проявления и течение болезней печени.
Регенерация клеток печени играет важную роль во взаимоотношениях между иммунной системой и собственно печенью, но с возрастом она угнетается. Механизмы, лежащие в основе её снижения, сложны. Один из механизмов, вовлеченных в снижение концентрации циркулирующего эпидермальногофактора роста, связан с тем, что ответ гепатоцитов на циркулирующий̆ эпидермальный фактор роста снижается вследствие связанного с возрастом дефицитом EGF-рецепторов или снижения передачи сигнала после связи EGF с его рецептором. Другой - со снижением пролиферативной способности гепатоцитов вследствие подавления циклинзависимых киназ взаимодействием с хроматином, ремоделированным протеином Bim, которые экспрессируются в стареющих гепатоцитах. С возрастом вместе со снижением регенераторной способности снижается длина теломеров особенно у пациентов с болезнями печени.
Применение в медицинской практике
Одна из возможных областей применения феномена поглощения и уничтожения гепатоцитами аутореактивных CD8 T-клеток - подавление отторжения пересаженных органов. Вероятность отторжения нового органа велика. При трансплантации новой орган рассматривается организмом как чужеродный объект, и селезенка и лимфатические узлы посылают так называемым наивным Т-клеткам сигнал к размножению и трансформации в Т-киллеры, действие которых будет распространяться на только что пересаженный орган. Ученые установили, что печень может обойти этот процесс: гепатоциты посылают наивным Т-клеткам сигналы и переваривают их прежде, чем те успеют трансформироваться в Т-киллеры. Коктейль из препаратов-иммуносупрессоров, которые обязательно назначаются после трансплантации, снижает вероятность отторжения органа, но ослабляет иммунную систему пациента, оставляя его беззащитным перед лицом тяжелых инфекций, которые в противном случае вызвали бы лишь легкое заболевание, например, простуду. Более того, в долгосрочной перспективе такие препараты предрасполагают организм к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и рака.
Так же результаты исследований могут найти свое применение в лечении инфекционных заболеваний и подскажут способ ослабить разрушение печени Т-клетками, усилив её защиту от таких тяжелых заболеваний, ка гепатит С.
Активизация супрессорных клеток в печени препятствует распространению метастазов при раке печени, что может сильно повлиять на дальнейшее лечение онкологических заболеваний.
Болезни печени и желчевыводящих путей: рук-во для врачей / под ред. В. Т. Ивашкина. — М.: М-Вести, 2002. — 416 с.
Радченко, В. Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева. — СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. — 846 с.
Лазебник, Л. Б. Возрастные изменения печени (клинические и морфологические аспекты) / Л. Б. Лазебник, Л. Ю. Ильенко // Клиническая геронтология. — 2007. —Т. 13, № 1. — С. 3-8.
Клиническая иммунология и аллергология: В 3 т. / под ред. Л. Йегера; пер. с нем. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1990. — 560 с.
Chen P., Morgan E. Hepatic cytochrome P-450 regulation in disease states // Curr. Drug. Metab. — 2001. —Vol. 2. — P. 165-183.
Hermann M., Scholmerich J., Straub R. Influence of cytokines and growth factors on distinct steroidogenic enzymes in vitro: a short tabular data collection // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 966 — P. 166-186.
Islam M., Frye R., Richards Th. еt al. Differential effect of IFNα 2β on the cytochrome P450 enzyme system: a potential basis of IFN toxicity and its modulation by other drugs // Clin. Cancer. Res. — 2002. — Vol. 8. — P. 2480-2487.
Читайте также: